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Capecitabin Accord^®

Composizione

Principi attivi

Capecitabina.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Capecitabin Accord 150 mg: 7.64 mg di lattosio anidro, massimo 0.85 mg di sodio

Capecitabin Accord 500 mg: 25.47 mg di lattosio anidro, massimo 2.83 mg di sodio

Cellulosa microcristallina, Croscarmellosa sodica (E468), Ipromellosa (E464), Magnesio stearato (E470b).

Film di rivestimento:

Ipromellosa (E464), Talco (E553b), Titanio diossido (E171), Ossido di ferro rosso (E172), Ossido di ferro giallo (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film di colore rosso chiaro con 150 mg di capecitabina.

Compresse rivestite con film di colore grigio-rosso con 500 mg di capecitabina.

Indicazioni/possibilità d'impiego

Carcinoma del colon e del colon-retto

Terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon di stadio Dukes C, in monoterapia o in combinazione con oxaliplatino.

Terapia di prima linea nei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, in monoterapia o in combinazione con oxaliplatino (XELOX) con o senza bevacizumab.

Terapia di seconda linea nei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, in combinazione con oxaliplatino (XELOX).

Carcinoma mammario

In combinazione con docetaxel nelle pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo il fallimento di una chemioterapia citotossica con antracicline.

In combinazione con vinorelbina nelle pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo il fallimento di una chemioterapia citotossica con antracicline e taxani.

Nelle pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, dopo il fallimento di paclitaxel e una chemioterapia con antracicline.

Carcinoma esofageo, carcinoma della giunzione gastroesofagea e carcinoma gastrico

Terapia di prima linea in combinazione con epirubicina e oxaliplatino nei pazienti con carcinoma avanzato o metastatico dello stomaco, dell'esofago o della giunzione gastroesofagea.

In combinazione con trastuzumab e cisplatino nei pazienti e nelle pazienti con adenocarcinoma metastatico HER2-positivo dello stomaco o della giunzione gastroesofagea che non hanno ricevuto una chemioterapia per la malattia metastatica. Trastuzumab deve essere utilizzato solo nei pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico con sovraespressione di HER2; la sovraespressione è definita come punteggio 2+ all'IHC confermato da una FISH positiva o punteggio 3+ all'IHC determinato mediante un test convalidato.

Posologia/impiego

Posologia abituale

Le compresse rivestite con film di Capecitabin Accord devono essere assunte intere, con acqua, entro 30 minuti dopo un pasto. Le compresse rivestite con film di Capecitabin Accord non devono essere frantumate o spezzettate (cfr. «Effetti indesiderati»). Se i pazienti non sono in grado di ingerire le compresse rivestite con film di Capecitabin Accord e queste devono essere frantumate o spezzettate, tale operazione deve essere compiuta da un professionista istruito nell'uso sicuro di medicamenti citotossici (cfr. «Altre indicazioni, Indicazioni per lo smaltimento»).

Terapia adiuvante nel carcinoma del colon di stadio Dukes C

Monoterapia (6 mesi)

La dose raccomandata di Capecitabin Accord nella monoterapia è di 1250 mg/m² due volte al giorno (mattino e sera; equivalente a una dose totale giornaliera di 2500 mg/m²) per 14 giorni, seguita da una pausa di 7 giorni.

In combinazione con oxaliplatino (6 mesi)

Dopo la somministrazione di oxaliplatino come infusione endovenosa da 130 mg/m² della durata di 2 ore si avvia, nello stesso giorno, il trattamento con Capecitabin Accord 1000 mg/m² due volte al giorno per due settimane, seguito da una pausa di 7 giorni. Per informazioni dettagliate sull'impiego di oxaliplatino, come la somministrazione di un pretrattamento, consultare l'informazione professionale di oxaliplatino.

Terapia del carcinoma metastatico del colon-retto

Monoterapia

La dose raccomandata di Capecitabin Accord nella monoterapia è di 1250 mg/m² due volte al giorno (mattino e sera; equivalente a una dose totale giornaliera di 2500 mg/m²) per 14 giorni, seguita da una pausa di 7 giorni.

In combinazione con oxaliplatino

Dopo la somministrazione di oxaliplatino come infusione endovenosa da 130 mg/m² della durata di 2 ore si avvia, nello stesso giorno, il trattamento con Capecitabin Accord 1000 mg/m² due volte al giorno per due settimane, seguito da una pausa di 7 giorni. Per informazioni dettagliate sull'impiego di oxaliplatino, come la somministrazione di un pretrattamento, consultare l'informazione professionale di oxaliplatino.

In combinazione con oxaliplatino e bevacizumab

Bevacizumab viene somministrato come infusione endovenosa da 7,5 mg/kg della durata di 30-90 minuti nel giorno 1 del ciclo di tre settimane, seguito da oxaliplatino e Capecitabin Accord come descritto nella sezione «In combinazione con oxaliplatino». Per informazioni dettagliate consultare l'informazione professionale di bevacizumab.

Terapia del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico

Monoterapia

La dose raccomandata di Capecitabin Accord nella monoterapia è di 1250 mg/m² due volte al giorno (mattino e sera; equivalente a una dose totale giornaliera di 2500 mg/m²) per 14 giorni, seguita da una pausa di 7 giorni.

In combinazione con docetaxel

Nella terapia di combinazione con docetaxel la dose consigliata di Capecitabin Accord è di 1250 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni, seguita da una pausa di 7 giorni; docetaxel (75 mg/m²) viene somministrato ogni 3 settimane come infusione endovenosa della durata di un'ora. Questo ciclo di 3 settimane deve essere ripetuto fino a quando viene documentata una progressione della malattia tumorale o è necessario interrompere il trattamento a causa di effetti collaterali non più tollerabili.

Per informazioni dettagliate sull'impiego di docetaxel, come la somministrazione di un pretrattamento, consultare l'informazione professionale di docetaxel.

In combinazione con vinorelbina

La dose raccomandata di Capecitabin Accord è di 1000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni, seguita da una pausa di 7 giorni. Per informazioni dettagliate sull'impiego di vinorelbina consultare l'informazione professionale di vinorelbina.

Terapia combinata

Terapia del carcinoma avanzato o metastatico dello stomaco, dell'esofago o della giunzione gastroesofagea

In combinazione con oxaliplatino ed epirubicina

La dose raccomandata di Capecitabin Accord è di 625 mg/m² due volte al giorno per 24 settimane (senza pause nell'assunzione) in combinazione con oxaliplatino 130 mg/m² (ogni 3 settimane) ed epirubicina 50 mg/m² (ogni 3 settimane). Per informazioni dettagliate sul pretrattamento per il mantenimento di un'idratazione adeguata e il trattamento antiemetico prima della somministrazione di oxaliplatino consultare l'informazione professionale di oxaliplatino.

Terapia dell'adenocarcinoma metastatico HER2-positivo dello stomaco o della giunzione gastroesofagea

In combinazione con trastuzumab e cisplatino

Dopo la somministrazione di trastuzumab e cisplatino (80 mg/m²) come infusione endovenosa della durata di 2 ore si avvia, nello stesso giorno, il trattamento con Capecitabin Accord 1000 mg/m² due volte al giorno per due settimane, seguito da una pausa di 7 giorni; questo schema va ripetuto per un totale di 6 cicli. Per informazioni dettagliate sull'impiego di trastuzumab e cisplatino, come la somministrazione di un pretrattamento, consultare le rispettive informazioni professionali.

Calcolo della dose/aggiustamento della dose

Le seguenti tabelle riportano il calcolo delle dosi standard e delle dosi ridotte di Capecitabin Accord (cfr. «Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni») per dosi iniziali di Capecitabin Accord di 1250 mg/m² e 1000 mg/m².

Tabella 1: calcolo della dose standard e delle dosi ridotte in relazione alla superficie corporea per una dose iniziale di Capecitabin Accord di 1250 mg/m²

Tabella 2: calcolo della dose standard e delle dosi ridotte in relazione alla superficie corporea per una dose iniziale di Capecitabin Accord di 1000 mg/m²

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Gli eventuali effetti collaterali di Capecitabin Accord possono essere controllati con un trattamento sintomatico e/o modificando la dose di Capecitabin Accord (interruzione del trattamento e/o riduzione della dose). Dopo essere stata adeguata, la dose non deve più essere aumentata.

I pazienti che assumono Capecitabin Accord devono essere istruiti a interrompere immediatamente il trattamento se insorgono effetti collaterali moderati o gravi. Se una dose di Capecitabin Accord non viene assunta a causa di effetti collaterali, l'assunzione non deve essere recuperata; il paziente deve invece riprendere il ciclo di trattamento pianificato inizialmente. A seconda della gravità degli effetti collaterali si consigliano i seguenti adeguamenti della dose:

Tabella 3: linee guida per l'aggiustamento della dose di Capecitabin Accord

Esami ematologici: i pazienti che al basale presentano una conta dei neutrofili <1,5 × 10⁹/l e/o una conta piastrinica <100 × 10⁹/l non devono essere trattati con Capecitabin Accord. Se durante un ciclo di trattamento gli esami di laboratorio mostrano una tossicità ematologica di grado 3 o 4, il trattamento con Capecitabin Accord deve essere interrotto fino alla regressione della tossicità al grado 0-1.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata dovuta alla presenza di metastasi non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale (cfr. «Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Questi pazienti devono essere attentamente monitorati. I pazienti con insufficienza epatica grave non sono stati oggetto di studi. In caso di insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) Capecitabin Accord è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). Se il trattamento porta a un incremento dei livelli di bilirubina a più di 3,0 volte il limite superiore della norma o dei livelli di transaminasi epatiche (ALT, AST) a più di 2,5 volte il limite superiore della norma, la somministrazione di Capecitabin Accord deve essere interrotta. Il trattamento con Capecitabin Accord può essere ripreso se i livelli di bilirubina scendono a meno di 3,0 volte il limite superiore della norma o i livelli di transaminasi epatiche (ALT, AST) a meno di 2,5 volte il limite superiore della norma.

Gli effetti della somministrazione di Capecitabin Accord sulle forme di insufficienza epatica non causate da metastasi o di grave entità non sono noti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale di lieve entità (clearance della creatinina 51-80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Nei pazienti che all'inizio del trattamento presentano un'insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) la dose di Capecitabin Accord deve essere ridotta al 75% della dose iniziale raccomandata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) Capecitabin Accord è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). Se durante il trattamento la clearance della creatinina calcolata si riduce a un valore <30 ml/min, Capecitabin Accord deve essere interrotto.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (>60 anni) gli effetti collaterali di grado 3/4 correlati al trattamento sono stati più comuni che nei pazienti più giovani.

Non sono previsti aggiustamenti della dose iniziale per la monoterapia con Capecitabin Accord o la combinazione con oxaliplatino; si raccomanda tuttavia un attento monitoraggio.

Per la combinazione con docetaxel si raccomanda una riduzione della dose iniziale di Capecitabin Accord al 75%.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili studi sulla tollerabilità e l'efficacia di Capecitabin Accord nei bambini e negli adolescenti (sotto i 18 anni di età).

Modo di somministrazione

Da ingerire.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo, ad altre fluoropirimidine (fluorouracile (5-FU)) o ad una delle sostanze ausiliarie.

Deficit completo noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza e allattamento.

Grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Grave insufficienza epatica (Child Pugh C).

Trattamento concomitante con brivudina o con sostanze chimicamente affini, p. es. sorivudina (cfr. «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Capecitabin Accord deve essere prescritto esclusivamente da un medico qualificato con esperienza nell'uso di principi attivi antineoplastici. Poiché Capecitabin Accord viene assunto prevalentemente a casa, prima dell'inizio della terapia i pazienti devono essere informati sui possibili effetti collaterali e istruiti specificamente su come comportarsi in caso di insorgenza di tali effetti collaterali. I pazienti trattati con Capecitabin Accord devono essere sottoposti a un attento monitoraggio degli effetti collaterali.

La maggior parte degli effetti collaterali è reversibile e non richiede l'interruzione definitiva della terapia; in alcuni casi tuttavia è necessario interrompere il trattamento e/o ridurre il dosaggio (cfr. «Posologia/impiego, Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni»).

Alcuni degli effetti collaterali dose-limitanti sono: diarrea, sindrome mano-piede, nausea, stomatite e dolori addominali.

Diarrea

Una diarrea di qualsiasi entità è stata osservata nel 50% dei pazienti. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e in caso di disidratazione devono essere reidratati con acqua ed elettroliti. Una terapia standard per malattie diarroiche (p. es. loperamide) deve essere avviata il prima possibile in base all'indicazione medica. Se necessario, occorre ridurre la dose.

Disidratazione

La disidratazione deve essere trattata preventivamente o nella fase iniziale. Nausea, vomito o diarrea possono portare rapidamente a disidratazione. Nei pazienti con pregressa insufficienza renale o in caso di trattamento concomitante con principi attivi ad azione nefrotossica nota sono stati segnalati casi di insufficienza renale con esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»). In presenza di una disidratazione di grado 2 o superiore si deve interrompere immediatamente il trattamento con Capecitabin Accord e correggere la disidratazione. Il trattamento deve essere ripreso solo dopo che il paziente è stato reidratato e i fattori scatenanti corretti o controllati. Per quanto riguarda l'effetto indesiderato scatenante occorre, se necessario, modificare la dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)

L'attività della DPD determina la velocità nel catabolismo del 5-fluorouracile (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). I pazienti con deficit di DPD sono pertanto a maggior rischio di tossicità correlata alle fluoropirimidine, tra cui per esempio stomatite, diarrea, mucosite, neutropenia e neurotossicità.

La tossicità correlata al deficit di DPD generalmente si manifesta durante il primo ciclo di trattamento o dopo l'aumento della dose.

Deficit completo di DPD

Il deficit completo di DPD è raro (0,01-0,5% nei caucasici). I pazienti con deficit completo di DPD sono ad alto rischio di tossicità in grado di mettere in pericolo la vita o essere fatali e non devono essere trattati con Capecitabin Accord (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Deficit parziale di DPD

Si stima che il deficit parziale di DPD colpisca il 3-9% della popolazione caucasica. I pazienti con deficit parziale di DPD sono a maggior rischio di tossicità severa e in grado di mettere in pericolo la vita. Deve essere presa in considerazione una dose iniziale ridotta per limitare questa tossicità. Il deficit di DPD deve essere considerato un parametro di cui tenere conto insieme ad altre misure di routine per la riduzione della dose. La riduzione della dose iniziale può influire sull'efficacia del trattamento. In assenza di tossicità grave, le dosi successive possono essere aumentate con un attento monitoraggio.

Analisi per determinare il deficit di DPD

Prima dell'inizio del trattamento con Capecitabin Accord si raccomanda l'analisi per la determinazione del fenotipo e/o del genotipo nonostante le incertezze relative alle metodologie ottimali di analisi. Occorre prendere in considerazione le linee guida cliniche applicabili.

Caratterizzazione genotipica del deficit di DPD

L'analisi pre-trattamento della determinazione di mutazioni rare del gene DPYD può identificare i pazienti con deficit di DPD.

Le quattro varianti di DPYD c.1905+1G>A [detta anche DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 possono causare un'assenza completa o la riduzione dell'attività enzimatica della DPD. Altre varianti rare potrebbero essere altresì associate a un maggior rischio di tossicità severa o in grado di mettere in pericolo la vita.

È noto che certe mutazioni omozigoti o eterozigoti composte del locus genico DPYD (per es. combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele di c.1905+1G>A o c.1679T>G) possono causare l'assenza completa o quasi completa dell'attività enzimatica della DPD.

I pazienti con alcune varianti eterozigoti di DPYD (incluse le varianti c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno un maggior rischio di tossicità severa quando trattati con fluoropirimidine.

La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è di circa 1%, 1,1% per la variante c.2846A>T, 2,6-6,3% per la variante c.1236G>A/HapB3 e 0,07-0,1% per la variante c.1679T>G.

I dati sulla frequenza delle quattro varianti di DPYD in popolazioni diverse da quella caucasica sono limitati. Al momento, le quattro varianti di DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono considerate praticamente assenti nelle popolazioni di origine africana (afroamericana) o asiatica.

Caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD

Per la caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD, si raccomanda la misurazione dei livelli ematici pre-trattamento del substrato endogeno della DPD, l'uracile (U) nel plasma. Concentrazioni elevate di uracile pre-trattamento sono associate a un maggior rischio di tossicità. Nonostante le incertezze relative alle soglie di uracile che definiscono il deficit completo e parziale di DPD, un livello ematico di uracile di ≥16 ng/ml e <150 ng/ml va considerato indicativo di deficit parziale di DPD e associato ad un maggior rischio di tossicità delle fluoropirimidine. Un livello ematico di uracile ≥150 ng/ml va considerato indicativo di deficit completo di DPD ed associato ad un rischio di tossicità delle fluoropirimidine in grado di mettere in pericolo la vita o fatale.

Sindrome mano-piede

Capecitabin Accord può provocare una sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare o eritema acrale indotto da chemioterapia) di grado 1-3. Se persistente o di grave entità (grado 2 o superiore), la sindrome mano-piede può portare alla perdita delle impronte digitali, che può rendere difficoltosa l'identificazione del paziente. Nei pazienti in monoterapia con capecitabina il tempo mediano all'insorgenza è stato di 79 giorni (11-360 giorni). La sindrome mano-piede di grado 1 è caratterizzata da intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, eritema o gonfiore indolore delle mani e/o dei piedi. I disturbi non incidono sulle attività quotidiane. Il grado 2 è definito come gonfiore ed eritema doloroso delle mani e/o dei piedi e/o disturbi che compromettono lo svolgimento delle attività quotidiane del paziente. Il grado 3 è caratterizzato, secondo la definizione, da desquamazione umida, formazione di ulcere e vesciche e forte dolore alle mani e/o ai piedi e/o disturbi che impediscono al paziente di lavorare o svolgere le proprie attività quotidiane. Se insorge una sindrome mano-piede di grado 2 o 3, la dose di Capecitabin Accord deve essere aggiustata (cfr. «Posologia/impiego, Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni»).

Capecitabin Accord può provocare gravi reazioni cutanee, come sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che sviluppano una grave reazione cutanea durante il trattamento, Capecitabin Accord deve essere interrotto definitivamente.

Poiché non vi sono dati sulla tollerabilità e l'efficacia del medicamento nei pazienti con danno epatico, l'uso di capecitabina nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate deve essere attentamente monitorato, indipendentemente dalla presenza di metastasi epatiche. Capecitabin Accord deve essere impiegato con cautela nei pazienti con metastasi epatiche e livelli elevati di bilirubina o di altri parametri epatici (enzimi epatici) (cfr. «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali»).

Capecitabin Accord deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) è stata osservata – come anche nei pazienti trattati con 5-FU – un'incidenza più elevata di effetti collaterali di grado 3 o 4. In questi pazienti la dose di Capecitabin Accord deve essere ridotta al 75% della dose iniziale raccomandata.

Gli effetti collaterali cardiotossici osservati con capecitabina, come infarto del miocardio, angina pectoris, aritmie, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e alterazioni dell'ECG, sono paragonabili a quelli osservati con altre fluoropirimidine. Nei pazienti con anamnesi di coronaropatie questi effetti collaterali possono insorgere più comunemente. La capecitabina deve essere utilizzato solo con cautela nei pazienti con anamnesi di gravi cardiopatie, aritmie e angina pectoris.

Capecitabin Accord può portare a iperbilirubinemia. Se il trattamento porta a un incremento dei livelli di bilirubina a più di 3,0 volte il limite superiore della norma o dei livelli di transaminasi epatiche (ALT, AST) a più di 2,5 volte il limite superiore della norma, la somministrazione di Capecitabin Accord deve essere interrotta. Il trattamento con Capecitabin Accord può essere ripreso se i livelli di bilirubina scendono a meno di 3,0 volte il limite superiore della norma o i livelli di transaminasi epatiche a meno di 2,5 volte il limite superiore della norma.

Occorre cautela in caso di somministrazione di Capecitabin Accord in concomitanza con medicamenti metabolizzati dall'isoenzima 2C9 del citocromo P450, per esempio warfarin o fenitoina. Nei pazienti che ricevono Capecitabin Accord in concomitanza con un trattamento anticoagulante orale con derivati cumarinici è necessario un attento monitoraggio della coagulazione (INR o tempo di protrombina) e un conseguente aggiustamento della dose dell'anticoagulante. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con Capecitabin Accord devono essere monitorati al fine di identificare un eventuale aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina (cfr. «Interazioni»).

In pazienti anziani di età compresa tra 60 e 79 anni con tumori metastatici del colon-retto trattati con capecitabina in monoterapia, la frequenza di effetti collaterali gastrointestinali è stata simile a quella nella popolazione complessiva dei pazienti. Nei pazienti molto anziani (età ≥80 anni) la percentuale di effetti collaterali gastrointestinali reversibili di grado 3 o 4, come diarrea, nausea e vomito, è stata più elevata (cfr. «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali»).

L'analisi dei dati di sicurezza di pazienti di età pari o superiore a 60 anni trattati con la combinazione di capecitabina più docetaxel ha mostrato un'incidenza di effetti collaterali correlati al trattamento più elevata che nei pazienti sotto i 60 anni di età. Potrebbe essere necessaria un'interruzione precoce della terapia.

Sostanze ausiliarie

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Legame alle proteine

Il legame della capecitabina alle proteine plasmatiche è limitato (54%), quindi un'interazione dovuta al dislocamento di sostanze maggiormente legate alle proteine è improbabile.

Induttori enzimatici

Fenitoina

In caso di somministrazione di capecitabina in concomitanza con fenitoina è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina (substrato di CYP2C9). I pazienti che assumono Capecitabin Accord in concomitanza con fenitoina devono essere regolarmente monitorati per rilevare eventuali aumenti delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina e sintomi clinici associati.

Inibitori enzimatici

Anticoagulanti di tipo cumarinico

Nei pazienti che hanno assunto capecitabina insieme con derivati cumarinici come warfarin e fenprocumone (substrati di CYP2C9) sono state osservate alterazioni dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Questi effetti indesiderati sono insorti da alcuni giorni a vari mesi dopo l'inizio del trattamento con capecitabina e in alcuni casi fino a un mese dopo l'interruzione della capecitabina. In uno studio clinico di interazione, l'AUC di S-warfarin dopo una singola somministrazione di 20 mg di warfarin è aumentata del 57% con il trattamento con capecitabina, ed è stato osservato un aumento del 91% del valore di INR. Questi risultati sembrano indicare un'interazione, dovuta probabilmente all'inibizione dell'isoenzima 2C9 del citocromo P450 da parte di capecitabina. I pazienti che assumono anticoagulanti di tipo cumarinico (incl. acenocumarolo) in concomitanza con capecitabina devono essere sottoposti a regolare monitoraggio delle alterazioni dei parametri della coagulazione (tempo di tromboplastina o INR) e la dose di anticoagulanti deve essere aggiustata di conseguenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri substrati di CYP2C9

Non sono stati effettuati studi di interazione con altri substrati di CYP2C9. In caso di somministrazione di questi medicamenti insieme con Capecitabin Accord si raccomanda cautela.

Altre interazioni

Interazione tra medicamento e alimentazione

In tutti gli studi clinici i pazienti sono stati invitati ad assumere capecitabina entro 30 minuti dopo un pasto. Poiché i dati di sicurezza ed efficacia attualmente disponibili si basano sulla somministrazione insieme con alimenti, si raccomanda di assumere Capecitabin Accord con un pasto.

Allopurinolo

Interazioni con allopurinolo sono state osservate per il 5-FU; la somministrazione di allopurinolo in concomitanza con capecitabina deve essere evitata.

Oxaliplatino

Negli studi clinici con somministrazione di capecitabina in concomitanza con oxaliplatino – con o senza bevacizumab – non sono state riscontrate differenze significative in termini di esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, al platino libero o al platino totale.

Effetti di capecitabina su altri medicamenti

Docetaxel/paclitaxel

Gli studi sulle interazioni farmacocinetiche tra capecitabina, docetaxel e paclitaxel non hanno mostrato un'influenza di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel (C_max e AUC) né un'influenza di docetaxel o paclitaxel sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, uno dei principali metaboliti della capecitabina.

Effetti di altri medicamenti su capecitabina

Antiacidi

L'assunzione di capecitabina con un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio (Maaloxan) ha portato a un lieve innalzamento della concentrazione plasmatica di capecitabina e di un metabolita (5'-DFCR); non si sono avute ripercussioni sui tre metaboliti principali 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.

Leucovorina (acido folico)

Leucovorina non ha effetti sulla farmacocinetica di capecitabina e dei suoi metaboliti, ma influenza la farmacodinamica di capecitabina e può accentuarne la tossicità.

Brivudina e sostanze analoghe

La capecitabina non deve essere utilizzata con brivudina, un inibitore irreversibile della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), o con sostanze chimicamente affini (p. es. sorivudina), in quanto l'inibizione dell'enzima può portare a un incremento potenzialmente fatale della tossicità di capecitabina. Bisogna inoltre mantenere un intervallo di almeno 4 settimane tra il trattamento con brivudina o sostanze chimicamente affini, come la sorivudina, e l'inizio di una terapia con capecitabina.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sull'utilizzo in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (embrioletalità e teratogenicità, cfr. «Dati preclinici»). Questi sono risultati attesi per un derivato fluoropirimidinico. Si deve supporre che la somministrazione di Capecitabin Accord durante la gravidanza possa danneggiare il feto. Questa sostanza deve essere considerata teratogena per l'uomo. Capecitabin Accord pertanto non deve essere utilizzato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Si deve raccomandare alle donne fertili di evitare gravidanze durante il trattamento con Capecitabin Accord. Durante il trattamento e nei 6 mesi successivi all'ultima dose di Capecitabin Accord deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace. Se una paziente resta incinta durante il trattamento con Capecitabin Accord, deve essere informata dei possibili rischi per il feto. Sulla base delle informazioni disponibili sulla genotossicità, i pazienti di sesso maschile con partner fertili devono utilizzare un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di Capecitabin Accord.

Allattamento

Non è noto se Capecitabin Accord passi nel latte materno. Non sono stati condotti studi per esaminare gli effetti di Capecitabin Accord sulla produzione di latte o la sua presenza nel latte materno. In uno studio in cui topi in allattamento hanno ricevuto una dose singola orale di Capecitabin Accord è stata riscontrata una quantità significativa di metaboliti della capecitabina nel latte. Poiché non è noto se sussista un rischio potenziale per il lattante, si deve evitare di allattare durante il trattamento con Capecitabin Accord e per 2 settimane dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di Capecitabin Accord sulla fertilità. Negli studi cardine su capecitabina, donne e uomini in età fertile sono stati ammessi solo a condizione che acconsentissero a utilizzare un metodo contraccettivo idoneo per la prevenzione di gravidanze durante lo studio e per un periodo di tempo adeguato dopo lo studio. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Capecitabin Accord ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Si deve raccomandare ai pazienti di avere prudenza nella conduzione di veicoli e nell'uso di macchine in caso di insorgenza di effetti indesiderati come vertigini, stanchezza e/o nausea durante il trattamento con Capecitabin Accord (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali correlati al trattamento più comuni negli studi clinici sono stati diarrea, nausea, vomito, stomatite e sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare).

Gli effetti indesiderati della terapia con capecitabina in combinazione con oxaliplatino e/o bevacizumab sono paragonabili agli effetti indesiderati riportati per la monoterapia con capecitabina o oxaliplatino o la terapia combinata con bevacizumab (cfr. l'informazione professionale di oxaliplatino e bevacizumab).

Indicazioni relative alla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) e frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: rinofaringite (fino al 13% in combinazione con trastuzumab + cisplatino).

Comune: infezioni da herpes simplex, candidosi orale, polmonite, shock settico (entrambi in combinazione con trastuzumab + cisplatino), cistite (in combinazione con cisplatino).

Raro: infezioni locali e letali sistemiche (di eziologia batterica, virale o fungina).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: linfopenia (51,3-58,2%, grado 3/4 2,1-5,1%), anemia (2-41,4%, grado 3/4 1%, in combinazione con cisplatino o oxaliplatino con o senza epirubicina 17-79%, grado 3/4 3-10,5%), trombocitopenia (5-21,1%, grado 3/4 0,5-5,2%), neutropenia (1-30,3%, grado 3/4 <1-6%, in combinazione con docetaxel: 80,8%, grado 3/4 62,9%, in combinazione con cisplatino con o senza epirubicina: 33-85,6%, grado 3/4 16-51,1%), neutropenia febbrile (prevalentemente in combinazione con docetaxel e cisplatino con o senza epirubicina: <1-16%, grado 3/4 6,7%), leucopenia (3-14%, grado 3/4 3%).

Comune: granulocitopenia.

Non comune: pancitopenia, mielosoppressione.

Disturbi del sistema immunitario

Comune, prevalentemente in combinazione con oxaliplatino o trastuzumab + cisplatino: reazioni di ipersensibilità.

Frequenza non nota: angioedema (osservato nella fase post-marketing).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (9-50%, grado 3/4 2-3%), iperglicemia (40%, grado 3/4 0,9%), ipocalcemia (13,2%, grado 3/4 0,8%), iponatriemia (3-17,5%, grado 3/4 0,4-1%), riduzione dell'appetito (5-10%).

Comune: ipercalcemia, ipopotassiemia, disidratazione, perdita di peso.

Non comune: ipertrigliceridemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, ansia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune, prevalentemente in combinazione con oxaliplatino, docetaxel o cisplatino con o senza epirubicina: disturbi del gusto (0-15%, grado 3/4<1%); parestesie (2-37%, grado 3/4 0-6%), neuropatie: neuropatia periferica (<1-83,7%, grado 3/4 0-5%), neuropatia sensoriale periferica (<1-18%, grado 3/4 0-2%), neuropatia generale (0-14%, grado 3/4 0-2%), disgeusia (4-13%, grado 3/4 <1%), disestesia (0-13%, grado 3/4 0-3%), cefalea (5-12%, grado 3/4 <1%), vertigini (1-11%).

Comune: insonnia, letargia, ipoestesia, iperestesia, polineuropatia, tremore. Le parestesie sono insorte nella maggior parte dei casi in associazione con una sindrome mano-piede.

Non comune: encefalopatia, confusione, sintomi cerebellari quali atassia, disartria, disturbi dell'equilibrio e coordinazione anormale.

Frequenza non nota: dopo l'introduzione sul mercato sono stati osservati casi di leucoencefalopatia tossica.

Patologie dell'occhio

Molto comune, prevalentemente in combinazione con docetaxel: aumento della lacrimazione (<1-12%).

Comune: congiuntivite, irritazione oculare, visione offuscata.

Molto raro: stenosi del dotto lacrimale, patologie corneali inclusa cheratite sono state osservate dopo l'introduzione sul mercato.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito, ipoacusia (entrambi in combinazione con trastuzumab + cisplatino), vertigini.

Patologie cardiache

Comune: infarto/ischemia cardiaca, palpitazioni (in combinazione con trastuzumab + cisplatino).

Non comune: angina pectoris instabile, angina pectoris, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, morte cardiaca improvvisa, tachicardia, aritmie atriali inclusa fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione arteriosa (prevalentemente in combinazione con bevacizumab: <1-12%, grado 3/4 <1-3%), edema delle estremità inferiori (prevalentemente in associazione con docetaxel: 4-14%), tromboembolia (13,3%, prevalentemente in combinazione con cisplatino con epirubicina).

Comune: ipotensione (in combinazione con trastuzumab + cisplatino).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: disestesia faringea (0-13%, grado 3/4 0-2%), mal di gola (prevalentemente in combinazione con docetaxel: <1-11%, grado 3/4 2%), singhiozzo (12%, in combinazione con trastuzumab + cisplatino).

Comune: dispnea, epistassi, tosse, dolore faringolaringeo e orofaringeo, rinorrea, disfonia, embolia polmonare (in combinazione con cisplatino).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (23-64%, grado 3/4 5-22%), nausea (33-82,1%, grado 3/4 2-11,4%), vomito (14-82,1%, grado 3/4 2-11,4%), stomatite (12-39,1%, grado 3/4<1-4%, in combinazione con docetaxel: 67%, grado 3/4 18%), dolore addominale (10-25%, grado 3/4 2-7%), costipazione (6-20%, grado 3/4 <1-1%), dispepsia (6-12%, grado 3/4 <1%).

Comune: disturbi epigastrici, distensione addominale, secchezza delle fauci, flatulenza, dolore orale, gastrite, disfagia, emorragie gastrointestinali (in combinazione con trastuzumab + cisplatino).

Non comune: esofagite, duodenite, colite.

Raro: ostruzione intestinale.

Patologie epatobiliari

Molto comune: incremento dei livelli di AST (25,1-28,7%, grado 3/4 0,3-0,7%), ALT (16,7-27,2%, grado 3/4 0,4-1,3%), bilirubina (<1-50,3%, grado 3/4 15,3-18,6%), fosfatasi alcalina (26,0-27,2%, grado 3/4 0-0,1%).

Molto raro: insufficienza epatica, epatite colestatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: sindrome mano-piede o eritrodisestesia palmo-plantare (22-63%, grado 3/4 4-24%; sulla base delle esperienze dopo l'introduzione sul mercato, un'eritrodisestesia palmo-plantare persistente o di grave entità può portare alla perdita delle impronte digitali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), dermatite (<1-10%, grado 3/4 <1%), alterazioni ungueali (1-14%, grado 3/4 0-2%; p. es. alterazione cromatica delle unghie, onicolisi), alopecia (prevalentemente in combinazione con docetaxel o cisplatino con o senza epirubicina: 1-82,5%, grado 3/4 0-47,4%).

Comune: secchezza della cute, rash, eritema, disturbi della pigmentazione, prurito, esfoliazione in zone limitate, fissurazioni cutanee.

Non comune: reazioni di fotosensibilità, sindrome da rievocazione di irradiazione, dermatite esfoliativa, arrossamento pruriginoso, fragilità e distrofia ungueale.

Molto raro: lupus eritematoso cutaneo, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) sono stati osservati dopo l'introduzione sul mercato.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore alle estremità (prevalentemente in combinazione con oxaliplatino: 0-12%, grado 3/4 <1%), mialgia (1-14%, grado 3/4 2%), artralgia (<1-11%, grado 3/4 1%), tutti prevalentemente in combinazione con docetaxel.

Comune: dolore agli arti, dolore alla schiena, rigidità, dolore mandibolare, debolezza muscolare.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: aumento della creatinina sierica (9,8-18%; grado 3/4 0-0,4%).

Raro: un'insufficienza renale acuta secondaria a disidratazione, in alcuni casi di esito fatale, è stata osservata dopo l'introduzione sul mercato.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: dolore mammario.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: spossatezza (15-24%, grado 3/4 0-3%), febbre (4-21%, grado 3/4 1%), astenia (4-23%, grado 3/4 <1-7%), stanchezza (17-38%, grado 3/4 2-7%, in combinazione con cisplatino o oxaliplatino con o senza epirubicina: 15-96,1%, grado 3/4 <1-24,9%), intolleranza alla temperatura (5-11%), perdita di peso (fino al 23% in combinazione con cisplatino), piressia (fino al 20% in combinazione con trastuzumab + cisplatino), edema (10%).

Comune: febbre, malessere, dolore.

Esposizione a compresse di capecitabina frantumate o spezzettate

In caso di esposizione a compresse di capecitabina frantumate o spezzettate sono stati riferiti i seguenti effetti indesiderati: irritazione oculare, gonfiore oculare, eruzione cutanea, cefalea, parestesia, diarrea, nausea, irritazione gastrica e vomito.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I sintomi di un sovradosaggio acuto sono nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione gastrointestinale, emorragia e aplasia midollare.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il trattamento medico deve comprendere le abituali misure terapeutiche e di supporto, finalizzate alla risoluzione dei sintomi clinici presenti e alla prevenzione di possibili complicazioni.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01BC06

Meccanismo d'azione

Capecitabina è una fluoropirimidina carbammato per uso orale e appartiene al gruppo dei citostatici attivati dai tumori e con selettività per i tessuti tumorali. Il medicamento in sé non ha un effetto citotossico, ma viene convertito attraverso tre reazioni enzimatiche – l'ultima delle quali avviene prevalentemente nei tessuti tumorali – nel principio attivo citotossico 5-FU.

5-FU inibisce la divisione cellulare bloccando la sintesi del DNA (inibizione enzimatica) e porta alla formazione di RNA con strutture aberranti (incorporazione di 5-FU) che hanno un effetto immediato sulla biosintesi delle proteine.

La formazione di 5-FU dalla capecitabina viene catalizzata (principalmente all'interno del tumore) dal fattore angiogenico associato ai tumori timidina fosforilasi. In questo modo si limita al minimo l'esposizione dei tessuti sani al 5-FU sistemico. La graduale biotrasformazione enzimatica in 5-FU della capecitabina determina una maggiore concentrazione della sostanza attiva nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti normali.

Dopo la somministrazione orale di capecitabina in pazienti con carcinoma del colon-retto (n = 8), il rapporto tra le concentrazioni di 5-FU nel tumore e nei tessuti adiacenti era 3,2 (intervallo: 0,9-8,0). Il rapporto tra le concentrazioni di 5-FU nel tumore e nel plasma era 21,4 (intervallo: 3,9-59,9), mentre il rapporto tra le concentrazioni nei tessuti sani e nel plasma era 8,9 (intervallo: 3,0-25,8). È stata misurata anche la concentrazione della timidina fosforilasi, che è risultata 4 volte più elevata nel tumore primario del colon rispetto ai tessuti normali adiacenti.

Altri studi hanno mostrato che anche in altri tumori umani – come i carcinomi della mammella, dello stomaco, della cervice uterina e delle ovaie – la concentrazione di timidina fosforilasi è maggiore che nei corrispondenti tessuti sani.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

Monoterapia adiuvante nel carcinoma del colon

In uno studio, 1004 pazienti sono stati trattati con capecitabina (ciclo di 3 settimane con 1250 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni e 7 giorni di pausa, ripetuto per 24 settimane) e 983 pazienti con 5-FU e leucovorina (5-FU/LV, regime Mayo per 24 settimane). Nell'endpoint primario dello studio – sopravvivenza libera da malattia – capecitabina è stato equivalente a 5-FU/LV nella popolazione intent-to-treat (ITT), HR (PP) 0,87 (0,76-1,00). Non sono state osservate differenze significative in termini di sopravvivenza globale, HR (PP) 0,88 (0,74–1,05). La durata (mediana) del follow-up al momento dell'analisi era di 4,4 anni. In un'analisi successiva dopo un follow-up mediano di 6,9 anni sono stati osservati gli stessi risultati.

Terapia combinata adiuvante nel carcinoma del colon

I dati di uno studio clinico multicentrico, randomizzato e controllato di fase III su pazienti affetti da carcinoma del colon di stadio III (Dukes C) supportano l'uso di capecitabina in combinazione con oxaliplatino (XELOX) come terapia adiuvante nei pazienti affetti da carcinoma del colon (studio NO16968). In questo studio, 944 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina per 24 settimane (8 cicli di 3 settimane con 1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane e 1 settimana di pausa) in combinazione con oxaliplatino (infusione endovenosa di 130 mg/m² in 2 ore nel giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane/XELOX) e 942 pazienti al trattamento con 5-FU in bolo e leucovorina (5-FU/LV).

Nell'analisi primaria della sopravvivenza libera da malattia (DFS), XELOX si è dimostrato significativamente superiore a 5-FU/LV nella popolazione ITT (HR = 0,80; IC 95% = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Il tasso di sopravvivenza libera da malattia dopo 3 anni è stato del 71% con XELOX e del 67% con 5-FU/LV.

L'analisi dell'endpoint secondario sopravvivenza libera da recidiva (RFS) supporta questi risultati, con un hazard ratio di 0,78 (IC 95% = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) per XELOX vs 5-FU/LV.

Con XELOX è stata osservata una tendenza a una sopravvivenza globale (OS) superiore, con un hazard ratio di 0,87 (IC 95% = [0,72; 1,05]; p = 0,1486) equivalente a una riduzione del 13% del rischio di decesso. Il tasso di sopravvivenza globale dopo 5 anni è stato del 78% con XELOX e del 74% con 5-FU/LV. I dati di efficacia si riferiscono a un periodo di osservazione mediano di 59 mesi per la sopravvivenza globale e di 57 mesi per la sopravvivenza libera da malattia. Nella popolazione ITT, il tasso di interruzione a causa di effetti collaterali è stato più elevato con la combinazione XELOX (21%) che con la monoterapia 5-FU/LV (9%).

La superiorità statisticamente significativa di XELOX in termini di sopravvivenza libera da malattia (HR = 0,80; IC 95% 0,69, 0,93; p = 0,0038) e sopravvivenza libera da recidiva (HR = 0,78; IC 95% 0,67, 0,91; p = 0,0015) è stata mantenuta dopo un follow-up mediano di 7 anni. Il tasso di sopravvivenza globale dopo 7 anni è stato del 73% nel braccio XELOX e del 67% nel braccio 5-FU/LV. Nei due anni di follow-up successivi all'analisi primaria, la differenza tra i tassi di sopravvivenza è aumentata del 3%, arrivando al 6%.

Monoterapia - Terapia di prima linea con capecitabina nel carcinoma metastatico del colon-retto

In due studi sono stati trattati complessivamente 603 pazienti con capecitabina (in cicli di tre settimane con 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane e una settimana di pausa) e 604 pazienti con 5-FU e leucovorina (regime Mayo). Il tasso di risposta complessiva oggettiva nell'intera popolazione randomizzata è stato del 25,7% con capecitabina e del 16,7% con il regime Mayo (p <0,0002). Il tempo alla progressione della malattia è stato in media di 140 giorni con capecitabina e di 144 giorni con il regime Mayo. Il tasso di sopravvivenza è stato in media di 392 giorni con capecitabina e di 391 giorni con il regime Mayo.

Terapia combinata - Terapia di prima linea nel carcinoma metastatico del colon-retto

L'equivalenza terapeutica tra XELOX e FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato (NO16966) che ha coinvolto un totale di 2035 pazienti. Un'analisi esplorativa primaria predefinita per il confronto tra i sottogruppi di trattamento XELOX + bevacizumab e FOLFOX-4 + bevacizumab ha dimostrato che XELOX + bevacizumab è equivalente a FOLFOX-4 + bevacizumab in termini di sopravvivenza mediana libera da progressione (hazard ratio 1,01 [IC 97,5% 0,84-1,22]). La durata mediana del follow-up al momento dell'analisi primaria nella popolazione intent-to-treat era di 1,5 anni.

In uno studio multicentrico randomizzato (NO16967) su un totale di 627 pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto che avevano ricevuto in precedenza una terapia di prima linea con irinotecan e un regime contenente fluoropirimidine, non sono state riscontrate differenze significative tra XELOX e FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale.

La durata mediana del follow-up al momento dell'analisi primaria nella popolazione intent-to-treat era di 2,1 anni.

Terapia combinata – Terapia con capecitabina e docetaxel nel carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico

In uno studio di fase III, 255 pazienti sono state trattate con capecitabina (2 settimane con 1250 mg/m² due volte al giorno seguite da una settimana di pausa) più docetaxel (75 mg/m² come infusione endovenosa di un'ora ogni 3 settimane) dopo il fallimento di una chemioterapia contenente antracicline. 256 pazienti hanno ricevuto docetaxel in monoterapia (100 mg/m² come infusione endovenosa di un'ora ogni 3 settimane). Con la combinazione capecitabina più docetaxel il tasso di sopravvivenza è stato significativamente più elevato (442 giorni con capecitabina più docetaxel contro 352 giorni con docetaxel, p = 0,0126). Il tasso di risposta complessiva (valutato dal medico sperimentatore) nell'intera popolazione randomizzata è stato del 41,6% con capecitabina più docetaxel e del 29,7% con docetaxel (p = 0,0058). Il tempo mediano alla progressione della malattia o al decesso con capecitabina più docetaxel è stato di 186 giorni, significativamente più lungo (p <0,0001) che con la monoterapia con docetaxel (128 giorni).

Terapia con capecitabina e vinorelbina nel carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico

Questa combinazione è stata studiata in quattro studi di fase II su un totale di 262 pazienti. In tutti gli studi le pazienti hanno ricevuto capecitabina 1000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni seguiti da 7 giorni di pausa. Vinorelbina è stata somministrata per via orale: in 92 pazienti in dosi di 60 mg/m² nei giorni 1, 8 e 15; in 115 pazienti in dosi di 60 mg/m² nei giorni 1 e 8; e in 55 pazienti in dosi di 60 mg/m² nei giorni 1 e 8 del 1° ciclo e di 80 mg/m² nei giorni 1 e 8 di tutti i cicli successivi.

Sono stati osservati tassi di risposta compresi tra il 20% e il 56,5% (ITT) e tra il 23,5% e il 56,5% (PPT). La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 3,4, 8,4, 8,4 e 10,5 mesi e la sopravvivenza mediana globale di 11,3, 17,5, 25,8 e 29,2 mesi.

Monoterapia – Terapia con capecitabina nel carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico (dopo pretrattamento con taxani e antracicline o in caso di controindicazione all'uso di antracicline)

In due studi di fase II, un totale di 236 pazienti è stato trattato con capecitabina (2 settimane con 1250 mg/m² due volte al giorno seguite da una settimana di pausa). Il tasso di risposta è stato del 20% nel primo studio e del 25% nel secondo studio. Il tempo medio alla progressione della malattia è stato rispettivamente di 93 e 98 giorni e il tasso medio di sopravvivenza di 384 e 373 giorni.

Terapia combinata – Carcinoma dell'esofago, della giunzione gastroesofagea o dello stomaco

In uno studio randomizzato a 4 bracci di fase III (studio REAL-2) sono stati arruolati 1002 pazienti con carcinoma avanzato o metastatico dell'esofago, della giunzione gastroesofagea o dello stomaco che hanno ricevuto una delle seguenti 4 combinazioni triple: EOX = epirubicina (50 mg/m² in bolo nel giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg/m²) come infusione di due ore nel giorno 1 ogni 3 settimane e capecitabina (625 mg/m² due volte al giorno senza pause) o EOF = epirubicina e oxaliplatino con 5-FU (200 mg/m² al giorno come infusione continua) o ECX = epirubicina, cisplatino (60 mg/m²) come infusione di due ore nel giorno 1 ogni 3 settimane e capecitabina (625 mg/m² due volte al giorno senza pause) o ECF = epirubicina, cisplatino con 5-FU (200 mg/m² al giorno come infusione continua).

Per quanto riguarda la sopravvivenza globale – l'endpoint primario dello studio – l'analisi primaria di efficacia ha mostrato la non inferiorità dei bracci con capecitabina rispetto ai bracci con 5-FU (hazard ratio 0,86, IC 95% 0,80-0,99) e dei bracci con oxaliplatino rispetto ai bracci con cisplatino (hazard ratio 0,92, IC 95% 0,80-1,05) nella popolazione per protocollo. La sopravvivenza globale mediana nella popolazione per protocollo è stata di 10,9 mesi nei bracci con capecitabina, di 9,6 mesi nei bracci con 5-FU, di 10,0 mesi nei bracci con cisplatino e di 10,4 mesi nei bracci con oxaliplatino.

La sopravvivenza globale mediana con EOX ed EOF è stata rispettivamente di 11,2 e 9,3 mesi e con ECX ed ECF di 9,9 e 9,9 mesi. La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 7,0 (EOX), 6,5 (EOF), 6,7 (ECX) e 6,2 (ECF) mesi e il tasso di risposta rispettivamente del 47,9%, 42,4%, 46,4% e 40,7%.

Terapia combinata – Adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea

Per la combinazione con trastuzumab e cisplatino (studio ToGA) consultare l'informazione professionale di trastuzumab.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici di capecitabina sono stati studiati nell'intervallo di dosi 502-3514 mg/m²/die. I parametri determinati nel giorno 1 e nel giorno 14 per capecitabina e per i metaboliti 5'-deossi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) e 5'-deossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) sono stati paragonabili. Nel giorno 14, l'AUC di 5-FU era più elevata del 30-35%, ma non è cresciuta ulteriormente nei giorni successivi (giorno 22). Nell'intervallo di dosi terapeutiche la farmacocinetica di capecitabina e dei suoi metaboliti, a eccezione di 5-FU, è stata proporzionale alla dose.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene assorbita rapidamente e completamente in forma immodificata dalla mucosa intestinale, per poi essere velocemente metabolizzata. L'assunzione con alimenti riduce la velocità di assorbimento di capecitabina, ma ha solo un impatto limitato sull'area sotto la curva (AUC) di 5'-DFUR e sull'AUC del metabolita successivo 5-FU.

L'assunzione con un pasto di una dose di 1250 mg/m² nel giorno 14 ha portato a concentrazioni di picco plasmatiche (C_max in µg/ml) per capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e α-fluoro-β-alanina (FBAL, metabolita di 5-FU) pari rispettivamente a 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46. Il tempo al raggiungimento della concentrazione di picco nel plasma (T_max in ore) è stato di 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34. I valori dell'AUC_0-∞ in µg•h/ml sono stati 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 e 36,3. L'AUC plasmatica di 5-FU in seguito alla somministrazione di capecitabina è 6-22 volte più bassa che dopo somministrazione di un bolo endovenoso di 5-FU (dose 600 mg/m²).

Distribuzione

Studi in vitro con plasma umano hanno mostrato che capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU sono legati alle proteine plasmatiche – prevalentemente all'albumina – rispettivamente per il 54%, 10%, 62% e 10%.

Metabolismo

La capecitabina viene metabolizzata inizialmente da carbossilesterasi epatiche a 5'-deossi-5-fluorocitidina (5'-DFCR), che è a sua volta convertita in 5'-deossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) dalla citidina deaminasi presente prevalentemente nel fegato e nei tessuti tumorali. Successivamente la 5'-DFUR viene attivata cataliticamente a 5-FU dalla timidina fosforilasi; tale reazione avviene soprattutto nei tessuti tumorali e nel fegato.

A eccezione del 5-FU, i metaboliti della capecitabina non hanno mostrato citotossicità in vitro.

5-FU viene ulteriormente catabolizzato dall'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) in diidro-5-fluorouracile (FUH2), un metabolita notevolmente meno tossico. L'enzima diidropirimidinasi rompe l'anello pirimidinico producendo acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine la β-ureido-propionasi converte il FUPA in α-fluoro-β-alanina (FBAL), che viene eliminata con le urine. L'attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) determina la velocità di metabolizzazione. Un deficit di DPD può portare a un aumento della tossicità di capecitabina (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di capecitabina e dei metaboliti 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è di 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 e 3,23 ore. I metaboliti della capecitabina vengono eliminati prevalentemente attraverso le urine (95,5% della dose somministrata): capecitabina (2,9%), 5'-DFCR (7,2%), 5'-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) e FBAL (57%). L'eliminazione fecale è minima (2,6%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti oncologici che presentavano una compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica dovuta a metastasi epatiche non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sull'attività biologica e la farmacocinetica di capecitabina (cfr. «Posologia/impiego»).

Nei pazienti con insufficienza epatica grave non sono stati effettuati studi farmacocinetici formali e non sono stati raccolti dati farmacocinetici di popolazione.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio farmacocinetico su pazienti oncologici con insufficienza renale da lieve a moderata non sono state riscontrate indicazioni di un effetto della clearance della creatinina sulla farmacocinetica del principio attivo immodificato e del 5-FU. È stata osservata un'influenza della clearance della creatinina sull'esposizione sistemica a 5'-DFUR (aumento del 35% dell'AUC in caso di riduzione del 50% della clearance della creatinina) e a FBAL (aumento del 114% dell'AUC in caso di riduzione del 50% della clearance della creatinina). Il metabolita FBAL non ha un'attività antiproliferativa.

Pazienti anziani

Sulla base dei risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione comprendente pazienti appartenenti a diverse fasce di età (da 27 a 86 anni) e 234 pazienti (46%) di età pari o superiore a 65 anni, l'età non influenza la farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. L'AUC di FBAL aumenta con l'età. Un'età più elevata del 20% porta a un aumento del 15% dell'AUC di FBAL. Questo aumento è dovuto probabilmente a una riduzione della funzionalità renale (cfr. «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti pediatrici.

Analisi cinetica di popolazione

Dopo il trattamento con capecitabina (1250 mg/m² due volte al giorno) di 505 pazienti affetti da carcinoma del colon-retto è stata effettuata un'analisi farmacocinetica di popolazione. Il sesso, la presenza di metastasi epatiche all'inizio del trattamento, l'indice di Karnofsky, la bilirubina totale, l'albumina sierica e i livelli di AST e ALT non hanno avuto un'influenza significativa sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Una tossicità cardiovascolare (p. es. prolungamento dell'intervallo PR o QT) è stata osservata nelle scimmie cynomolgus dopo somministrazione endovenosa (100 mg/kg) ma non dopo somministrazione orale ripetuta (1'379 mg/m²/die).

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In studi di tossicità con somministrazione quotidiana ripetuta di capecitabina nelle scimmie cynomolgus e nei topi sono stati osservati segni tipici della tossicità delle fluoropirimidine nell'apparato gastrointestinale, nel sistema linfatico e nel sistema emopoietico. Questi reperti sono stati reversibili. Con capecitabina è stato osservato un effetto tossico sulla pelle caratterizzato da alterazioni degenerative/regressive. La capecitabina non ha indotto alterazioni tossiche nel fegato o nel SNC.

Mutagenicità

Capecitabina non ha mostrato effetti mutageni in vitro nei batteri (test di Ames) e nelle cellule di mammifero (test di mutazione del gene HPRT in cellule V79 di criceto cinese). Tuttavia, come altri analoghi nucleosidici (5-FU), la capecitabina ha mostrato un'attività clastogena nei linfociti umani (in vitro) ed è stata riscontrata una tendenza positiva nei test dei micronuclei su midollo osseo di topo (in vivo).

Cancerogenicità

Uno studio di cancerogenicità sui topi della durata di due anni non ha fornito indicazioni di una cancerogenicità di capecitabina.

Tossicità per la riproduzione

La somministrazione orale di una dose di 198 mg/kg/die di capecitabina in femmine gravide di topo ha portato ad alterazioni teratogene e letalità embrionale. In studi farmacocinetici separati questa dose ha portato nei topi a valori dell'AUC di 5'-DFUR pari a circa 0,2 volte i valori di AUC misurati nei pazienti trattati con la dose quotidiana consigliata. La somministrazione orale di una dose di 90 mg/kg/die di capecitabina in scimmie gravide ha portato a letalità fetale. Questa dose ha portato a valori dell'AUC di 5'-DFUR pari a circa 0,6 volte i valori di AUC misurati nei pazienti trattati con la dose quotidiana consigliata.

Compromissione della fertilità

In uno studio sulla fertilità e la capacità riproduttiva generale nei topi la somministrazione orale di capecitabina di dosi di 760 mg/kg/die ha portato a una perturbazione dell'estro con conseguente riduzione della fertilità nelle femmine. Nelle femmine che hanno sviluppato una gravidanza, nessuno dei feti è sopravvissuto a questa dose. La perturbazione dell'estro era reversibile. Nei topi maschi questa dose ha portato ad alterazioni degenerative nei testicoli, inclusa riduzione del numero di spermatociti e spermatidi. In studi farmacocinetici separati questa dose ha portato nei topi a valori dell'AUC di 5'-DFUR pari a circa 0,7 volte i valori misurati nei pazienti trattati con la dose quotidiana consigliata.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale chiusa, a temperatura inferiore ai 30 °C

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Alla fine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamenti non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

Poiché Capecitabin Accord è un medicamento citotossico, è necessario utilizzare un'attrezzatura adeguata per la sua manipolazione e lo smaltimento deve avvenire secondo procedure speciali. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati dal medicamento devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Numero dell’omologazione

66982 (Swissmedic).

Confezioni

Capecitabin Accord 150 mg compresse rivestite con film: 60 [A]

Capecitabin Accord 500 mg compresse rivestite con film: 120 [A]

Titolare dell’omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stato dell’informazione

Aprile 2023.