AIPS - Ricerca individuale

Pifeltro^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composizione

Principi attivi

Una compressa contiene 100 mg di doravirina.

Sostanze ausiliarie

Una compressa contiene le seguenti sostanze ausiliarie: Silice colloidale anidra (E551), croscarmellosa sodica (E468), ipromellosa acetato succinato, lattosio monoidrato, magnesio stearato (E470b) e cellulosa microcristallina (E460). Le compresse sono rivestite con un film che contiene le seguenti sostanze ausiliarie: Ipromellosa (E464), lattosio monoidrato, titanio diossido (E171), triacetina (E1518) e cera carnauba (E903).

Una compressa contiene fino a 0,12 mg di sodio e un totale di 222 mg di lattosio (come monoidrato).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di doravirina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Pifeltro è indicato, in associazione con altri medicamenti antiretrovirali, per il trattamento di infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni con un peso corporeo di almeno 35 kg, che sono naïve alla terapia, o per sostituire l'attuale terapia antiretrovirale nei pazienti:

·in cui non sono mai state riscontrate mutazioni dell'HIV-1 note per essere associate alla resistenza a doravirina, e

·senza anamnesi di fallimento terapeutico virologico, e

·che presentano soppressione virologica da almeno 6 mesi con una terapia antiretrovirale stabile (HIV-1 RNA <50 copie/ml).

Posologia/Impiego

La terapia deve essere iniziata e monitorata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Adulti

Pifeltro viene somministrato in associazione con altri medicamenti antiretrovirali. Lo schema posologico raccomandato di Pifeltro negli adulti è una compressa da 100 mg per via orale una volta al giorno con o senza cibo.

Aggiustamento della posologia a causa di effetti indesiderati/interazioni

Per gli aggiustamenti della posologia in caso di assunzione di medicamenti concomitanti, cfr. la rubrica «Interazioni».

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Pifeltro in caso di compromissione della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Pifeltro non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa (Child-Pugh classe C) (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Pifeltro in caso di compromissione epatica lieve, moderata o severa. Pifeltro non è stato studiato in maniera soddisfacente nei pazienti con insufficienza renale terminale e non è stato studiato nei pazienti sottoposti a dialisi (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di doravirina nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Non c'è alcuna evidenza che i pazienti anziani richiedono una dose diversa rispetto ai pazienti adulti più giovani (cfr. «Farmacocinetica»). Non sono necessari aggiustamenti della dose di Pifeltro nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Lo schema posologico raccomandato di Pifeltro negli adolescenti a partire dai 12 anni e con un peso corporeo di almeno 35 kg è una compressa da 100 mg per via orale una volta al giorno con o senza cibo (cfr. «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica» e «Proprietà/effetti», Efficacia clinica). La sicurezza e l'efficacia di Pifeltro nei pazienti di età inferiore a 12 anni o con un peso corporeo inferiore a 35 kg non sono state studiate (cfr. «Farmacocinetica»).

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente dimentica una dose di Pifeltro, deve assumerla il prima possibile, a meno che non sia imminente il momento della dose successiva. Il paziente non deve assumere 2 dosi contemporaneamente, bensì assumere la dose successiva all'ora consueta.

Controindicazioni

Pifeltro non deve essere somministrato insieme a medicamenti che sono potenti induttori dell'enzima del citocromo P450 (CYP) 3A poiché si prevede che si verifichino diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di doravirina, che possono diminuire l'efficacia di Pifeltro (cfr. «Interazioni»). Questi medicamenti comprendono, ma non sono limitati a:

·carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina

·rifampicina, rifapentina

·erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

·mitotano

·enzalutamide

·lumacaftor

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie di Pifeltro.

Avvertenze e misure precauzionali

I risultati di studi osservazionali hanno dimostrato che non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV, qualora venga raggiunta e mantenuta la soppressione virale. Tuttavia, se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta, non si può escludere il rischio di una trasmissione sessuale dell'HIV.

Reazioni cutanee gravi

Nell'ambito dell'esperienza post-marketing sono state segnalate reazioni cutanee gravi, tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS)/necrolisi epidermica tossica (TEN), con regimi terapeutici contenenti doravirina (cfr. «Effetti indesiderati»). Se si sviluppa un'eruzione cutanea dolente con interessamento delle mucose o una severa eruzione cutanea ingravescente, Pifeltro e altri medicamenti che causano notoriamente reazioni cutanee gravi devono essere immediatamente sospesi. Monitorare strettamente le condizioni cliniche e avviare una terapia adeguata.

Interazioni

Occorre prestare cautela quando si prescrive Pifeltro insieme a medicamenti che possono ridurre l'esposizione a doravirina, poiché esiste il rischio di perdita di efficacia e di possibile sviluppo di resistenza (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti trattati con terapia antiretrovirale di combinazione è stata riportata una sindrome da riattivazione immunitaria. Durante la fase iniziale della terapia antiretrovirale di combinazione, i pazienti, il cui sistema immunitario è responsivo, possono sviluppare una risposta infiammatoria a infezioni opportunistiche indolenti o residue (come l'infezione da Mycobacterium avium, il citomegalovirus, la polmonite da Pneumocystis jirovecii [PCP] o la tubercolosi), che possono richiedere una valutazione e un trattamento ulteriori.

Nel contesto della riattivazione immunitaria sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come il morbo di Basedow, la polimiosite, la sindrome di Guillain-Barré e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza è più variabile e l'esordio può verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Pazienti con HIV e coinfezione da virus dell'epatite B o C

Tutti i pazienti con HIV-1 devono essere sottoposti a test per la presenza del virus dell'epatite B prima di iniziare la terapia antiretrovirale.

I pazienti con epatite B o C cronica in trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di effetti indesiderati epatici gravi e potenzialmente letali e devono essere monitorati di conseguenza. Qualora comparissero evidenze di un peggioramento della malattia epatica, occorre valutare una sospensione o un'interruzione della terapia.

La sicurezza e l'efficacia di Pifeltro nei pazienti affetti da HIV-1 con co-infezione da epatite B o C non sono state stabilite.

Per un trattamento ottimale dell'infezione da HIV nei pazienti con coinfezione da epatite B, attenersi alle attuali linee guida per la terapia dell'HIV.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Pifeltro o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze di un'infezione da HIV. Pertanto, resta necessario proseguire uno stretto monitoraggio clinico continuo da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Osteonecrosi

Benché venga ipotizzata un'eziologia multifattoriale (tra cui l'uso di corticosteroidi, il consumo di alcol, una grave immunosoppressione, un elevato indice di massa corporea), sono stati riferiti casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o con l'uso a lungo termine di una ART. Occorre informare i pazienti che devono consultare un medico qualora subentrino disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Lattosio

Questo medicamento contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di doravirina

Doravirina è metabolizzata principalmente dal CYP3A e i medicamenti che inducono o inibiscono il CYP3A possono influenzare la clearance di doravirina.

Induttori del CYP3A

La co-somministrazione di Pifeltro e di medicamenti induttori del CYP3A può portare a concentrazioni plasmatiche ridotte di doravirina e ridurne l'effetto terapeutico (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La co-somministrazione con medicamenti che sono forti induttori del CYP3A è controindicata. Si raccomanda di somministrare doravirina non prima di 4 settimane dalla fine del trattamento con forti induttori del CYP3A.

La co-somministrazione con medicamenti che sono induttori moderati del CYP3A (ad es. dabrafenib, lesinurad, bosentan, modafinil, telotristat etile) deve essere evitata. Se non è possibile evitare la co-somministrazione, la dose di doravirina deve essere aumentata a 100 mg due volte al giorno (con un intervallo di circa 12 ore tra le due dosi).

Inibitori del CYP3A

La co-somministrazione di Pifeltro con medicamenti che sono inibitori del CYP3A può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di doravirina. Tuttavia, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in caso di co-somministrazione con inibitori del CYP3A.

Effetti di doravirina sulla farmacocinetica di altri medicamenti

È improbabile che doravirina alla dose di 100 mg una volta al giorno produca un effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni plasmatiche dei medicamenti metabolizzati da enzimi del CYP.

Substrati del CYP3A

La co-somministrazione di doravirina e del substrato sensibile del CYP3A midazolam ha determinato una diminuzione dell'esposizione di midazolam del 18%, suggerendo che doravirina può essere un debole induttore del CYP3A. Pertanto, si deve prestare attenzione quando doravirina viene co-somministrata con medicamenti che sono substrati sensibili del CYP3A che hanno anche una ristretta finestra terapeutica (ad es. tacrolimus e sirolimus).

Altre interazioni

La tabella 1 mostra le interazioni stabilite e altre interazioni farmacologiche potenziali con Pifeltro, ma l'elenco non è completo.

Viene fornito il rapporto tra le medie geometriche dei parametri farmacocinetici per l'assunzione con/senza medicamenti concomitanti con intervalli di confidenza (IC) del 90%. La direzione della freccia indica la variazione dell'esposizione (C_max, AUC o C₂₄) rispetto a ciascun principio attivo (↑ = aumento di più di 1,25 volte, ↓ = diminuzione di meno di 0,8 volte, ↔ = nessuna variazione).

Tabella 1: Interazioni con altri medicamenti e raccomandazioni posologiche

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Registro delle gravidanze con antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry)

Al fine di monitorare gli esiti materno-fetali delle pazienti in terapia con Pifeltro in corso di gravidanza, è stato istituito un registro delle gravidanze delle pazienti in terapia con antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry). I medici sono invitati a registrare le pazienti in questo registro.

Non sono disponibili dati sufficienti negli esseri umani per determinare se Pifeltro rappresenti o meno un rischio per gli esiti della gravidanza. I dati relativi all'uso di doravirina in donne in gravidanza non esistono o sono disponibili in quantità limitata. L'effetto di doravirina sulla gravidanza negli esseri umani non è noto.

Gli studi sugli animali con doravirina non indicano effetti negativi diretti o indiretti in termini di tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di doravirina durante la gravidanza.

Gli studi sulla riproduzione nei ratti e nei conigli con un'esposizione fino a 9 volte (ratti) e 8 volte (conigli) l'esposizione nell'uomo alla dose umana raccomandata (recommended human dose, RHD) non hanno indicato alcun effetto negativo di doravirina per quanto riguarda la gravidanza e lo sviluppo embriofetale (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Non è noto se doravirina sia escreta nel latte materno negli esseri umani. I dati disponibili da studi su animali di farmacodinamica e tossicologia hanno dimostrato che doravirina viene escreta nel latte (cfr. «Dati preclinici»).

A causa della possibilità di trasmissione dell'HIV-1 e di gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le madri devono essere istruite a non allattare mentre assumono Pifeltro.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

I pazienti devono essere informati che sono stati riportati stanchezza, capogiro e sonnolenza durante il trattamento con Pifeltro (cfr. «Effetti indesiderati»). Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione ai fini della valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o usare macchine.

Effetti indesiderati

Esperienza dagli studi clinici su adulti naïve al trattamento

La valutazione della sicurezza di Pifeltro in partecipanti agli studi con infezione da HIV-1 naïve alla terapia antiretrovirale si basa sull'analisi dei dati raccolti nell'arco di 96 settimane in due studi di Fase III randomizzati, internazionali, multicentrici, in doppio cieco, con controllo attivo (DRIVE-FORWARD [protocollo 018] e DRIVE-AHEAD [protocollo 021]).

Nello studio DRIVE-FORWARD, 766 participanti adulti hanno ricevuto Pifeltro 100 mg (n = 383) o darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) una volta al giorno, ciascuno in combinazione con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/TDF) o abacavir/lamivudina (ABC/3TC). Fino alla settimana 96, il 2% dei pazienti del gruppo Pifeltro e il 3% dei pazienti del gruppo DRV+r hanno manifestato eventi indesiderati che hanno portato all'interruzione del medicamento in studio.

Nello studio DRIVE-AHEAD, 728 partecipanti adulti hanno ricevuto doravirina, lamivudina e tenofovir DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364) o efavirenz/emtricitabina/tenofovir DF (EFV/FTC/TDF) una volta al giorno (n = 364). Fino alla settimana 96, il 3% dei pazienti nel gruppo DOR/3TC/TDF e il 7% dei pazienti nel gruppo EFV/FTC/TDF hanno manifestato eventi indesiderati che hanno portato all'interruzione del medicamento in studio.

Studi clinici in soggetti adulti con soppressione virologica

La sicurezza di DOR/3TC/TDF in adulti con soppressione virologica si è basata sui dati alla settimana 48 di 670 partecipanti dello studio DRIVE-SHIFT (protocollo 024), uno studio randomizzato, internazionale, multicentrico, in aperto, in cui partecipanti con soppressione virologica sono passati a DOR/3TC/TDF da un regime al basale consistente in due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) in combinazione con un inibitore della proteasi (PI) potenziato con ritonavir o cobicistat, o elvitegravir potenziato con cobicistat, o un NNRTI. Nel complesso, il profilo di sicurezza nei partecipanti agli studi adulti con soppressione virologica era paragonabile a quello dei partecipanti adulti naïve al trattamento.

Riassunto del profilo di sicurezza

In studi clinici condotti su partecipanti naïve al trattamento che assumevano DOR/3TC/TDF, gli effetti indesiderati più comunemente segnalati come possibilmente o probabilmente correlati a doravirina sono stati nausea (6%) e cefalea (5%).

In adulti con infezione da HIV-1 con soppressione virologica, il profilo di sicurezza di DOR/3TC/TDF era coerente con i dati aggregati degli studi clinici di Fase III su partecipanti naïve al trattamento.

Nella tabella 2 che segue sono riassunti gli effetti indesiderati emersi nel corso degli studi DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT e dall'esperienza post-marketing.

Gli effetti indesiderati con relazione sospetta (almeno possibile) con il trattamento sono elencati di seguito secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10 000 a <1/1000) oppure non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati associati a doravirina

^† Questo effetto indesiderato è stato identificato tramite i rapporti post-marketing.

¹ Insonnia comprende: insonnia iniziale e disturbo del sonno

² Depressione comprende: depressione, umore depresso, depressione maggiore e disturbo depressivo persistente

³ Ansia comprende: ansia e disturbo d'ansia generalizzata

⁴ Dolore addominale comprende: dolore addominale e dolore addominale superiore

⁵ Fastidio addominale comprende: fastidio addominale e fastidio epigastrico

⁶ Feci molli comprende: feci molli e feci anormali

⁷ Disturbo della motilità gastrointestinale comprende: disturbo della motilità gastrointestinale e defecazioni frequenti

⁸ Eruzione cutanea comprende: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, esantema eritematoso, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare e orticaria

⁹ Alanina aminotransferasi aumentata comprende: alanina aminotransferasi aumentata e traumatismo epatocellulare

Esperienza post-marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati durante l'esperienza post-marketing in pazienti che hanno ricevuto regimi contenenti doravirina. Poiché le reazioni post-marketing sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al medicamento.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: necrolisi epidermica tossica (TEN).

Patologie epatobiliari: epatite.

Esami diagnostici: enzimi epatici aumentati.

Anomalie di laboratorio

Le percentuali di partecipanti agli studi con anomalie di laboratorio selezionate (che rappresentano un peggioramento rispetto al basale) trattati con Pifeltro o DRV+r nello studio DRIVE-FORWARD o con DOR/3TC/TDF o EFV/FTC/TDF nello studio DRIVE-AHEAD sono riportate nella tabella 3.

Tabella 3: Anomalie di laboratorio selezionate in partecipanti adulti non sottoposti in precedenza a trattamento antiretrovirale nell'ambito degli studi DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD (settimana 96)

Popolazione pediatrica

La sicurezza di doravirina come componente di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato (DOR/3TC/TDF) è stata valutata in uno studio in aperto, a braccio singolo (IMPAACT 2014 [Protocollo 027]) in 43 adolescenti con infezione da HIV-1 che presentavano soppressione virologica e in 2 adolescenti naïve alla terapia di età compresa tra 12 e <18 anni, fino alla settimana 96 (cfr. «Proprietà/effetti», Efficacia clinica). Il profilo di sicurezza dei partecipanti pediatrici è stato simile a quello degli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non è noto un trattamento specifico in caso di posologia eccessiva di Pifeltro. In caso di assunzione di una posologia eccessiva, il paziente deve essere monitorato e deve ricevere una terapia di supporto standard, come necessario.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AG06

Meccanismo d'azione

Doravirina è un piridinone e inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (Reverse Transcriptase, RT) dell'HIV-1 che inibisce la replicazione del virus mediante inibizione non competitiva della RT virale. Doravirina non inibisce le DNA polimerasi umane α e β cellulari e γ mitocondriale.

Farmacodinamica

Attività antivirale in coltura cellulare

Doravirina ha dimostrato un valore EC50 di 12,0 ± 4,4 nM contro ceppi di laboratorio HIV-1 wild-type quando testata in presenza del 100% di siero umano normale (NHS), utilizzando cellule reporter MT4-GFP. Doravirina ha dimostrato attività antivirale nei confronti della maggior parte degli isolati primari di HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) con valori di EC50 compresi tra 1,2 nM e 10,0 nM.

Attività antivirale in associazione con altri medicamenti antivirali per l'HIV

L'attività antivirale di doravirina non era antagonistica quando associata con gli NNRTI delavirdina, efavirenz, etravirina, nevirapina o rilpivirina, con gli NRTI abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir DF o zidovudina, con gli inibitori della proteasi darunavir o indinavir, con l'inibitore della fusione enfuvirtide, con l'antagonista del co-recettore CCR5 maraviroc o con l'inibitore dell'integrasi raltegravir.

Resistenza

In colture cellulari

Sono stati selezionati ceppi resistenti a doravirina in colture cellulari a partire da HIV-1 wild-type di varie origini e vari sottotipi, nonché da HIV-1 resistente agli NNRTI. Tra l'altro, sono state osservate le seguenti sostituzioni aminoacidiche nell'RT verificatesi durante il trattamento: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227I, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L e Y318F. Le sostituzioni V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L e Y318F hanno provocato riduzioni della sensibilità a doravirina da 3,4 a 70 volte. Y318F in associazione a V106A, V106M, V108I o F227C ha provocato maggiori riduzioni della sensibilità a doravirina rispetto a Y318F da solo, che ha provocato una riduzione della sensibilità a doravirina di 10 volte.

Negli studi clinici

Partecipanti agli studi adulti naïve al trattamento antiretrovirale

Nei bracci di trattamento con doravirina degli studi DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD, condotti in partecipanti naïve al trattamento (n = 747), fino alla settimana 96 sono state osservate nuove sostituzioni associate alla resistenza a doravirina in 8 dei 30 partecipanti del sottogruppo per l'analisi di resistenza (partecipanti con più di 400 copie di HIV-1 RNA per ml al momento del fallimento virologico o dell'interruzione anticipata dello studio, per i quali erano disponibili i dati di resistenza).

Le nuove sostituzioni associate alla resistenza a doravirina nella RT includevano una o più delle seguenti: A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R e Y318Y/F.

Nel braccio di trattamento DRV+r dello studio DRIVE-FORWARD (n = 383), non sono state osservate nuove sostituzioni associate alla resistenza a darunavir negli 11 partecipanti del sottogruppo per l'analisi della resistenza. Nel braccio di trattamento EFV/FTC/TDF dello studio DRIVE-AHEAD (n = 364) sono state osservate nuove sostituzioni associate alla resistenza a efavirenz in 15 dei 24 partecipanti nel sottogruppo per l'analisi di resistenza.

Partecipanti agli studi adulti con soppressione virologica

Nello studio clinico DRIVE-SHIFT, durante il trattamento con DOR/3TC/TDF, nessun partecipante ha sviluppato resistenza genotipica o fenotipica a doravirina, lamivudina o tenofovir DF né nel gruppo di passaggio immediato (n = 447) né nel gruppo di passaggio ritardato (n = 209). Un partecipante ha sviluppato la mutazione RT M184M/I e resistenza fenotipica a lamivudina ed emtricitabina durante il trattamento con il regime al basale. Nessuno dei 24 partecipanti (11 nel gruppo di passaggio immediato [Giorno 1], 13 nel gruppo di passaggio ritardato [Settimana 24]) con mutazioni NNRTI al basale (RT K103N, G190A o Y181C) ha presentato fallimento virologico fino alla Settimana 48 o al momento dell'interruzione del trattamento.

Partecipanti agli studi adolescenti

Nello studio clinico IMPAACT 2014 (protocollo 027; cfr. Efficacia clinica), nessuno dei partecipanti con soppressione virologica al basale, ha soddisfatto i criteri per l'analisi della resistenza. Un partecipante naïve al trattamento che ha soddisfatto il criterio di fallimento virologico stabilito dal protocollo (definito come 2 risultati consecutivi del test HIV-1 RNA plasmatico ≥200 copie/ml alla o dopo la Settimana 24) è stato valutato per lo sviluppo di resistenza; non è stata rilevata alcuna comparsa di resistenza genotipica o fenotipica a doravirina.

Resistenza crociata

I ceppi di laboratorio dell'HIV-1 che ospitano le comuni mutazioni associate a NNRTI K103N, Y181C o le sostituzioni K103N/Y181C nella RT presentano una riduzione della sensibilità a doravirina di 3 volte inferiore rispetto al virus wild-type. Doravirina è stata in grado di sopprimere le seguenti sostituzioni associate agli NNRTI a concentrazioni clinicamente rilevanti: mutanti K103N, Y181C, G190A e E138K.

Uno spettro di 96 diversi isolati clinici contenenti sostituzioni associate agli NNRTI è stato valutato per la sensibilità a doravirina. Gli isolati clinici che contengono la sostituzione Y188L da sola o in associazione a K103N o V106I, la sostituzione V106A in associazione a G190A e F227L o la sostituzione E138K in associazione a Y181C e M230L hanno evidenziato una ridotta sensibilità a doravirina di 100 volte superiore.

Le sostituzioni associate alla resistenza a doravirina emerse durante il trattamento possono conferire resistenza crociata a efavirenz, rilpivirina, nevirapina ed etravirina. Degli 8 partecipanti agli studi che hanno sviluppato resistenza fenotipica a doravirina, nel test Monogram Phenosense in tutti è stata osservata resistenza fenotipica a nevirapina, in 6 pazienti è stata osservata resistenza fenotipica a efavirenz, in 4 resistenza fenotipica a rilpivirina e in 4 resistenza parziale a etravirina.

Effetti sull'elettrocardiogramma

Doravirina non causa un prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QT alla dose di 1200 mg, dopo la cui somministrazione le concentrazioni di picco osservate sono circa 4 volte superiori rispetto alla somministrazione della dose massima omologata.

Efficacia clinica

Partecipanti agli studi adulti naïve al trattamento antiretrovirale

L'efficacia di Pifeltro si basa sull'analisi dei dati raccolti nell'arco di 96 settimane in due studi clinici di Fase III, randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, con controllo attivo (DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD) in partecipanti con infezione da HIV-1 naïve alla terapia antiretrovirale (n = 1494).

Nello studio DRIVE-FORWARD, 766 partecipanti sono stati randomizzati a ricevere almeno 1 dose di Pifeltro una volta al giorno o DRV+r 800/100 mg una volta al giorno, ciascuno in associazione a emtricitabina/tenofovir DF (FTC/TDF) o abacavir/lamivudina (ABC/3TC) selezionati dallo sperimentatore. Al basale, i partecipanti avevano un'età mediana di 33 anni, il 16% era di sesso femminile, il 27% era di pelle non bianca, il 4% aveva co-infezione da virus dell'epatite B e/o C, il 10% aveva un'anamnesi di AIDS, il 20% aveva HIV-1 RNA superiore a 100 000 copie/ml, l'86% aveva una conta di cellule T CD4+ superiore a 200 cellule/mm³, il 13% era trattato con ABC/3TC e l'87% con FTC/TDF. Tali caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.

Nello studio DRIVE-AHEAD, 728 partecipanti sono stati randomizzati a ricevere almeno 1 dose di DOR/3TC/TDF o EFV/FTC/TDF una volta al giorno. Al basale, i partecipanti avevano un'età mediana di 31 anni, il 15% era di sesso femminile, il 52% era di pelle non bianca, il 3% aveva co-infezione da virus dell'epatite B e/o C, il 14% aveva un'anamnesi di AIDS, il 21% aveva HIV-1 RNA superiore a 100 000 copie/ml e l'88% aveva una conta di cellule T CD4+ superiore a 200 cellule/mm³. Tali caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.

Nella Tabella 4 sono riassunti i risultati degli studi DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD alla Settimana 48 e 96. La presentazione affiancata nella tabella serve a migliorare la chiarezza; non dovrebbero essere fatti confronti diretti tra gli studi a causa dei diversi disegni.

Nello studio DRIVE-FORWARD, Pifeltro ha mostrato un'efficacia coerente rispetto ai fattori demografici e prognostici al basale, come il sesso, il colore della pelle, l'appartenenza etnica, la terapia di base con NRTI, il livello di HIV-1 RNA al basale (≤100 000 o >100 000 copie/ml), la conta di cellule T CD4+ e i sottotipi virali. La conta media di cellule T CD4+ nei gruppi Pifeltro e DRV+r è aumentata dal basale rispettivamente di 193 e 186 cellule/mm³ nella Settimana 48 e di 224 e 207 cellule/mm³ nella Settimana 96.

In DRIVE-AHEAD, DOR/3TC/TDF ha mostrato un'efficacia coerente rispetto ai fattori demografici e prognostici al basale, come il sesso, il colore della pelle, l'appartenenza etnica, il livello di HIV-1 RNA al basale (≤100'000 o >100'000 copie/ml), la conta di cellule T CD4+ e i sottotipi virali. La conta media di cellule T CD4+ nei gruppi DOR/3TC/TDF e EFV/FTC/TDF è aumentata dal basale rispettivamente di 198 e 188 cellule/mm³ nella Settimana 48 e di 238 e 223 cellule/mm³ nella Settimana 96.

Tabella 4: Risposta al trattamento (HIV-1 RNA <50 copie/ml, analisi Snapshot) in pazienti adulti affetti da HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale

Lo studio P007 è stato uno studio di fase IIb condotto su partecipanti adulti con infezione da HIV-1 naïve alla terapia antiretrovirale (n = 340). Nella Parte I, i partecipanti sono stati randomizzati a ricevere una delle 4 dosi di Pifeltro o EFV, ciascuna in associazione a FTC/TDF. Dopo la Settimana 24, tutti i partecipanti randomizzati a ricevere Pifeltro sono passati al trattamento con (o hanno proseguito il trattamento con) Pifeltro 100 mg. Altri partecipanti sono stati randomizzati nella Parte II a ricevere Pifeltro 100 mg o EFV, ciascuno in associazione a FTC/TDF. In entrambe le parti dello studio, Pifeltro ed EFV sono stati somministrati in cieco, mentre FTC/TDF è stato somministrato in aperto.

Alla Settimana 48, la percentuale di partecipanti con meno di 50 copie/ml di HIV-1 RNA per Pifeltro 100 mg ed EFV era rispettivamente del 79% (85/108) e dell'82% (89/108). Alla Settimana 96, la percentuale di partecipanti con meno di 50 copie/ml di HIV-1 RNA per Pifeltro 100 mg ed EFV era rispettivamente del 76% (82/108) e dell'76% (82/108). Alla settimana 48, la conta media di cellule T CD4+ nei gruppi Pifeltro 100 mg ed EFV era aumentata, dal basale, di 192 e 195 cellule/mm³ rispettivamente. Alla settimana 96, la conta media di cellule T CD4+ nei gruppi Pifeltro 100 mg ed EFV era aumentata, dal basale, di 259 e 264 cellule/mm³ rispettivamente. L'analisi dei sottogruppi per lo studio P007 è riportata nella tabella 5.

Tabella 5: Percentuale (%) di partecipanti con HIV-1 RNA <50 copie/ml nella Settimana 96 per il protocollo 007 (analisi Snapshot della FDA)

Partecipanti agli studi adulti con soppressione virologica

L'efficacia del passaggio a DOR/3TC/TDF da un regime al basale consistente in due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa in associazione a un inibitore della proteasi (PI) potenziato con ritonavir o cobicistat, o elvitegravir potenziato con cobicistat, o un NNRTI, è stata esaminata in uno studio randomizzato, in aperto (DRIVE-SHIFT) in adulti con infezione da HIV-1 con soppressione virologica. I partecipanti devono aver avuto soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) nel loro regime al basale per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, senza anamnesi di fallimento virologico. I partecipanti sono stati randomizzati al passaggio a DOR/3TC/TDF al basale [n = 447, Immediate Switch Group (ISG)], o a rimanere nel loro regime al basale fino alla Settimana 24, dopo di che sono passati a DOR/3TC/TDF [n = 223, Delayed Switch Group (DSG)]. Al basale, l'età mediana dei partecipanti era di 43 anni, il 16% era di sesso femminile e il 24% era di pelle non bianca.

Alla settimana 48 lo studio DRIVE-SHIFT ha dimostrato la non inferiorità di un passaggio immediato a DOR/3TC/TDF rispetto al proseguimento del regime al basale alla settimana 24, valutato in base alla percentuale di partecipanti con HIV-1 RNA <50 copie/ml. Nel confronto alla Settimana 24 dello studio sono stati osservati risultati coerenti in entrambi i gruppi di trattamento. I risultati del trattamento sono riportati nella tabella 6.

Tabella 6: Risultati virologici nello studio DRIVE-SHIFT in pazienti HIV-1 con soppressione virologica che sono passati a DOR/3TC/TDF

Popolazione pediatrica

L'efficacia di DOR/3TC/TDF negli adolescenti a partire da 12 anni e con un peso corporeo di almeno 35 kg è supportata da evidenze provenienti da studi adeguati e ben controllati condotti in adulti e da uno studio in aperto su partecipanti pediatrici con soppressione virologica o naïve alla terapia di età compresa tra 12 e <18 anni. La sicurezza, l'efficacia e l'esposizione di doravirina in questi partecipanti pediatrici sono risultate simili a quelle negli adulti (cfr. «Farmacocinetica»).

L'efficacia di DOR/3TC/TDF è stata valutata in uno studio in aperto, a braccio singolo, condotto su 45 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 di età compresa tra 12 e <18 anni (IMPAACT 2014 [protocollo 027]); 43 partecipanti con soppressione virologica sono passati alla terapia con DOR/3TC/TDF, mentre 2 partecipanti naïve alla terapia hanno iniziato la terapia con DOR/3TC/TDF.

Al basale, l'età mediana dei partecipanti era di 15 anni (intervallo: da 12 a 17 anni), il 58% erano di sesso femminile, il 78% erano di origine asiatica e il 22% erano neri. La conta mediana delle cellule T CD4+ all'inizio dello studio era di 713 cellule/mm³ (intervallo: da 84 a 1397). Dopo il passaggio a DOR/3TC/TDF o dopo l'avvio della terapia con DOR/3TC/TDF, 41/45 partecipanti (91,1%; IC al 95% [78,8; 97,5]) hanno raggiunto o mantenuto (in conformità all'algoritmo Snapshot dell'FDA) un HIV-1 RNA <50 copie/ml alla Settimana 48, rispetto a 37/45 partecipanti (82,2%; IC al 95% [67,9; 92,0]) alla Settimana 96.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di doravirina è stata studiata in partecipanti agli studi sani e in partecipanti con infezione da HIV-1. La farmacocinetica di doravirina è simile nei partecipanti sani e in quelli con infezione da HIV-1. Lo stato stazionario è stato generalmente raggiunto il giorno 2 con una somministrazione una volta al giorno, con tassi di accumulo da 1,2 a 1,4 per AUC_0-24, C_max e C₂₄ per dosi da 30 a 240 mg QD. Di seguito sono riportati i dati relativi alla farmacocinetica di doravirina allo stato stazionario in seguito alla somministrazione di 100 mg una volta al giorno in partecipanti allo studio con infezione da HIV-1, sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione.

Tabella 7: Parametri farmacocinetici per doravirina allo stato stazionario

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte 2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta di doravirina è stata stimata approssimativamente del 64% per la compressa da 100 mg utilizzando analisi basate su modelli.

Distribuzione

Sulla base della somministrazione di una microdose da 100 µg per via endovenosa, il volume di distribuzione di doravirina è pari a 60,5 l. Doravirina si lega per circa il 76% alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Sulla base dei dati in vitro, doravirina viene metabolizzata prevalentemente dal CYP3A.

Eliminazione

L'emivita terminale (t_1/2) di doravirina è di circa 15 ore. Doravirina viene principalmente eliminata attraverso il metabolismo ossidativo mediato dal CYP3A4. L'escrezione del medicamento non modificato è minore attraverso l'escrezione urinaria. Non si prevede un'escrezione biliare rilevante del principio attivo invariato.

In uno studio clinico con [¹⁴C]doravirina in cui è stata utilizzata una formulazione in capsule con biodisponibilità più bassa rispetto alla compressa, la maggior parte della dose è stata ritrovata nelle feci come medicamento non assorbito. Doravirina e il metabolita ossidativo M9 erano le specie principali presenti nel plasma (rispettivamente 75% e 12,9% di tutti i componenti derivanti dal medicamento). In base alla porzione assorbita della dose somministrata, M9 era la principale specie derivante dal medicamento presente nelle urine (39,4% della dose assorbita) e nelle feci (15,9% della dose assorbita). I metaboliti meno presenti, ciascuno dei quali rappresentava l'1,2% o meno dei componenti derivati dal medicamento nel plasma o della dose recuperata nelle feci, includevano prodotti N-dealchilati e altri prodotti ossidativi nonché coniugati di metaboliti ossidativi. Circa il 12,9% della dose assorbita è stata escreta nelle urine come doravirina quando somministrata come capsula.

Influsso del cibo sull'assorbimento orale

La somministrazione di una singola compressa di Pifeltro con un pasto ricco di grassi in partecipanti agli studi sani ha determinato un aumento del 16% e del 36% dell'AUC e della C₂₄ di doravirina, mentre la C_max non è stata influenzata in modo significativo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Doravirina è principalmente metabolizzata ed eliminata a livello epatico. In uno studio che ha confrontato 8 partecipanti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) e 8 partecipanti senza compromissione epatica non è stata riscontrata una differenza clinicamente rilevante nella farmacocinetica di doravirina. Doravirina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

Doravirina viene escreta attraverso i reni solo in minima parte: circa il 6% di una dose somministrata come compressa viene escreto immutato nelle urine. In uno studio che ha confrontato 7 partecipanti con un GFR di <30 ml/min e 8 partecipanti senza compromissione della funzionalità renale (GFR ≥90 ml/min), l'esposizione a doravirina dopo una singola dose è stata del 31% superiore nei partecipanti con compromissione severa della funzionalità renale. In un'analisi di farmacocinetica di popolazione che includeva 1102 partecipanti con una GFR ≥90 ml/min, 188 partecipanti con una GFR di 60-89 ml/min, 9 partecipanti con una GFR di 30-59 ml/min e 7 partecipanti con una GFR <30 ml/min, la funzionalità renale non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di doravirina. Doravirina non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale terminale o nei pazienti che necessitano di dialisi (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

In uno studio clinico di Fase I o in un'analisi di farmacocinetica di popolazione non sono state individuate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di doravirina fra partecipanti di età pari o superiore a 65 anni e partecipanti di età inferiore a 65 anni (cfr. «Posologia/impiego»).

Popolazione pediatrica

In 54 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e <18 anni e con un peso corporeo di almeno 35 kg, che ricevevano doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato (DOR/3TC/TDF) nello studio IMPAACT 2014 (protocollo 027), le esposizioni medie alla doravirina sono risultate simili a quelle negli adulti dopo la somministrazione di doravirina o DOR/3TC/TDF.

Tabella 8: Farmacocinetica allo stato stazionario per doravirina dopo la somministrazione di doravirina in pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 di età compresa tra 12 e <18 anni e con un peso corporeo di almeno 35 kg

La farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio di Pifeltro non sono state studiate in pazienti di età inferiore ai 12 anni o con un peso corporeo inferiore a 35 kg (cfr. «Posologia/impiego»).

Appartenenza etnica

In un'analisi farmacocinetica di popolazione sull'uso di doravirina in partecipanti agli studi sani e con infezione da HIV-1, non sono state individuate differenze clinicamente rilevanti tra i diversi gruppi etnici.

Sesso

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di doravirina tra maschi e femmine.

Dati preclinici

Tossicità acuta

Non sono stati condotti studi di tossicità acuta con doravirina.

Tossicità a lungo termine (o tossicità a dosi ripetute)

Doravirina è stata molto ben tollerata negli studi di tossicità orale a dosi ripetute in tutte le specie animali fino alle dosi più elevate testate. Non sono stati osservati effetti indesiderati o identificati organi bersaglio di tossicità nei ratti che hanno ricevuto 450 mg/kg/giorno per un periodo di 6 mesi e nei cani che hanno ricevuto 1000 mg/kg/giorno per un periodo di 9 mesi (rispettivamente circa 7 volte e 18 volte l'esposizione post-RHD).

Mutagenicità

Doravirina non è risultata genotossica in una serie di test in vitro e in vivo compresi i test di mutagenesi microbica e di aberrazioni cromosomiche in cellule CHO, nonché i test di micronucleo in vivo nei ratti.

Cancerogenicità

Studi a lungo termine di cancerogenesi di doravirina per via orale sui topi e sui ratti non hanno evidenziato un potenziale cancerogeno ad esposizioni stimate fino a 6 volte (topi) e 7 volte (ratti) le esposizioni ottenute nell'uomo alla RHD.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità, sulla capacità di accoppiamento o sullo sviluppo embrionale precoce quando doravirina è stata somministrata nel ratto fino alla dose più alta testata. L'esposizione sistemica (AUC) a doravirina era fino a 7 volte l'esposizione nell'uomo alla RHD.

Sviluppo

Studi sulla riproduzione con doravirina somministrata per via orale sono stati condotti in ratti e conigli a livelli di esposizione pari a circa 9 volte (ratti) e 8 volte (conigli) l'esposizione umana alla RHD, senza effetti sullo sviluppo embriofetale (ratti e conigli) o pre/postnatale (ratti). Doravirina è stata somministrata per via orale a dosi fino a 300 mg/kg/giorno in femmine gravide di coniglio ai giorni di gestazione (GD) 7-20, e a dosi fino a 450 mg/kg/giorno a ratti ai GD 6-20, e a ratti tra il GD 6 e il giorno 20 di allattamento/post-partum. Gli studi su femmine gravide di ratto e di coniglio hanno mostrato che doravirina viene trasferita al feto attraverso la placenta, con concentrazioni plasmatiche fetali fino al 40% (conigli) e al 52% (ratti) delle concentrazioni materne osservate al GD 20.

Doravirina era escreta nel latte di ratti in allattamento dopo la somministrazione orale (450 mg/kg/die) effettuata dal 6° GD al 14° giorno di allattamento; le concentrazioni nel latte erano circa 1,5 volte le concentrazioni plasmatiche materne misurate 2 ore dopo la somministrazione al giorno 14 di allattamento.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare al di sopra di 30 °C.

Conservare nel flacone originale ben chiuso per proteggere il contenuto dall'umidità. Non rimuovere l'essiccante.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67065 (Swissmedic).

Confezioni

Pifeltro compresse rivestite con film in flaconi da 30 compresse (A).

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Lucerna

Stato dell'informazione

Luglio 2025

S-CCDS-MK1439-T-022025+composition-decl-rev-hmv4/RCN000027905-CH+RCN000026962-CH