AIPS - Ricerca individuale

Oxaliplatin Accord^®

Composizione

Principi attivi

Oxaliplatinum.

Sostanze ausiliarie

Aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione: flaconcini da 50 mg/10 ml, 100 mg/20 ml e 200 mg/40 ml di oxaliplatino.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Trattamento del cancro di colon e retto metastatico in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico.

Terapia coadiuvante del cancro del colon di stadio III (stadio C di Dukes) in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico.

Posologia/impiego

Nell'adulto la dose raccomandata è di 85 mg/m² di oxaliplatino ripetuta ogni due settimane, in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico. Si consiglia di continuare la terapia coadiuvante per 12 cicli (6 mesi).

La somministrazione di oxaliplatino deve sempre precedere quella di 5-fluorouracile.

La somministrazione di oxaliplatino non richiede preidratazione.

L'oxaliplatino diluito in 250-500 ml di soluzione di glucosio al 5% deve essere infuso tramite una linea venosa periferica o una linea venosa centrale nell'arco di 2 ore. Preparazione della soluzione per infusione e somministrazione: cfr. «Altre indicazioni», Indicazioni per la manipolazione.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

In caso di comparsa di sintomi neurologici o di tossicità ematologica o gastrointestinale, si consiglia di adeguare la dose di oxaliplatino in funzione della durata e della gravità di questi sintomi/di questa tossicità:

·Nel caso in cui i sintomi durino più di 7 giorni e siano dolorosi, la dose di oxaliplatino per il ciclo seguente deve essere ridotta del 25%.

·Se le parestesie, senza disturbo funzionale, persistono fino all'inizio del ciclo seguente, la dose di oxaliplatino deve essere ridotta del 25%.

·Nel caso in cui le parestesie con disturbo funzionale persistano fino al ciclo seguente, il trattamento deve essere sospeso. Se su nota un miglioramento dei sintomi dopo l'interruzione del trattamento con oxaliplatino, si può prendere in considerazione la ripresa della terapia.

·Nei pazienti che presentano delle disestesie faringolaringee acute durante o nelle ore che seguono l'infusione di due ore, la successiva somministrazione di oxaliplatino deve essere effettuata nell'arco di sei ore.

·In caso di comparsa di diarrea di grado 4 (OMS), di neutropenia di grado 3 o 4 (polinucleari neutrofili <1000/mm³), neutropenia febbrile (febbre di origine ignota senza un'infezione documentata clinicamente o microbiologicamente con una conta assoluta di neutrofili <1,0 × 10⁹/l, una temperatura superiore ai 38,3 °C in una singola misurazione o una temperatura costante superiore ai 38 °C per più di 1 ora)

·o di trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine <50 000/mm³) occorre ridurre la dose di oxaliplatino del 25% oltre ad adeguare quella di 5-fluorouracile. In caso di alterazione dei parametri ematologici, deve essere ritardato il ciclo seguente di terapia fino al ritorno di valori accettabili. Prima di iniziare un trattamento con oxaliplatino e ad ogni nuovo ciclo successivo è necessario eseguire un emocromo.

·Poiché l'oxaliplatino è somministrato in associazione a 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), occorre effettuare l'usuale adeguamento delle dosi normalmente raccomandate per il 5-fluorouracile in relazione alla tossicità di quest'ultimo.

Istruzioni posologiche speciali 

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Un adeguamento della dose non è raccomandato per i pazienti con enzimi epatici elevati.

In caso di insufficienza epatica da lieve a moderata, non è stato osservato alcun effetto significativo sulla clearance del platino ultrafiltrabile. Non esiste esperienza in caso di insufficienza epatica grave.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché le informazioni sulla sicurezza in pazienti con insufficienza renale sono limitate, la somministrazione va eseguita dopo idonea valutazione dei rischi e dei benefici per il paziente. In tale situazione, la funzionalità renale va strettamente monitorata e la dose iniziale consigliata di oxaliplatino deve essere pari a 65 mg/m².

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani che presentano spesso una riduzione delle funzioni biologiche, in particolare la funzionalità epatica e renale, il dosaggio dovrà essere attentamente valutato.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia non state studiate nella popolazione pediatrica.

Controindicazioni

L'oxaliplatino è controindicato nei/nelle pazienti che:

·presentano precedenti noti di ipersensibilità all'oxaliplatino o ad altri prodotti contenenti platino,

·presentano una mielosoppressione antecedente al trattamento (neutrofili < 2000/mm³ e/o piastrine < 50 000/mm³),

·soffrono di una neuropatia sensoriale periferica con disturbi funzionali antecedenti al trattamento,

·hanno una funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min),

·allattano,

·sono in gravidanza.

Avvertenze e misure precauzionali

L'uso dell'oxaliplatino deve essere limitato ai reparti specializzati nella somministrazione di medicamenti citotossici e l'oxaliplatino deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato nell'uso di chemioterapie antitumorali.

L'oxaliplatino è poco o per niente vescicante. In caso di stravaso, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento sintomatico locale.

Sistema emopoietico

L'oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico comporta un aumento significativo dell'incidenza di neutropenia e trombocitopenia rispetto all'incidenza osservata in seguito a somministrazione di solo 5-fluorouracile/acido folinico. Tale situazione non implica un aumento sostanziale di anemia e di trombocitopenia grave (grado 3-4).

Setticemia, setticemia neutropenica e shock settico, anche con esito fatale, sono stati segnalati in pazienti trattati con oxaliplatino. In caso di insorgenza di uno di tali eventi, sospendere il trattamento con oxaliplatino (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

La sindrome emolitica-uremica (SEU) ha una tossicità potenzialmente fatale. Il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto ai primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuzione dell'emoglobina in concomitanza a trombocitopenia, innalzamento della bilirubina sierica, della creatinina sierica, dell'urea azotata nel sangue o del HDL. In caso di insufficienza renale, la dialisi è spesso indicata.

In associazione al trattamento con oxaliplatino è stata riportata coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi esiti fatali. Se si manifesta una DIC, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento d'urgenza della DIC.

Sistema nervoso

La tossicità neurologica dell'oxaliplatino deve essere monitorata attentamente, in particolare nel caso di associazione con altri medicamenti che presentano una tossicità neurologica particolare. Un esame neurologico dovrà essere effettuato prima di ogni somministrazione e periodicamente in seguito.

Sindrome acuta di disestesia faringolaringea caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea, senza evidenze oggettive di sofferenza respiratoria (nessuna cianosi o ipossia) o di laringospasmi o broncospasmi (nessuno stridore o sibilo).

Al fine di evitare l'insorgenza di disestesie farinolaringee acute, è opportuno avvertire i pazienti di evitare l'ingestione di bevande fredde o alimenti ghiacciati immediatamente dopo la somministrazione di oxaliplatino, poiché il freddo favorisce la comparsa di tale effetto indesiderato. Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi sono rapidamente reversibili anche in assenza di trattamento. Se un paziente ha già manifestato un tale sintomo in occasione di una somministrazione di oxaliplatino, la durata dell'infusione deve aumentare alla somministrazione successiva (cfr. «Posologia/impiego»).

Sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), nota anche come PRES - Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile).

I sintomi di RPLS/PRES comprendono: mal di testa, stato mentale alterato, crisi, visione alterata che possono variare dall'abbagliamento alla cecità, associati o meno a ipertensione. La diagnosi di RPLS/PRES è basata su RMI (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sistema gastrointestinale

La tossicità gastrointestinale dell'oxaliplatino, che si manifesta con nausea e vomito, giustifica un trattamento antiemetico preventivo e/o terapeutico.

Diarrea e/o vomito gravi possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e alterazione della funzionalità renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e di 5-fluorouracile.

I pazienti devono essere informati riguardo al rischio di diarrea, vomito e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino e di 5-fluorouracile in modo da poter contattare con urgenza il medico curante per un adeguato trattamento (cfr. «Posologia/impiego»). Quando l'oxaliplatino è associato a 5-fluorouracile/acido folinico, la frequenza e la gravità di diarrea, nausea, vomito e di mucositi aumenta in maniera significativa rispetto a quando viene somministrato 5-fluorouracile/acido folinico da solo. La durata e la frequenza degli effetti indesiderati non sono aumentate con la ripetizione dei cicli.

Casi di ischemia intestinale, anche con esito fatale, sono stati segnalati in seguito a trattamento con oxaliplatino. Nei casi di ischemia intestinale, il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso e occorre mettere in atto misure opportune.

Sistema respiratorio

In caso di sintomi respiratori inspiegabili, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, si deve interrompere il trattamento con oxaliplatino fino a quando ulteriori indagini polmonari escludano una polmonite interstiziale. Durante il ciclo possono insorgere reazioni allergiche.

Reazioni allergiche

In caso di comparsa di reazioni allergiche gravi, sospendere immediatamente l'infusione di oxaliplatino, iniziare un trattamento sintomatico e non somministrare più il prodotto al paziente.

Effetti immunosoppressivi/Sensibilità aumentata alle infezioni

La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi da agenti chemioterapici può provocare infezioni gravi o fatali.

La vaccinazione con vaccini vivi deve essere evitata nei pazienti che ricevono oxaliplatino. Possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati, ma la risposta a questi vaccini può essere ridotta.

Sistema cardiaco

Un prolungamento dell'intervallo QT può indurre un aumentato rischio di sviluppare aritmie ventricolari, comprese torsioni di punta, che possono essere fatali (cfr. «Effetti indesiderati»).

Si deve prestare cautela in pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, in quei pazienti che stanno assumendo medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT e in quelli con alterazioni elettrolitiche come ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia. In caso di prolungamento dell'intervallo QT, il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso.

Le segnalazioni post-marketing riguardanti l'uso di oxaliplatino comprendono la sindrome coronarica acuta (incluso l'infarto miocardico, l'arteriospasmo coronarico, l'arresto cardiaco ed eventi a esito fatale). In caso di sindrome coronarica acuta, il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso o interrotto sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente. Il controllo medico può prevedere una visita cardiologica e idonei esami di laboratorio.

Le segnalazioni post-marketing riguardanti l'uso di oxaliplatino comprendono le aritmie cardiache (incluse bradiaritmia, tachicardia e fibrillazione atriale; sono stati descritti eventi a esito fatale). In caso di aritmia cardiaca l'interruzione o la sospensione del trattamento con oxaliplatino devono essere valutate in funzione del rapporto rischio/beneficio per il paziente.

È stata riportata rabdomiolisi, inclusi esiti fatali, in pazienti trattati con oxaliplatino. In caso di dolori muscolari ed edemi accompagnati da debolezza, febbre o urine scure, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto e occorre mettere in atto misure opportune. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di medicamenti noti per il trattamento della rabdomiolisi.

La tossicità gastrointestinale dell'oxaliplatino può manifestarsi sotto forma di ulcera duodenale (UD) e potenziali complicazioni, quali emorragia e perforazione, potenzialmente fatali. In caso di comparsa di ulcera duodenale, il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso e devono essere messe in atto urgentemente opportune misure.

Non somministrare oxaliplatino per via intraperitoneale. Questo può provocare un'emorragia peritoneale (via di somministrazione off label).

Fertilità negli uomini e nelle donne

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici con l'oxaliplatino. Pertanto, agli uomini in età fertile trattati con Oxaliplatin Accord si consiglia di non concepire un figlio durante e fino a 12 mesi dopo il trattamento e di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima del trattamento, poiché l'oxaliplatino può avere un effetto anti-fertilità, che potrebbe essere irreversibile.

Le donne non devono rimanere gravide durante il trattamento con oxaliplatino e devono usare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 15 mesi dopo l'interruzione del trattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Interazioni

In vitro non è stato osservato alcuno spostamento significativo del legame proteico dei composti del platino con i seguenti medicamenti: eritromicina, salicilato, granisetron, paclitaxel e sodio valproato.

In vivo, l'oxaliplatino non viene metabolizzato dai citocromi P450, né svolge un ruolo inibitore rispetto a questi ultimi. Non è prevista alcuna interazione con medicamenti metabolizzati dal citocromo P450.

Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra oxaliplatino e 5-fluorouracile.

La clearance dell'oxaliplatino può essere ridotta dalla somministrazione concomitante di prodotti nefrotossici.

Un attento monitoraggio dell'intervallo QT è fortemente consigliato quando il trattamento con oxaliplatino è associato a medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT.

In caso di associazione dell'oxaliplatino con medicamenti noti per causare rabdomiolisi, si raccomanda un attento monitoraggio.

La vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati deve essere evitata nei pazienti trattati con oxaliplatino (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Sulla base dei dati preclinici, l'oxaliplatino è tossico per il feto alla dose clinica raccomandata. Pertanto non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Ad oggi non sono disponibili informazioni sulla sicurezza d'impiego di oxaliplatino nella donna gravida. L'oxaliplatino è quindi controindicato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è stata studiata l'escrezione nel latte materno. Pertanto, l'oxaliplatino è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Sia negli uomini che nelle donne, l'oxaliplatino può avere un effetto negativo sulla fertilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). A causa dei potenziali effetti genotossici dell'oxaliplatino, è necessario adottare metodi di contraccezione adeguati durante il trattamento e continuare a farlo anche dopo la fine del trattamento.

Le donne in età fertile trattate con Oxaliplatin Accord devono usare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e per 15 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Gli uomini trattati con Oxaliplatin Accord devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e per 12 mesi dopo l'interruzione del trattamento e chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.

Dopo il trattamento con Oxaliplatin Accord, si consiglia alle pazienti che pianificano una gravidanza di richiedere un counseling genetico.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. A causa degli effetti indesiderati quali nausea, vomito, disturbi visivi, in particolare perdita visiva transitoria, che possono essere causati da oxaliplatino, occorre prestare attenzione durante la guida di veicoli e l'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100,), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le frequenze segnalate nella tabella sottostante derivano da studi clinici effettuati nel trattamento metastatico e nella terapia coadiuvante (che comprendevano rispettivamente 416 e 1108 pazienti nel braccio di trattamento oxaliplatino + 5-fluorouracile/acido folinico) e dall'esperienza acquisita dopo l'introduzione sul mercato. Considerando che le frequenze possono variare da uno studio all'altro, quelle riportate in questa sede sono le più elevate.

Gli eventi indesiderati più frequenti di oxaliplatino in associazione a 5-fluorouracile/acido folinico sono di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucositi), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta e da accumulo di dosi).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni del tratto respiratorio superiore. Setticemia neutropenica, incluso esito fatale.

Non comune: setticemia, incluso esito fatale.

Non nota: shock settico, incluso esito fatale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (79%, di cui di grado 3/4 fino al 41%), trombocitopenia (76%, di cui di grado 3/4 fino al 3,6%), anemia (82%, di cui di grado 3/4 fino al 2,9%), leucopenia (70%, di cui di grado 3/4 fino al 14%), linfopenia (44%, di cui di grado 3/4 fino al 7%).

Comune: neutropenia febbrile/ neutropenia settica (neutropenia di grado 3/4 e infezioni accertate), emorragie, ematuria, sanguinamenti rettali.

Raro: anemia emolitica, coagulazione intravascolare disseminata (DIC) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro*: sindrome emolitica-uremica, pancitopenia autoimmune.

Non nota*: pancitopenia, leucemia secondaria.

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: reazioni allergiche (10,3%) quali eruzione cutanea (soprattutto orticaria), congiuntivite, rinite.

Comune: reazioni anafilattiche comprendenti broncospasmo, angioedema, ipotensione e shock anafilattico.

Raro: trombocitopenie immunoallergiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non nota*: ipersensibilità di tipo ritardato.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anomalie della glicemia (17%), innalzamento dell’LDH (17%), ipokaliemia (14%), anomalie della natriemia (13%), iperglicemia.

Comune: disidratazione, ipocalcemia.

Non comune: acidosi metabolica.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, insonnia.

Non comune: nervosismo.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neuropatia sensoriale periferica fino al 95% caratterizzata da disestesie e/o parestesie delle estremità accompagnate o meno da crampi, spesso scatenate dal freddo. La durata di questi sintomi, che generalmente regrediscono tra un ciclo e l'altro di trattamento, aumenta con il numero dei cicli di trattamento.

Dolori, disturbo funzionale che comprende difficoltà nell'esecuzione di movimenti fini (10% per una dose cumulativa di 850 mg/m² (cioè 10 cicli), 20% per una dose cumulativa di 1000 mg/m² (cioè 12 cicli)). Nella maggioranza dei casi la sintomatologia neurologica migliora qualche mese dopo l'interruzione del trattamento.

Nella terapia coadiuvante del cancro del colon, dopo 3 anni di follow up, circa il 3% dei pazienti presenta parestesie localizzate persistenti di intensità moderata (2,3%) o parestesie che possono interferire con le attività funzionali (0,5%).

Cefalee (11%), disgeusie (12%).

Comune: manifestazioni neurosensoriali acute (1-2%, parestesie transitorie, disestesie o ipoestesie), contrattura della mandibola, disestesia linguale, disartria e costrizione al petto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Capogiri, nevrite motoria, meningismo.

Non comune: disfunzioni del nervo cranico, sintomi che si presentano come evento isolato quali ptosi, diplopia, afonia/disfonia e nevralgia trigeminale.

Raro: disartria, perdita dei riflessi osteotendinei, segno di Lhermitte, sindrome reversibile di leucoencefalopatia posteriore (PRLS / PRES) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: neurite ottica, crisi convulsive*.

Non nota*: disturbi vascolari, cerebrali, ischemici ed emorragici.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntiviti, disturbi della vista.

Raro: acuità visiva ridotta transitoriamente, disturbi del campo visivo, perdita visiva transitoria (reversibile dopo sospensione della terapia).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: ototossicità (senza deficit uditivo grave).

Raro: sordità.

Patologie cardiovascolari

Molto comune: epistassi (16%).

Comune: ipertensione, tromboflebite profonda, embolia polmonare, eventi tromboembolici.

Raro: prolungamento dell'intervallo QT, aritmia ventricolare comprese torsioni di punta che possono essere fatali.

Non nota*: sindrome coronarica acuta, compreso infarto miocardico, arteriospasmo coronarico e arresto cardiaco. Aritmie cardiache compresa bradiaritmia, tachicardia e fibrillazione atriale, compresi eventi ad esito fatale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (11%), tosse (10%).

Comune: riniti, laringospasmo.

Raro: fibrosi polmonare, polmonite interstiziale acuta con esito talvolta fatale (cfr.«Avvertenze e misure precauzionali»).

Non nota*: infezione polmonare e broncopolmonite, compresi esiti fatali.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stipsi (27%), anoressia (18%), nausea (74%, di cui di grado 3/4 fino al 5,1%), vomito (49%, di cui di grado 3/4 fino al 6,7%), diarrea (61%, di cui di grado 3/4 fino all'11%), mal di pancia (30%), mucosite/stomatite (42%, di cui di grado 3/4 fino al 2,9%).

Comune: dispepsia, reflusso gastroesofageo, singhiozzo, emorragie gastrointestinali.

Non comune: ileo, ostruzione intestinale.

Raro: coliti compresa diarrea da Clostridium difficile, pancreatite, ischemia intestinale inclusi esiti fatali, ulcera duodenale e complicazioni quali ulcera emorragica o perforazione che possono rivelarsi fatali.

Non nota*: esofagite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento delle transaminasi epatiche (terapia coadiuvante: ALT/AST 57%; trattamento metastatico: ALT 28%, AST 50%). Aumento delle fosfatasi alcaline (56%), aumento della bilirubina (20%).

Molto raro: disturbi vascolari epatici: malattia veno-occlusiva del fegato, peliosi epatica, iperplasia nodulare rigenerativa, fibrosi perisinusoidale e ipertensione portale.

Non nota*: iperplasia nodulare focale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (20%), alterazioni cutanee (32%).

Comune: esfoliazione della cute (cioè sindrome mano piede), eruzione eritematosa, eruzione cutanea, iperidrosi, alterazioni delle unghie.

Non nota*: vasculite da ipersensibilità.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolori dorsali (trattamento metastatico: 13%).

Comune: artralgie, dolori ossei.

Raro: rabdomiolisi compresi esiti fatali.

Patologie renali e urinarie

Comune: disuria, minzioni frequenti e anomale, aumento della creatinina.

Raro: anomalie della funzionalità renale (grado 3-4).

Molto raro: nefropatia tubulo interstiziale che può condurre a un peggioramento acuto della funzionalità renale, necrosi tubulare acuta.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre, sia di origine infettiva, sia isolata di origine immunologica (34%), stanchezza (44%), astenia (21%), dolori (14%), reazioni in sede di infusione (11%), aumento di peso (nella terapia coadiuvante: 10%).

Comune: dolori toracici, calo ponderale (nella terapia metastatica). In caso di stravaso possono verificarsi infiammazione e dolore locale che talvolta possono essere gravi e portare a complicazioni, specialmente quando l'infusione di oxaliplatino è effettuata attraverso le vene periferiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non nota: cadute e ferite legate alle cadute.

* Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di posologia eccessiva è prevedibile un'esacerbazione degli effetti indesiderati. Si deve avviare il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrare un trattamento sintomatico delle altre tossicità.

Non esistono antidoti noti all'oxaliplatino.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01XA03

Meccanismo d'azione

L'oxaliplatino è un principio attivo antineoplastico, appartenente a una nuova classe di composti del platino. L'atomo di platino forma un complesso con l'1,2-diaminocicloesano («DACH») e un gruppo ossalato. L'oxaliplatino è un enantiomero unico.

L'oxaliplatino presenta un ampio spettro sia di citotossicità in vitro che di attività antitumorale in vivo in diversi sistemi di modelli tumorali.

L'oxaliplatino inoltre si è dimostrato efficace, in vitro e in vivo, in vari modelli resistenti al cisplatino.

In vitro e in vivo è stata messa in evidenza un'azione citotossica sinergica in combinazione con 5-fluorouracile.

Gli studi disponibili sul meccanismo d'azione mostrano che i derivati idrati ottenuti dalla biotrasformazione dell'oxaliplatino, interagiscono con il DNA per formare dei legami inter- e intramolecolari tra i filamenti di DNA, che portano a un'interruzione della sintesi del DNA, con conseguente effetto citotossico e antitumorale.

Farmacodinamica

Cfr Meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

I. Prima linea

L'efficacia di oxaliplatino nel trattamento di prima linea del cancro del colon-retto metastatico, somministrato alla dose di 85 mg/m² ripetuta ogni due settimane, in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico vs 5-fluorouracile/acido folinico è stata documentata in uno studio randomizzato controllato di fase III. I risultati hanno dimostrato un tasso di risposta del 49% vs 22%, una sopravvivenza mediana libera da progressione di 8,2 vs 6,0 mesi e una sopravvivenza globale pari a rispettivamente 16,2 vs 14,7 mesi.

L'associazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile/acido folinico ha permesso di ritardare in maniera significativa il peggioramento delle condizioni generali di salute.

II. Seconda linea

I pazienti che hanno già ricevuto un trattamento a base di 5-fluorouracile e acido folinico come terapia di prima linea (schemi terapeutici differenti) e che hanno beneficiato dell'associazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile (seconda linea) hanno evidenziato tassi di risposta compresi tra il 7% e il 23,5%. La sopravvivenza mediana libera da progressione varia da 4,3 a 5,1 mesi (vedere la letteratura per i dettagli).

III. Terapia coadiuvante

Nella terapia coadiuvante del cancro del colon allo stadio III (stadio C di Dukes), lo studio clinico Mosaïc EFC3313 di fase III ha dimostrato dopo 3 anni un vantaggio significativo in termini di «sopravvivenza libera da malattia» con oxaliplatino associato a 5-fluorouracile folinico (FOLFOX4) rispetto al solo 5-fluorouracile/acido folinico (LV5FU2): 78,7% (IC 95%, 76,2 - 81,1) per FOLFOX4 e 73,3 (IC 95%, 70,6 - 75,9) LV5FU2 (HR 0,76 (IC 95%, 0,64 - 0,89) (p=0,0008)). I dati non erano ancora utilizzabili al momento dell'analisi dei dati per il confronto dei tassi di sopravvivenza nei due bracci dello studio. Non è stato dimostrato un vantaggio significativo dell'endpoint secondario di efficacia «percentuale di sopravvivenza» dopo un follow-up mediano di 3 anni: 87,7% rispetto a 86,6%, HR 0,9 (IC 95%, 0,71 - 1,13).

Farmacocinetica

Assorbimento

Alle dosi terapeutiche raccomandate e in pazienti che presentano una clearance della creatinina normale o leggermente ridotta (≥60 ml/min) si è constatata una correlazione lineare tra la dose somministrata e la concentrazione plasmatica.

I parametri farmacocinetici del platino ultrafiltrabile (non legato alle proteine plasmatiche) dopo singola somministrazione di un'infusione di due ore da 85 mg/m² o da 130 mg/m² di oxaliplatino sono indicati nella seguente tabella:

Non si è osservato un accumulo significativo del platino ultrafiltrabile.

La variabilità inter- e intraindividuale dell'esposizione (AUC 0-48) del platino ultrafiltrabile va da lieve a moderata (rispettivamente 33% e 5%).

Distribuzione

Al termine di un'infusione di oxaliplatino di due ore alla dose di 130 mg/m², il 15% del platino somministrato si ritrova nella circolazione sistemica, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato nelle urine. Due ore dopo la fine dell'infusione, il platino è praticamente ripartito in parti uguali nelle emazie e nel plasma. Nel plasma, il 20-25% circa del platino è presente in forma libera. Il platino libero del complesso si lega in maniera irreversibile alle proteine plasmatiche (albumina, gammaglobuline) e agli eritrociti. Il tempo di emivita di eliminazione terminale del platino legato corrisponde all'eliminazione normale dell'albumina e degli eritrociti.

Metabolismo

L'oxaliplatino viene degradato in maniera rapida e netta per via non enzimatica.

Alla fine di un'infusione di 2 ore, non si rileva traccia della sostanza attiva immodificata.

In vitro non ci sono evidenze di biotrasformazione dell'anello diaminocicloesanico (DACH) mediato tramite i citocromi P450 umani. Non si prevedono interazioni con medicamenti mediati a livello dei citocromi P450.

In vivo, circa 17 derivati del platino sono stati individuati nel plasma, alcuni con attività citotossica (monocloro e dicloro DACH platino così come la specie mono e diaquo DACH platino), nonché altri complessi senza attività citotossica.

Eliminazione

Dopo una singola dose di 130 mg/m² di oxaliplatino, il 54% circa della dose viene eliminata attraverso le urine e meno del 3% nelle feci nell'arco di 5 giorni.

La clearance del platino ultrafiltrabile è di 10,1-18,5 l/h, ovvero pari o superiore alla velocità media di filtrazione glomerulare (7,5 l/h).

La clearance renale del platino è correlata in maniera significativa alla filtrazione glomerulare.

La curva di concentrazione plasmatica del platino ultrafiltrabile è trifasica, ovvero si caratterizza per due fasi di distribuzione relativamente brevi (t_½α = 0,28 h e t_½β =16,3 h) seguite da una terza fase terminale di eliminazione molto più lunga (t_½γ = 273 h). Quest'ultima fase corrisponde all'eliminazione di prodotti inattivi.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In caso di insufficienza epatica da lieve a moderata, non è stato osservato alcun effetto significativo sulla clearance del platino ultrafiltrabile. Non esiste esperienza in caso di insufficienza epatica grave.

Disfunzioni renali

La clearance del platino diminuisce significativamente (da 17,6 +/- 2,18 l/h a 9,95 +/- 1,91 l/h) nei pazienti con insufficienza renale moderata. L'effetto sulla farmacocinetica dell'oxaliplatino nei pazienti con insufficienza renale grave non è stato studiato.

Pazienti anziani

Il profilo di tolleranza dell'oxaliplatino utilizzato da solo nei soggetti anziani (≥65 anni) appare simile a quello dei pazienti più giovani.

Dati preclinici

Gli organi bersaglio identificati in studi preclinici su diverse specie (topi, ratti, cani e/o scimmie), dopo somministrazione di dose singola e ripetuta, includono il midollo osseo, il sistema gastrointestinale, i reni, i testicoli, il sistema nervoso e il cuore. La tossicità osservata a livello degli organi bersaglio negli animali è coerente con quella causata da altre forme di platino e altri medicamenti citotossici DNA-lesivi, utilizzati nel trattamento del cancro nell'uomo, ad eccezione delle alterazioni cardiache. La cardiotossicità è stata osservata soltanto nel cane e si manifesta mediante disturbi elettrofisiologici con fibrillazione ventricolare letale. La cardiotossicità è considerata specifica per il cane, non solo perché è stata osservata solo in questa specie, ma anche perché dosi simili a quelle che producono nel cane una cardiotossicità letale (150 mg/m²) sono state ben tollerate nell'uomo.

Studi preclinici condotti sui neuroni sensoriali del ratto suggeriscono che i sintomi neurosensoriali acuti correlati con l'oxaliplatino potrebbero comprendere una interazione con i canali Na⁺ voltaggio-dipendenti. Nei test condotti su cellule di mammiferi, l'oxaliplatino è risultato mutageno e clastogeno e ha prodotto tossicità embriofetale nei ratti. L'oxaliplatino è considerato un probabile cancerogeno, sebbene non siano stati condotti studi di cancerogenesi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

·Non diluire con soluzioni saline.

·Non miscelare con altri medicamenti/soluzioni né somministrare simultaneamente nella stessa sacca o nella stessa linea di infusione, in particolare il 5-fluorouracile, soluzioni basiche, trometamolo e prodotti a base di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente.

·Non utilizzare materiali per iniezione contenenti alluminio.

Stabilità

Oxaliplatin Accord non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento è da usarsi una sola volta.

Diluizione prima dell'infusione

Prelevare dal flaconcino la quantità di concentrato per soluzione per infusione e poi diluire con 250-500 ml di soluzione di glucosio al 5% in modo da ottenere una concentrazione superiore a 0,2 mg/ml.

Dopo l'apertura del flaconcino, il concentrato per soluzione per infusione deve essere utilizzato immediatamente, gettando la quantità rimasta.

Stabilià della soluzione diluita

La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita a una concentrazione da 0,2 a 2,0 mg/ml in una soluzione di glucosio al 5% è dimostrata per 48 ore se conservata in frigorifero (da 2 °C a 8 °C) e per 24 ore a una temperatura di consarvatione di 20°C a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, è opportuno utilizzarla immediatamente.

Se non viene utilizzata immediatamente, le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore (a 2-8 °C), a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni controllate di asepsi (in questo caso non devono superare 48 ore).

Precauzioni particolari per la somministrazione

Esaminare visivamente prima dell'uso. Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, senza particelle.

·NON somministrare MAI non diluito.

·L'oxaliplatino può essere somministrato contemporaneamente all'acido folinico utilizzando una linea di infusione a Y posta immediatamente prima del sito di iniezione in 2-6 ore. I due medicamenti non devono essere miscelati nella stessa sacca di infusione. L'acido folinico non deve contenere trometamolo come eccipiente e deve essere diluito utilizzando soltanto soluzioni per infusione isotoniche di glucosio al 5%, MAI con soluzioni contenenti cloruro di sodio, a base di cloruro o soluzioni alcaline (cfr. «Incompatibilità»).

·Sciacquare la linea di infusione dopo la somministrazione dell'oxaliplatino.

·UTILIZZARE SOLO i solventi raccomandati.

Informazioni sugli agenti citotossici

Durante la preparazione e la manipolazione dell'oxaliplatino nonché lo smaltimento dei rifiuti, rispettare le direttive sull'utilizzo degli agenti citotossici.

Numero dell’omologazione

67140 (Swissmedic)

Confezioni

Flaconcino perforabile da 50 mg/10 ml: 1 flaconcino per scatola [A]

Flaconcino perforabile da 100 mg/20 ml: 1 flaconcino per scatola [A]

Flaconcino perforabile da 200 mg/40 ml: 1 flaconcino per scatola [A]

Titolare dell’omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stato dell’informazione

Gennaio 2023.