AIPS - Ricerca individuale

Daptomycin Accord^®

Composizione

Principi attivi

Daptomicina.

Sostanze ausiliarie

Idrossido di sodio*.

* per l'aggiustamento del pH. Il contenuto massimo di sodio è di 11 mg e 12,8 mg per flaconcino (rispettivamente 350 mg e 500 mg).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per soluzione iniettabile / per soluzione per infusione (e.v.).

Un flaconcino di Daptomycin Accord contiene 350 mg o 500 mg di daptomicina sotto forma di liofilizzato di colore da giallo pallido a marrone chiaro.

Iniezione (e.v.) o infusione (e.v.)

Con Daptomycin Accord 350 mg si raggiunge una concentrazione di 50 mg/ml mediante la ricostituzione con 7 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Con Daptoymcin Accord 500 mg si raggiunge una concentrazione di 50 mg/ml mediante la ricostituzione con 10 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Indicazioni/possibilità d'impiego

Daptomycin Accord è indicato per il trattamento di pazienti con le seguenti infezioni causate da batteri Gram-positivi, purché i batteri patogeni siano sensibili a Daptomycin Accord (v. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Adulti

·Endocardite infettiva del cuore destro (RIE) causata da batteri sensibili e resistenti alla meticillina. L'efficacia di Daptomycin Accord in pazienti affetti da endocardite del cuore sinistro causata da S. aureus non è stata provata.

Adulti, nonché adolescenti e bambini di età compresa tra 1 e 17 anni

·Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli causate da ceppi sensibili di:

Staphylococcus aureus (compresi batteri resistenti alla meticillina), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae susp. equisimilis ed Enterococcus faecalis.

·Batteriemia da Staphylococcus aureus (SAB).

La daptomicina è attiva esclusivamente contro i batteri Gram-positivi (v. «Proprietà/effetti»). Nel caso di infezioni miste con sospetta presenza di batteri Gram-negativi e/o determinati tipi di batteri anaerobi, Daptomycin Accord deve essere utilizzato in concomitanza con uno o più principi attivi antibatterici appropriati.

Devono essere prese in considerazione le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni d'uso per evitare l'aumento dell'antibiotico-resistenza.

Pertanto si consiglia di affidarsi a uno specialista in ospedale relativamente all'indicazione e all'inizio della terapia con daptomicina.

Non vi sono esperienze relative a pazienti con endocardite con valvole artificiali, infezioni protesiche, infezioni del SNC, osteomielite e ustioni.

Posologia/impiego

Posologia abituale negli adulti

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI)

Daptomycin Accord 4 mg/kg viene somministrato per via endovenosa in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% come iniezione della durata di 2 minuti o come infusione della durata di 30 minuti una volta ogni 24 ore, per un periodo di 7-14 giorni o fino alla risoluzione dell'infezione. Daptomycin Accord non deveessere somministrato più di una volta al giorno e il livello di creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato al basale e poi a intervalli regolari (almeno una volta alla settimana) (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Batteriemia da Staphylococcus aureus (SAB) ed endocardite infettiva del cuore destro (RIE)

Daptomycin Accord 6 mg/kg viene somministrato per via endovenosa in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% come iniezione della durata di 2 minuti o come infusione della durata di 30 minuti una volta ogni 24 ore, per un periodo da 2 a 6 settimane. La durata della terapia dipende dalla diagnosi del medico curante. Daptomycin Accord non deve essere somministrato più di una volta al giorno e il livello di creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato al basale e poi a intervalli regolari (almeno una volta alla settimana) (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Se Daptomycin Accord viene impiegato in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classe B secondo Child-Pugh), non è necessario adattare la dose. La farmacocinetica della daptomicina in pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo Child-Pugh) non è stata valutata. Pertanto è richiesta cautela nella somministrazione di Daptomycin Accord a questa tipologia di pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La daptomicina viene eliminata principalmente per via renale. Pertanto nei pazienti con una clearance della creatinina (CrCl) <30 ml/min, inclusi i pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), è necessario regolare l'intervallo tra le dosi. In caso di clearance della creatinina ≥30 ml/min non è necessario regolare l'intervallo tra le dosi.

A fronte dell'esperienza clinica limitata, è necessario monitorare attentamente la risposta al trattamento e la funzionalità renale di tutti i pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <80 ml/min) (v. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

La posologia raccomandata per i pazienti con CrCl <30 ml/min è di 4 mg/kg (cSSTI) o di 6 mg/kg (infezione ematica da S. aureus) una volta ogni 48 ore. Nei pazienti in emodialisi, la dose può in alternativa essere somministrata tre volte alla settimana.

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale è necessario controllare sia la funzionalità renale sia il livello di CPK più frequentemente di una volta a settimana.

Se possibile, somministrare Daptomycin Accord sempre nei giorni di dialisi, al termine della dialisi stessa (v. «Farmacocinetica»).

La sicurezza e l'efficacia delle seguenti istruzioni per l'adattamento dell'intervallo tra le dosi non sono state valutate clinicamente e si basano su dati di modellistica farmacocinetica. Daptomycin Accord deve essere impiegato in tali pazienti solo se il beneficio clinico previsto superail rischio potenziale.

Daptomicina non è stata valutata in bambini e adolescenti con disturbi della funzionalità renale. Pertanto il suo utilizzo è sconsigliato per questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

Non è indicato un adattamento della dose di Daptomycin Accord in pazienti anziani con CrCl ≥30 ml/min. Tuttavia sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia di daptomicina in pazienti di età >65 anni. Daptomycin Accord deve essere impiegato con prudenza in tali pazienti.

Bambini e adolescenti (di età compresa tra 1 e 17 anni)

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI)

Le seguenti raccomandazioni posologiche si basano su analisi della farmacocinetica in bambini e adolescenti e sono selezionate in modo tale da raggiungere esposizioni (AUC) simili a quelle degli adulti con la posologia raccomandata per questa indicazione (4 mg/kg/die).

Non sono disponibili dati relativi alla sicurezza e all'efficacia in bambini e adolescenti affetti da RIE causata da S. aureus.

Daptomycin Accord viene somministrato per via endovenosa in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% una volta ogni 24 ore, per un periodo fino a 14 giorni. La durata dell'infusione è di 30 a 60 minuti. Nei bambini e negli adolescenti, Daptomycin Accord non deve essere somministrato come iniezione della durata di 2 minuti. Daptomycin Accord può essere somministrato solo una volta al giorno e i livelli di creatinfosfochinasi (CPK) devono essere misurati al basale e poi a intervalli regolari (almeno una volta alla settimana) (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La tabella seguente riporta il regime posologico raccomandato in base all'età di bambini e adolescenti con cSSTI:

Infezioni ematiche (batteriemia) da Staphylococcus aureus e altre infezioni

Lo schema posologico raccomandato in base all'età dei pazienti pediatrici con infezione ematica (batteriemia) da S. aureus è riportato nella tabella seguente. Daptomycin Accord deve essere somministrato per via endovenosa in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% una volta ogni 24 ore, per un massimo di 42 giorni.

Raccomandazione posologica di Daptomycin Accord in pazienti pediatrici (da 1 a 17 anni) con infezione ematica da S. aureus, in base all'età:

* Raccomandazione posologica per pazienti pediatrici (età compresa tra 1 e 17 anni) con funzionalità renale normale.

Non è stato stabilito un adattamento della dose per i pazienti pediatrici con insufficienza renale.

⁽¹⁾ La durata minima in caso di batteriemia pediatrica deve essere in accordo con il rischio di complicanze valutato per il singolo paziente. La durata della terapia deve essere conforme alle linee guida ufficiali.

Non impiegare Daptomycin Accord in bambini di età inferiore a 1 anno in quanto sussiste il rischio di potenziali effetti sulla muscolatura, sul sistema neuromuscolare e/o sul sistema nervoso (periferico e/o centrale) osservati in cani neonati (v. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

Sesso/Sovrappeso

Non è necessario regolare la dose in base al sesso o al peso dei pazienti (v. «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Negli adulti, Daptomycin Accord viene somministrato per via endovenosa (e.v.) tramite iniezione della durata di 2 minuti o tramite infusione della durata di 30 minuti.

Nei bambini e negli adolescenti, Daptomycin Accord viene somministrato per via endovenosa (e.v.) mediante un'infusione della durata di 30 a 60 minuti, a seconda dell'età (v. «Altre indicazioni»).

Controindicazioni

Ipersensibilità nota alla daptomicina o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Se dopo l'avvio di un trattamento con Daptomycin Accord non è presente una SAB né un focolaio infettivo di Staphylococcus aureus come una cSSTI o una RIE, è necessario prendere in considerazione una terapia antibatterica alternativa di comprovata efficacia per il trattamento dell'infezione specifica presente.

A causa dell'insufficienza dei dati disponibili, non è possibile trarre conclusioni sulla possibile efficacia clinica di Daptomycin Accord in infezioni causate da enterococchi, compresi Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium. Inoltre, non è stato stabilito un regime posologico preciso di daptomicina per il trattamento di infezioni enterococciche, con o senza batteriemia. È stata riferita una mancanza di risposta alla terapia con daptomicina soprattutto nelle infezioni enterococciche associate a batteriemia. In alcuni casi, la mancata risposta al trattamento è stata associata a determinati organismi con ridotta sensibilità o resistenza alla daptomicina.

Al fine di non compromettere il successo terapeutico, i pazienti con un'infezione profonda devono essere sottoposti, senza alcun ritardo, a tutte le misure chirurgiche necessarie (ad es. sbrigliamento, rimozione di protesi, sostituzione valvolare).

Reazioni anafilattiche/di ipersensibilità

Con quasi tutti gli agenti antibatterici, Daptomycin Accord compreso, sono state segnalate reazioni anafilattiche/di ipersensibilità (v. «Effetti indesiderati»). Qualora si manifestasse una reazione allergica a Daptomycin Accord, sospendere il medicamento e avviare un trattamento adeguato.

Polmonite eosinofila

Durante il trattamento con Daptomycin Accord, sono stati segnalati casi di polmonite eosinofila (v. «Effetti indesiderati»). In questi casi, i pazienti hanno sviluppato febbre, dispnea con insufficienza respiratoria ipossica e infiltrati polmonari diffusi oppure polmonite in via di organizzazione. In generale, la malattia esordisce 2 a 4 settimane dopo l'avvio del trattamento con Daptomycin Accord e migliora quando Daptomycin Accord viene interrotto e viene avviata una terapia steroidea. Sono state segnalate recidive di polmonite eosinofila dopo la ripresa del trattamento con Daptomycin Accord. I pazienti con segni o sintomi di polmonite eosinofila devono sottoporsi immediatamente a una visita medica, compreso un lavaggio broncoalveolare, per escludere altre cause. Interrompere immediatamente la terapia con Daptomycin Accord ed evitare una nuova esposizione al medicamento. Si raccomanda il trattamento con steroidi sistemici.

Gravi reazioni cutanee

Con l'impiego di daptomicina sono state segnalate gravi reazioni cutanee (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), comprese la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e l'eruzione cutanea vescicolo-bollosa con o senza coinvolgimento della membrana mucosa (sindrome di Stevens-Johnson [SJS] o necrolisi epidermica tossica [NET]), che possono essere potenzialmente letali o letali (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di gravi reazioni cutanee ed essere attentamente monitorati. Qualora si manifestassero segni e sintomi indicativi di tali reazioni, sospendere immediatamente Daptomycin Accord e prendere in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente sottoposto a trattamento con daptomicina ha sviluppato una grave reazione cutanea, non bisogna trattare mai più questo paziente con daptomicina.

Nefrite tubulo-interstiziale (NTI), anche detta nefrite interstiziale allergica o nefrite eosinofila

Sono stati segnalati casi di NTI dopo l'immissione in commercio di daptomicina. I pazienti che durante il trattamento con Daptomycin Accord sviluppano un nuovo danno renale o il cui danno renale peggiora devono sottoporsi a una visita medica. Se si sospetta una NTI, interrompere immediatamente Daptomycin Accord e avviare un trattamento adeguato.

Polmonite

Daptomycina non è indicato per il trattamento della polmonite. Gli studi clinici hanno dimostrato che daptomycina non è efficace nel trattamento della polmonite acquisita in comunità (trasmessa per via inalatoria o per via aerea) a causa del legame al surfattante nei polmoni e successiva inattivazione.

Effetti a livello muscolo-scheletrico

Durante la terapia con daptomycina sono stati segnalati l'aumento dei livelli di creatinfosfochinasi plasmatica (CPK; isoenzima MM), dolori muscolari, debolezza muscolare e/o rabdomiolisi (v. «Effetti indesiderati»). Nell'ambito di studi clinici, nei pazienti in cura con daptomycina sono stati segnalati marcati aumenti della CPK plasmatica, superiore di oltre cinque volte il limite superiore della norma (ULN) e senza sintomi muscolari, con maggiore frequenza rispetto ai pazienti in trattamento con preparati di confronto (1,9% rispetto a 0,5%). Pertanto si consiglia quanto segue:

·Durante il trattamento con Daptomycin Accord, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di dolori muscolari o debolezza muscolare soprattutto alle estremità distali.

·Tutti i pazienti che assumono Daptomycin Accord devono essere sottoposti a controllo dei livelli di CPK all'avvio del trattamento e poi a intervalli regolari (almeno settimanalmente), e più frequentemente se i pazienti sono stati trattati in concomitanza o poco prima con un inibitore della HMG-CoA reduttasi.

·I pazienti che manifestano un aumento dei livelli di CPK durante il trattamento con Daptomycin Accord devono essere sottoposti a controlli più frequentemente di una volta alla settimana. Non si può escludere che i pazienti con livelli basali di CPK superiori di oltre cinque volte al limite superiore della norma non abbiano un maggior rischio di ulteriori aumenti della CPK durante la terapia con daptomicina. Ciò deve essere tenuto presente quando si avvia una terapia con daptomicina in questi pazienti. In questo caso, i pazienti devono essere monitorati più di una volta alla settimana.

·Nei pazienti a maggior rischio di miopatia, la CPK deve essere misurata più di una volta alla settimana. Questi pazienti includono ad esempio quelli con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) e i pazienti in trattamento con altri medicamenti notoriamente associati a miopatia (ad es. inibitori della HMG-CoA reduttasi, fibrati e ciclosporina).

·Sospendere Daptomycin Accord nei pazienti con segni e sintomi ingiustificabili di miopatia in correlazione all'aumento dei livelli di CPK a oltre 1'000 U/l (circa cinque volte il limite superiore della norma [ULN = upper limit of normal]) e in pazienti che non segnalano sintomi e che presentano livelli di CPK chiaramente elevati e superiori a 2'000 U/l (≥10 x ULN).

·Non impiegare Daptomycin Accord in pazienti che ricevono altri medicamenti concomitanti associati a miopatia, a meno che non si ritenga che il beneficio per il paziente superi il rischio.

·Nei pazienti sottoposti a trattamento con Daptomycin Accord è opportuno prendere in considerazione un'interruzione temporanea dei medicamenti correlati alla rabdomiolisi come gli inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Neuropatia periferica

Qualora durante la terapia con Daptomycin Accord un paziente manifesti segni e sintomi che potrebbero indicare una neuropatia periferica, è necessario visitarlo e prendere in considerazione una sospensione della daptomicina (v. «Effetti indesiderati» e «Dati preclinici»).

Non impiegare Daptomycin Accord in bambini di età inferiore a 1 anno in quanto sussiste il rischio di potenziali effetti sulla muscolatura, sul sistema neuromuscolare e/o sul sistema nervoso (periferico e/o centrale), come osservato in ricerche condotte su cani neonati (v. «Dati preclinici»).

Insufficienza renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale è opportuno controllare sia la funzionalità renale sia il livello di CPK più di una volta a settimana.

In caso di pazienti adulti con una clearance della creatinina <30 ml/min ènecessario regolare l'intervallo tra le dosi (v. «Posologia/impiego» e «Proprietà farmacocinetiche»). La sicurezza e l'efficacia delle istruzioni per l'adattamento dell'intervallo tra le dosi nella rubrica Posologia/impiego si basano su dati di modellistica farmacocinetica e non sono state valutate clinicamente. Daptomycin Accord deve essere impiegato in tali pazienti solo quando si ritiene che il beneficio clinico previsto superi il rischio potenziale.

Daptomycin Accord deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano già un'insufficienza renale (clearance della creatinina <80 ml/min) prima dell'avvio della terapia con Daptomycin Accord. Si consiglia di controllare regolarmente la funzionalità renale (v. «Proprietà farmacocinetiche»).

Un controllo regolare della funzionalità renale viene inoltre consigliato se in concomitanza vengono impiegati principi attivi potenzialmente nefrotossici − indipendentemente dalla funzionalità renale del paziente prima dell'avvio della terapia (v. «Interazioni»).

Daptomicina non è stata valutata in bambini e adolescenti con disturbi della funzionalità renale. Pertanto il suo utilizzo è sconsigliato in questo gruppo di pazienti.

Sovrappeso

In caso di sovrappeso con un indice di massa corporea (IMC) >40 kg/m², ma con una clearance della creatinina >70 ml/min, l'AUC_0-∞ della daptomicina è risultata significativamente più elevata (in media del 42% in più) rispetto ai soggetti di controllo non in sovrappeso. Le informazioni relative alla sicurezza e all'efficacia di daptomicina in soggetti fortemente in sovrappeso sono limitate; pertanto è opportuno adottare una certa cautela. Allo stato attuale, tuttavia, non esiste alcuna evidenza della necessità di ridurre la dose (v. «Proprietà farmacocinetiche»).

Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD)

Casi di diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD) sono stati segnalati in associazione a praticamente tutti i principi attivi antibatterici, compreso la daptomicina (v. «Effetti indesiderati»).

In presenza di segni di CDAD, può essere necessario sospendere Daptomycin Accord e avviare un trattamento adeguato, a seconda dell'indicazione clinica. In situazioni simili, evitare i medicamenti antiperistaltici.

Pazienti con batteriemia da S. aureus/endocardite persistente o recidivante

In caso di pazienti con batteriemia da S. aureus/endocardite persistente o recidivante oppure con una risposta clinica insufficiente, è necessario ripetere le emocolture. Se un'emocoltura è positiva allo S. aureus, devono essere eseguiti dei test di sensibilità della concentrazione minima inibitoria (MIC) dell'isolato e un esame diagnostico del paziente per escludere focolai infettivi sequestrati. Possono rendersi necessarie misure chirurgiche adeguate (ad es. sbrigliamento, rimozione di protesi, sostituzione valvolare) e/o una possibile variazione dello schema posologico antibatterico.

Interazioni farmacologiche/degli esami di laboratorio

Con l'impiego di determinati reagenti contenenti tromboplastina ricombinante per il saggio, sono stati rilevati un falso prolungamento del tempo di protrombina (PT) e un aumento del valore di INR (rapporto internazionale normalizzato, tempo di Quick) (v. «Interazioni, esami di laboratorio»).

Microrganismi non sensibili

L'impiego di medicamenti ad azione antibatterica potrebbe favorire una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili. Qualora nel corso della terapia dovesse verificarsi una superinfezione, è necessario adottare misure adeguate.

Sostanze ausiliarie farmaceutiche di particolare interesse

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Il metabolismo della daptomicina non è mediato, o lo è solo in misura lieve, dal citocromo P450 (CYP450). È improbabile che la daptomicina possa inibire o indurre il metabolismo di medicamenti metabolizzati dal sistema P450.

La daptomicina è stato analizzato in studi di interazione umani con aztreonam, tobramicina, warfarin, simvastatina e probenecid. La daptomicina non ha inciso sulla farmacocinetica di warfarin o probenecid, e questi medicamenti non hanno alterato la farmacocinetica della daptomicina. La farmacocinetica della daptomicina non è stata significativamente alterata da aztreonam.

Sebbene si siano osservate lievi variazioni della farmacocinetica di daptomicina e tobramicina quando somministrate in concomitanza mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti e di una dose di daptomicina da 2 mg/kg, tali variazioni non sono risultate statisticamente significative. Alle dosi cliniche di daptomicina, non è nota un'interazione tra daptomicina e tobramicina. Si raccomanda cautela quando la daptomcina viene somministrato in concomitanza con tobramicina.

L'esperienza relativa alla somministrazione concomitante di daptomicina e warfarin è limitata. Non sono stati condotti studi sulla daptomicina con anticoagulanti diversi dal warfarin. Nei pazienti che ricevono daptomicina e warfarin è necessario monitorare l'attività anticoagulante nei primi giorni dopo l'avvio del trattamento con daptomicina.

L'esperienza relativa alla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e daptomicina nei pazienti è limitata. Si raccomanda pertanto di prendere in considerazione la sospensione temporanea degli inibitori della HMG-CoA reduttasi nei pazienti che ricevono daptomicina.

L'esperienza relativa all'impiego concomitante della daptomicina con altri medicamenti che possono scatenare una miopatia è limitata. Sono stati tuttavia osservati, nei pazienti adulti che assumevano uno di questi medicamenti in concomitanza con daptomicina, alcuni casi di marcato innalzamento dei livelli di CPK e di rabdomiolisi. Si raccomanda pertanto di sospendere temporaneamente l'uso di altri medicamenti associati a miopatia durante il trattamento con daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Qualora sia impossibile evitare la somministrazione concomitante, i livelli di CPK devono essere misurati con frequenza superiore ad una volta alla settimana e i pazienti devono inoltre essere attentamente monitorati per segni o sintomi indicativi di miopatia (v. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Dati preclinici»).

La daptomicina viene eliminata principalmente mediante filtrazione renale. In caso di somministrazione concomitante di medicamenti che inibiscono la filtrazione renale (ad es. FANS e inibitori della COX-2), il livello plasmatico può risultare pertanto aumentato. È inoltre possibile che durante la somministrazione concomitante si verifichino interazioni farmacodinamiche a causa dieffetti renali additivi. Pertanto, è richiesta cautela nella somministrazione concomitante della daptomicina e di altri medicamenti noti per la capacità di ridurre la filtrazione renale.

Esami di laboratorio

È stato riscontrato che concentrazioni clinicamente rilevanti di daptomicina causano un notevole falso prolungamento del tempo di protrombina (PT) dipendente dalla concentrazione, e un aumento dei livelli di INR (rapporto internazionale normalizzato, tempo di Quick) se nel saggio vengono utilizzati determinati reagenti con tromboplastina ricombinante. È possibile ridurre la probabilità di un valore falsamente aumentato dei valori di PT/INR a causa di un'interazione con il reagente di tromboplastina ricombinante se i campioni per le analisi di PT o INR vengono prelevati nel momento in cui la concentrazione plasmatica di daptomicina è al minimo. Tuttavia anche le concentrazioni di daptomicina di valle possono essere sufficienti a causare un'interazione (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se nei pazienti trattati con Daptomycin Accord si ottengono livelli di PT/INR insolitamente elevati, il medico dovrebbe procedere come segue:

1.Ripetere la misurazione dei livelli di PT/INR. Il campione da utilizzare per quest'analisi deve essere prelevato poco prima della somministrazione della dose successiva di Daptomycin Accord (ovvero alla concentrazione di valle). Se, nonostante il prelievo alla concentrazione di valle, i livelli di PT/INR dovessero continuare a essere elevati rispetto al valore auspicato, bisogna considerare di rilevare i livelli di PT/INR in altro modo.

2.Chiarire se siano presenti altre cause dell'innalzamento dei livelli di PT/INR.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Dagli studi sperimentali su animali relativi allo sviluppo embrio-fetale e alla teratogenicità eseguiti su ratti e conigli non sono emersi effetti nocivi per il feto a causa della daptomicina (v. «Dati preclinici»). Tuttavia non sono stati eseguiti studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza.

Daptomycin Accord non deve essere impiegato durante la gravidanza tranne se strettamente necessario.

Allattamento

In uno studio di caso singolo umano, daptomicina è stato somministrato per via endovenosa a una donna in allattamento per 28 giorni a un dosaggio di 500 mg/die, e il giorno 27 sono stati prelevati campioni del latte materno della paziente per un periodo di 24 ore. La massima concentrazione di daptomicina misurata nel latte materno è stata di 0,045 µg/ml, ovvero una concentrazione bassa. Poiché non è noto se daptomicina venga escreta nel latte materno umano, è necessario interrompere l'allattamento durante il trattamento con Daptomycin Accord.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Sulla base degli effetti indesiderati segnalati (ad es. capogiro) la capacità di condurre veicoli e di impiegare macchine può essere compromessa.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Oltre 1'500 soggetti sono stati trattati con daptomicina nell'ambito di studi clinici, di cui la maggioranza ha ricevuto una terapia della durata di 7 a 14 giorni. Nei partecipanti dei gruppi di daptomicina e in quelli sottoposti a regimi di confronto sono stati documentati effetti indesiderati (ovvero reazioni ritenute dallo sperimentatore possibilmente, probabilmente o definitivamente correlate al medicamento) con frequenze simili.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati segnalati con maggiore frequenza nei partecipanti dei gruppi di daptomicina durante la terapia e durante il follow-up: cefalea, nausea, vomito, diarrea, infezioni micotiche, eruzione cutanea, reazioni in sede di infusione, aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) e livelli anomali degli enzimi epatici alanina-aminotransferasi (ALT), aspartato-aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito (classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA) sono stati segnalati durante la terapia e durante il follow-up con una frequenza di «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1'000), «raro» (<1/1'000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000).

Gli effetti indesiderati sono classificati in ordine decrescente di gravità all'interno dei vari gruppi di frequenza:

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni micotiche, infezioni delle vie urinarie, infezioni da Candida.

Non comune: fungemia.

Non nota*: Diarrea associata a Clostridioides difficile.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non comune: trombocitemia, eosinofilia, leucocitosi, innalzamento dell'INR (INR: rapporto internazionale normalizzato).

Raro: prolungamento del tempo di protrombina.

Non nota*: trombocitopenia, conta delle piastrine diminuita.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota*: reazioni di ipersensibilità manifestate tramite singole segnalazioni spontanee ad esempio di eosinofilia polmonare, sensazione di gonfiore orofaringeo, anafilassi, reazioni all'infusione con sintomi come: tachicardia, sibilo respiratorio, piressia, rigor, vampate di calore, vertigine, sincope e gusto metallico, angioedema (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: appetito ridotto, iperglicemia, squilibri elettrolitici.

Disturbi psichiatrici

Comune: ansia, insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, cefalea.

Non comune: parestesia, patologie del gusto, tremore.

Non nota*: neuropatia periferica.

Patologie dell'occhio

Non comune: irritazione oculare.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia sopraventricolare, extrasistole.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, ipotensione.

Non comune: vampate alla faccia (rossore).Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: polmonite eosinofila (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non nota*: tosse, polmonite in via di organizzazione.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori allo stomaco e all'intestino, dolori addominali, nausea, vomito, stipsi, diarrea, flatulenza, sensazione di pienezza e distensione (gonfiore addominale).

Non comune: dispepsia, glossite, distensione dell'addome.

Patologie epatobiliari

Comune: valori anomali della funzionalità epatica (innalzamento di AST, ALT o fosfatasi alcalina (ALP)).

Raro: ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: orticaria.

Non nota*: eruzione cutanea vescicolo-bollosa con o senza coinvolgimento della membrana mucosa (sindrome di Stevens-Johnson [SJS] o necrolisi epidermica tossica [NET]), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (v. «Avvertenze e misure precauzionali»), pustolosi esantematica acuta generalizzata).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolori articolari, aumento della creatinfosfochinasi (CPK) sierica.

Non comune: miosite, debolezza muscolare, dolori muscolari, artralgia, crampi muscolari, aumento della mioglobina, aumento della lattato deidrogenasi (LDH).

Non nota*: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: insufficienza renale con compromissione della funzionalità renale e insufficienza renale, innalzamento della creatinina sierica.

Non nota*: nefrite tubulo-interstiziale (NTI) (anche detta nefrite interstiziale allergica o nefrite eosinofila) (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: vaginite.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni in sede di infusione, piressia, astenia.

Non comune: spossatezza, dolori.

*In base ai rapporti successivi all'immissione in commercio. Poiché questi rapporti sono relativi a una popolazione di dimensioni non note e sono presenti fattori di disturbo, non è possibile effettuare una stima affidabile della frequenza né stabilire un rapporto causale relativi all'impiego del medicamento.

I dati relativi alla sicurezza della somministrazione di daptomicina come iniezione endovenosa della durata di 2 minuti derivano da 2 studi farmacocinetici eseguiti su partecipanti sani. Dagli esiti di tali studi è emerso che entrambe le modalità di somministrazione, ovvero l'iniezione endovenosa della durata di 2 minuti e l'infusione endovenosa della durata di 30 minuti, hanno un profilo di sicurezza e tollerabilità simile. Non sono emerse differenze rilevanti relative alla tollerabilità locale o al tipo e alla frequenza degli effetti indesiderati.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di posologia eccessiva, si raccomanda una terapia di supporto. La daptomicina viene eliminata lentamente dall'organismo mediante emodialisi (circa il 15% della dose somministrata viene eliminata nell'arco di 4 ore) e dialisi peritoneale (circa l'11% della dose somministrata viene eliminata nell'arco di 48 ore).

Proprietà/effetti

Codice ATC

J01XX09

Meccanismo d'azione

La daptomicina appartiene alla classe dei medicamenti antibatterici, i cosiddetti lipopeptidi ciclici naturali. La daptomicina è destinata al trattamento di infezioni causate da batteri aerobi Gram-positivi. Lo spettro d'azione in vitro della daptomicina include la maggior parte di batteri patogeni Gram-positivi clinicamente rilevanti. La daptomicina non è efficace contro i batteri Gram-negativi.

Il meccanismo d'azione si basa sulla capacità di legarsi (in presenza di ioni calcio) alle membrane cellulari dei batteri, provocandone la depolarizzazione e la rapida inibizione della sintesi di proteine, DNA e RNA che, a sua volta, porta alla morte cellulare batterica.

Farmacodinamica

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

In modelli animali in vitro e in vivo, la daptomicina ha mostrato una rapida azione battericida, concentrazione-dipendente, contro gli organismi Gram-positivi. Nei modelli animali, l'AUC/MIC e la C_max/MIC si correlano all'efficacia e alla prevista attività battericida in vivo a dosi singole, che equivalgono a dosi di 4 mg/kg e 6 mg/kg somministrate una volta al giorno a soggetti umani.

Interazioni con altri medicamenti antibatterici

Le interazioni tra daptomicina e altri antibiotici sono state studiate in studi in vitro. Le curve di Killing non hanno indicato la presenza di antagonismo. In vitro, sono state stabilite interazioni sinergiche tra daptomicina e amminoglicosidi, antibiotici β-lattamici e rifampin contro alcuni isolati di stafilococco (tra cui alcuni isolati meticillino-resistenti) e di enterococco (tra cui alcuni isolati vancomicina-resistenti).

Meccanismi di resistenza

Il meccanismo di resistenza alla daptomicina non è stato ancora completamente compreso.

Non vi sono evidenze di resistenza crociata a causa di meccanismi di resistenza specifici per altre classi di medicamenti antibatterici.

Negli studi di osservazione in Europa, è stata osservata raramente resistenza, con <0,1% di isolati di Staphylococcus aureus con MIC >1 mg/l.

Anche dopo l'uso clinico di daptomicina sono stati segnalati casi sporadici di sensibilità ridotta alla daptomicina. La daptomicina mantiene la propria efficacia contro i batteri Gram-positivi antibiotico-resistenti, compresi isolati resistenti a oxacillina, glicopeptidi e linezolid.

Come documentato anche per altri antibiotici utilizzati in pazienti con infezioni difficilmente trattabili e/o utilizzati per lunghi periodi, anche per la daptomicina si è osservato lo sviluppo di una minore sensibilità. Dall'immissione in commercio a novembre 2003, negli USA sono stati segnalati oltre 31 casi di insensibilità a daptomicina di Staphylococcus aureus, 3 di Enterococcus faecium e 2 di Enterococcus faecalis. Questi batteri derivavano da una popolazione di 160'000 pazienti trattati (stato 2007). In uno studio clinico con daptomicina in pazienti con endocardite e batteriemia complicata, in sei pazienti non è stato possibile chiarire se la diminuzione di sensibilità alla daptomicina osservata avesse contribuito o meno alla mancata risposta alla terapia.

Valori limite (Breakpoint)

I breakpoint di concentrazione minima inibitoria (MIC) stabiliti dall'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) per stafilococchi e streptococchi (ad eccezione di S. pneumoniae) sono: sensibile ≤1 mg/l e resistente >1 mg/l.

Sensibilità

Per specie selezionate, la prevalenza della resistenza può variare per aree geografiche e nel tempo. Per questo è utile disporre di informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere discutibile l'utilità del principio attivo, almeno per alcuni tipi di infezione, si deve ricorrere alla consulenza di esperti.

* denota le specie contro cui è stata dimostrata un'attività soddisfacente nell'ambito di studi clinici.

Efficacia clinica

A causa dell'insufficienza di evidenze ricavate dagli studi clinici in caso di cSSTI, non è possibile trarre conclusioni sulla possibile efficacia clinica della daptomicina contro Enterococcus faecalis ed Enterococcus faecium.

Studi clinici

Adulti

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

I pazienti adulti con infezioni della cute e dei tessuti molli (cSSTI) clinicamente documentate (Tabella 1) sono stati inclusi in due studi randomizzati, multinazionali, multicentrici, in cieco per gli sperimentatori, in cui daptomicina (4 mg/kg/die e.v.) è stato messo a confronto con vancomicina (1 g e.v. due volte al giorno) o con una penicillina semisintetica (ovvero nafcillina, oxacillina, cloxacillina o flucloxacillina; da 4 a 12 g/die e.v.). I pazienti con batteriemia nota all'inizio dello studio sono stati esclusi. Per i pazienti con una clearance della creatinina (CrCl) compresa tra 30 e 70 ml/min, nel protocollo era prevista una dose inferiore di daptomicina; tuttavia la dose di daptomicina non è stata aggiustata nella maggior parte dei pazienti di questa sottopopolazione. Dopo un trattamento e.v. di almeno quattro giorni, i pazienti sono potuti passare a una terapia orale purché fosse stato stabilito un miglioramento clinico.

Uno studio (studio 9801) è stato condotto principalmente negli Stati Uniti e in Sudafrica, mentre il secondo (studio 9901) è stato condotto solo presso centri non-statunitensi. Entrambi gli studi avevano un disegno simile, ma si differenziavano per le caratteristiche dei pazienti, ivi compresa l'anamnesi di diabete e vasculopatie periferiche. Complessivamente, nei due studi 534 pazienti sono stati trattati con daptomicina e 558 con un preparato di confronto. La maggioranza (89,7%) dei pazienti ha ricevuto esclusivamente medicamenti per via e.v.

Gli endpoint di efficacia di entrambi gli studi erano i tassi di successo clinico nella popolazione intent-to-treat (ITT) e nella popolazione clinicamente valutabile (CE). Nello studio 9801, il tasso di successo clinico nella popolazione ITT è stato del 62,5% (165/264) nei pazienti trattati con daptomicina e del 60,9% (162/266) nei pazienti trattati con i preparati di confronto. Il tasso di successo clinico nella popolazione CE è stato del 76,0% (158/208) nei pazienti trattati con daptomicina e del 76,7% (158/206) nei pazienti trattati con i preparati di confronto. Nello studio 9901, il tasso di successo clinico nella popolazione ITT è stato dell'80,4% (217/270) nei pazienti trattati con daptomicina e dell'80,5% (235/292) nei pazienti trattati con i preparati di confronto. Il tasso di successo clinico nella popolazione CE è stato del 89,9% (214/238) nei pazienti trattati con daptomicina e del 90,4% (226/250) nei pazienti trattati con i preparati di confronto.

I tassi di successo suddivisi per tipo di patogeno relativi ai pazienti microbiologicamente valutabili sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 1. Diagnosi primaria dei medici sperimentatori negli studi cSSTI (popolazione: ITT)

^a Vancomicina o penicillina semisintetica.

^b La maggioranza di questi casi è stata infine categorizzata come cellulite complicata, grandi ascessi o infezioni traumatiche di ferita.

Tabella 2. Tassi di successo clinico in base all'agente patogeno infettivo, studi primari di confronto cSSTI (popolazione: microbiologicamente valutabile)

^a Vancomicina o penicillina semisintetica.

^b In base alla valutazione del laboratorio centrale.

Batteriemia/endocardite infettiva del cuore destro da S. aureus (SAB/SAIE)

L'efficacia di daptomicina per il trattamento di pazienti con batteriemia da S. aureus è stata studiata nell'ambito di uno studio multicentrico randomizzato, in aperto, multinazionale, controllato. In questo studio sono stati inclusi pazienti adulti con evidenza di almeno un'emocoltura positiva per S. aureus nei due giorni precedenti alla prima somministrazione del medicamento in studio. L'inclusione nello studio è avvenuta indipendentemente dall'origine dell'infezione. I partecipanti sono stati randomizzati a due gruppi: hanno ricevuto daptomicina (6 mg/kg/die e.v.) o una terapia standard (2 g di penicillina semisintetica ad azione antistafilococcica [nafcillina, oxacillina, cloxacillina o flucloxacillina] e.v. ogni 4 ore oppure vancomicina 1 g e.v. due volte al giorno, entrambe le terapie precedute dalla somministrazione iniziale di gentamicina 1 mg/kg e.v. ogni 8 ore per i primi 4 giorni). Il 93% dei pazienti del gruppo di confronto ha ricevuto inizialmente gentamicina per la durata media di 4 giorni, rispetto a 1 paziente (<1%) nel gruppo di daptomicina. Sono stati esclusi i pazienti con una sostituzione di valvola cardiaca, con materiale estraneo endovascolare la cui rimozione non era prevista entro 4 giorni dopo la prima somministrazione del medicamento in studio, neutropenia grave, osteomielite nota, infezioni polimicrobiche del torrente circolatorio, clearance della creatinina <30 ml/min e polmonite.

Dopo l'ingresso nello studio, i pazienti sono stati classificati in base alla probabilità che fossero affetti da endocardite. A tal fine, sono stati utilizzati i criteri di Duke modificati (endocardite possibile, certa o non accertata). Nei primi 5 giorni dopo l'ingresso nello studio è stata eseguita un'ecocardiografia comprensiva di un ecocardiogramma transesofageo (TEE). La scelta del medicamento di confronto è avvenuta in base alla sensibilità all'oxacillina dell'isolato di S. aureus. La durata della terapia dello studio era basata sulla diagnosi clinica del medico sperimentatore. Le diagnosi conclusive e la verifica degli esiti sono state eseguite da un comitato di studio «in cieco rispetto alla terapia» al momento del Test of Cure (6 settimane dopo l'ultima dose della terapia), in cui per la valutazione della visita Test of Cure sono state utilizzate definizioni cliniche protocollo-specifiche e un endpoint di efficacia primario composito (successo clinico e microbiologico).

Complessivamente, sono stati randomizzati 246 pazienti di età ≥18 anni (124 daptomicina, 122 medicamento di confronto) con una batteriemia da S. aureus provenienti da 48 centri negli Stati Uniti e in Europa. Nella popolazione ITT, 120 pazienti hanno ricevuto daptomicina e 115 il preparato di confronto (62 penicillina semisintetica ad azione antistafilococcica e 53 vancomicina). 35 pazienti trattati con le penicilline semisintetiche ad azione antistafilococcica hanno ricevuto inizialmente vancomicina per 1 a 3 giorni, fino all'ottenimento degli esiti conclusivi di sensibilità dell'isolato di S. aureus. L'età media dei 235 pazienti della popolazione ITT era di 53 anni (range: 21 a 91 anni); 30/120 (25%) pazienti del gruppo di daptomicina e 37/115 (32%) pazienti del gruppo di confronto avevano ≥65 anni di età. Dei 235 pazienti ITT, erano 141 uomini (60%) e 156 bianchi (66%), distribuiti in entrambi i gruppi di terapia. 176 (75%) pazienti della popolazione ITT soffrivano inoltre di una sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). 85 (36%) pazienti della popolazione ITT erano stati operati nei 30 giorni precedenti all'insorgenza della batteriemia da S. aureus. 88 pazienti (38%) presentavano una batteriemia causata da MRSA. La diagnosi preliminare si è basata sui criteri di Duke modificati. Comprendeva 37 (16%) casi di endocardite accertata, 144 (61%) di possibile endocardite e 54 (23%) di endocardite non accertata. In tutti (100%) i 37 pazienti con endocardite certa come diagnosi preliminare, la diagnosi finale è stata di endocardite infettiva. Inoltre, dei 144 pazienti con endocardite possibile come diagnosi preliminare, 15 pazienti (10%) hanno ricevuto la diagnosi finale di endocardite infettiva dopo gli esami svolti dal comitato di studio. Dei 54 pazienti con endocardite non accertata come diagnosi preliminare, 1 paziente (2%) ha ricevuto la diagnosi finale di endocardite infettiva in base alle analisi svolte dal comitato di studio.

Secondo l' analisi svolta dal comitato di studio, nella popolazione ITT 182 pazienti presentavano batteriemia e 53 pazienti un'endocardite infettiva, di cui 35 pazienti endocardite del cuore destro e 18 pazienti del cuore sinistro. Il gruppo dei 182 pazienti con batteriemia comprendeva 121 pazienti con batteriemia da S. aureus complicata e 61 non complicata.

Una batteriemia complicata è stata definita in base ai seguenti criteri: Evidenza di S. aureus isolato da emocolture avviate almeno in 2 giorni diversi e/o di foci infettivi metastatici (coinvolgimento del tessuto profondo) e una classificazione del paziente che non fosse di endocardite certa in base ai criteri Duke modificati. Una batteriemia non complicata è stata definita in base ai seguenti criteri: Evidenza di S. aureus derivante da una o più emocolture avviate in un unico giorno, assenza di foci infettivi metastatici, assenza di infezioni di materiali protesici e una classificazione del paziente che non fosse di endocardite certa in base ai criteri Duke modificati. La definizione di endocardite del cuore destro (RIE) utilizzata nello studio clinico corrispondeva a un'endocardite certa o possibile secondo i criteri di Duke modificati. Contemporaneamente, non doveva esserci evidenza ecocardiografica di una patologia predisponente né di un coinvolgimento attivo della valvola mitralica o aortica. La RIE complicata includeva pazienti che non ricevevano medicamenti endovenosi, che presentavano un'emocoltura positiva per MRSA, che avevano una creatinina sierica ≥220 µmol/l o evidenza di infezioni extra-polmonari. I pazienti con anamnesi di abuso di sostanze stupefacenti per via endovenosa, che presentavano un'emocoltura positiva per MSSA, che avevano una creatinina sierica <220 µmol/l e non presentavano evidenza di infezioni extra-polmonari, sono stati classificati come pazienti con una RIE non complicata.

Gli endpoint di efficacia co-primari definiti per lo studio erano i tassi di successo determinati dal comitato di studio al momento della visita Test of Cure (6 settimane dopo l'ultima dose di trattamento) nelle popolazioni ITT e per protocollo (PP). In base al giudizio del comitato di studio, i tassi di successo complessivi per la popolazione ITT di pazienti trattati con daptomicina erano del 44,2% (53/120), e nei pazienti trattati con il preparato di confronto erano del 41,7% (48/115) (differenza = 2,4% [IC al 95% −10,2; 15,1]). I tassi di successo riferiti per la popolazione PP erano del 54,4% (43/79) per i pazienti trattati con daptomicina e del 53,3% (32/60) per i pazienti trattati con il preparato di confronto (differenza = 1,1% [IC al 95% −15,6; 17,8]).

I tassi di successo determinati dal comitato di studio sono riportati nella Tabella 3.

Nel corso dello studio sono deceduti 18/120 (15,0%) dei pazienti nel braccio daptomicina e 19/116 (16,4%) dei pazienti nel braccio di confronto. Quì sono già stati presi in considerazione 3/28 (10,7%) pazienti con endocardite trattati con daptomicina e 8/26 (30,8%) pazienti con endocardite trattati con il preparato di confronto. Inoltre fanno parte di questi pazienti deceduti 15/92 (16,3%) pazienti con batteriemia trattati con daptomicina e 11/90 (12,2%) pazienti con batteriemia trattati con il preparato di confronto. Nel gruppo di pazienti con infezioni da S. aureus persistenti o recidivanti sono morti 8/19 (42,1%) pazienti trattati con daptomicina e 7/11 (63,6%) pazienti trattati con il preparato di confronto.

Complessivamente, non sono emerse differenze relative al tempo di clearance della batteriemia da S. aureus tra daptomicina e il preparato di confronto. Il tempo mediano necessario alla clearance è stato di 4 giorni nei pazienti con MSSA e di 8 giorni in quelli con MRSA.

Il comitato di studio ha stabilito un fallimento terapeutico a causa di infezioni da S. aureus in 19/120 (15,8%) dei pazienti trattati con daptomicina (12 con MRSA e 7 con MSSA) e in 11/115 (9,6%) dei pazienti trattati con il preparato di confronto (9 con MRSA e trattati con vancomicina e 2 con MSSA e trattati con penicillina semisintetica ad azione antistafilococcica). Tra tutti i fallimenti terapeutici, gli isolati di 6 pazienti trattati con daptomicina e di 1 paziente trattato con vancomicina hanno sviluppato un aumento della MIC (ridotta sensibilità) comprovata durante o dopo la terapia dall' analisi centrale del laboratorio. La maggior parte dei pazienti che hanno avuto un fallimento della terapia a causa di un'infezione da S. aureus persistente o recidivante, era affetta da un'infezione profonda e non era stata sottoposta a interventi operativi indicati (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 3. Tassi di successo determinati dal comitato di studio al momento del Test of Cure (ITT)

^a Preparato di confronto: Vancomicina (1 g e.v. due volte al giorno) o penicillina semisintetica ad azione antistafilococcica (ovvero nafcillina, oxacillina, cloxacillina, flucloxacillina; 2 g e.v. ogni 4 h), con somministrazione iniziale di gentamicina a basso dosaggio

^b Secondo i criteri di Duke modificati

^c Intervallo di confidenza al 95%

^d Intervallo di confidenza al 97,5% (corretto per la molteplicità)

^e Intervallo di confidenza al 99% (corretto per la molteplicità)

Pediatria

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e batteriemia da S. aureus (SAB)

La sicurezza e l'efficacia della daptomicina in pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni sono supportate da evidenze provenienti da studi controllati in adulti, dati farmacocinetici relativi a pazienti pediatrici e ulteriori dati relativi a due studi prospettici in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni con cSSTI e pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni con infezioni ematiche (batteriemia) da Staphylococcus aureus.

In uno studio di fase 4, daptomicina è stata somministrata alla dose giornaliera conforme alle raccomandazioni posologiche a 256 pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) con infezioni cutanee. Il presente studio non consente di trarre conclusioni certe relative all'efficacia e alla sicurezza per l'indicazione di infezioni della cute e dei tessuti molli, poiché sono state trattate prevalentemente infezioni di grado lieve e spesso la durata della terapia è stata molto breve (meno di 3 giorni nel 55% dei bambini). Non sono emersi esiti insoliti.

Nello studio DAP-PEDBAC-11-02 sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di daptomicina in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni con batteriemia causata da Staphylococcus aureus. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 nelle seguenti fasce di età e hanno ricevuto una dose giornaliera in base all'età per un periodo fino a 42 giorni, come segue:

·Fascia di età 1 (n = 21): 12 a 17 anni, trattati con 7 mg/kg di daptomicina o con terapia standard (SOC) come preparato di confronto;

·Fascia di età 2 (n = 28): 7 a 11 anni, trattati con 9 mg/kg di daptomicina o con SOC;

·Fascia di età 3 (n = 32): 1 a 6 anni, trattati con 12 mg/kg di daptomicina o con SOC;

L'obiettivo principale dello studio DAP-PEDBAC-11-02 era valutare la sicurezza di daptomicina per via endovenosa rispetto agli antibiotici SOC. Gli obiettivi secondari erano: risposta clinica in base al giudizio del valutatore in cieco (successo [guarigione, miglioramento], assenza di risposta o non valutabile) alla visita «test of cure» (TOC) e risposta microbiologica (successo, assenza di risposta o non valutabile) sulla base della valutazione al basale della TOC del patogeno infettante.

Nello studio è stato trattato un totale di 81 soggetti, di cui 55 hanno ricevuto daptomicina e 26 la terapia standard. Nello studio non sono stati inclusi pazienti di età compresa tra 1 e <2 anni. La durata media della terapia e.v. è stata di 12 giorni, con un range da 1 a 44 giorni. Quarantotto partecipanti sono passati a una terapia orale, la durata media della quale è stata di 21 giorni.

Sintesi degli esiti clinici alla TOC definiti dal valutatore in cieco.

Successo clinico nei bambini e negli adolescenti con SAB

L'esito microbiologico alla TOC per i bracci di trattamento con daptomicina e SOC per infezioni causate da MRSA e MSSA è riportato nella tabella seguente (popolazione mMITT):

Farmacocinetica

Assorbimento

La farmacocinetica della daptomicina in partecipanti sani è risultata generalmente lineare (proporzionale alla dose) e indipendente dal tempo con la somministrazione di dosi comprese tra 4 e 12 mg/kg come dose singola giornaliera mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti per un periodo fino a 14 giorni. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte dopo la terza dose giornaliera.

Nell'intervallo posologico approvato da 4 a 6 mg/kg, la daptomicina somministrata a soggetti sani mediante iniezione endovenosa della durata di 2 minuti ha mostrato una farmacocinetica proporzionale alla dose.

La concentrazione massima media (C_max) raggiunta dopo la somministrazione di una dose singola di 6 mg/kg di daptomicina come iniezione endovenosa della durata di 2 minuti era di 94,7 (±22,6) µg/ml, mentre la concentrazione massima media (C_max) dopo una dose singola di 6 mg/kg di daptomicina come infusione della durata di 30 minuti era di 88,4 (±12,4) µg/ml. Nei partecipanti sani è stata riscontrata un'esposizione paragonabile (AUC e C_max) dopo la somministrazione di daptomicina mediante iniezione endovenosa della durata di 2 minuti o infusione endovenosa della durata di 30 minuti.

Gli studi su animali hanno dimostrato che, dopo somministrazione orale, la daptomicina non viene assorbita in misura significativa.

Distribuzione

Nei soggetti adulti sani, il volume di distribuzione della daptomicina allo stato stazionario è risultato di circa 0,1 l/kg ed era indipendente dalla dose. Gli studi di distribuzione tissutale eseguiti sui ratti hanno evidenziato che, dopo somministrazione di una dose singola o di dosi multiple, la daptomicina attraversa solo in minima parte la barriera ematoencefalica e placentare.

La daptomicina si lega in modo reversibile e indipendente dalla concentrazione alle proteine plasmatiche umane (range di legame medio da 90 a 93%). Nei soggetti con un disturbo significativo della funzionalità renale (CrCl <30 ml/min o in dialisi), il legame con le proteine sieriche ha dimostrato una tendenza verso valori più bassi (range di legame medioda 84 a 88%).

Il legame proteico della daptomicina nei soggetti con insufficienza epatica lieve a moderata (classe B secondo Child-Pugh) era simile a quello dei soggetti adulti sani.

Metabolismo

Negli studi in vitro, la daptomicina non è stata metabolizzata dai microsomi epatici umani.

Gli studi in vitro con epatociti umani indicano che la daptomicina non inibisce né induce l'attività delle seguenti isoforme del citocromo P450 umano: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. È improbabile che la daptomicina possa inibire o indurre il metabolismo dei medicamenti metabolizzati dal sistema P450.

Dopo infusione di daptomicina ¹⁴C in adulti sani, la radioattività plasmatica è risultata simile alla concentrazione determinata mediante test microbiologici. Nelle urine sono stati rilevati metaboliti inattivi, determinati mediante la differenza tra le concentrazioni radioattive totali e le concentrazioni microbiologicamente attive. In uno studio distinto, non è stato osservato alcun metabolita nel plasma, mentre nelle urine sono state rilevate quantità trascurabili di tre metaboliti ossidativi e di una sostanza non identificata. Non è stato identificato il sito di questa metabolizzazione.

Eliminazione

La daptomicina viene escreta principalmente per via renale. L'impiego concomitante di probenecid e daptomicina non influisce sulla farmacocinetica della daptomicina negli esseri umani. Di conseguenza, la secrezione tubulare attiva della daptomicina sembra essere solo minima o assente.

A seguito di somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica della daptomicina è di circa 7 a 9 ml/h/kg, mentre la sua clearance renale è di 4 a 7 ml/h/kg.

In uno studio sull'equilibrio di massa con l'uso di daptomicina radiomarcata, il 78% della dose somministrata è stato ritrovato nelle urine sulla base della radioattività totale, mentre il ritrovamento di daptomicina immodificata nelle urine è stato pari a circa il 52% della dose. Sulla base della radioattività totale, circa il 6% della dose è stato escreto con le feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica della daptomicina è stata valutata in 10 soggetti con compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) e, dopo aggiustamento per sesso, età e peso, è stata messa a confronto con quella di volontari sani (n= 9). Nei soggetti con compromissione epatica moderata, la farmacocinetica della daptomicina non è risultata alterata. La farmacocinetica della daptomicina in pazienti affetti da severa compromissione epatica (classe C secondo Child-Pugh) non è stata valutata.

Disturbi della funzionalità renale

Dopo la somministrazione di una dose singola di 4 mg/kg o 6 mg/kg di Daptomycin Accord tramite infusione endovenosa della durata di 30 minuti in soggetti adulti con diversi gradi di compromissione renale, la clearance totale (CL) di daptomicina è diminuita e l'esposizione sistemica (AUC) è aumentata. Nei pazienti con CrCl <30 ml/min e nei pazienti in dialisi (CAPD ed emodialisi, somministrata dopo la dialisi), l'esposizione media (AUC) risultava aumentata del doppio fino al triplo rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Per quanto riguarda la necessità di un adattamento della dose in questi pazienti, v. «Posologia/impiego». Daptomicina non è stata valutata in bambini e adolescenti con disturbi della funzionalità renale. Pertanto il suo utilizzo è sconsigliato in questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di daptomicina è stata valutata in 12 soggetti anziani sani (età ≥75 anni) e 11 soggetti di controllo giovani sani (età 18-30 anni).

Dopo la somministrazione di una dose singola di 4 mg/kg di daptomicina tramite infusione endovenosa della durata di 30 minuti, la clearance totale media della daptomicina nei pazienti anziani era inferiore di circa il 35% e la AUC media era maggiore di circa il 58% rispetto ai valori rilevati nei soggetti giovani sani. Non sono emerse differenze relative alla C_max.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di daptomicina dopo una dose singola di 4 mg/kg di daptomicina è stata valutata su tre gruppi di pazienti pediatrici con infezioni Gram-positive. Il profilo farmacocinetico negli adolescenti (12-17 anni) era simile a quello degli adulti sani, nonostante l'esposizione fosse inferiore. Nelle due fasce di età inferiori (7-11 anni e 2-6 anni), la clearance totale era maggiore rispetto a quella rilevata negli adolescenti e ha portato ad una inferiore esposizione (AUC e C_max) ed emivita di eliminazione. In questo studio, l'efficacia non è stata valutata.

La farmacocinetica di daptomicina nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 17 anni è stata lineare e proporzionale alla dose all'interno del range di dosaggi esaminati (4mg/kg fino a 10 mg/kg). Dopo un' infusione endovenosa singola di 4 mg/kg della durata di 30 minuti, l'AUC di daptomicina era inferiore nei pazienti pediatri che negli adulti. La frazione libera (fu) plasmatica di daptomicina è risultata paragonabile nelle varie fasce di età dei pazienti pediatrici e negli adulti. La clearance totale normalizzata per il peso corporeo (CL/kg) diminuiva con l'età ed era compresa tra 11,4 e 23,8 ml/h/kg. Anche il volume di distribuzione normalizzato per il peso corporeo (Vss/kg) diminuiva con l'età ed era compreso tra 113 e 156 ml/kg. La t_1/2 di daptomicina era compresa tra 4,9 e 7,5 ore ed era quindi inferiore rispetto agli adulti (7-9 ore). Analogamente agli adulti, anche nei pazienti pediatrici l'eliminazione è avvenuta principalmente per via renale. La frazione escreta attraverso l'urina fornita in percentuale (FE%) delle varie fasce di età pediatriche è risultata paragonabile a quella della popolazione adulta.

È stato eseguito uno studio di valutazione della sicurezza, dell'efficacia e della farmacocinetica di daptomicina nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) affetti da cSSTI causate da patogeni Gram-positivi. I pazienti sono stati suddivisi in 4 fasce di età e sono state loro somministrate dosi di daptomicina da 5 a 10 mg/kg una volta al giorno per via endovenosa. Dopo la somministrazione di dosi multiple e dopo l'adattamento posologico sulla base del peso corporeo e dell'età, l'esposizione alla daptomicina (AUC_ss e C_max,_ss) è risultata simile per le diverse fasce di età (Tabella 4).

Tabella 4: valori medi (deviazione standard) dei parametri farmacocinetici di daptomicina nella popolazione di pazienti pediatrici con cSSTI

AUC_ss, superficie sotto la curva concentrazione-tempo allo stato stazionario; CL_T, clearance normalizzata in base al peso corporeo;

V_ss, volume di distribuzione allo stato stazionario; t_1/2, emivita terminale

*Il valore medio è calcolato da N=2

È stato eseguito uno studio di valutazione della sicurezza, dell'efficacia e della farmacocinetica di daptomicina nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) affetti da SAB. I pazienti sono stati inclusi in 3 fasce di età e sono state loro somministrate dosi da 7 a 12 mg/kg una volta al giorno per via endovenosa. Dopo la somministrazione di dosi multiple e dopo l'adattamento posologico sulla base del peso corporeo e dell'età, l'esposizione alla daptomicina (AUC_ss e C_{max, ss}), è risultata simile per le diverse fasce di età (Tabella 5).

Tabella 5: valori medi (deviazione standard) dei parametri farmacocinetici di daptomicina nella popolazione di pazienti pediatrici con batteriemia

AUC_ss, superficie sotto la curva concentrazione-tempo allo stato stazionario; CL_T, clearance normalizzata in base al peso corporeo;

V_ss, volume di distribuzione allo stato stazionario; t_1/2, emivita terminale

Nello studio non sono stati inclusi pazienti di età compresa da 1 a <2 anni. Una simulazione con un modello farmacocinetico di popolazione ha mostrato che l'AUC_ss di daptomicina nei pazienti pediatrici di età compresa da 1 a <2 anni che ricevevano 12 mg/kg/die sarebbe paragonabile a quella dei pazienti adulti che ricevevano 6 mg/kg/die.

Sovrappeso

La farmacocinetica di daptomicina è stata valutata in 6 soggetti in moderato sovrappeso (indice di massa corporea di 25-39,9 kg/m²) e in 6 soggetti in forte sovrappeso (indice di massa corporea ≥40 kg/m²). Rispetto ai soggetti non in sovrappeso, l'esposizione sistemica alla daptomicina misurata mediante l'AUC è risultata aumentata del 28% nei soggetti in moderato sovrappeso (indice di massa corporea di 25-40 kg/m²) e del 42% nei soggetti in forte sovrappeso (indice di massa corporea ≥40 kg/m²). Non si ritiene tuttavia necessario regolare la dose esclusivamente sulla base del sovrappeso di un paziente.

Sesso

Per quanto riguarda la farmacocinetica della daptomicina, non sono state documentate differenze clinicamente significative correlate al sesso.

Dati preclinici

Nei ratti e nei cani, gli effetti sulla muscolatura scheletrica erano correlati innanzitutto all'intervallo tra le somministrazioni e, in secondo luogo, all'AUC ed erano generalmente accompagnati da innalzamenti dei livelli di CPK. Le alterazioni microscopiche nella muscolatura scheletrica sono risultate minime (interessando approssimativamente lo 0,05% delle fibre muscolari). Non si è osservata fibrosi o rabdomiolisi. A seconda della durata dello studio, tutti gli effetti muscolo-specifici, comprese le alterazioni microscopiche, sono risultati completamente reversibili nel giro di 1-3 mesi dopo il termine della somministrazione (la CPK è rientrata al livello basale nel giro di pochi giorni). Non sono state riscontrate alterazioni funzionali o patologiche della muscolatura liscia o della muscolatura cardiaca.

Il margine di sicurezza per gli effetti muscolo-scheletrici con un dosaggio di 6 mg/kg/die è stato ricavato dai valori della dose No Observed Adverse Effect (NOAEL) dopo somministrazione e.v. mediante un confronto della AUC standardizzato. Nelle sperimentazioni di 1 mese, i margini di sicurezza relativi agli effetti muscolari in ratti e cani erano a livelli di 0,6 a 1,5 volte superiori alla AUC media (Giorno 7) di soggetti sani dopo iniezione endovenosa della durata di 2 minuti, e di 0,8 a 2,3 volte superiori alla AUC media (Giorno 7) di pazienti con funzionalità renale normale dopo infusione continua della durata di 30 minuti, con una dose di 6 mg/kg rispettivamente. Nelle sperimentazioni di 3 a 6 mesi, non sono emerse differenze di sicurezza tra animali ed esseri umani dal confronto della AUC. È opportuno ricordare che si tratta di una stima conservativa che non prende in considerazione gli intervalli di tempo tra le somministrazioni che consentono la riparazione patch delle membrane plasmatiche dei miociti. Inoltre, i profili simulati di concentrazione plasmatica per pazienti infetti che assumevano una dose di 6 mg/kg ogni 24 ore, hanno mostrato che la daptomicina si distribuisce rapidamente. In questo modo, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono a meno di 20 µg/ml nel giro di circa 8 ore e restano a questo livello basso fino alla somministrazione successiva. Il periodo prolungato con basse concentrazioni plasmatiche potrebbe spiegare la scarsa incidenza di miopatie scheletriche osservata nella pratica clinica, in relazione ai margini di sicurezza basati esclusivamente sulla AUC.

Nei ratti e nei cani adulti sono state osservate lesioni neuroperiferiche a dosi di daptomicina superiori rispetto a quelle associate a miopatia scheletrica.

Tali effetti erano principalmente correlati alla C_max plasmatica. Le alterazioni ai nervi periferici erano caratterizzate da una degenerazione assonale minima o lieve ed erano frequentemente associate ad alterazioni funzionali. Nella sperimentazione di 6 mesi, gli effetti microscopici e funzionali non sono completamente scomparsi nei 3 mesi successivi al trattamento. In uno studio distinto di 2 settimane, 6 mesi dopo il trattamento non era presente nessuna alterazione funzionale e solo minime alterazioni microscopiche. Nei ratti e nei cani, i margini di sicurezza per gli effetti sui nervi periferici erano maggiori rispettivamente di 9,3 e 6,9 volte sulla base del confronto dei valori di C_max al NOEL (No Observed Effect Level) con la C_max (Giorno 7) raggiunta alla dose singola giornaliera di 6 mg/kg mediante iniezione endovenosa della durata di 2 minuti in soggetti sani, e maggiori di 8 e 2 volte sulla base del confronto dei valori di C_max al NOEL (No Observed Effect Level) con la C_max raggiunta alla dose clinica di 6 mg/kg ogni 24 ore.

Analogamente ai cani adulti, anche nei cani giovani (7 settimane) si sono osservate lesioni causate dalla daptomicina a livello muscoloscheletrico e nervoso. Dopo un trattamento con daptomicina di 28 giorni, nei cani giovani si sono osservate lesioni nervose già in correlazione a concentrazioni ematiche di daptomicina inferiori rispetto a quanto osservato nei cani adulti. Al contrario dei cani adulti, in seguito al trattamento i cani giovani hanno evidenziato lesioni a carico sia dei nervi spinali sia dei nervi periferici. Dopo una fase di recupero di 28 giorni, l'esame microscopico ha rivelato la completa guarigione della muscolatura scheletrica e del nervo ulnare, e la guarigione parziale del nervo sciatico e dei nervi spinali. Dopo una fase di trattamento di 14 giorni, nei cani giovani non si sono osservate lesioni nervose.

Gli effetti della daptomicina sono stati studiati in cani giovani a cui sono state somministrate una volta al giorno dosi nominali di 10 [No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)], 25, 50 e 50/75 mg/kg/die e.v. del medicamento tra i giorni postnatali (GPN) 4 e 31 per un periodo complessivo di 28 giorni. Alle dosi di 50 e 75 mg/kg/die e valori associati di C_max e AUC_inf di ≥321 µg/ml e ≥1470 µg•h/ml sono stati osservati marcati segni clinici di spasmi, rigidità dei muscoli degli arti e compromissione dell'uso degli arti. A dosi ≥50 mg/kg/die, il calo ponderale e il peggioramento dello stato di salute generale che ne sono conseguiti, hanno richiesto un'interruzione precoce del trattamento al GPN19. Alle dosi di 25 mg/kg/die e valori associati di C_max e AUC_inf di 147 µg/ml e 717 µg•h/ml sono stati osservati lievi segni clinici di spasmi e in un caso l'incidenza di rigidità dei muscoli senza effetti sul peso corporeo, e questi si sono risolti entro un periodo di recupero di 28 giorni. Questi dati indicano un margine stretto tra dosi che possono causare effetti clinici indesiderati lievi oppure decisamente marcati. Dall'esame istopatologico non sono emerse alterazioni al tessuto del sistema nervoso periferico e centrale né dei muscoli scheletrici e dei tessuti associate all'uso di daptomicina, a prescindere dal dosaggio. Nei cani che hanno ricevuto daptomicina a dosi di 10 mg/kg/die, il NOAEL, non sono stati osservati segni clinici indesiderati di tossicità negli organi bersaglio, con valori associati di C_max e AUC_inf di 62 µg/ml e 247 µg•h/ml.

Gli esami di tossicità riproduttiva nei ratti e gli esami di teratogenicità in ratti e conigli a dosi massime fino a 75 mg/kg (da 2 a 4 volte la dose umana di 6 mg/kg sulla base della superficie corporea) non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità, sulla capacità riproduttiva o sullo sviluppo embriofetale. Tuttavia, nelle femmine di ratto gravide la daptomicina può attraversare la barriera placentare (v. «Farmacocinetica»).

L'escrezione della daptomicina nel latte di animali in allattamento non è stata studiata.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità a lungo termine nei roditori. La daptomicina si è dimostrata non mutagena e non clastogenica in una serie di esami di genotossicità in vivo e in vitro.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Daptomycin Accord è fisicamente e chimicamente incompatibile con le soluzioni contenenti glucosio.

Daptomycin Accord in flaconcini monouso o in sacche da infusione non deve essere somministrato con altri medicamenti ad eccezione dei nove medicamenti elencati in «Soluzioni endovenose e altri medicamenti compatibili» e non deve essere miscelato o infuso attraverso la stessa linea e.v., poiché i dati sulla compatibilità sono limitati. Se viene utilizzata la stessa linea e.v. per l'infusione sequenziale di medicamenti diversi, lavare la linea con una soluzione endovenosa compatibile prima e dopo l'infusione di Daptomycin Accord.

Soluzioni endovenose e altri medicamenti compatibili

Daptomycin Accord è compatibile con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% e soluzione di Ringer lattato.

È stato dimostrato che le seguenti sostanze sono compatibili con Daptomycin Accord se vengono somministrate attraverso la stessa linea e.v. da sacche da infusione diverse: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicina, fluconazolo, levofloxacina, dopamina, eparina e lidocaina.

Il medicamento non deve essere combinato con altri medicamenti, ad eccezione di quelli riportati al paragrafo «Indicazioni per la manipolazione e lo smaltimento».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Iniezione (e.v.)

Dopo la ricostituzione: la stabilità chimico-fisica per l'uso della soluzione ricostituita nel flaconcino è stata dimostrata per 12 ore a temperatura ambiente (25°C) e per fino a 48 ore in frigorifero (2-8°C). Il periodo di conservazione della soluzione ricostituita nel flaconcino non deve superare le 12 ore a 25°C o le 48 ore a 2-8°C.

Infusione (e.v.)

Dopo la ricostituzione: la stabilità chimico-fisica per l'uso della soluzione ricostituita nel flaconcino è stata dimostrata per 12 ore a temperatura ambiente (25°C) e fino a 48 ore in frigorifero (2-8°C). È stato stabilito che la stabilità chimico-fisica della soluzione diluita in sacche da infusione è di 12 ore a temperatura ambiente (25°C) e di 24 ore in frigorifero (2-8°C). La durata di conservazione combinata (soluzione ricostituita nel flaconcino e soluzione diluita nella sacca da infusione; v. «Indicazioni per la manipolazione e lo smaltimento») non deve superare le 12 ore a 25°C o le 24 ore a 2-8°C.

Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Qualora ciò non sia possibile, i tempi di conservazione della soluzione pronta all'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C) nella confezione originale. Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del medicamento ricostituito diluito v. «Stabilità dopo apertura».

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione e lo smaltimento

Somministrazione di Daptomycin Accord come iniezione endovenosa della durata di 2 minuti (solo soggetti adulti)

Daptomycin Accord deve essere ricostituito solo con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9%.

Con Daptomycin Accord 350 mg si raggiunge una concentrazione di 50 mg/ml mediante la ricostituzione con 7 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Con Daptomycin Accord 500 mg si raggiunge una concentrazione di 50 mg/ml mediante la ricostituzione con 10 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Ricostituire Daptomycin Accord liofilizzato mediante tecnica asettica.

Avvertenza: per ridurre al minimo la formazione di schiuma, EVITARE di agitare o scuotere energicamente il flaconcino durante o dopo la ricostituzione.

1.Rimuovere il tappo in polipropilene dal flaconcino contenente Daptomycin Accord in modo da esporre la parte centrale del tappo di gomma.

2.Pulire la parte superiore del tappo di gomma con un tampone imbevuto di alcol o di altra soluzione antisettica e lasciare asciugare. Dopo averlo pulito, non toccare il tappo di gomma ed evitare che entri in contatto con altre superfici.

3.Iniettare lentamente nella parte centrale del tappo di gomma del flaconcino di Daptomycin Accord il volume corretto di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (7 ml per il flaconcino da 350 mg e 10 ml per il flaconcino da 500 mg) con una cannula sterile (diametro di 21 gauge o inferiore), facendo scorrere la soluzione lungo la parete interna del flaconcino.

4.Ruotare delicatamente il flaconcino per accertarsi che tutta la polvere di Daptomycin Accord sia bagnata.

5.Lasciare riposare il prodotto bagnato per 10 minuti senza toccare il flaconcino.

6.Quindi volgere o roteare delicatamente il contenuto del flaconcino per alcuni minuti a seconda delle necessità, fino ad ottenere una soluzione completamente ricostituita.

7.Prelevare lentamente dal flaconcino la soluzione ricostituita (50 mg di daptomicina/ml) con una cannula sterile (diametro di 21 gauge o inferiore).

Prima di somministrare medicamenti per via parenterale, ispezionare visivamente che non siano presenti particolati.

Il colore delle soluzioni di Daptomycin Accord ricostituite può variare da giallo pallido a marrone chiaro.

Somministrazione di Daptomycin Accord mediante infusione della durata di 30 o 60 minuti

Con Daptomycin Accord 350 mg si raggiunge una concentrazione di 50 mg/ml mediante la ricostituzione con 7 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Con Daptomycin Accord 500 mg si raggiunge una concentrazione di 50 mg/ml mediante la ricostituzione con 10 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Ricostituire Daptomycin Accord liofilizzato mediante tecnica asettica.

Avvertenza: per ridurre al minimo la formazione di schiuma, EVITARE di agitare o scuotere energicamente il flaconcino durante o dopo la ricostituzione.

1.Rimuovere il tappo in polipropilene dal flaconcino contenente Daptomycin Accord in modo da esporre la parte centrale del tappo di gomma.

2.Pulire la parte superiore del tappo di gomma con un tampone imbevuto di alcol o di altra soluzione antisettica e lasciare asciugare. Dopo averlo pulito, non toccare il tappo di gomma ed evitare che entri in contatto con altre superfici.

3.Iniettare lentamente nella parte centrale del tappo di gomma del flaconcino di Daptomycin Accord il volume corretto di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (7 ml per il flaconcino da 350 mg e 10 ml per il flaconcino da 500 mg) con una cannula sterile (diametro di 21 gauge o inferiore), facendo scorrere la soluzione lungo la parete interna del flaconcino.

4.Ruotare delicatamente il flaconcino per accertarsi che tutta la polvere di Daptomycin Accord sia bagnata.

5.Lasciare riposare il prodotto bagnato per 10 minuti senza toccare il flaconcino.

6.Quindi volgere o roteare delicatamente il contenuto del flaconcino per alcuni minuti a seconda delle necessità, fino ad ottenere una soluzione completamente ricostituita.

7.Prelevare lentamente dal flaconcino la soluzione ricostituita (50 mg di daptomicina/ml) con una cannula sterile (diametro di 21 gauge o inferiore).

Diluire ulteriormente il Daptomycin Accord ricostituito con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% in condizioni asettiche (volume abituale: 50 ml per pazienti adulti e pediatrici di età superiore a 7 anni; volume abituale: 25 ml per pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e meno di 7 anni).

Prima di somministrare medicamenti per via parenterale, ispezionare visivamente che non siano presenti particolati.

Il colore delle soluzioni di Daptomycin Accord ricostituite può variare da giallo pallido a marrone chiaro.

I flaconcini di Daptomycin Accord sono destinati a essere monouso.

I medicamenti non utilizzati o i rifiuti devono essere smaltiti conformemente alle normative nazionali.

Numero dell'omologazione

67273 (Swissmedic)

Confezioni

Flaconcino da 350 mg: 1 [A]

Flaconcino da 500 mg: 1 [A]

Titolare dell'omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stato dell'informazione

Novembre 2022