â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove scoperte in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Pelgraz®
Composizione
Principi attivi
Pegfilgrastim 6 mg (prodotto da batteri E. coli geneticamente modificati).
Sostanze ausiliarie
Sorbitolo (E420) 30 mg, acido acetico 99%, sodio idrossido (corrisponde a 0,02 mg di sodio), polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione per iniezione in siringa preriempita o iniettore preriempito per uso sottocutaneo.
1 siringa preriempita resp. 1 iniettore preriempito contiene 6 mg di pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml*) di soluzione per iniezione.
*valore basato solo sulla proteina. La concentrazione corrisponde a 20 mg/ml se si include anche la componente PEG.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Riduzione della durata della neutropenia e della frequenza della neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica per neoplasie (con l'eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche).
Posologia/Impiego
Il trattamento con Pelgraz deve essere iniziato e seguito da medici con esperienza in oncologia e/o ematologia.
Adulti
Si raccomanda una dose di 6 mg di Pelgraz (una singola siringa preriempita o uno singolo iniettore preriempito), somministrata come iniezione sottocutanea almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Pelgraz non deve essere somministrato nell'intervallo tra 14 giorni prima e 24 ore dopo la somministrazione di una chemioterapia citotossica.
Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
La modifica della dose per i pazienti con funzionalità renale compromessa, inclusa l'insufficienza renale in stadio terminale, non è raccomandata.
Bambini e adolescenti
Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di Pelgraz in pazienti pediatrici, pertanto Pelgraz non deve essere usato in neonati, bambini e adolescenti di peso inferiore a 45 kg.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, pegfilgrastim, al filgrastim, alle proteine prodotte da E. coli o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
Avvertenze e misure precauzionali
Dati clinici limitati, provenienti da 83 pazienti trattati in uno studio terminato prematuramente per errore, suggeriscono un effetto paragonabile di pegfilgrastim rispetto a filgrastim sul tempo di remissione da neutropenia severa in pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) de novo (cfr. «Proprietà/effetti»). Tuttavia, gli effetti a lungo termine di pegfilgrastim nella LMA non sono stati studiati sufficientemente; pertanto, Pelgraz deve essere utilizzato con cautela in tale popolazione di pazienti.
I fattori stimolanti le colonie di granulociti possono promuovere la crescita di cellule mieloidi in vitro, ed effetti simili potrebbero essere osservati in vitro in alcune cellule non mieloidi.
La sicurezza e l'efficacia di pegfilgrastim non sono state studiate in pazienti con sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide cronica e in pazienti con LMA secondaria; pertanto, Pelgraz non deve essere usato in tali pazienti. Si deve prestare particolare attenzione alla diagnosi differenziale di una trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica e della leucemia mieloide acuta.
La sicurezza e l'efficacia di pegfilgrastim in pazienti che ricevono chemioterapia ad alte dosi non sono state studiate.
Eventi polmonari indesiderati
In rari casi (>0,01% e <0,1%), sono stati riportati effetti avversi polmonari, in particolare polmonite interstiziale, in seguito alla somministrazione di G-CFS. I pazienti con un'anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite potrebbero essere a più alto rischio.
L'insorgenza di sintomi polmonari come tosse, febbre e dispnea contemporaneamente a un quadro radiologico di infiltrati polmonari e un deterioramento della funzionalità polmonare, associato a una conta elevata dei globuli bianchi, possono costituire i segni iniziali della sindrome da distress respiratorio acuto (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS). In tali casi, a discrezione del medico, Pelgraz deve essere interrotto e istituito un trattamento idoneo.
Glomerulonefrite
In pazienti che ricevevano filgrastim e pegfilgrastim sono stati riportati casi di glomerulonefrite. In generale, i casi di glomerulonefrite si sono risolti dopo la riduzione della dose o la sospensione del trattamento con filgrastim e pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio dell'analisi delle urine.
Sindrome da perdita capillare
Dopo l'uso di fattori stimolanti le colonie di granulociti sono stati riportati casi di sindrome da perdita capillare caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano i sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere monitorati attentamente e ricevere un trattamento sintomatico standard, che può includere la necessità di trattamento in terapia intensiva (cfr. «Effetti indesiderati»).
Splenomegalia e rottura splenica
Dopo l'uso di pegfilgrastim sono stati frequentemente segnalati casi di splenomegalia, che era generalmente asintomatica, e molto raramente di rottura splenica, che in alcuni casi ha avuto esito fatale. Pertanto, le dimensioni della milza devono essere monitorate clinicamente (tramite ecografia). La diagnosi di rottura splenica dovrebbe essere considerata nei donatori e/o nei pazienti che riferiscono dolore al quadrante superiore sinistro dell'addome o nella regione della spalla.
Trombocitopenia e anemia
Il trattamento con il solo Pelgraz non preclude l'insorgenza di trombocitopenia e anemia dovute al mantenimento della chemioterapia mielosoppressiva a dose piena secondo lo schema posologico previsto. Si raccomanda il monitoraggio regolare della conta piastrinica e dell'ematocrito.
Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta in pazienti con carcinoma mammario e polmonare
In studi osservazionali successivi alla commercializzazione, pegfilgrastim in combinazione con chemioterapia e/o radioterapia è stato associato allo sviluppo di sindrome mielodisplastica (SMD) e leucemia mieloide acuta (LMA) in pazienti con carcinoma mammario e polmonare (cfr. «Effetti indesiderati»). In questi casi, monitorare i pazienti per segni e sintomi di SMD/LMA.
Pelgraz non deve essere usato per aumentare il dosaggio della chemioterapia citotossica oltre lo schema posologico raccomandato.
Anemia falciforme
Crisi falcemiche sono state associate all'uso di pegfilgrastim in pazienti con tratto falcemico o affetti da malattia a cellule falciformi. Pertanto, i medici dovranno usare cautela nel prescrivere Pelgraz ai pazienti con tratto falcemico o malattia a cellule falciformi, monitorare gli appropriati parametri clinici e di laboratorio, ed essere consapevoli di una possibile associazione tra Pelgraz e splenomegalia e crisi vaso-occlusive.
Leucocitosi
Durante il trattamento con pegfilgrastim, una conta leucocitaria di 100 × 109/l o superiore è stata osservata in meno dell'1% dei pazienti. Non sono stati riportati effetti indesiderati direttamente associati a tale grado di leucocitosi. Questo aumento della conta leucocitaria è transitorio, si verifica in genere tra le 24 e le 48 ore dalla somministrazione ed è coerente con gli effetti farmacodinamici di pegfilgrastim.
Ipersensibilità
In pazienti trattati con pegfilgrastim è stata riportata ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, che si verificano al primo trattamento o ai trattamenti successivi. Pelgraz deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti che dimostrano un'ipersensibilità clinicamente significativa. Pelgraz non deve essere usato in pazienti con ipersensibilità nota a pegfilgrastim o filgrastim.
Se si verifica una reazione allergica grave, deve essere intrapresa una terapia appropriata con una stretta osservazione del paziente per diversi giorni.
Sindrome di Stevens-Johnson
La sindrome di Stevens-Johnson (SJS), che può essere pericolosa per la vita o letale, è stata riportata in casi rari in associazione al trattamento con pegfilgrastim. Se il paziente è insorta la SJS durante l’uso di pegfilgrastim, per tale paziente il trattamento con pegfilgrastim non deve essere mai più utilizzato.
Aortite
In pazienti che ricevevano G-CSF (come ad es. pegfilgrastim) sono stati riportati casi di aortite. I sintomi insorti includevano febbre, dolore addominale, malessere, mal di schiena e marcatori infiammatori elevati (ad es. proteina C-reattiva e conta leucocitaria). Nella maggior parte dei casi, l'aortite è stata diagnosticata tramite TAC e generalmente si è risolta dopo la sospensione del G-CSF (cfr. anche «Effetti indesiderati»).
Altre misure precauzionali
La sicurezza e l'efficacia di pegfilgrastim nella mobilizzazione delle cellule progenitrici ematopoietiche nei pazienti o in donatori sani non sono state sufficientemente valutate.
Il cappuccio dell'ago della siringa preriempita resp. dell'iniettore preriempito contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche.
L'aumentata attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stata associata a referti radiologici ossei transitoriamente positivi. Questo aspetto deve essere considerato nell'interpretazione dei dati radiologici.
Immunogenicità
Come nel caso di tutte le proteine terapeutiche, esiste una potenziale immunogenicità. Anche se i dati disponibili suggeriscono che una piccola percentuale di pazienti ha sviluppato anticorpi che si legano a filgrastim o pegfilgrastim, la natura e la specificità di questi anticorpi non sono state studiate a fondo. Utilizzando un biotest cellulare, non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti in 46 pazienti che avevano apparentemente sviluppato anticorpi leganti.
Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende in larga misura dalla sensibilità e dalla specificità del test, e l'incidenza di tali anticorpi osservati nel test può essere influenzata da diversi fattori, tra cui la manipolazione del campione, i medicamenti concomitanti e la malattia sottostante. Per questo motivo, il confronto fra la frequenza di anticorpi contro Pelgraz e di quelli contro altri medicamenti può essere fuorviante.
In rari casi, sono state riportate citopenie in pazienti trattati con altri fattori di crescita ricombinanti a causa della risposta anticorpale ai fattori di crescita esogeni. Sussiste la possibilità teorica che un anticorpo diretto contro pegfilgrastim possa reagire con il G-CSF endogeno e causare una neutropenia immunomediata, sebbene ciò non sia stato osservato nelle analisi cliniche.
Avvertenze per le sostanze ausiliarie
Sorbitolo
Pelgraz contiene di sorbitolo. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 6 mg, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
A causa della potenziale sensibilità delle cellule mieloidi in rapida divisione alla chemioterapia citotossica, Pelgraz deve essere usato circa 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia citotossica. Negli studi clinici, la somministrazione di pegfilgrastim 14 giorni prima della chemioterapia si è dimostrata sicura. L'uso concomitante di pegfilgrastim con un agente chemioterapico non è stato studiato nei pazienti. Negli studi su modelli animali, è stato dimostrato un aumento della mielosoppressione legato all'uso concomitante di pegfilgrastim con 5-fluorouracile (5-FU) o altri antimetaboliti.
Le potenziali interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e citochine non sono state specificamente indagate negli studi clinici.
La possibilità di interazione con il litio, che promuove ugualmente il rilascio di granulociti neutrofili, non è stata studiata nello specifico. Non ci sono evidenze che tale interazione possa costituire un pericolo. La sicurezza e l'efficacia di pegfilgrastim in pazienti che ricevono una chemioterapia associata a mielosoppressione ritardata, come le nitrosouree, non sono state studiate.
Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni o sul metabolismo, ma gli studi clinici non hanno indicato alcuna interazione di Pelgraz con altri medicamenti.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di pegfilgrastim nelle donne in gravidanza. Gli studi sperimentali su animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Non è noto il potenziale rischio per l'uomo.
Pelgraz non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.
Allattamento
Non sono state condotte sperimentazioni cliniche sulle donne che allattano al seno. Pertanto Pelgraz non deve essere utilizzato durante l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati condotti studi sugli effetti del medicamento sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
In studi clinici randomizzati in pazienti con neoplasie maligne che ricevevano pegfilgrastim dopo una chemioterapia citotossica, la maggior parte degli effetti indesiderati erano da ricondurre al tumore maligno sottostante o alla chemioterapia citotossica.
L'effetto indesiderato più comune riportato in associazione con il medicamento in studio è stato il dolore osseo (26%). Il dolore osseo era generalmente di gravità da lieve a moderata, transitorio e poteva essere gestito con un analgesico standard nella maggior parte dei pazienti.
Gli effetti indesiderati molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10) e non comuni (≥1/1000, <1/100) riscontrati negli studi clinici sono stati:
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comuni: Dolori ossei (26%)
Comuni: Artralgia, mialgia, dolore dorsale, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni: Dolore toracico (non cardiaco), dolori, dolori nella sede di iniezione
Patologie del sistema nervoso
Comuni: Cefalea
Disturbi del sistema immunitario
Non comuni: Reazioni di ipersensibilità, anafilassi
Patologie renali e urinarie
Non comuni: Glomerulonefrite
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comuni: Trombocitopenia
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comuni: Sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta
Bambini e adolescenti
È stata osservata una frequenza più alta di effetti indesiderati gravi nei bambini di età compresa tra 0 e 5 anni (92%) rispetto ai bambini più grandi di età compresa tra 6 e 11 anni (80%) e 12 e 21 anni (67%) e agli adulti. La reazione avversa al medicamento in studio più comune è stata il dolore osseo (cfr. «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).
Effetti indesiderati dopo l'immissione sul mercato
Dopo l'immissione sul mercato sono stati segnalati casi di sindrome da perdita capillare in seguito all'uso di fattori stimolanti le colonie di granulociti. Questi casi si sono generalmente verificati in pazienti con neoplasie maligne avanzate, in sepsi, in pazienti che ricevono trattamenti chemioterapici multipli o che sono sottoposti ad aferesi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Sintomi coerenti con le reazioni allergiche, tra cui anafilassi, eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea, ipotensione, reazioni in sede di iniezione, eritema e arrossamento della pelle, sono stati riportati con il trattamento iniziale o successivo con pegfilgrastim. In alcuni casi, questi sintomi si sono ripresentati dopo la ripresa del trattamento, suggerendo una relazione causale. Se si verifica una reazione allergica grave, deve essere somministrata una terapia appropriata, con un attento monitoraggio del paziente per diversi giorni. Nei pazienti che sviluppano gravi reazioni allergiche, pegfilgrastim deve essere interrotto definitivamente.
Aumenti reversibili, da lievi a moderati, dei livelli di acido urico, fosfatasi alcalina e lattato deidrogenasi - senza sequele cliniche - si sono verificati rispettivamente nel 7%, 10% e 20% dei pazienti che hanno ricevuto pegfilgrastim dopo la chemioterapia citotossica. La nausea è stata osservata in soggetti sani (11%) e in meno dell'1% dei pazienti trattati con chemioterapia.
In casi rari, sono stati riportati effetti avversi polmonari come polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari, emorragia polmonare e fibrosi polmonare. Alcuni casi segnalati hanno portato a insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio (ARDS), che possono essere fatali.
La sindrome da perdita capillare, che può essere potenzialmente letale se non trattata prontamente, è stata riportata in rare occasioni nei pazienti oncologici che sono stati sottoposti a chemioterapia seguita da trattamento con fattori stimolanti le colonie di granulociti; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».
Dopo l'uso di pegfilgrastim sono stati frequentemente segnalati casi di splenomegalia, che era generalmente asintomatica, e molto raramente di rottura splenica, che in alcuni casi ha avuto esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Sono stati segnalati casi occasionali di emottisi.
Casi occasionali di sindrome mielodisplastica (SMD) e leucemia mieloide acuta (LMA) sono stati riportati in pazienti con carcinoma mammario e polmonare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Sono stati segnalati rari casi di leucocitosi.
Sono stati segnalati rari casi di aortite nei pazienti. Nella maggior parte dei casi, l'aortite è stata diagnosticata tramite TAC e generalmente si è risolta dopo la sospensione del G-CSF.
È stata segnalata l'insorgenza di rari casi di sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta), sebbene in alcuni casi possa avervi contribuito una patologia ematologica sottostante.
Sono stati riportati alcuni casi rari di sindrome di Stevens-Johnson (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).
In casi molto rari è stata riportata la comparsa di vasculite cutanea in pazienti trattati con pegfilgrastim. Il meccanismo di sviluppo della vasculite nei pazienti che ricevono pegfilgrastim non è noto.
Sono stati segnalati casi sporadici di crisi falcemiche in pazienti con tratto falcemico o affetti da malattia a cellule falciformi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Sono stati osservati aumenti dei test di funzionalità epatica nei pazienti che hanno ricevuto pegfilgrastim dopo la chemioterapia citotossica. Questi aumenti sono temporanei e il valore ritorna ai livelli basali.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono disponibili dati su eventi di posologia eccessiva di pegfilgrastim negli esseri umani e la quantità massima di pegfilgrastim che può essere somministrata in sicurezza in dosi singole o multiple non è stata determinata. Dosi singole di 300 mcg/kg sono state somministrate per via sottocutanea a 8 volontari sani e a 3 pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule senza gravi effetti collaterali. Questi soggetti avevano una conta assoluta media dei neutrofili (ANC, Absolute Neutrophil Count - Numero di granulociti neutrofili) massima di 55 × 109/l, con un numero massimo di leucociti medio corrispondente di 67 × 109/l. Il valore massimo assoluto di ANC osservato era di 96 × 109/l, con una conta leucocitaria massima assoluta corrispondente di 120 × 109/l. La durata della leucocitosi era compresa fra 6 e 13 giorni. Nel trattamento di soggetti sintomatici si dovrebbe prendere in considerazione la leucoaferesi.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L03AA13
Pelgraz è un biosimilare.
Meccanismo d'azione
Pegfilgrastim viene ottenuto da cellule di E. coli tramite la tecnologia del DNA ricombinante.
Il fattore stimolante le colonie di granulociti umani (G-CSF) è una glicoproteina che regola la formazione dei granulociti neutrofili e il loro rilascio da parte del midollo osseo.
Farmacodinamica
Pegfilgrastim è un coniugato covalente di G-CSF umano ricombinante (r-metHuG-CSF) con una singola molecola di polietilenglicole (PEG) da 20 kDa. Pegfilgrastim è una forma di filgrastim caratterizzata da un lungo tempo di ritenzione basato sulla ridotta clearance renale. Pegfilgrastim e filgrastim, per i quali sono stati dimostrati identici meccanismi d'azione, portano a un aumento significativo del numero di granulociti neutrofili nel sangue periferico entro 24 ore con un leggero aumento di monociti e/o linfociti. In modo simile a quanto accade con il filgrastim, i granulociti neutrofili prodotti in risposta al trattamento con pegfilgrastim hanno una capacità funzionale normale o aumentata, come dimostrato in esperimenti sulla funzione chemiotattica e fagocitica. Come altri fattori di crescita ematopoietici, G-CSF ha dimostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane. Il G-CSF può promuovere la crescita delle cellule mieloidi, comprese quelle maligne, in vitro; effetti simili possono essere osservati in alcune cellule non mieloidi in vitro.
Bambini e adolescenti
Per l'uso in pediatria, cfr. «Posologia/impiego».
In uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto di fase II (n = 37) in pazienti pediatrici con sarcoma che ricevevano 100 mcg/kg di pegfilgrastim dopo il primo ciclo di chemioterapia con vincristina, doxorubicina e ciclofosfamide (VAdriaC/IE), una durata più lunga della neutropenia grave (neutrofili <0,5 × 109) è stata osservata nei bambini più giovani di età 0-5 anni (8,9 giorni) rispetto ai bambini più grandi di età 6-11 anni (6 giorni), 12-21 anni (3,7 giorni) e agli adulti. Inoltre, è stata osservata una maggiore incidenza di neutropenia febbrile nei bambini più piccoli di età compresa tra 0 e 5 anni (75%) rispetto ai bambini più grandi di età compresa tra 6 e 11 anni e 12 e 21 anni (70% e 33%, rispettivamente) e agli adulti (cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).
È stata osservata una frequenza più alta di effetti indesiderati gravi nei bambini di età compresa tra 0 e 5 anni (92%) rispetto ai bambini più grandi di età compresa tra 6 e 11 anni (80%) e 12 e 21 anni (67%) e agli adulti. La reazione avversa al medicamento in studio più comune è stata il dolore osseo (cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).
Efficacia clinica
In due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, in pazienti sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva con doxorubicina e docetaxel e che ricevevano pegfilgrastim come dose singola per ciclo ogni 21 giorni per un massimo di 4 cicli per il trattamento del cancro al seno metastatico, la somministrazione di una dose singola di pegfilgrastim per ciclo ha prodotto riduzioni simili nella durata della neutropenia e nell'incidenza della neutropenia febbrile a quelle ottenute con l'uso quotidiano di filgrastim (mediana 11 somministrazioni una volta al giorno). Senza la somministrazione del fattore di crescita, questo regime di trattamento ha comportato una durata media della neutropenia di grado 4 di 5-7 giorni e un'incidenza del 30-40% per la neutropenia febbrile. Nel primo studio (n = 157), in cui è stata utilizzata una dose fissa di 6 mg di pegfilgrastim, la durata media della neutropenia di grado 4 è stata di 1,8 giorni nel gruppo pegfilgrastim rispetto a 1,6 giorni nel gruppo filgrastim (differenza: 0,23 giorni, IC 95% -0,15; 0,63). Durante l'intero studio, il tasso di neutropenia febbrile è stato del 13% nei pazienti trattati con pegfilgrastim rispetto al 20% nei pazienti trattati con filgrastim (differenza: 7%, IC 95% -19%; 5%). In un secondo studio (n = 310), in cui è stata utilizzata una dose basata sul peso (100 mcg/kg), la durata media della neutropenia di grado 4 è stata di 1,7 giorni nel gruppo pegfilgrastim rispetto a 1,8 giorni nel gruppo filgrastim (differenza: 0,03 giorni, IC 95% -0,36; 0,30). Il tasso complessivo di insorgenza di neutropenia febbrile è stato del 9% nei pazienti trattati con pegfilgrastim e del 18% in quelli trattati con filgrastim (differenza: 9%, IC 95% -16,8%; -1,1%).
In uno studio controllato con placebo è stato valutato l'effetto di pegfilgrastim sull'incidenza della neutropenia febbrile dopo un regime di chemioterapia (docetaxel 100 mg/m2 ogni 3 settimane per 4 cicli) per il quale era stata riportata un'incidenza di neutropenia febbrile del 10-20%. 928 pazienti sono stati randomizzati per ricevere una dose singola di pegfilgrastim o placebo circa 24 ore (Giorno 2) dopo la chemioterapia in ogni ciclo. L'incidenza della neutropenia febbrile era significativamente inferiore nei pazienti randomizzati a pegfilgrastim rispetto al placebo (1% vs 17%, p ≤0,001). L'incidenza delle ospedalizzazioni e dei medicamenti anti-infettivi per via endovenosa associati a una diagnosi clinica di febbre neutropenica era significativamente inferiore nel gruppo pegfilgrastim rispetto al placebo (1% vs 14%, p <0,001 e 2% vs 10%, p <0,001, rispettivamente).
Un piccolo studio di fase II (n = 83), randomizzato, in doppio cieco, interrotto prematuramente per errore, ha confrontato l'uso di pegfilgrastim (dose singola di 6 mg) e filgrastim durante la chemioterapia di induzione in pazienti con LMA de novo sottoposti a chemioterapia. Il tempo di recupero dalla neutropenia grave è stato stimato in 22 giorni (mediana) in entrambi i gruppi di trattamento. Gli esiti del trattamento a lungo termine non sono stati studiati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Sono stati completati altri studi di supporto in pazienti oncologici di sesso maschile e femminile.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo la somministrazione di una singola dose sottocutanea di pegfilgrastim, le concentrazioni sieriche massime di pegfilgrastim vengono raggiunte da 16 a 120 ore dopo la somministrazione; le concentrazioni sieriche di pegfilgrastim si mantengono stabili per la durata della neutropenia che segue la chemioterapia mielosoppressiva.
Distribuzione
Nessuna indicazione.
Metabolismo
Nessuna indicazione.
Eliminazione
L'eliminazione di pegfilgrastim non è lineare rispetto alla dose; la clearance sierica di pegfilgrastim diminuisce con l'aumento della dose. Pegfilgrastim sembra essere eliminato principalmente attraverso una clearance neutrofilo-mediata, che viene saturata alle dosi più elevate. In accordo con un meccanismo di clearance auto regolato, la concentrazione sierica di pegfilgrastim declina rapidamente in coincidenza con la risalita dei neutrofili.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e renale
A causa del meccanismo di clearance neutrofilo-mediato, non ci si attende che i disturbi della funzionalità epatica o renale possano influire sulla farmacocinetica di pegfilgrastim. In uno studio a dose singola in aperto (n = 31), disturbi renali di diversi stadi, inclusa l'insufficienza renale in stadio terminale, non hanno influenzato la farmacocinetica di pegfilgrastim.
Pazienti anziani
I dati limitati a disposizione indicano che la farmacocinetica di pegfilgrastim nei pazienti anziani (> 65 anni) è simile a quella dei pazienti adulti.
Bambini e adolescenti
A causa dell'insufficiente esperienza clinica, l'uso di Pelgraz non è raccomandato nei neonati, nei bambini e negli adolescenti sotto i 45 kg (cfr. «Posologia/impiego»).
La farmacocinetica di pegfilgrastim è stata studiata in 37 pazienti pediatrici affetti da sarcoma, che hanno ricevuto 100 mcg/kg di pegfilgrastim dopo il completamento di una chemioterapia VAdriaC/IE (cfr. «Proprietà/effetti»). Il gruppo di età più giovane (0-5 anni) ha avuto un'esposizione media a pegfilgrastim maggiore (AUC) (± deviazione standard) (47,9 ± 22,5 mcg·hr/ml) rispetto ai bambini di età superiore 6-11 anni e 12-21 anni (22,0 ± 13,1 mcg·hr/ml e 29,3 ± 23,2 mcg·hr/ml, rispettivamente) (cfr. «Proprietà/effetti»). Con l'eccezione del gruppo di età più giovane (0-5 anni), l'AUC media nei pazienti pediatrici è apparsa simile a quella nei pazienti adulti con carcinoma mammario ad alto rischio in stadio II-IV, che hanno ricevuto 100 mcg/kg di pegfilgrastim dopo la chemioterapia con doxorubicina/docetaxel (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).
Dati preclinici
I dati preclinici derivati da studi tradizionali di tossicità per dosi ripetute hanno evidenziato gli effetti farmacologici attesi. Tali effetti comprendevano aumenti della conta leucocitaria, iperplasia mieloide in sede midollare, ematopoiesi extramidollare e splenomegalia.
Nel ratto non si sono osservati effetti indesiderati nella prole di femmine incinte alle quali era stato somministrato pegfilgrastim per via sottocutanea. Tuttavia, nei conigli, pegfilgrastim somministrato a basse dosi per via sottocutanea ha causato tossicità embrionale/fetale (perdita dell'embrione). Negli studi sui ratti è stato dimostrato che pegfilgrastim è in grado di attraversare la placenta. La rilevanza di questi risultati per l'uomo non è nota.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Pelgraz non deve essere mescolato con altri medicinali, specialmente non con le soluzioni di cloruro di sodio.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).
Pelgraz può essere conservato a temperatura ambiente (non oltre 25 °C) una sola volta e per un periodo massimo di 15 giorni. Se Pelgraz è stato conservato a temperatura ambiente per più di 15 giorni, deve essere smaltito, anche se Pelgraz è stato rimesso in frigorifero.
Non congelare. L'esposizione accidentale a temperature inferiori al punto di congelamento, una sola volta per meno di 24 ore, non ha effetti sfavorevoli sulla stabilità di Pelgraz.
Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Le confezioni contengono un inserto con istruzioni dettagliate per l'uso e la manipolazione.
Pelgraz è una soluzione sterile, ma priva di conservanti. Prima dell'uso, la soluzione di Pelgraz deve essere controllata per la presenza di particelle sospese visibili. Si possono iniettare solo soluzioni trasparenti e incolori.
L'agitazione vigorosa può causare l'aggregazione di pegfilgrastim, rendendolo biologicamente inattivo.
Lasciare che la siringa preriempita resp. il iniettore preriempito raggiunga la temperatura ambiente prima dell'iniezione.
Non utilizzare la siringa preriempita se la si è fatta cadere su una superficie dura.
Il medicamento non utilizzato o i materiali usati devono essere smaltiti in conformità con le normative locali.
Numero dell'omologazione
67405, 68116 (Swissmedic).
Confezioni
Siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile (con protezione automatica dell'ago) + tampone di alcol: 1 [A]
Iniettore preriempito con 0,6 ml di soluzione iniettabile (con protezione automatica dell'ago) + tampone di alcol: 1 [A]
Titolare dell’omologazione
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Stato dell'informazione
Gennaio 2024.