▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique “Effets indésirables” pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
TEGSEDI®
Composition
Principes actifs
284 mg inotersen (sous forme sodique) solution injectable en seringue préremplie
Excipients
Eau pour préparations injectables
Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution injectable en seringue préremplie
Solution limpide incolore à jaune clair (pH 7,5 à 8,8)
Chaque seringue préremplie contient 284 mg d’inotersen dans un volume de 1,5 mL
Voie sous-cutanée
Indications/Possibilités d’emploi
Tegsedi est indiqué dans le traitement de la polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2 chez les patients adultes atteints d’amylose à transthyrétine héréditaire (hATTR).
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement doit être instauré dans un centre spécialisé dans les affections neuromusculaires, sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’amylose. La poursuite du traitement doit également être accompagnée par un médecin expérimenté dans le traitement des polyneuropathies.
Posologie usuelle
La posologie recommandée est de 284 mg d’inotersen en injection sous-cutanée. Les injections doivent être réalisées une fois par semaine. Pour assurer la régularité du traitement, les patients doivent être informés qu’ils recevront l’injection le même jour chaque semaine.
Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions
Diminutions du taux de plaquettes
Tegsedi est associé à des diminutions du taux de plaquettes, ce qui peut entraîner une thrombopénie. La posologie doit être ajustée en fonction des valeurs de la numération plaquettaire comme suit :
Tableau 1. Recommandations pour le contrôle des taux de plaquettes et le traitement par Tegsedi
Taux de plaquettes (x 109/L) | Fréquence des contrôles | Posologie |
> 100 | Toutes les 2 semaines | Poursuivre l’administration une fois par semaine. |
≥ 75 à < 100* | Chaque semaine | La fréquence d’administration doit être réduite à 284 mg toutes les 2 semaines. |
< 75* | Deux fois par semaine jusqu’à 3 valeurs successives supérieures à 75 puis contrôle une fois par semaine. | L’administration doit être suspendue jusqu’à ce que 3 valeurs successives soient > 100. À la reprise du traitement, la fréquence d’administration doit être réduite à 284 mg toutes les 2 semaines. |
< 50‡† | Deux fois par semaine jusqu’à 3 valeurs successives supérieures à 75 puis contrôle une fois par semaine. Envisager des contrôles plus fréquents en cas de présence de facteurs de risque de saignements supplémentaires. | L’administration doit être suspendue jusqu’à ce que 3 valeurs successives soient > 100. À la reprise du traitement, la fréquence d’administration doit être réduite à 284 mg toutes les 2 semaines. Envisager une corticothérapie en cas de présence de facteurs de risque de saignements supplémentaires. |
< 25† | Une fois par jour jusqu’à ce que deux valeurs successives soient supérieures à 25. Puis contrôle deux fois par semaine jusqu’à 3 valeurs successives supérieures à 75. Puis contrôle une fois par semaine jusqu’à la stabilisation. | Le traitement doit être arrêté. Corticoïdes recommandés. |
* Si l’analyse suivante confirme le résultat de l’analyse initiale, la fréquence des contrôles et la posologie doivent être ajustées comme il est recommandé dans le tableau.
‡ Les facteurs de risque de saignements supplémentaires sont : âge > 60 ans, administration de médicaments anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires et/ou antécédents d’épisodes d’hémorragie majeure.
† Sauf en cas de contre-indication des corticoïdes, il est fortement recommandé que le patient reçoive un traitement par glucocorticoïdes pour inverser la diminution des plaquettes. Le traitement par Tegsedi ne doit pas être repris chez les patients qui arrêtent le traitement en raison d’un taux de plaquettes inférieur à 25 x 109/L.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique “Pharmacocinétique”). Tegsedi ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique “Contre-indications”).
Patients recevant une transplantation hépatique
Tegsedi n’a pas été évalué chez les patients recevant une transplantation hépatique. Il est donc recommandé d’arrêter l’administration de Tegsedi chez ces patients (voir rubrique “Mises en garde et précautions”).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique “Pharmacocinétique”). Tegsedi ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un rapport protéines/créatinine urinaires (RPCU) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) ou un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 45 mL/min/1,73 m2 (voir rubrique “Contre-indications”).
Du fait du risque de glomérulonéphrite et de diminution possible de la fonction rénale, le RPCU et le DFGe doivent être surveillés pendant le traitement par Tegsedi (voir rubrique “Mises en garde et précautions”). En cas de glomérulonéphrite aiguë confirmée, le traitement doit être arrêté définitivement.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique “Pharmacocinétique”).
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de Tegsedi chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Prise retardée
En cas d’oubli d’une injection de Tegsedi, l’injection suivante devra être administrée dès que possible, sauf si la prochaine injection est planifiée dans les deux jours ; dans ce cas, l’injection oubliée devra être omise et la prochaine injection administrée au moment prévu.
Schéma d’administration
Les injections doivent être réalisées une fois par semaine. Pour assurer la régularité du traitement, les patients doivent être informés qu’ils recevront l’injection le même jour chaque semaine.
Mode d’administration
Voie sous-cutanée uniquement.
L’administration de la première injection par le patient ou l’aidant doit être effectuée sous la direction d’un professionnel de santé qualifié. Les patients et/ou les aidants doivent être formés à l’administration sous-cutanée de Tegsedi.
Les sites d’injection sont l’abdomen, la région supérieure de la cuisse ou la face externe du haut du bras. Il est important d’alterner les sites d’injection. En cas d’injection dans le haut du bras, celle-ci doit être administrée par une tierce personne. Il est recommandé d’éviter les injections au niveau de la taille et dans d’autres endroits où une pression ou un frottement des vêtements peut se produire. Tegsedi ne doit pas être injecté dans des zones de dermatose ou de lésion cutanée. Les zones portant des tatouages ou des cicatrices doivent également être évitées.
La seringue préremplie doit atteindre la température ambiante avant l’injection. Elle doit être sortie du réfrigérateur au moins 30 minutes avant utilisation. D’autres méthodes de réchauffement ne doivent pas être utilisées.
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voir rubrique “Composition”).
Taux de plaquettes < 100 x 109/L avant le traitement.
Rapport protéines/créatinine urinaires (RPCU) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) avant le traitement.
Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 45 mL/min/1,73 m2.
Insuffisance hépatique sévère.
Mises en garde et précautions
Précautions avant l’instauration du traitement par Tegsedi
Le taux de plaquettes, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), le rapport protéines/créatinine urinaires (RPCU) et les taux d’enzymes hépatiques doivent être déterminés avant le traitement par Tegsedi. Des augmentations transitoires des taux de CRP et de plaquettes peuvent survenir chez certains patients après le début du traitement par Tegsedi. Cette réaction disparaît généralement spontanément en quelques jours.
Thrombopénie
Tegsedi est associé à des diminutions du taux de plaquettes, ce qui peut entraîner une thrombopénie (voir rubrique “Effets indésirables”). La numération plaquettaire doit être contrôlée toutes les 2 semaines pendant le traitement par Tegsedi et pendant 8 semaines après l’arrêt du traitement. Les recommandations pour les ajustements de la fréquence des contrôles et de la posologie de Tegsedi figurent dans le tableau 1 (voir rubrique “Posologie/Mode d’emploi”).
Il doit être recommandé aux patients d’informer immédiatement leur médecin s’ils présentent des signes de saignements inhabituels ou prolongés (par exemple pétéchies, ecchymoses spontanées, saignement sous-conjonctival, saignements de nez), une raideur cervicale ou des céphalées sévères atypiques.
Des précautions particulières doivent être prises chez les patients âgés et chez les patients recevant des médicaments antithrombotiques, antiagrégants plaquettaires ou des médicaments qui peuvent diminuer le taux de plaquettes (voir rubrique “Interactions”) et chez les patients ayant des antécédents d’épisodes d’hémorragie majeure.
Glomérulonéphrite / diminution de la fonction rénale
Des cas de glomérulonéphrite sont survenus chez des patients traités par Tegsedi (voir rubrique “Effets indésirables”). Des cas de glomérulonéphrite étaient accompagnés d’un syndrome néphrotique. Les possibles complications liées syndrome néphrotique peuvent inclure des œdèmes, une hypercoagulabilité avec thrombose veineuse ou artérielle, et une susceptibilité accrue aux infections. Les patiens traités par Tegsedi présentant des signes de glomérulonéphrite devront faire l’objet d’une surveillance renforcée et suivre un traitement contre le syndrome néphrotique et ses manifestations. Une diminution de la fonction rénale a également été observée chez un certain nombre de patients ne présentant pas de signes de glomérulonéphrite (voir rubrique “Effets indésirables”).
Le RPCU et le DFGe doivent être contrôlés tous les trois mois ou plus fréquemment, si cela est cliniquement indiqué, en fonction de la présence d’une insuffisance rénale chronique et/ou d’une amylose rénale. Le RPCU et le DFGe doivent être contrôlés pendant 8 semaines après l’arrêt du traitement. Ils doivent être contrôlés toutes les 4 semaines chez les patients ayant un RPCU ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale ou un DFGe < 60 mL/min, confirmé par une deuxième analyse et en l’absence d’une autre explication.
En cas de diminution du DFGe supérieure à 30 % en l’absence d’une autre explication, l’interruption du traitement par Tegsedi doit être envisagée pendant les investigations supplémentaires de la cause.
En cas de RPCU ≥ 2 g/g (226 mg/mmol) confirmé par une deuxième analyse, l’administration de Tegsedi doit être interrompue pendant les investigations supplémentaires destinées à rechercher une glomérulonéphrite aiguë. Le traitement par Tegsedi doit être arrêté définitivement en cas de glomérulonéphrite aiguë confirmée. Si une glomérulonéphrite est exclue, le traitement peut être repris s’il est cliniquement indiqué et après l’amélioration de la fonction rénale (voir rubrique “Contre-indications”).
L’instauration précoce d’un traitement immunosuppresseur doit être envisagée si le diagnostic de glomérulonéphrite est confirmé.
Les médicaments néphrotoxiques et les autres médicaments susceptibles d’altérer la fonction rénale doivent être utilisés avec précaution (voir rubrique “Interactions”).
Carence en vitamine A
Compte tenu de son mécanisme d’action, il est attendu que Tegsedi entraîne une diminution du taux plasmatique de vitamine A (rétinol) en dessous des valeurs normales (voir rubrique “Mécanisme d’action”).
Les taux plasmatiques de vitamine A (rétinol) en dessous de la limite inférieure de la normale doivent être corrigés et tous les signes ou symptômes oculaires de carence en vitamine A doivent être résolus avant l’instauration du traitement par Tegsedi.
Les patients traités par Tegsedi doivent prendre une supplémentation orale d’environ 3 000 UI par jour de vitamine A afin de réduire le risque potentiel de toxicité oculaire due à la carence en vitamine A. Il est recommandé d’adresser les patients à un ophtalmologiste s’ils développent des symptômes oculaires compatibles avec une carence en vitamine A, notamment : baisse de la vision nocturne ou cécité nocturne, sécheresse oculaire persistante, inflammation oculaire, inflammation ou ulcération cornéenne, épaississement de la cornée, perforation cornéenne.
Pendant les 60 premiers jours de grossesse, un taux trop élevé ou trop faible de vitamine A peut entraîner un risque accru de malformations foetales. Par conséquent, une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace (voir rubrique “Grossesse, Allaitement”). Si une patiente planifie une grossesse, le traitement par Tegsedi et la supplémentation en vitamine A doivent être arrêtés et le taux plasmatique de vitamine A doit être surveillé ; il doit s’être normalisé avant que la patiente tente de concevoir.
En cas de grossesse non planifiée, le traitement par Tegsedi doit être arrêté. Du fait de la longue demi-vie de Tegsedi (voir rubrique “ Pharmacocinétique”), une carence en vitamine A peut apparaître même après l’arrêt du traitement. Aucune recommandation ne peut être faite quant à la poursuite ou à l’arrêt de la supplémentation en vitamine A pendant le premier trimestre d’une grossesse non planifiée. Si la supplémentation en vitamine A est poursuivie, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 3 000 UI en raison de l’absence de données étayant l’utilisation de doses plus élevées. Par la suite, la supplémentation en vitamine A à la dose de 3 000 UI par jour doit être reprise pendant le deuxième et le troisième trimestres si la rétinolémie ne s’est pas encore normalisée, en raison du risque accru de carence en vitamine A pendant le troisième trimestre.
On ne sait pas si la supplémentation en vitamine A pendant la grossesse sera suffisante pour prévenir une carence en vitamine A si la patiente enceinte continue à recevoir Tegsedi. Cependant, il est peu probable qu’une supplémentation en vitamine A supérieure à 3 000 UI par jour pendant la grossesse corrige la rétinolémie en raison du mécanisme d’action de l’inotersen et elle peut avoir des effets nocifs pour la mère et le foetus.
Surveillance hépatique
Les taux d’enzymes d’hépatiques doivent être contrôlés 4 mois après l’instauration du traitement par Tegsedi, puis une fois par an ou plus fréquemment si cela est cliniquement indiqué afin de détecter les cas d’insuffisance hépatique (voir rubrique “Effets indésirables”).
Rejet du greffon hépatique
Tegsedi n’a pas été évalué dans les études cliniques chez les patients recevant une transplantation hépatique (voir rubrique “Posologie/Mode d’emploi”).
Au cours d’un programme d’accès étendu et complété, des rejets reversibles ont été identifiés chez des patients ayant fait l’objet d’une transplantation hépatique antérieure et ayant été traité par Tegsedi pour une amylose à transthyrétine héréditaire (hATTR) progressive. Trois patients souffraient d’un rejet aiguë du greffon hépatique, l’un 17 ans après la transplantation hépatique et moins de deux mois après avoir commencé le traitement par Tegsedi, l’autre 11 ans après la transplantation hépatique et 5 mois après avoir commencé le traitement par Tegsedi et le troisième 8 ans après la transplantation hépatique et 8 semaines après avoir commencé le traitement par Tegsedi (ce dernier dans le contexte d’une étude sur le sevrage des immunosupresseurs). Dans ces cas, les patients ont démontré une amélioration clinique et une normalisation des transaminases après l’administration de glucocorticoïdes et l’arrêt définitif du traitement par Tegsedi.
Les patients ayant fait l’objet d’une transplantation hépatique antérieure doivent être surveillés tous les mois afin de détecter des signes et symptômes de rejet du greffon y compris les changements des ALAT, des ASAT et de la bilirubine totale pendant le traitement par Tegsedi. L’arrêt du traitement par Tegsedi doit être envisagé chez les patients qui présentent un rejet du greffon hépatique pendant le traitement.
Accident vasculaire cérébral et dissection artérielle cervico-céphale
Dans les études cliniques, 1 patient sur 161 (0,6%) patients traités par Tegsedi a présenté une dissection de l’artère carotide et un accident vasculaire cérébral (AVC). Ces événements sont survenus dans les 2 jours suivant la première dose de Tegsedi à un moment où le patient présentait également des symptômes de libération de cytokines (par example, nausées, vomissements, douleurs musculaires et faiblesse) et un taux de protéine C réactive de haute sensibilité supérieur à 100 mg/L.
Effets inflammatoires et immunitaires
Des modifications au niveau inflammatoire et immunitaire sont un effet de certains médicaments oligonucléotidiques antisens, y compris Tegsedi. Dans les études cliniques, des effets secondaires inflammatoires et immunitaires graves sont survenus chez des patients traités par Tegsedi, incluant une thrombocytopénie immunitaire et une glomérulonéphrite, ainsi qu’un cas unique de vascularite systémique positive aux d’auto-anticorps cytoplasmiques antineutrophiles (ANCA) (voir rubrique “Glomérulonéphrite / diminution de la fonction rénale”).
Effets secondaires neurologiques graves
Dans les études cliniques, des effets secondaires neurologiques graves compatibles avec des effets inflammatoires et immunitaires sont survenus chez des patients traités par Tegsedi, en plus de la survenue d’AVC et de dissection de l’artère carotide (voir rubrique “Effets inflammatoires et immunitaires”) . Deux mois après la première dose de Tegsedi, un patient a développé un changement dans sa démarche ayant progressé au cours des 6 mois suivants vers une paraparésie, et ce en l’absence de signes radiologiques de compression de la moelle épinière. Un autre patient a développé des douleurs lombaires progressives, une perte de poids, des maux de tête, des vomissements et des troubles de la parole 7 mois après le début du traitement par Tegsedi. Les résultats d’analyse du liquide céphalorachidien présentaient un taux élevé de protéines, une pléiocytose à prédominance lymphocytaire, et un test négatif aux infections. Le patient s’est rétabli après un traitement empirique (stéroïdes à forte dose, antibiotiques) et a repris le traitement par Tegsedi sans réapparition des symptômes.
Interactions
Des précautions doivent être prises en cas d’utilisation de médicaments antithrombotiques, d’antiagrégants plaquettaires et de médicaments susceptibles de diminuer le taux de plaquettes, par exemple acide acétylsalicylique, clopidogrel, warfarine, héparine, héparines de bas poids moléculaire, inhibiteurs du facteur Xa tels que rivaroxaban et apixaban et inhibiteurs de la thrombine tels que dabigatran (voir rubrique “Mises en garde et précautions”).
Des précautions s’imposent en cas d’administration concomitante de médicaments néphrotoxiques et d’autres médicaments susceptibles d’altérer la fonction rénale tels que les sulfamides, les antagonistes de l’aldostérone, les anilides, les alcaloïdes naturels de l’opium et les autres opioïdes (voir rubrique “Mises en garde et précautions”). Bien que l’analyse pharmacocinétique de population n’ait pas mis en évidence d’effets cliniquement pertinents de certains médicaments néphrotoxiques sur la clairance de Tegsedi ou sur le potentiel d’effet sur la fonction rénale, il n’a pas été effectué d’évaluation systématique de l’administration concomitante de Tegsedi et de médicaments potentiellement néphrotoxiques.
Grossesse, Allaitement
Femmes en âge de procréer
Tegsedi entraînera une diminution du taux plasmatique de vitamine A, qui est essentielle au développement normal du foetus. On ne sait pas si une supplémentation en vitamine A sera suffisante pour réduire le risque pour le foetus (voir rubrique “Mises en garde et précautions”). Pour cette raison, une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par Tegsedi et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.
Grossesse
Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de Tegsedi chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique “Données précliniques”). En raison du risque possible de tératogénicité dû à des taux de vitamine A non équilibrés, Tegsedi ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec Tegsedi. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Tegsedi.
Allaitement
On ne sait pas si l’inotersen/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence une excrétion des métabolites de Tegsedi dans le lait (voir rubrique “Données précliniques”). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Tegsedi en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant par rapport à celui du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur les effets de Tegsedi sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets de Tegsedi sur la fertilité mâle ou femelle.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Tegsedi n’a aucune influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation des machines.
Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment observés pendant le traitement par l’inotersen étaient des événements associés à des réactions au site d’injection (50,9 %). Les autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par l’inotersen étaient : nausées (31,3 %), céphalées (23,2 %), pyrexie (19,6 %), oedème périphérique (18,8 %), frissons (17,9 %), vomissements (15,2 %), thrombopénie (13,4 %), anémie (13,4 %) et diminution du taux de plaquettes (10,7 %).
Le tableau 2 présente la liste des effets indésirables (EI) répertoriés par classe de systèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les EI sont classés par fréquence, les effets indésirables les plus fréquents étant présentés en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, les catégories de fréquence pour chaque EI sont basées sur la convention suivante : « très fréquents » (≥ 1/10) ; « fréquents » (≥ 1/100, < 1/10) ; « occasionnels » (≥ 1/1 000, < 1/100) ; « rares » (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; « très rares » (< 1/10 000).
Tableau 2. Liste des effets indésirables rapportés dans les études cliniques
Classe de systèmes d’organes | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Thrombopénie (13.4%) Anémie (13.4%) Diminution du taux de plaquettes (10.7%) | Éosinophilie | |
Affections du système immunitaire | | | Hypersensibilité |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | | Diminution de l’appétit | |
Affections du système nerveux | Céphalées (23.2%) | | |
Affections vasculaires | | Hypotension orthostatique Hypotension Hématome | |
Affections gastro-intestinales | Nausées (31.3%) Vomissements (15.2%) | | |
Affections hépatobiliaires | | Augmentation des transaminases | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Prurit Rash | |
Affections du rein et des voies urinaires | | Glomérulonéphrite Protéinurie Insuffisance rénale Atteinte rénale aiguë Altération de la fonction rénale | |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Réactions au site d’injection (50.9%) Pyrexie (19.6%) Oedème périphérique (18.8%) Frissons (17.9%) | Syndrome pseudo-grippal Gonflement des membres Coloration anormale au site d’injection | |
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | | Contusion | |
Description de certains effets indésirables
Réactions au site d’injection
Les événements les plus fréquemment observés étaient des événements associés à des réactions au site d’injection (incluant douleur au site d’injection, érythème, prurit, gonflement, rash, induration, ecchymose et hémorragie). Ces événements sont généralement spontanément résolutifs ou peuvent être gérés avec un traitement symptomatique.
Thrombopénie
Tegsedi est associé à des diminutions du taux de plaquettes, ce qui peut entraîner une thrombopénie. Dans l’étude de phase III NEURO-TTR, des diminutions du taux de plaquettes en dessous de la normale (140 x 109/L) ont été observées chez 54 % des patients traités par Tegsedi et 13 % des patients recevant le placebo ; des diminutions en dessous de 100 x 109/L ont été observées chez 23 % des patients traités par Tegsedi et 2 % des patients recevant le placebo ; 10,7 % des patients traités par Tegsedi ont eu des taux de plaquettes confirmés < 75 x 109/L. Des taux de plaquettes < 25 x 109/L ont été observés chez trois patients (3 %) ; un de ces patients a présenté une hémorragie intracrânienne d’issue fatale. Les patients doivent être surveillés pour détecter une thrombopénie pendant le traitement par Tegsedi (voir rubrique “Mises en garde et précautions”).
Glomérulonéphrite/diminution de la fonction rénale
Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes d’augmentation de la protéinurie et de diminution du DFGe pendant le traitement par Tegsedi (voir rubrique “Mises en garde et précautions”).
Immunogénicité
Dans l’étude pivot de phase II/III, 30,4 % des patients traités par Tegsedi étaient positifs pour les anticorps anti-médicaments après 15 mois de traitement. Le développement d’anticorps contre Tegsedi était caractérisé par une apparition tardive (délai médian d’apparition > 200 jours) et des titres faibles (titre maximal médian de 284 dans l’étude pivot). Il n’a pas été observé d’effet de la présence d’anticorps anti-médicament sur les propriétés pharmacocinétiques (Cmax, ASC ou demi-vie) et l’efficacité de Tegsedi, mais les patients ayant des anticorps anti-médicament ont présenté plus de réactions au site d’injection.
Annonce d’effets secondaires présumés
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (ElectronicVigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
En cas de surdosage, un traitement médical de soutien doit être instauré, avec la consultation d’un médecin et une surveillance étroite de l’état clinique du patient.
Le taux de plaquettes et les paramètres rénaux doivent être contrôlés régulièrement.
Propriétés/Effets
Code ATC
N07XX15
Mécanisme d’action
L’inotersen est un oligonucléotide antisens ASO 2′-O-2-méthoxyéthyl (2′-MOE) phosphorothioate inhibiteur de la synthèse de la transthyrétine (TTR) humaine. La liaison sélective de l’inotersen à l’ARN messager (ARNm) de la TTR entraîne la dégradation de l’ARNm du gène de la TTR muté et
sauvage (normal). Cela empêche la synthèse de la protéine TTR dans le foie, entraînant des réductions significatives des taux de protéines TTR mutées et sauvages sécrétées par le foie dans la circulation.
La TTR est une protéine de transport de la RBP4 (retinol binding protein 4), qui est le principal transporteur de la vitamine A (rétinol). Par conséquent, il est attendu que la réduction du taux de TTR plasmatique entraîne une diminution de la rétinolémie en dessous de la limite inférieure de la normale.
Pharmacodynamique
Dans l’étude pivot NEURO-TTR, il a été observé une réduction significative des taux de TTR circulants dans le groupe traité par Tegsedi pendant toute la période de traitement de 15 mois, avec des variations relatives moyennes du taux sérique de TTR par rapport à la valeur initiale allant de 68,41 % à 74,03 % (variation médiane : 74,64 % à 78,98%) de la semaine 13 à la semaine 65 (Figure 1). Dans le groupe placebo, le taux sérique moyen de TTR avait diminué de 8,50 % à la semaine 3 et est resté ensuite relativement stable pendant toute la période de traitement.
Figure 1. Variation relative du taux sérique de TTR au cours du temps par rapport à la valeur initiale
Efficacité clinique
L’étude multicentrique en double aveugle, contrôlée versus placebo, NEURO-TTR, a été menée chez 172 patients présentant une amylose à transthyrétine héréditaire avec polyneuropathie (hATTR-PN) qui ont reçu le traitement. L’hATTR-PN était classée en 3 stades comme suit : i) stade 1 : patients n’ayant pas besoin d’aide à la marche, ii) stade 2 : patients ayant besoin d’une aide à la marche et iii) stade 3 : patients confinés au fauteuil roulant. Des patients atteints d’hATTR-PN de stade 1 et de stade 2 et ayant un score NIS (Neuropathy Impairment Score) ≥ 10 et ≤ 130 ont été inclus dans l’étude pivot NEURO-TTR. L’objectif de l’étude était d’évaluer l’effet d’une injection sous-cutanée de Tegsedi 284 mg une fois par semaine pendant 65 semaines de traitement. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Tegsedi ou le placebo. Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient la variation, à la semaine 66 par rapport aux valeurs initiales, du score composite NIS modifié + 7 tests (mNIS+7) et du score total du questionnaire Quality of Life - Diabetic Neuropathy (QoL-DN) de Norfolk. La randomisation était stratifiée en fonction du stade de la maladie (stade 1 versus stade 2), de la mutation du gène de la TTR (V30M versus non V30M) et d’un traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal (oui versus non). Les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion sont présentées dans le tableau 3.
Tableau 3. Caractéristiques démographiques à l’inclusion
| Placebo (N=60) | Tegsedi (N=112) |
Âge (ans), moyenne (ET) | 59,5 (14,05) | 59,0 (12,53) |
Âge ≥ 65 ans, n (%) | 26 (43,3) | 48 (42,9) |
Hommes, n (%) | 41 (68,3) | 77 (68,8) |
Score mNIS+7, moyenne (ET) | 74,75 (39,003) | 79,16 (36,958) |
Score Norfolk QoL-DN, moyenne (ET) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
Stade de la maladie, n (%) | | |
Stade 1 | 42 (70.0) | 74 (66.1) |
Stade 2 | 18 (30.0) | 38 (33.9) |
Mutation V30M TTR1, n (%) | | |
Oui | 33 (55.0) | 56 (50.0) |
Non | 27 (45.0) | 56 (50.0) |
Traitement antérieur par tafamidis ou diflusinal1, n (%) | | |
Oui | 36 (60.0) | 63 (56.3) |
Non | 24 (40.0) | 49 (43.8) |
hATTR-CM2, n (%) | 33 (55.0) | 75 (66.4) |
Ancienneté de l’hATTR-PN3 (mois) | Moyenne (ET) |
| 64.0 (52.34) | 63.9 (53.16) |
Ancienneté de l’hATTR-CM3 (mois) | Moyenne (ET) |
| 34.1 (29.33) | 44.7 (58.00) |
1 Selon la base de données clinique.
2 Définis comme tous les patients ayant un diagnostic d’amylose à transthyrétine héréditaire avec cardiomyopathie (hATTR-CM) lors de l’inclusion dans l’étude ou ayant une épaisseur de la paroi ventriculaire gauche > 1,3 cm à l’échocardiographie sans antécédents connus d’hypertension persistante.
3 Durée depuis l’apparition des symptômes jusqu’à la date de signature du consentement éclairé.
Les variations des scores des deux critères d’évaluation principaux (mNIS+7 et Norfolk QoL-DN) par rapport aux valeurs initiales ont montré un bénéfice statistiquement significatif en faveur du traitement par Tegsedi à la semaine 66 (tableau 4). Les résultats dans les différents sous-groupes stratifiés en fonction des caractéristiques cliniques [mutation du gène de la TTR (V30M, non V30M)], stade de la maladie (stade 1, stade 2), traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal (oui, non), présence d’une hATTR-CM (oui, non)] à la semaine 66 ont montré un bénéfice statistiquement significatif dans tous les sous-groupes sur la base du score composite mNIS+7 et dans tous les sous-groupes sauf un (groupe CM-écho ; p = 0,067) sur la base du score total Norfolk QoL-DN (tableau 5). De plus, les résultats pour les composantes des scores composites du questionnaire mNIS+7 et des domaines du questionnaire Norfolk QoL-DN concordaient avec l’analyse du critère d’évaluation principal, montrant un bénéfice dans les neuropathies motrices, sensitives et autonomes (figure 2).
Tableau 4. Analyse des critères d’évaluation principaux : mNIS+7 et Norfolk QoL-DN
| mNIS+7 | Norfolk-QOL-DN |
Placebo (N=60) | Tegsedi (N=112) | Placebo (N=60) | Tegsedi (N=112) |
Score initial n Moyenne (ET) | 60 74.75 (39.003) | 112 79.165 (36.958) | 59 48.68 (26.746) | 111 48.22 (27.503) |
Variation à la semaine 66 n Moyenne des moindres carrés (MMC) (ET) IC à 95 % Différence de la MMC (Tegsedi – Placebo) IC à 95 % Valeur p | 60 | 112 | 59 | 111 |
25.43 (3.225) | 10.54 (2.397) | 12.94 (2.840) | 4.38 (2.175) |
19.11, 31.75 | 15.85, 15.24 | 7.38, 18.51 | 0.11, 8.64 |
| -14.89 | | -8.56 |
| -22.55, -7.22 | | -15.42, -1.71 |
| <0.001 | | 0.015 |
Table 5. Analyse en sous-groupes des scores mNIS+7 et Norfolk QoL-DN
| mNIS+7 | Norfolk QoL-DN |
| | Variation par rapport au score initial (différence Tegsedi– placebo) | | Variation par rapport au score initial (différence Tegsedi– placebo) |
Sous-groupe | n (placebo, Tegsedi) | Différence de la MMC (ET) | Valeur p | n (placebo, Tegsedi) | Différence de la MMC (ET) | Valeur p |
Semaine 66 |
V30M | 32, 58 | -13.52 | p<0.001 | 32, 58 | -8.14 | p=0.042 |
| | (3.795) | | | (3.998) | |
Non V30M | 28, 54 | -19.06 | p<0.001 | 27, 53 | -9.87 | p=0.034 |
| | (5.334) | | | (4.666) | |
Maladie de | 39, 74 | -12.13 | P=0.002 | 38, 73 | -8.44 | p=0.023 |
Stade I | | (3.838) | | | (3.706) | |
Maladie de | 21, 38 | -24.79 | p<0.001 | 21, 38 | -11.23 | p=0.033 |
Stade II | | (5.601) | | | (5.271) | |
Traitement antérieur par des stabilisateurs | 33, 61 | -18.04 | p<0.001 | 32, 60 | -9.26 | p=0.022 |
Naïfs de traitement | 27, 51 | -14.87 (4.377) | p<0.001 | 27, 51 | -10.21 (4.659) | p=0.028 |
Groupe | 33, 75 | -14.94 | p<0.001 | 33, 75 | -7.47 | p=0.067 |
CM-écho | | (4.083) | | | (4.075) | |
Groupe non | 27, 37 | -18.79 | p<0.001 | 26, 36 | -11.67 | p=0.006 |
CM-écho | | (5.197) | | | (4.213) | |
Figure 2. Différence entre les groupes de traitement de la moyenne des moindres carrés (MMC) de la variation par rapport à la valeur initiale du score mNIS+7 et des composantes
Une analyse des répondeurs pour le score mNIS+7 utilisant des seuils allant d’une augmentation de 0 à 30 points par rapport au score initial (sur la population d’analyse de la sécurité) a montré que le taux de réponse était environ 2 fois plus élevé dans le groupe Tegsedi que dans le groupe placebo à chaque seuil testé, ce qui démontre l’uniformité de la réponse. Un répondeur était défini comme un patient présentant une variation par rapport au score initial qui était inférieure ou égale à la valeur seuil. Les patients ayant arrêté prématurément le traitement, pour quelque raison que ce doit ou pour lesquels les données à la semaine 66 étaient manquantes, sont considérés comme non-répondeurs. La significativité statistique en faveur de Tegsedi a été démontrée à tous les seuils au-delà d’une variation de 0 point.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
La sécurité et l’efficacité de Tegsedi chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Tegsedi dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication d’amylose à transthyrétine (voir rubrique “Posologie/Mode d’emploi” pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Pharmacocinétique
Absorption
Après administration sous-cutanée, Tegsedi est absorbé rapidement dans la circulation systémique de façon proportionnelle à la dose, le temps médian jusqu’à la concentration plasmatique maximale (Cmax) de Tegsedi étant généralement de 2 à 4 heures.
Distribution
Tegsedi est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 94 %) et la fraction liée est indépendante de la concentration du médicament. Le volume apparent de distribution de Tegsedi à l’état d’équilibre est de 293 litres chez les patients atteints d’hATTR. Le volume de distribution élevé semble indiquer que l’inotersen est fortement distribué dans les tissus après une administration par voie sous-cutanée.
Métabolisme
L’inotersen n’est pas un substrat des enzymes du métabolisme du CYP450 et est métabolisé dans les tissus par des endonucléases pour former des oligonucléotides plus courts inactifs qui sont des substrats pour un métabolisme supplémentaire par des exonucléases. L’inotersen sous forme inchangée est le principal composant présent dans la circulation.
Élimination
L’élimination de l’inotersen implique à la fois un métabolisme dans les tissus et une excrétion dans les urines. L’inotersen et ses métabolites oligonucléotidiques plus courts sont excrétés dans les urines chez l’homme. La récupération urinaire de la molécule mère est limitée à moins de 1 % dans les 24 heures post-dose. Après administration sous-cutanée, la demi-vie d’élimination de l’inotersen est d’environ un mois.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le poids, le sexe ou la race n'ont pas été identifiés comme ayant un effet cliniquement pertinent sur l'exposition systémique à l'inotersen. Toutefois aucune conclusion définitive ne peut être formulée, étant donnée la faible représentativité de certaines covariables dans cette analyse.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l’inotersen chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’a pas été étudiée. L’inotersen n’est pas éliminé principalement par métabolisme hépatique, n’est pas un substrat des cytochromes P450 et est largement métabolisé par des nucléases dans tous les tissus de distribution. Par conséquent, la pharmacocinétique ne devrait pas être modifiée en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée.
Troubles de la fonction rénale
Une analyse pharmacocinétique de population suggère que l’insuffisance rénale légère et modérée n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition systémique à l’inotersen. Il n’existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Patients âgés
Globalement, il n’a pas été observé de différences entre les patients âgés et les autres patients adultes.
Données précliniques
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d’administration répétée)
Une diminution des taux de plaquettes a été observées dans les études de toxicité chronique chez la souris, le rat et le singe à des expositions représentant 1,4 à 2 fois l’ASC chez l’homme à la dose d’inotersen thérapeutique recommandée. Des diminutions sévères des taux de plaquettes associées à une augmentation des saignements ou des ecchymoses ont été observées chez certains singes. Les taux de plaquettes sont retournés à la normale à l’arrêt du traitement, mais ont chuté à des valeurs encore plus faibles lorsque l’administration d’inotersen a été reprise. Cela semble indiquer un mécanisme d’origine immunologique.
Dans toutes les espèces étudiées, il a été observé une absorption massive et persistante de l’inotersen par différents types de cellules dans de nombreux organes, notamment les monocytes/macrophages, les cellules épithéliales des tubules proximaux rénaux, les cellules de Kupffer dans le foie et les infiltrats histiocytaires dans les ganglions lymphatiques et aux sites d’injection. Chez le rat, l’accumulation d’inotersen dans le rein a été associée à une protéinurie à une exposition représentant 13,4 fois l’ASC chez l’homme à la dose d’inotersen thérapeutique recommandée. De plus, une diminution du poids du thymus due à une déplétion lymphocytaire a été observée chez la souris et le rat. Chez le singe, une infiltration lympho-histiocytaire périvasculaire a été constatée dans de nombreux organes. Ces effets pro-inflammatoires ont été observées à des expositions représentant 1,4 à 6,6 fois l’ASC chez l’homme à la dose thérapeutique recommandée dans toutes les espèces animales étudiées et étaient accompagnées d’augmentations de différentes cytokines/chimiokines plasmatiques.
Carcinogénicité
Tegsedi n’a pas présenté de potentiel génotoxique in vitro et in vivo et n’a pas été cancérogène chez des souris transgéniques rasH2.
Après administration sous-cutanée d’inotersen à des rats Sprague-Dawley pendant une durée allant jusqu’à 94 semaines aux doses de 0,5 mg/kg, 2 mg/kg ou 6 mg/kg, il a été observé une incidence liée à la dose de fibrosarcomes sous-cutanés pléomorphes et de fibrosarcomes sous-cutanés (de type monomorphe) au site d’injection ou dans la région du site d’injection aux doses de 2 mg/kg et 6 mg/kg. La pertinence chez l’homme de ces observations est considérée comme faible.
Toxicité sur la reproduction
Chez la souris et le lapin, l’inotersen n’a pas montré d’effets sur la fertilité, le développement embryo-foetal ou postnatal à des doses représentant environ 3 fois la dose équivalente maximale recommandée chez l’homme. Le passage de l’inotersen dans le lait était faible chez la souris. Cependant, l’inotersen n’est pas pharmacologiquement actif chez la souris et le lapin. Par conséquent, seuls les effets liés à la chimie de l’inotersen pouvaient être mis en évidence dans ces études. Pourtant, il n’a pas été observé d’effet sur le développement embryonnaire et foetal chez la souris avec un analogue de l’inotersen spécifique à cette espèce, qui était associé à une inhibition d’environ 60 % (valeurs individuelles allant jusqu’à une réduction de 90 %) de l’expression de l’ARNm du gène de la TTR.
Remarques particulières
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Tegsedi peut être conservé non réfrigéré pendant une durée allant jusqu’à 6 semaines à une température ne dépassant pas 30 °C. Si le produit n’est pas utilisé dans les 6 semaines, il doit être éliminé.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Tegsedi doit être examiné avant l’administration. La solution doit être limpide et incolore à jaune clair. Si la solution est trouble ou contient des particules visibles, le contenu ne doit pas être injecté.
Chaque seringue préremplie ne doit être utilisée qu’une fois et placée ensuite dans un collecteur d’aiguilles pour élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Numéro d’autorisation
67451 (Swissmedic)
Présentation
1,5 mL de solution dans une seringue en verre de type 1 transparente préremplie.
Plaquette avec couvercle déchirable.
Boîtes contenant :
1 seringue préremplie [B]. (Non commercialisée actuellement)
4 seringues préremplies [B].
Titulaire de l’autorisation
Swedish Orphan Biovitrum AG, Basel
Mise à jour de l’information
Juin 2023