Bendamustin Accord®
Composizione
Principi attivi
Bendamustini hydrochloridum ut bendamustini hydrochloridum monohydricum.
Sostanze ausiliarie
Mannitolum.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Polvere per concentrato per soluzione per infusione e.v.
Flaconcini da 25 mg e 100 mg contenenti bendamustina cloridrato.
Indicazioni/possibilità d'impiego
Leucemia linfatica cronica.
Linfoma non-Hodgkin follicolare nella terapia di prima linea in combinazione con rituximab.
Linfoma non-Hodgkin follicolare in pazienti che hanno avuto una progressione di malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime terapeutico contenente rituximab. Non sono disponibili studi clinici condotti sul trattamento di una recidiva dopo 6 mesi.
Posologia/impiego
Posologia abituale
Per infusione endovenosa di 30-60 minuti (cfr. «Altre indicazioni»). L'infusione deve essere praticata sotto la supervisione di un medico con corrispondente qualificazione ed esperienza nell'uso di chemioterapici.
Leucemia linfatica cronica
Il dosaggio di bendamustina è di 100 mg/m2 di superficie corporea e.v. nei giorni 1 e 2, con ripetizione ogni 4 settimane.
Linfoma non-Hodgkin follicolare
Combinazione con rituximab
Il dosaggio di bendamustina è di 90 mg/m2 di superficie corporea e.v. nei giorni 1 e 2 più rituximab alla dose di 375 mg/m2 e.v. il giorno 1, con ripetizione ogni 4 settimane.
Monoterapia
Il dosaggio di bendamustina è di 120 mg/m2 di superficie corporea e.v. nei giorni 1 e 2, con ripetizione ogni 3 settimane. Nel 68% dei pazienti sono state riferite riduzioni della dose o ritardi del dosaggio (cfr. «Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni»).
Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni
Nei pazienti con anamnesi di mielosoppressione non si deve superare un dosaggio massimo di bendamustina di 70 mg/m2 di superficie corporea e.v. nei giorni 1 e 2, con ripetizione ogni 4 settimane.
Il trattamento deve essere rimandato o interrotto nel caso in cui i valori dei leucociti e/o delle piastrine siano scesi rispettivamente a ≤3'000/μl e ≤75'000/μl. Dopo un aumento dei valori dei leucociti e delle piastrine, rispettivamente a ≥4'000/μl e ≥100'000/μl, si può proseguire il trattamento con bendamustina. Il nadir (valore minimo) per i leucociti e le piastrine è raggiunto dopo 14-20 giorni, con rigenerazione dopo 3-5 settimane.
Oltre a ciò, si raccomanda un monitoraggio rigoroso del quadro ematico negli intervalli senza terapia nel caso in cui bendamustina venga somministrato in modo intermittente in cicli di terapia e/o in combinazione con altri mielosoppressori, per poter attuare, se necessario, adeguamenti della dose.
In caso di tossicità non ematologica, le riduzioni di dose devono essere basate sul grado CTC (criteri comuni di tossicità) peggiore osservato nel ciclo precedente. In caso di tossicità di grado CTC 3 è raccomandata una riduzione della dose anche del 50%. Il limite inferiore di 50 mg/m2 va rispettato. In caso di tossicità di grado CTC 4 si raccomanda l'interruzione della terapia. In caso di adeguamento del dosaggio, la dose ridotta calcolata individualmente deve essere somministrata nei giorni 1 e 2 del rispettivo ciclo di trattamento.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Sulla base dei dati di farmacocinetica, nei pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina sierica < 1,2 mg/dl) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina sierica di 1,2-3,0 mg/dl) è raccomandata una riduzione della dose del 30%.
Per i pazienti con insufficienza epatica grave (bilirubina sierica > 3,0 mg/dl) non sono disponibili dati. Per questo motivo è controindicata la somministrazione di bendamustina a questi pazienti (cfr. «Controindicazioni»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min (cfr. anche «Farmacocinetica»). Le esperienze fatte in pazienti con insufficienza renale grave sono limitate.
Pazienti anziani
Non vi sono evidenze della necessità di aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (cfr. anche «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia del trattamento con bendamustina nei bambini non sono state determinate. Per questo motivo, l'uso di bendamustina nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.
Controindicazioni
路Ipersensibilità alla bendamustina e/o al mannitolo.
路Gravidanza, gravidanza presunta e allattamento.
路Insufficienza epatica grave (bilirubina sierica > 3,0 mg/dl).
路Ittero.
路Presenza di mielosoppressione grave e alterazioni del quadro ematico gravi.
路Interventi chirurgici maggiori a meno di 30 giorni dall'inizio della terapia.
路Infezioni, soprattutto quando comportano leucopenia.
路Vaccinazione contro la febbre gialla.
Avvertenze e misure precauzionali
Mielosoppressione
I pazienti trattati con bendamustina possono manifestare mielosoppressione. Il quadro ematico deve essere strettamente monitorato e in caso di conta dei leucociti e/o delle piastrine rispettivamente ≤3'000/µl e ≤75'000/µl si deve interrompere il trattamento fino a quando i valori non saranno saliti di nuovo rispettivamente a ≥4'000/µl e ≥100'000/µl. Nel ciclo successivo si deve eventualmente proseguire il trattamento con una dose ridotta.
Infezioni
Nel corso del trattamento con bendamustina si sono verificate infezioni serie e mortali, incluse infezioni batteriche (sepsi e polmonite) e infezioni opportunistiche quali la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP) e infezioni da virus della varicella zoster (VZV) e da citomegalovirus (CMV). A seguito dell'uso di bendamustina, prevalentemente in associazione con rituximab o obinutuzumab, sono stati osservati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), anche letali. Il trattamento con bendamustina può causare linfopenia prolungata (< 600/μl) e basse conte (< 200/μl) di linfociti T CD4+ (cellule T-helper) per una durata di almeno 7-9 mesi dopo la fine del trattamento. La linfopenia e la deplezione di linfociti T CD4+ sono più marcate quando la bendamustina è usato in combinazione con il rituximab. I pazienti con linfopenia e una bassa conta di linfociti T CD4+ sono più suscettibili alle infezioni (opportunistiche) dopo un trattamento con bendamustina.
Considerare la LMP nella diagnosi differenziale dei pazienti che presentano segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento. Se si sospetta LMP, devono essere eseguite le valutazioni diagnostiche appropriate e sospendere il trattamento fino all'esclusione della LMP.
Per ridurre il rischio sono raccomandate le misure seguenti:
路stretto monitoraggio dei pazienti per rilevare linfopenie (< 500/μl) di lunga durata e basse conte (< 200/μl) di linfociti T CD4+ (cellule T-helper);
路stretto monitoraggio dei pazienti per rilevare sintomi delle vie respiratorie durante l'intero trattamento;
路cosomministrazione di antibiotici a scopo profilattico in caso di linfopenia (< 500/μl) e basse conte (< 200/μl) di linfociti T CD4+, nonché trattamenti di sostegno supplementari con G-CSF e/o immunoglobulina in base al bisogno;
路avvertire i pazienti che devono segnalare immediatamente la presenza di nuovi segni di infezioni, inclusi febbre o sintomi delle vie respiratorie;
路in presenza di segni di infezioni (opportunistiche) si deve prendere in considerazione un'interruzione del trattamento (cfr. «Controindicazioni»).
Riattivazione dell'epatite B
In portatori cronici del virus dell'epatite B si sono verificate riattivazioni dell'epatite B in seguito alla somministrazione di bendamustina. In alcuni casi si è sviluppata un'insufficienza epatica acuta o morte. Prima di iniziare il trattamento con bendamustina si deve sottoporre il paziente a test per escludere un'infezione da HBV. Prima di iniziare il trattamento in pazienti con risultati dei test dell'epatite B positivi (inclusi quelli con malattia in fase attiva) devono essere consultati specialisti di malattie epatiche e del trattamento dell'epatite B. Lo stesso vale per i pazienti con risultato del test HBV positivo nel corso del trattamento. I portatori di HBV che necessitano di un trattamento con bendamustina devono essere attentamente monitorati per tutto il corso della terapia e per almeno 7-9 mesi dopo la fine del trattamento, al fine di rilevare eventuali sintomi di un'infezione da HBV attiva (cfr. «Effetti indesiderati»).
Reazioni cutanee
Durante l'uso di bendamustina sono state riportate reazioni cutanee quali eruzioni cutanee (rash), reazioni cutanee tossiche ed esantema bolloso. Alcune reazioni cutanee si sono manifestate durante l'uso di bendamustina in combinazione con altri citostatici, per cui non è certa la loro correlazione con bendamustina.
Quando insorgono reazioni cutanee, queste possono progredire e aumentare di gravità nel prosieguo del trattamento. Se le reazioni cutanee progrediscono, si deve sospendere o interrompere il trattamento con bendamustina. In caso di reazioni cutanee gravi per cui si sospetta una correlazione causale con bendamustina si deve interrompere il trattamento.
In pazienti che erano stati trattati con bendamustina in combinazione con allopurinolo o con allopurinolo e rituximab sono stati riferiti singoli casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, tra i quali alcuni casi di morte.
Sono stati riferiti singoli casi di Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) in pazienti che erano stati trattati con bendamustina in combinazione con rituximab.
Cancro della cute non melanomatoso
Negli studi clinici, nei pazienti trattati con terapie contenenti bendamustina è stato osservato un aumento del rischio di cancro della cute non melanomatoso (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose). Si raccomanda un esame cutaneo periodico per tutti i pazienti, in particolare per quelli con fattori di rischio per il cancro della cute.
Patologie cardiache
Durante il trattamento con bendamustina va strettamente monitorata la concentrazione di potassio nel sangue; in caso di valori di K+ < 3,5 mEq/l devono essere somministrati supplementi di potassio e vanno eseguiti esami ECG.
Durante il trattamento con bendamustina si sono verificati casi di infarto cardiaco e insufficienza cardiaca con esito fatale. I pazienti con cardiopatia in corso o pregressa devono essere strettamente monitorati.
Sindrome da lisi tumorale
Il trattamento di pazienti in cui sussiste il rischio di una sindrome da lisi tumorale (p.es. pazienti con elevato carico tumorale >25 x 109/l) deve avvenire con estrema cautela. In singoli studi sono stati riportati casi di pazienti con sindrome da lisi tumorale in associazione con bendamustina. La sindrome da lisi tumorale può insorgere entro 48 ore dopo la prima dose di bendamustina e, senza appropriato trattamento, può condurre a insufficienza renale acuta e morte. Le misure preventive comprendono, tra l'altro, un'adeguata idratazione e uno stretto monitoraggio dei valori ematochimici, soprattutto della concentrazione ematica di potassio e acido urico. Inoltre, prima dell'inizio del trattamento va considerato l'eventuale impiego di medicamenti ipouricemici (allopurinolo o rasburicase). Tuttavia, l'allopurinolo non deve essere impiegato in combinazione con bendamustina (cfr. «Reazioni cutanee»).
Anafilassi
Negli studi clinici sono state spesso osservate reazioni infusionali alla bendamustina. I sintomi sono generalmente lievi e includono febbre, brividi di freddo, prurito cutaneo ed eruzione cutanea. In casi rari si sono manifestate reazioni anafilattiche e anafilattoidi serie. Dopo il primo ciclo di trattamento è necessario chiedere ai pazienti se hanno manifestato sintomi indicativi di una eventuale reazione infusionale. Nei pazienti che in precedenza hanno manifestato reazioni infusionali va considerata, per i cicli terapeutici successivi, l'attuazione di misure per prevenire reazioni gravi, incluso l'uso di antistaminici, antipiretici e corticosteroidi (desametasone per via orale o e.v.). In generale, i pazienti con reazioni allergiche di intensità pari o superiore al III grado non hanno ricevuto ulteriori dosi.
Contraccezione
La bendamustina cloridrato è teratogena e mutagena. Durante il trattamento le donne non devono iniziare una gravidanza. Gli uomini non devono concepire un figlio durante il trattamento e per i 6 mesi successivi. A causa della possibilità di infertilità irreversibile, prima del trattamento con bendamustina devono essere informati sulla conservazione dello sperma.
Stravaso
Una iniezione scorretta extravasale deve essere interrotta immediatamente, rimuovendo l'ago dell'infusione dopo una breve aspirazione. Si deve poi raffreddare l'area tissutale interessata dallo stravaso e tenere il braccio sollevato. Ulteriori misure terapeutiche quali la somministrazione di corticosteroidi non hanno un chiaro vantaggio.
Secondo tumore primario
In pazienti che sono stati trattati con medicamenti alchilanti (compresa la bendamustina cloridrato), il rischio di sindromi mielodisplasiche e leucemia mieloide acuta è più elevato. Un secondo tumore primario si può sviluppare molti anni dopo il termine della chemioterapia.
Interazioni
Non sono stati condotti studi di interazioni in vivo.
Quando si somministra bendamustina in combinazione con altri agenti mielosoppressivi, si può potenziare l'effetto sul midollo osseo prodotto da bendamustina e/o dal medicamento somministrato in concomitanza. Fondamentalmente, qualunque trattamento che peggiori le condizioni generali del paziente o comprometta la funzionalità midollare può aumentare la tossicità di bendamustina.
La combinazione di bendamustina con ciclosporina o tacrolimus può causare una eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione.
I citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi in seguito a vaccinazione con virus vivi e aumentare il rischio di infezioni eventualmente fatali. Questo rischio è elevato in persone in cui è già presente un'immunosoppressione a causa della malattia da cui sono affetti.
L'isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 partecipa al metabolismo della bendamustina cloridrato (cfr. «Farmacocinetica»). Per questo motivo è possibile un'interazione con gli inibitori del CYP1A2 quali fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir o cimetidina.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di bendamustina in gravidanza. Negli studi preclinici, la bendamustina ha mostrato effetti embriotossici, fetotossici, teratogeni e genotossici (cfr. «Dati preclinici»). Il rischi potenziali per l'uomo non sono noti. La bendamustina è controindicato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se la bendamustina passi nel latte materno, per cui bendamustina è controindicato durante l'allattamento al seno. Nel corso del trattamento con bendamustina si deve rinunciare ad allattare al seno.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
La bendamustina ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Durante il trattamento con bendamustina sono stati osservati casi di atassia, neuropatia periferica e sonnolenza (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvisati che, nel caso in cui manifestino tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose quali la guida di veicoli e l'utilizzo di macchinari.
Effetti indesiderati
Il tipo e la frequenza degli effetti indesiderati si basano sui dati degli studi clinici di fase III e sulle segnalazioni spontanee.
Le frequenze di seguito indicate sono il fondamento per valutare gli effetti indesiderati: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1'000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1'000), «molto raro» (< 1/10'000), «frequenza non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: infezioni, anche di tipo opportunistico (compresi herpes zoster, citomegalovirus, epatite B).
Non comune: polmonite da Pneumocystis jirovecii.
Raro: sepsi.
Molto raro: polmonite atipica primaria.
Tumori benigni, maligni e non specificati
Comune: sindrome da lisi tumorale.
Non comune: sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta.
Frequenza non nota: Cancro della cute non melanomatoso.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: riduzione dell'emoglobina, leucopenia (linfopenia, neutropenia, grado OMS 1-4), trombocitopenia (grado OMS 1-4).
Comune: emorragia, anemia.
Non comune: pancitopenia.
Raro: insufficienza midollare.
Molto raro: emolisi, riduzione del rapporto CD4/CD8.
Disturbi del sistema immunitario
Comune: ipersensibilità (p.es. dermatite allergica, orticaria).
Raro: reazione anafilattica, reazione anafilattoide.
Molto raro: shock anafilattico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: anoressia, ipocaliemia.
Disturbi psichiatrici
Comune: insonnia.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: mal di testa.
Comune: capogiri.
Raro: sonnolenza, afonia.
Molto raro: disturbo della sensibilità gustativa, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, sindrome anticolinergica, disturbi neurologici, atassia, encefalite.
Frequenza non nota: Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP).
Patologie cardiache
Comune: disturbi della funzione cardiaca quali palpitazioni, angina pectoris, aritmia.
Non comune: versamento pericardico, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca.
Molto raro: tachicardia.
Frequenza non nota: fibrillazione atriale.
Patologie vascolari
Comune: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa.
Raro: insufficienza cardiocircolatoria acuta.
Molto raro: flebite.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: disturbo della funzionalità polmonare.
Molto raro: fibrosi polmonare.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea, vomito.
Comune: diarrea, stipsi, stomatite.
Molto raro: esofagite emorragica, emorragie gastrointestinali.
Patologie epatobiliari
Comune: aumento di ASAT/ALAT, della fosfatasi alcalina e della bilirubina.
Frequenza non nota: insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: alopecia (grado OMS 1, 2), affezioni cutanee.
Comune: orticaria, alopecia (grado OMS 3).
Raro: eritema, dermatite, prurito, esantema maculopapuloso/eruzione cutanea, iperidrosi.
Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) in combinazione con rituximab.
Patologie renali e urinarie
Molto comune: aumento della creatinina, aumento dell'urea.
Frequenza non nota: insufficienza renale, diabete insipido nefrogenico (i casi segnalati provengono dalla sorveglianza post-marketing).
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune: amenorrea.
Molto raro: infertilità.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: mucosite, stanchezza, febbre.
Comune: dolore, brividi di freddo, disidratazione.
Molto raro: insufficienza multiorgano, necrosi dopo somministrazione extravasale.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
Dopo un'unica somministrazione in bolo è stata determinata una dose massima tollerata (MTD) della bendamustina cloridrato pari a 215 mg/m2. I sintomi che hanno limitato la dose sono stati confusione mentale, letargia, capogiri, disfunzioni cardiache (comprese angina pectoris, tachiaritmie, palpitazioni, sensazione di ansia, sudorazione improvvisa), secchezza delle fauci e disgeusia.
Dopo un'unica somministrazione di un'infusione della durata di 30 min in pazienti con tumori solidi è stata determinata una MTD di 280 mg/m2. In questo caso si sono manifestati eventi cardiaci di grado CTC 2, che a causa della loro rilevanza clinica sono stati considerati dose-limitanti.
Dopo una somministrazione in bolo multipla dal giorno 1 al giorno 4 è stata determinata una MTD di 85 mg/m2. Dopo un'infusione rapida multipla di 30 min il giorno 1+2 è stata determinata una MTD di 180 mg/m2. In entrambi gli studi, la mielosoppressione con rigenerazione ritardata è stata dose-limitante. La trombocitopenia è stata più marcata della leucopenia.
Trattamento
Non è disponibile un antidoto specifico. Come contromisure efficaci per il controllo degli effetti indesiderati ematologici possono essere effettuati trapianti di midollo osseo e trasfusioni (piastrine, concentrati eritrocitari), oppure possono essere somministrati fattori di crescita ematologici. La bendamustina cloridrato e i suoi metaboliti sono dializzabili solo in misura ridotta.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L01AA09
Meccanismo d'azione
La bendamustina cloridrato è un agente alchilante antitumorale con meccanismo d'azione particolare. L'effetto antitumorale e citotossico della bendamustina cloridrato è essenzialmente basato sul legame crociato per alchilazione del DNA a singolo e doppio filamento. Di conseguenza, le funzioni di matrice e la sintesi e la riparazione del DNA sono compromesse. Oltre a ciò, vi sono evidenze che la bendamustina cloridrato abbia proprietà supplementari come antimetabolita (effetto di analogo purinico).
Farmacodinamica
L'effetto antitumorale della bendamustina cloridrato è stato dimostrato in numerosi studi in vitro condotti su differenti linee cellulari tumorali (carcinoma mammario, carcinoma polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule, carcinoma ovarico e diverse leucemie) e in studi in vivo su diversi modelli tumorali sperimentali con tumori di topo, ratto e di origine umana (melanomi, carcinoma mammario, sarcomi, linfomi, leucemie e carcinoma polmonare a piccole cellule).
La bendamustina cloridrato mostra un profilo d'attività in linee cellulari tumorali umane differente da quello di altri agenti alchilanti. Il principio attivo ha rivelato una bassa o nulla resistenza crociata nelle linee cellulari tumorali umane con differenti meccanismi di resistenza, almeno in parte associata a una più persistente interazione con il DNA.
È stato inoltre dimostrato in studi clinici che non esiste una resistenza crociata completa tra la bendamustina e le antracicline, gli agenti alchilanti o il rituximab.
Efficacia clinica
Studio clinico sulla leucemia linfatica cronica
In uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato e condotto in aperto sono stati inclusi 305 pazienti affetti da leucemia linfatica cronica allo stadio Binet B o C che richiedevano una terapia. La terapia primaria con bendamustina alla dose di 100 mg/m2 e.v. nei giorni 1 e 2 (terapia B) è stata confrontata con un trattamento con clorambucile alla dose di 0,8 mg/kg nei giorni 1 e 15 (terapia C). I pazienti con lo schema terapeutico B hanno una sopravvivenza libera da progressione mediana significativamente più lunga di quelli con lo schema terapeutico C (22 mesi rispetto a 9 mesi, p < 0,0001). La durata mediana della remissione è di 19 mesi con lo schema terapeutico B e di 6 mesi con lo schema terapeutico C (p < 0,0001). L'analisi dei dati di sicurezza di entrambi i bracci di trattamento non ha mostrato effetti indesiderati inaspettati, né per tipologia né per frequenza.
Studi clinici sul linfoma non-Hodgkin in combinazione con rituximab
Lo studio pivotale di fase III randomizzato ha confrontato la terapia di prima linea con cicli di 4 settimane di bendamustina alla dose di 90 mg/m2 e.v. nei giorni 1 e 2 in combinazione con una dose di 375 mg/m2 di rituximab e.v. il giorno 1 (terapia BR) rispetto a cicli di 3 settimane di rituximab alla dose di 375 mg/m2 e.v. il giorno 1 e CHOP standard (750 mg/m2 di ciclofosfamide, 50 mg/m2 di doxorubicina, 1,4 mg/m2 di vincristina e 100 mg di prednisone) in complessivi 549 pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin (NHL) o linfoma a cellule mantellari indolente in stadio avanzato. Nell'82% dei pazienti BR e nell'86% dei pazienti R-CHOP è stato somministrato il numero massimo (6) di cicli. È stato raggiunto un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione nella valutazione da parte dello sperimentatore nei pazienti BR rispetto ai pazienti con R-CHOP (mediana di 61,4 mesi vs. 31,3 mesi, HR = 0,607, p < 0,0001). Fatta eccezione per i risultati ottenuti per il linfoma della zona marginale, che risultano comparabili, questa differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione tra le due terapie si è mantenuta anche nelle sottoentità istologiche e nelle diverse fasce di età (< 65 anni e ≥65 anni). Il trattamento con BR ha comportato anche tassi di remissione completa significativamente più elevati (43% vs. 29%, p < 0,0009). Nella valutazione da parte del Comitato di revisione indipendente, la sopravvivenza libera da progressione secondo i criteri OMS è stata di 30,6 vs. 23,3 mesi, HR = 0,735 (0,50, 1,08), p = 0,0420 e, secondo i criteri IWG, è stata di 33,1 vs. 28,2 mesi, HR = 0,687 (0,45, 1,05), p = 0,03.
L'analisi interinale del Comitato di revisione indipendente di un ulteriore studio randomizzato, in aperto e a gruppi paralleli con bendamustina cloridrato e rituximab (BR) rispetto a rituximab, ciclofosfamide, vincristina e prednisone (R-CVP) o rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP) nel trattamento di prima linea di 336 pazienti con NHL o linfoma a cellule mantellari indolente in stadio avanzato ha mostrato un'analoga risposta migliore a favore di BR (remissioni complete: 31% vs. 25%; risposta complessiva 96% vs. 91%). La risposta nella popolazione con NHL indolente è stata ugualmente buona. Mielosoppressione (72% vs. 43%), alopecia (35% vs. 3%) e neuropatie periferiche (25% vs. 3%) sono state più frequenti con il trattamento con R-CHOP/R-CVP, mentre nel braccio di trattamento con BR si sono manifestati più casi di reazioni cutanee e di ipersensibilità (16% vs. 8% e 10% vs. 4%).
Studi clinici sul linfoma non-Hodgkin indolente dopo trattamento con rituximab
In uno studio non controllato, multicentrico e in aperto, sono stati trattati con bendamustina cloridrato in monoterapia 100 pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin a cellule B indolente che non avevano risposto a una monoterapia o a una terapia combinata con rituximab. I pazienti avevano ricevuto in precedenza 3 cicli (valore mediano) di chemioterapia, di cui 2 (valore mediano) con una terapia comprendente rituximab. I pazienti non avevano risposto alla precedente terapia con rituximab o avevano mostrato progressione entro 6 mesi. La dose di bendamustina cloridrato di 120 mg/m2 e.v. nei giorni 1 e 2 era stata programmata per almeno 6 cicli di terapia. Nella valutazione condotta da un comitato di revisione indipendente, il tasso di risposta complessiva è stato di 75%, con CR e CRu di 17% e PR di 58%. La durata mediana alla remissione è stata di 40 settimane.
In un ulteriore studio non controllato, multicentrico e in aperto, sono stati valutati 76 pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin a cellule B indolente o trasformato. I pazienti non avevano risposto entro 6 mesi al trattamento con rituximab in monoterapia o in terapia combinata, oppure si erano manifestati effetti indesiderati nel corso di precedenti trattamenti con rituximab. I pazienti presentavano una mediana di 3 precedenti cicli di chemioterapia o terapia biologica e una mediana di 2 cicli di rituximab. Il tasso di risposta complessivo è stato di 76%, con una durata mediana della risposta di 5 mesi (29 settimane [IC 95% 22,1, 43,1]).
In un terzo studio non controllato, multicentrico e in aperto sono stati inclusi 69 pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin o linfoma mantellare indolente, recidivante o refrattario, che erano stati trattati in precedenza con 1-7 chemioterapie e/o terapie biologiche; 25 di loro non avevano risposto al rituximab. Il tasso di risposta complessivo di tutti i pazienti è stato rispettivamente di 91,3% e 96,0% nei casi refrattari al rituximab, mentre la sopravvivenza libera da progressione media non era stata ancora raggiunta dopo 12 mesi di osservazione.
Farmacocinetica
Assorbimento
Nessuna informazione disponibile.
Distribuzione
In condizioni di equilibrio dinamico, il volume di distribuzione è di 15,8-20,5 l. Più del 95% del principio attivo è legato alle proteine plasmatiche (principalmente all'albumina).
Metabolismo
La bendamustina cloridrato viene metabolizzata soprattutto nel fegato. La principale via d'eliminazione della bendamustina cloridrato è l'idrolisi a monoidrossi- e diidrossibendamustina. La formazione di N-desmetil-bendamustina e di un metabolita ossidato avviene ad opera dell'isoenzima 1A2 del citocromo P450 (CYP). Un'ulteriore via di eliminazione principale della bendamustina è la coniugazione con il glutatione.
In studi in vitro, la bendamustina non ha inibito CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 e CYP 3A4.
Eliminazione
L'emivita di eliminazione terminale t½β è di 28,2 minuti. La clearance totale media è stata di 639,4 ml/min.
Circa il 20% della dose somministrata è stato ritrovato nell'urina entro 24 ore, la metà della quale come composto originario attivo.
Con la bile vengono eliminati soprattutto i metaboliti polari (0,1% del composto originario attivo).
La terapia combinata di bendamustina cloridrato alla dose di 90 mg/m2 o 120 mg/m2 e.v. nei giorni 1 e 2 con 375 mg/m2 di rituximab e.v. nel giorno 1 non indica la presenza di un effetto del rituximab sulla farmacocinetica della bendamustina e la bendamustina immodificata è stata eliminata rapidamente
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
In pazienti con 30-70% di interessamento tumorale/metastatizzazione del fegato e funzionalità epatica normale o con compromissione funzionale lieve o moderata (bilirubina sierica < 3,0 mg/dl) la farmacocinetica della bendamustina non è cambiata. I pazienti con insufficienza epatica di grado Child-Pugh B/C non sono stati esaminati.
Disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min, compresi pazienti con necessità di dialisi, non sono state osservate differenze significative di Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume di distribuzione ed eliminazione rispetto a pazienti con funzionalità epatica e renale normale.
Pazienti anziani
Negli studi di farmacocinetica sono stati inclusi soggetti fino all'età di 84 anni. L'età avanzata non influenza la farmacocinetica della bendamustina.
Dati preclinici
Di seguito vengono riportati gli effetti indesiderati che non si sono manifestati negli studi clinici, bensì in quelli sperimentali sugli animali con l'uso di un'esposizione simile a quella terapeutica nell'uomo e che probabilmente sono da considerare rilevanti per l'uso clinico.
Negli studi istologici nel cane sono state osservate iperemie delle mucose ed emorragie intestinali macroscopicamente visibili. All'esame microscopico è stato possibile dimostrare imponenti alterazioni del tessuto linfatico come indicatore di immunosoppressione, alterazioni tubulari di reni e testicoli, nonché alterazioni atrofico-necrotiche dell'epitelio prostatico.
Gli studi sugli animali hanno dimostrato che la bendamustina è embriotossica e teratogena.
La bendamustina induce la formazione di aberrazioni cromosomiche e ha un effetto mutageno in vivo e in vitro. In studi a lungo termine su topi di sesso femminile, la bendamustina ha esercitato un effetto cancerogeno.
In uno studio in vitro su cellule HEK, l'uso di bendamustina 200 µM ha prodotto un'inibizione del 65% del flusso di potassio attraverso i canali hERG stabilmente espressi. Negli studi preclinici non vi sono tuttavia ulteriori evidenze di un rischio cardiovascolare (prolungamento del tratto QT).
Altre indicazioni
Incompatibilità
La bendamustina non deve essere mescolato con altre sostanze (soprattutto il glucosio) nella stessa infusione. Il liofilizzato può essere dissolto esclusivamente in acqua per soluzioni iniettabili e diluito ulteriormente con soluzione fisiologica salina.
Stabilità
Il medicamento non deve'ssere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Concentrato ricostituito nel flaconcino
Il concentrato deve essere ulteriormente preparato immediatamente dopo la ricostituzione.
Soluzione diluita per l'infusione
Questo preparato non contiene conservanti. Per la preparazione ottenuta dopo miscelazione con la menzionata soluzione per infusione (acqua per preparazioni iniettabili e soluzione fisiologica salina) è stata dimostrata la stabilità chimico-fisica durante l'uso per 3,5 ore a 25°C, 60% di umidità atmosferica relativa e per 2 giorni in caso di conservazione in frigorifero (2-8°C) in buste di polietilene. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-30°C) e al riparo dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Avvertenza concernente i citostatici: per la preparazione e la manipolazione di Bendamustin Accord è necessario osservare le prescrizioni per medicamenti citostatici.
Per preparare la soluzione pronta per l'uso si dissolve il contenuto di un flaconcino di Bendamustin Accord in acqua per preparazioni iniettabili e poi lo si diluisce con soluzione fisiologica salina. È necessario lavorare in condizioni asettiche.
1. Ricostituzione
Dissolvere il contenuto del flaconcino di Bendamustin Accord, contenente 25 mg di bendamustina cloridrato, in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, agitando la soluzione.
Dissolvere il contenuto del flaconcino di Bendamustin Accord, contenente 100 mg di bendamustina cloridrato, in 40 ml di acqua per preparazioni iniettabili, agitando la soluzione.
La soluzione così ottenuta contiene 2,5 mg di bendamustina cloridrato per ml ed appare come una soluzione limpida e incolore.
2. Diluizione
Non appena la soluzione diventa limpida (in genere dopo 5-10 minuti), si diluisce subito la dose totale di bendamustina con una soluzione di NaCl allo 0,9%, per produrre un volume finale di circa 250-500 ml.
La bendamustina non deve essere diluito con altre soluzioni di base per infusione o altre soluzioni per preparazioni iniettabili, bensì solo con soluzione fisiologica salina.
3. Somministrazione
La bendamustina viene somministrato e.v. come infusione breve di 30-60 min. L'infusione deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato nell'impiego delle chemioterapie.
Numero dell’omologazione
67461 (Swissmedic)
Confezioni
Flaconcino da 25 mg: 1, 5 [A]
Flaconcino da 100 mg: 1, 5 [A]
Titolare dell’omologazione
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Stato dell’informazione
Luglio 2022.