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Pemetrexed Accord^® liquid

Composizione

Principi attivi

Pemetrexedum ut Pemetrexedum dinatricum hemipentahydricum

Sostanze ausiliarie

Acidum citricum (E330), L-Methioninum, Thioglycerolum, Natrii hydroxidum (E524, per regolare il pH), Acidum hydrochloricum (E507, per regolare il pH), Aqua ad iniectabilia.

1 ml di concentrato per infusione contiene circa 8.44 mg (0.367 mmol) di sodio.

Un flaconcino da 4 ml e da 100 mg contiene circa 33.76 mg di sodio.

Un flaconcino da 20 ml e da 500 mg contiene circa 168.80 mg di sodio.

Un flaconcino da 34 ml e da 850 mg contiene circa 286.96 mg di sodio.

Un flaconcino da 40 ml e da 1000 mg contiene circa 337.60 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato 25 mg/ml per soluzione per infusione.

Flaconcini con 4 ml di concentrato 25 mg/ml, equivalenti a 100 mg di pemetrexed.

Flaconcini con 20 ml di concentrato 25 mg/ml, equivalenti a 500 mg di pemetrexed.

Flaconcini con 34 ml di concentrato 25 mg/ml, equivalenti a 850 mg di pemetrexed.

Flaconcini con 40 ml di concentrato 25 mg/ml, equivalenti a 1000 mg di pemetrexed.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Mesotelioma pleurico maligno

Trattamento di pazienti con mesotelioma pleurico maligno in associazione con cisplatino.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

In associazione con cisplatino per la chemioterapia di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose.

In monoterapia per il trattamento di mantenimento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose in pazienti la cui malattia non ha progredito immediatamente dopo 4 cicli di chemioterapia basata sulla somministrazione di platino.

In monoterapia, dopo una precedente chemioterapia, per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose.

Posologia/impiego

Pemetrexed Accord liquid deve essere impiegato solo da medici che vantano esperienza nell’applicazione di medicamenti antineoplastici.

Per la preparazione della soluzione per infusione diluita di Pemetrexed Accord liquid, vedere «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione».

Pemetrexed Accord liquid in monoterapia

Nei pazienti trattati per il carcinoma polmonare non a piccole cellule dopo una precedente chemioterapia la dose raccomandata di Pemetrexed Accord liquid è di 500 mg/m² di superficie corporea, da somministrare per infusione endovenosa in un periodo di tempo di 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni.

Pre-medicazione/co-medicazione con acido folico, vitamina B₁₂ e corticosteroidi

Per ridurre la tossicità di Pemetrexed Accord liquid, i pazienti devono assumere giornalmente per via orale acido folico o un preparato multivitaminico contenente acido folico (350-1000 microgrammi): 5-7 dosi nei sette giorni che precedono la prima dose di Pemetrexed Accord liquid, durante l’intero periodo di terapia e per ancora 21 giorni dopo l’ultima dose. I pazienti devono inoltre ricevere un’iniezione intramuscolare di vitamina B₁₂ (1000 microgrammi) nella settimana precedente la prima dose di Pemetrexed Accord liquid e successivamente una volta ogni tre cicli lo stesso giorno dell’infusione di Pemetrexed Accord liquid.

Per ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee, deve essere somministrato un corticosteroide il giorno precedente, il giorno stesso e il giorno successivo alla somministrazione di Pemetrexed Accord liquid. Devono essere somministrati due volte al giorno 4 mg di desametasone o un equivalente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Monitoraggio

Prima di ogni somministrazione di Pemetrexed Accord liquid deve essere effettuato un esame ematologico completo. comprendente la conta e la differenziazione leucocitaria e la conta piastrinica. Prima dell’inizio di ogni ciclo la conta totale dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) deve corrispondere a ≥1500 cellule/mm³ e quella delle piastrine a ≥100 000 cellule/mm³.

È necessario effettuare esami ematologici regolari per valutare la funzionalità renale ed epatica; la clearance della creatinina deve essere ≥45 ml/min (vedere «Istruzioni posologiche speciali»).

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Gli aggiustamenti della dose prima dell’inizio di un ciclo successivo devono essere effettuati in base alla conta ematologica al nadir o al grado di tossicità non-ematologica osservato durante il precedente ciclo di terapia. Il trattamento può essere ritardato e la dose può essere ridotta nella seguente misura:

La terapia con Pemetrexed Accord liquid deve essere sospesa fino a quando il paziente ritorna ad un valore inferiore o uguale a quello che aveva prima della terapia.

Il trattamento con Pemetrexed Accord liquid deve essere interrotto se un paziente manifesta una tossicità ematologica o non ematologica di grado 3 o 4 dopo 2 riduzioni della dose o immediatamente se viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4.

Terapia combinata

Pemetrexed in associazione con cisplatino

La dose raccomandata di pemetrexed è di 500 mg/m² di superficie corporea da somministrare per infusione endovenosa in un periodo di tempo di 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. La dose di cisplatino raccomandata è di 75 mg/m² di superficie corporea da somministrare per infusione endovenosa in un periodo di tempo di 2 ore circa 30 minuti dopo aver completato l’infusione di pemetrexed il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. I pazienti devono ricevere un’appropriata idratazione secondo la prassi corrente prima e dopo aver ricevuto cisplatino. Per ulteriori indicazioni sulla posologia vedere l’Informazione professionale dei medicamenti per uso umano del cisplatino.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con elevati livelli di transaminasi e bilirubina Pemetrexed Accord liquid può essere impiegato solo con cautela. Nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave Pemetrexed Accord liquid è controindicato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Pemetrexed viene principalmente eliminato immodificato per escrezione renale. Negli studi clinici i pazienti con clearance della creatinina ≥45 ml/min non hanno richiesto aggiustamenti del dosaggio oltre a quelli raccomandati per tutti i pazienti. I dati sull’uso di pemetrexed nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min sono limitati; pertanto l’uso di Pemetrexed Accord liquid non è raccomandato in questi pazienti (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Negli studi clinici non c’è stata evidenza di rischio aumentato di effetti avversi nei pazienti di 65 anni o più rispetto ai pazienti con meno di 65 anni. Non sono necessarie riduzioni della dose oltre a quelle raccomandate per tutti i pazienti.

Bambini e adolescenti

Si sconsiglia l’impiego di Pemetrexed Accord liquid in pazienti di età inferiore ai 18 anni, non essendo state esaminate l’efficacia e la sicurezza di Pemetrexed Accord liquid in questa fascia d’età.

Controindicazioni

Ipersensibilità al pemetrexed o alla sostanza ausiliaria.

Insufficienza epatica da moderata a grave.

Disturbi della funzionalità renale con una clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min.

Gravidanza e allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Pemetrexed può sopprimere la funzione del midollo osseo come evidenziato dalla neutropenia, trombocitopenia e anemia (o pancitopenia) (vedere rubrica «Effetti indesiderati»). Generalmente, la tossicità dose limitante è la mielosoprressione. I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la mielosoppressione durante la terapia e se necessario la posologia di Pemetrexed Accord liquid deve essere adeguata (vedere «Posologia/impiego»).

È stata riportata una tossicità inferiore quando è stata effettuata una pre-medicazione/co-medicazione con acido folico e vitamina B₁₂. Pertanto. tutti i pazienti trattati con Pemetrexed Accord liquid devono prendere acido folico e vitamina B₁₂ come misura profilattica (vedere «Posologia/impiego»).

Reazioni cutanee sono state riportate in pazienti non pretrattati con un corticosteroide. La pre-medicazione/co-medicazione con desametasone (o equivalente) può ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee (vedere «Posologia/ impiego»).

Successivamente all’immissione in commercio con l’assunzione di pemetrexed in monoterapia o in associazione con altri chemioterapici sono stati riportati anche diabete insipido nefrogenico e necrosi tubulare renale. La maggior parte di questi eventi sono scomparsi dopo l’interruzione del trattamento con Pemetrexed. I pazienti devono essere regolarmente monitorati per la necrosi tubulare renale acuta e per la funzionalità renale ridotta. nonché per segni e sintomi di diabete insipido nefrogenico (p. es. ipersodiemia) .

L’effetto sul pemetrexed dell’accumulo di liquidi nel terzo spazio, quali versamento pleurico o ascite, non è definito completamente. Uno studio di fase II con pemetrexed in 31 pazienti con tumore solido e accumulo stabile di liquidi nel terzo spazio non ha mostrato alcuna differenza nelle concentrazioni o clearance plasmatiche di pemetrexed, normalizzate per la dose, quando confrontate con pazienti senza raccolte di liquidi nel terzo spazio. Di conseguenza, prima del trattamento con pemetrexed, deve essere preso in considerazione il drenaggio della raccolta di liquidi nel terzo spazio, anche se potrebbe non essere necessario.

Un flaconcino da 4 ml e da 100 mg di pemetrexed contiene circa 33.76 mg di sodio. Questo equivale a 1.7% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS con la dieta di un adulto che corrisponde a 2 g.

Un flaconcino da 20 ml e da 500 mg di pemetrexed contiene circa 168.80 mg di sodio. Questo equivale a 8.4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS con la dieta di un adulto che corrisponde a 2 g.

Un flaconcino da 34 ml e da 850 mg di pemetrexed contiene circa 286.96 mg di sodio. Questo equivale a 14.3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS con la dieta di un adulto che corrisponde a 2 g.

Un flaconcino da 40 ml e da 1000 mg di pemetrexed contiene circa 337.60 mg di sodio. Questo equivale a 16.9% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS con la dieta di un adulto che corrisponde a 2 g.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Il pemetrexed è principalmente eliminato immodificato a livello renale per secrezione tubulare e per filtrazione glomerulare. Gli studi in vitro indicano che il pemetrexed è eliminato attivamente dal trasportatore degli anioni organici OAT3. Una somministrazione contemporanea di medicamenti nefrotossici e di sostanze che sono secrete anche a livello tubulare (p. es. Probenecid, acetazolamide, sulfonamidi, penicillina, cefalosporina), va eseguita con cautela, in quanto potrebbe determinare una clearance ritardata del pemetrexed. Si consiglia di evitare l’assunzione di questi medicamenti almeno nei due giorni precedenti, il giorno stesso e nei due giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed.

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono essere somministrati in dosaggi moderati in associazione con pemetrexed nei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥80 ml/min); tuttavia la loro somministrazione in associazione con pemetrexed a pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) deve essere effettuata con cautela. Si consiglia ai pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata di evitare l’assunzione di FANS ad emivita breve per almeno i due giorni precedenti, il giorno stesso e almeno due giorni successivi alla somministrazione di Pemetrexed Accord liquid.

In assenza di dati relativi alla potenziale interazione con i FANS ad emivita più lunga, la somministrazione contemporanea con pemetrexed in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata deve essere interrotta almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di Pemetrexed Accord liquid. Se è necessaria la somministrazione contemporanea di FANS, i pazienti devono essere strettamente monitorati per la tossicità, soprattutto mielosoppressione e tossicità gastrointestinale.

La somministrazione di acido acetilsalicilico a basse dosi (325 mg per via orale ogni 6 ore) non influisce sulla farmacocinetica del pemetrexed.

Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed non sono influenzate dalla somministrazione contemporanea di cisplatino o di carboplatino. Analogamente il pemetrexed non influisce sulla farmacocinetica del cisplatino.

La somministrazione orale di acido folico e la somministrazione intramuscolare di vitamina B₁₂ non alterano la farmacocinetica del pemetrexed.

Studi in vitro

I risultati degli studi in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il pemetrexed non ha causato un’inibizione clinicamente significativa dei citocromi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sull’uso di Pemetrexed Accord liquid in donne in gravidanza. Studi sperimentali condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva, p. es. anomalie congenite e altri effetti sullo sviluppo fetale, sul decorso del parto nonché sullo sviluppo perinatale e postnatale (vedere «Dati preclinici»). L’eventuale rischio per le donne non è noto. Pertanto Pemetrexed Accord liquid non deve essere usato durante la gravidanza. Alle donne in età fertile va consigliato di evitare una gravidanza durante il trattamento con Pemetrexed Accord liquid.

Allattamento

Non è noto se il pemetrexed viene secreto nel latte umano. Si consiglia pertanto di non allattare durante il trattamento con Pemetrexed Accord liquid.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici su Pemetrexed Accord liquid. Da studi sperimentali sugli animali condotti con pemetrexed sono emersi segni di compromissione della fertilità maschile (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Visti gli effetti indesiderati di Pemetrexed Accord liquid quali affaticamento e nausea si raccomanda cautela nella conduzione di veicoli e nell’impiego di macchine.

Effetti indesiderati

L’elenco sottostante («Riassunto degli effetti indesiderati») indica la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati in base ai risultati dei seguenti studi clinici:

·168 pazienti che hanno ricevuto il pemetrexed in associazione con cisplatino per il trattamento di un mesotelioma pleurico maligno.

·1904 pazienti che hanno ricevuto il pemetrexed in associazione con cisplatino o pemetrexed in monoterapia per il trattamento di un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).

Ripartizione della frequenza: molto comune (≥10%), comune (≥1% e <10%), non comune (≥0.1% e <1%), raro (≥0.01% e <0.1%), molto raro (<0.01%).

Infezioni e infestazioni

Comune: infezione, sepsi (talvolta con esito fatale).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia 14.6-33%, grado 3/4 3.5-5.6% con NSCLC. 26.2%, grado 3/4 4.2% (mesotelioma pleurico), leucopenia 4.9-17.8%, grado 3/4 1.6-4.8% (NSCLC), 53%, grado 3/4 14.9% (mesotelioma pleurico). neutropenia 6.9-29%, grado 3/4 3.3-15.1% (NSCLC), 56%, grado 3/4 23.2% (mesotelioma pleurico), trombocitopenia 8.3%-10.1%, grado 3/4 1.9-4.1% (NSCLC), 23.2%, grado 3/4 5.4% (mesotelioma pleurico).

Comune: neutropenia febbrile.

Non comune: pancitopenia.

Raro: anemia emolitica autoimmune.

Patologie del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche/ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: disidratazione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neuropatia sensitiva (10.1%) (mesotelioma pleurico).

Comune: alterazione del gusto, neuropatia sensitiva, neuropatia motoria, vertigini.

Patologie dell’occhio

Comune: congiuntivite, iperlacrimazione.

Patologie cardiache

Non comune: aritmia, aritmie sopraventricolari.

Vie respiratorie

Non comune: embolia polmonare.

Raro: polmonite interstiziale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (15.1-82.1%, grado 3/4 0.6-11.9%), vomito (7.4-56.5%, grado 3/4 0.1-10.7%), perdita dell’appetito (11.9-26.6%, grado 3/4 1.1-2.4%). stipsi (11.9-21%, grado 3/4 0.6-0.8%), diarrea (12.4-16.7%. grado 3/4 0.4-3.6%), stomatite/faringite (6.0-23.2%. grado 3/4 0.5-3%).

Comune: vomito (trattamento di mantenimento), dispepsia, dolori addominali (terapia di seconda linea nel NSCLC), stipsi (in monoterapia), diarrea (trattamento di mantenimento), mucosite/stomatite (trattamento di mantenimento).

Non comune: esofagite.

Raro: colite.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento di GGT, SGOT (AST), SGPT (ALT).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: perdita di capelli/alopecia (11.3-11.9%) (in associazione con cisplatino), eruzione cutanea (rash) (6.6-16.1%, grado 3/4 0.1-0.6%).

Comune: orticaria, perdita di capelli/alopecia (in monoterapia), prurito, eritema multiforme.

Raro: sindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica (in alcuni casi con esito fatale).

Patologie renali e delle vie urinarie

Molto comune: riduzione della clearance della creatinina (16.1%. grado 3/4 0.6%) con mesotelioma pleurico, aumento della creatinina (10.1-10.7%, grado 3/4 0.6-0.8%).

Comune: riduzione della clearance della creatinina (in monoterapia), aumento della creatinina in monoterapia, insufficienza renale in associazione con cisplatino.

Non comune: insufficienza renale (trattamento di mantenimento).

In singoli casi: diabete insipido* e necrosi tubulare renale*.

* Riportato dopo l’immissione in commercio.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (20.8-47.6% grado 3/4 4.6-10.1%).

Comune: dolori, dolore toracico, febbre, edema.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Una complicazione attesa del sovradosaggio è una soppressione della funzione del midollo osseo.

Segni e sintomi

La soppressione della funzione del midollo osseo si manifesta con neutropenia. trombocitopenia e anemia. Inoltre, possono essere osservate infezione con o senza febbre, diarrea, mucosite ed eruzione cutanea.

Trattamento

Nel caso di sospetto sovradosaggio i pazienti devono essere sottoposti a controlli con conte ematiche e devono ricevere una terapia di supporto come richiesto. Nel trattamento del sovradosaggio da Pemetrexed Accord liquid deve essere presa in considerazione la somministrazione di Leucovorin.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01BA04

Meccanismo d’azione

Il pemetrexed è un analogo del folato antitumorale che esplica la sua azione interferendo sui processi metabolici fondamentali folato-dipendenti essenziali per la replicazione cellulare.

Farmacodinamica

Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed agisce come agente antifolato multi-target inibendo la timidilato sintasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicinamide-ribonucleotide-formil transferasi (GARFT), che sono tre enzimi chiave folato-dipendenti per la biosintesi de novo dei nucleotidi timidina e purina. Il pemetrexed è trasportato all’interno delle cellule sia per mezzo del carrier del folato ridotto che dai sistemi di trasporto delle proteine di membrana leganti il folato. Una volta all’interno della cellula, il pemetrexed è rapidamente ed efficacemente convertito alle forme poliglutammate tramite l’enzima foli-poliglutammato sintasi. Le forme poliglutammate sono trattenute nelle cellule, il che determina un’azione prolungata del farmaco nelle cellule maligne. e sono inibitori ancora più potenti della TS e della GARFT rispetto al pemetrexed monoglutammato.

Una sovraespressione della timidilato sintasi (TS) nelle linee cellulari resistenti all’antifolato è correlata a una ridotta sensibilità nei confronti del pemetrexed.

Efficacia clinica

Mesotelioma pleurico maligno:

EMPHACIS. uno studio di fase 3 in cieco, multicentrico, randomizzato di pemetrexed più cisplatino verso cisplatino su pazienti non pre-trattati con mesotelioma pleurico maligno, ha dimostrato che i pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino hanno avuto un vantaggio clinicamente significativo di 2.8 mesi nella sopravvivenza rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo cisplatino. La sopravvivenza mediana nella terapia combinata pemetrexed/cisplatino (n=226) rispetto al cisplatino in monoterapia (n=222) è stata di 12.1 mesi rispetto a 9.3 mesi (p=0.020). Il tempo mediano della progressione tumorale è stato di 5.7 mesi contro 3.9 mesi (p=0.001). il tempo al fallimento del trattamento 4.5 mesi contro 2.7 mesi (p=0.001) e la percentuale di risposta globale del 41.3% contro 16.7% (p<0.001).

Durante lo studio, basse dosi di acido folico e vitamina B₁₂ sono state aggiunte alla terapia per ridurre la tossicità. Nei pazienti in cui sono stati aggiunti acido folico e vitamina B₁₂, la sopravvivenza mediana con la terapia combinata pemetrexed/cisplatino (n=168) rispetto al cisplatino in monoterapia (n=163) è stata di 13.3 mesi contro 10.0 mesi (p=0.051). Il tempo mediano della progressione tumorale è stato di 6.1 mesi contro 3.9 mesi (p=0.008), il tempo al fallimento del trattamento di 4.7 mesi contro 2.7 mesi (p=0.001) e la percentuale di risposta globale del 45.5% contro il 19.6% (p<0.001).

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi clinicamente specifici (dolore e dispnea) associati al mesotelioma pleurico maligno nel braccio pemetrexed/cisplatino (212 pazienti) rispetto al braccio solo cisplatino utilizzando la Lung Cancer Sympton Scale. Inoltre, sono state osservate differenze statisticamente significative nei test della funzionalità polmonare. La distinzione tra i bracci di trattamento è stata realizzata valutando il miglioramento della funzionalità polmonare nel braccio pemetrexed/cisplatino e il peggioramento della funzionalità polmonare nel tempo nel braccio di controllo.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule:

Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di pemetrexed verso docetaxel su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia ha dimostrato tempi di sopravvivenza mediana di 8.3 mesi (popolazione Intent-To-Treat n=283) contro 7.9 mesi (popolazione ITT n=288).

L’hazard ratio è stato di 0.99. 95% CI 0.82-1.20. Dall’analisi della Non-inferiority secondo il Percentage Retention Method è emerso un p=0.047. La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata, con il trattamento con pemetrexed contro docetaxel. di 2.9 mesi contro 2.9 mesi (HR 0.97. 95% CI 0.82-1.16), il tempo mediano al fallimento del trattamento è stato di 2.3 mesi contro 2.1 mesi (HR 0.84. 95% CI 0.71-0.997) e il tasso di risposta 9.1% (95% CI 5.9-13.2) contro 8.8% (95% CI 5.7-12.8).

L’effetto del trattamento sulla sopravvivenza globale era dipendente dall’istologia del carcinoma polmonare non a piccole cellule: nei pazienti con adenocarcinoma è risultata a favore di pemetrexed rispetto a docetaxel (n=399, 9.3 verso 8.0 mesi, HR 0.78, 95% CI 0.61-1.00. p=0.047) ed è risultata a favore di docetaxel per gli istotipi squamosi (n=172. 6.2 verso 7.4 mesi. HR 1.56. 95% CI 1.08-2.26. p=0.018).

Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di pemetrexed più cisplatino (ITT. n=862) verso gemcitabina più cisplatino (ITT. n=863) su pazienti non pretrattati con chemioterapia carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (grado IIIb o IV) ha mostrato un tempo di sopravvivenza mediano di 10.3 mesi in entrambi i bracci di trattamento (HR corretto 0.94. 95% CI 0.84-1.05).

La sopravvivenza mediana libera da progressione con il trattamento con pemetrexed più cisplatino rispetto a gemcitabina più cisplatino è stata rispettivamente di 4.8 mesi contro 5.1 mesi (HR corretto 1.04. 95% CI 0.94-1.15). La percentuale di risposta globale è stata del 30.6% (braccio AC) contro il 28.2% (braccio GC), con un numero di pazienti qualificati per il tumore (valutazione dello sperimentatore) n=762 nel braccio AC dello studio e n=755 nel braccio GC.

Un’analisi dell’impatto dell’istologia del carcinoma polmonare non a piccole cellule sulla sopravvivenza globale ha evidenziato una superiorità statisticamente significativa per pemetrexed + cisplatino nell’adenocarcinoma (n=847. 12.6 verso 10.9 mesi. HR corretto 0.84. 95% CI 0.71-0.99. p=0.033) e nei sottogruppi del carcinoma a grandi cellule (n=153. 10.4 verso 6.7 mesi, HR corretto 0.67. 95% CI 0.48-0.96, p=0.027). ma non nei pazienti con carcinoma a cellule squamose (n=473. 9.4 verso 10.8 mesi, HR corretto 1.23. 95% CI 1.00-1.51. p=0.050) o nei pazienti con altre istologie (n=252, 8.6 verso 9.2 mesi, HR corretto 1.08, 95% CI 0.81-1.45, p=0.586).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule. terapia di mantenimento:

JMEN

Nello studio JMEN controllato con placebo, in doppio cieco. sono stati iscritti 663 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (Stadio IIIB. Stadio IV) che non hanno progredito dopo 4 cicli di una chemioterapia contenente platino (cisplatino o carboplatino in associazione con gemcitabina. paclitaxel o docetaxel). La terapia con pemetrexed o placebo e la miglior terapia di supporto è stata effettuata immediatamente dopo la chemioterapia, con una somministrazione media di 7.4 cicli di pemetrexed 500 mg/m² (valore mediano 5.0 cicli) a intervalli di 3 settimane. All’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione è risultata una differenza fra pemetrexed e placebo di 4.0 verso 2.0 mesi (nella valutazione della commissione di radiologi indipendente), hazard ratio 0.60. 95% CI 0.49-0.73. p<0.00001. Nella sopravvivenza globale è emersa una differenza di 13.4 verso 10.6 mesi (HR 0.79. 95% CI 0.65-0.95. p=0.012. Nello studio erano stati inclusi pazienti di qualsiasi istologia. Nei pazienti con istologia non a predominanza di cellule squamose, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 4.4 verso 1.8 mesi. HR 0.47. 95% CI 0.37-0.60, p<0.00001, mentre la PFS nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con istologia a predominanza di cellule squamose è stata di 2.4 verso 2.5 mesi, HR 1.03, 95% CI 0.71-1.49, p=0.896. La sopravvivenza globale nei pazienti con istologia non a predominanza di cellule squamose è stata di 15.5 verso 10.3 mesi, HR 0.70. 95% CI 0.56-0.88, p=0.002, mentre nei pazienti con istologia a predominanza di cellule squamose è stata di 9.9 verso 10.8 mesi, HR 1.07, 95% CI 0.77-1.50, p=0.678. Pertanto i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con istologia a predominanza di cellule squamose non hanno tratto benefici da una terapia con pemetrexed.

PARAMOUNT

In uno studio di fase 3, in doppio cieco controllato con placebo (PARAMOUNT) sono stati inclusi 939 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato (stadio IIIB) o metastatico (stadio IV) NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose.

Dopo 4 cicli di una terapia di induzione di prima linea con pemetrexed in associazione con cisplatino, i pazienti che non avevano registrato una progressione sono stati randomizzati al trattamento di mantenimento in un braccio con pemetrexed e la miglior terapia di supporto (n=359) o in un braccio con placebo e la miglior terapia di supporto (n=180). Dopo induzione con pemetrexed più cisplatino, il 44.9% dei pazienti randomizzati ha mostrato una risposta completa/parziale mentre il 51.9% ha avuto una malattia stabile. Tutti i pazienti randomizzati al trattamento di mantenimento dovevano avere un performance status di 0 o 1 secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Il trattamento di mantenimento è stato protratto fino alla progressione della malattia. L’efficacia e la sicurezza sono state misurate dal momento della randomizzazione dopo il completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed e 4 cicli di placebo. Un totale di 169 pazienti (47.1%) ha completato almeno 6 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed. All’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS) è risultata una differenza mediana tra il braccio pemetrexed e il braccio placebo di 3.9 rispetto a 2.6 mesi (HR 0.64, (95% CI 0.51-0.81). p=0.0002 (commissione di revisione indipendente). La PFS mediana (revisione dello sperimentatore) è stata di 6.9 mesi per il braccio pemetrexed e 5.6 mesi per il braccio placebo (HR 0.59. 95% CI 0.47-0.74).

Misurata dall’inizio del trattamento di induzione di prima linea con pemetrexed/cisplatino. la OS mediana è stata di 16.9 mesi per il braccio pemetrexed e 14.0 mesi per il braccio placebo (hazard rate 0.78. 95% CI 0.64–0.96. p=0.0191).

La sopravvivenza mediana (OS) nel braccio pemetrexed dopo un trattamento di induzione con pemetrexed/cisplatino (4 cicli) è stata statisticamente superiore (13.9 mesi verso 11.0 mesi nel braccio placebo. hazard rate 0.78. 95% CI 0.64-0.96. p=0.0195).

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del pemetrexed allo steady-state è di 16.1 litri. Il pemetrexed si lega alle proteine plasmatiche per circa l’81%.

Metabolismo

Il pemetrexed subisce un metabolismo limitato.

Eliminazione

Il pemetrexed è principalmente eliminato immodificato a livello renale per secrezione tubulare e per filtrazione glomerulare. Il 70%-90% della dose somministrata viene ritrovato immodificato nelle urine nelle prime 24 ore dopo la somministrazione.

La clearance totale è di 91.8 ml/min. l’emivita è 3.5 ore. La variabilità della clearance tra i pazienti è modesta essendo pari al 19.3%.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del pemetrexed è lineare e resta immutata per molteplici cicli di trattamento.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono state identificate relazioni fra i valori delle transaminasi o della bilirubina totale e la farmacocinetica del pemetrexed. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con un’insufficienza renale Child Pugh B e C.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con una clearance della creatinina compresa fra 80 e 45 ml/min. l’esposizione totale sistemica del pemetrexed (AUC) aumenta in misura compresa fra il 13% e il 65% rispetto ai pazienti con una clearance della creatinina di 100 ml/min. Per i pazienti la cui clearance della creatinina è inferiore a 45 ml/min, i dati a disposizione non sono sufficienti. Il legame del pemetrexed alle proteine plasmatiche varia in misura irrilevante in funzione dei diversi gradi di insufficienza renale.

Pazienti anziani

La farmacocinetica nei pazienti anziani non si differenzia da quella nei pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti pediatrici.

Dati preclinici

Mutagenicità

Il pemetrexed non è risultato mutagenico né nel test di aberrazione cromosomica in vitro su cellule di ovaio di criceto cinese né nel test di Ames. Il pemetrexed ha dimostrato di essere clastogeno nel test in vivo sul micronucleo del topo.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale carcinogeno del pemetrexed.

Tossicità riproduttiva

La somministrazione di pemetrexed a topi in gravidanza ha determinato una riduzione del peso alla nascita, un’ossificazione incompleta di alcune strutture scheletriche e la fissurazione del palato.

La somministrazione di pemetrexed a topi maschi ha determinato un danno sulla capacità riproduttiva caratterizzato da una riduzione del grado di fertilità e atrofia testicolare.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento può essere mescolato solo con i medicamenti elencati al paragrafo «Indicazioni per la manipolazione».

Il medicamento è incompatibile fisicamente con le soluzioni che contengono calcio, come le soluzioni Ringer lattato e Ringer.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo diluizione

Il preparato per infusione diluito non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 72 ore a una temperatura di 20-25 °C (sotto la normale luce ambientale) e di 2-8 °C (in frigorifero) in sacche e flaconi per infusione in PVC e non in PVC. Per ragioni microbiologiche. il preparato pronto all’uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione e somministrazione della soluzione per infusione diluita

Prelevare la quantità necessaria dal flaconcino contenente il concentrato di 25 mg/ml e diluirla con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% senza conservanti a 100 ml. Capovolgere la sacca o il flacone per infusione con cautela per ottenere una soluzione per infusione omogenea.

Dopo la preparazione, la soluzione per infusione diluita va somministrata per infusione endovenosa in un periodo di tempo di 10 minuti.

Indicazione relativa ai citostatici

Per la manipolazione di Pemetrexed Accord liquid, della preparazione della soluzione per infusione e per lo smaltimento, attenersi alle prescrizioni per i citostatici.

Numero dell'omologazione

67811 (Swissmedic).

Confezioni

Pemetrexed Accord liquid 100 mg: 1 flaconcino da 4 ml (A)

Pemetrexed Accord liquid 500 mg: 1 flaconcino da 20 ml (A)

Pemetrexed Accord liquid 850 mg: 1 flaconcino da 34 ml (A)

Pemetrexed Accord liquid 1000 mg: 1 flaconcino da 40 ml (A)

Titolare dell’omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stato dell’informazione

Agosto 2019.