AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Retsevmo ha indicazioni omologate temporaneamente, vedere «Indicazioni/possibilità d’impiego».

RETSEVMO^®

Eli Lilly (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Selpercatinib

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, Silicio ossido colloidale disperso

Composizione dell'involucro della capsula di Retsevmo da 40 mg

Gelatina, biossido di titanio (E171), ossido di ferro nero (E172)

Composizione dell'involucro della capsula di Retsevmo da 80 mg

Gelatina, biossido di titanio (E171), Blu Brillante FCF (E133)

Composizione della stampa nera sulle capsule di Retsevmo

Gommalacca, glicole propilenico, idrossido di potassio, ossido di ferro nero (E172)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula rigida.

Retsevmo 40 mg capsule rigide:

Ogni capsula rigida contiene 40 mg di selpercatinib.

Capsula opaca grigia, grandezza 2, con stampa nera «Lilly», «3977» e «40 mg» sul corpo della capsula.

Retsevmo 80 mg capsule rigide:

Ogni capsula rigida contiene 80 mg di selpercatinib.

Capsula opaca azzurra, grandezza 0, con stampa nera «Lilly», «2980» e «80 mg» sul corpo della capsula.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Indicazioni omologate non in via temporanea

Retsevmo in monoterapia è indicato

·per il trattamento di adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico RET fusione-positivo, che necessitano di una terapia sistemica e nei quali, dopo un trattamento precedente, si è verificata una progressione (vedere «Efficacia clinica»).

·per il trattamento di adulti con carcinoma tiroideo papillare avanzato RET fusione-positivo, che necessitano di una terapia sistemica e nei quali, dopo un trattamento precedente anche con iodio radioattivo, si è verificata una progressione (vedere «Efficacia clinica»).

·per il trattamento di adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con carcinoma tiroideo midollare (MTC) avanzato RET mutato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Indicazione omologata temporaneamente

Retsevmo in monoterapia è indicato per il trattamento di prima linea di adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico RET fusione-positivo (vedere «Proprietà/effetti»).

L'efficacia e la sicurezza di Retsevmo in pazienti con altre mutazioni driver oncogene non sono state studiate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

A causa dell'incompletezza della documentazione in sede di valutazione della della domanda, questa indicazione viene omologata in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione senza oneri particolari.

Posologia/Impiego

Inizio della terapia

Il trattamento con Retsevmo dovrebbe essere iniziato e monitorato da medici esperti nell'utilizzo di terapie anti-tumorali.

La presenza di una fusione del gene RET (NSCLC e carcinoma tiroideo non midollare) o una mutazione (MTC) RET deve essere confermata prima dell'inizio della terapia con Retsevmo mediante un test validato per fusioni RET e mutazioni RET (vedere «Efficacia clinica»).

Posologia abituale

La dose raccomandata di Retsevmo in base al peso corporeo è:

·Meno di 50 kg: 120 mg

·50 kg o più: 160 mg

Retsevmo viene assunto per via orale due volte al giorno (circa ogni 12 ore) fino a progressione o a tossicità inaccettabile.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Il controllo di alcuni effetti collaterali può richiedere un'interruzione del trattamento e/o riduzioni della dose. Le modifiche della dose di Retsevmo sono riepilogati nella tabella 1.

Tabella 1. Modifiche della dose raccomandate per Retsevmo in caso di effetti collaterali

Interrompere definitivamente la somministrazione di Retsevmo a pazienti che, dopo tre riduzioni della dose, continuano a non tollerare il medicamento.

La tabella 2 mostra gli aggiustamenti della dose consigliati in caso di effetti collaterali.

Tabella 2. Dosaggi consigliati per pazienti con aggiustamento della dose a causa di effetti collaterali

Ipertensione

Se un'ipertensione clinicamente rilevante non può essere controllata con una terapia antiipertensiva, selpercatinib deve essere sospeso definitivamente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori del CYP

L'utilizzo contemporaneo di selpercatinib con inibitori del CYP3A forti e moderati deve essere evitato. Se non è possibile evitare l'utilizzo contemporaneo con un inibitore del CYP3A forte o moderato, la dose di selpercatinib deve essere ridotta conformemente alle raccomandazioni contenute nella tabella 3. Dopo la sospensione dell'inibitore del CYP3A dopo 3 - 5 emivite, la somministrazione di selpercatinib viene continuata con la dose utilizzata prima dell'inizio del trattamento con l'inibitore del CYP3A (vedere «Interazioni»).

Tabella 3. Dose raccomandata in caso di uso concomitante di inibitori del CYP3A forti e moderati

Induttori del CYP

L'utilizzo contemporaneo di induttori del CYP forti e moderati deve essere evitato (vedere «Interazioni»).

Principi attivi che influenzano il pH gastrico

La somministrazione contemporanea di selpercatinib con inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H₂ o antiacidi ad azione locale dovrebbe essere evitata. Se tuttavia una somministrazione contemporanea è inevitabile, l'assunzione deve avvenire nel rispetto delle seguenti raccomandazioni.

Inibitori della pompa protonica

In caso di utilizzo contemporaneo di un inibitore della pompa protonica, l'assunzione deve avvenire nel corso di un pasto (vedere «Interazioni»).

Antagonisti del recettore H₂

In caso di utilizzo contemporaneo, Retsevmo deve essere assunto 2 ore prima di un antagonista del recettore H₂ (vedere «Interazioni»).

Antiacidi ad azione locale

Selpercatinib deve essere assunto 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di un antiacido ad azione locale (vedere «Interazioni»)

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato (bilirubina totale < ULN (upper limit of normal) con AST > ULN o bilirubina totale > 1 - 3 volte ULN, indipendentemente da AST) un aggiustamento della dose non è necessario. I pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave [bilirubina totale > 3 - 10 volte ULN, indipendentemente da AST) dovrebbero ricevere un dosaggio ridotto di 80 mg due volte al giorno (vedere «Farmacocinetica»)

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave il dosaggio raccomandato di Retsevmo deve essere ridotto conformemente alle raccomandazioni della tabella 4.

Tabella 4. Dosaggio raccomandato di Retsevmo in caso di disturbo della funzionalità epatica grave

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale leggero (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata sulla base della Modifica della Dieta per Malattia Renale (MDRD) ≥60 e <90 ml/min/1.73 m²), moderato (eGFR ≥30 e <60 ml/min/1.73 m²) o grave (eGFR ≥15 e <30 ml/min/1.73 m2) un aggiustamento della dose non è necessario. Non sono disponibili dati per pazienti con patologia renale in fase terminale (End-Stage Renal Disease) o in dialisi (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono richieste modifiche della dose in base all'età (vedere «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

Retsevmo non può essere utilizzato nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Non sono disponibili dati per bambini o adolescenti con NSCLC RET fusione-positivo o carcinoma tiroideo.

Per MTC RET-mutante i dati disponibili per bambini o adolescenti di età inferiore ai 18 anni sono molto limitati (vedere «Farmacodinamica», «Effetti indesiderati» ed «Efficacia clinica»). Nella maggior parte dei pazienti pediatrici è stata esaminata una dose di 92 mg/m² di superficie corporea. Il dosaggio di Retsevmo avviene in funzione del peso corporeo (vedere «Posologia / Impiego» e «Farmacocinetica»).

Nei pazienti in fase di crescita con cartilagini di accrescimento aperte, occorre monitorare le cartilagini di accrescimento. A seconda della gravità dell'eventuale lesione della cartilagine epifisaria, e previa valutazione individuale del rapporto rischi-benefici, si può prendere in considerazione l'interruzione o la sospensione della terapia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

Per uso orale.

La capsula deve essere ingerita intera (le capsule non devono essere aperte, rotte o masticate prima dell'ingestione) e può essere assunta con o senza cibo.

I pazienti devono assumere la dose ogni giorno all'incirca alla stessa ora. Non assumere una dose dimenticata a meno che non rimangano almeno 6 ore dalla successiva dose programmata. Qualora vomiti o dimentichi di assumere Retsevmo, il paziente deve essere istruito ad assumere la dose successiva all'orario programmato. Non deve assumere alcuna dose aggiuntiva.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie elencate in «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Malattia interstiziale polmonare/polmonite

Nei pazienti trattati con selpercatinib, sono stati riferiti casi di malattia interstiziale polmonare e/o polmonite, anche gravi, potenzialmente pericolose e fatali (vedere «Effetti indesiderati»). Monitorare i pazienti in riferimento ai sintomi che possono segnalare tali patologie. Interrompere il trattamento con selpercatinib nei pazienti che presentano sintomi respiratori acuti o in graduale peggioramento che inducono al sospetto di una ILD/polmonite (per esempio dispnea, tosse e febbre), e sottoporli immediatamente a indagine in tale senso. In base alla gravità della ILD/polmonite può rendersi necessaria l'interruzione, la riduzione della dose o la sospensione definitiva del trattamento con selpercatinib (vedere «Posologia / Impiego»).

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Durante il trattamento con selpercatinib si sono osservati casi di SLT. Fra i fattori di rischio per la SLT si annoverano un elevato carico tumorale, un'insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e urine acide. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati in base alle indicazioni cliniche e si deve considerare una profilassi adeguata, incluso l'apporto di liquidi.

Valori ALT/AST elevati

In pazienti che hanno ricevuto selpercatinib nell'ambito di studi clinici sono stati riferiti aumenti di ALT di Grado ≥3 e aumenti di AST di Grado ≥3 (vedere «Effetti indesiderati»).

Aumenti contemporanei di AST/ALT (≥3x ULN) e bilirubina (≥2x ULN) senza riscontri di colestasi (ALP sierica elevata) sono stati osservati in 6 pazienti nel programma clinico.

I valori di ALT e AST devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento con selpercatinib, ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento e in seguito mensilmente e su indicazione clinica. A seconda della gravità, si dovrà interrompere il trattamento con Retsevmo, ridurre la dose o sospendere definitivamente Retsevmo (vedere «Posologia / Impiego»).

Ipertensione

In pazienti che hanno ricevuto selpercatinib nell'ambito di studi clinici è stata riferita ipertensione (vedere «Effetti indesiderati»). Prima dell'inizio del trattamento con selpercatinib è necessario controllare la pressione sanguigna del paziente. Non iniziare un trattamento con selpercatinib nei pazienti con pressione sanguigna non controllata. La pressione sanguigna deve essere ottimizzata prima dell'inizio del trattamento con selpercatinib. Durante il trattamento con selpercatinib la pressione sanguigna deve essere controllata dopo 1 settimana, in seguito mensilmente e su indicazione clinica. Se opportuno, iniziare o adattare un trattamento antiipertensivo. A seconda della gravità, si dovrà interrompere il trattamento con Retsevmo, ridurre la dose o sospendere definitivamente Retsevmo (vedere «Posologia / Impiego»).

Prolungamento dell'intervallo QT

In pazienti che hanno ricevuto selpercatinib nell'ambito di studi clinici è stato riferito un prolungamento dell'intervallo QT (vedere «Proprietà / Effetti»). Non sono stati riferiti torsioni di punta, eventi di grado ≥3 o aritmie clinicamente rilevanti durante il trattamento, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o flutter ventricolare. Eventi fatali come morte improvvisa e arresto cardiaco sono stati riportati in pazienti con un'anamnesi cardiaca rilevante. Nei pazienti con patologie come la sindrome congenita o acquisita del QT lungo o altre condizioni cliniche che predispongono ad aritmie cardiache, selpercatinib deve essere utilizzato con cautela.

Gli studi clinici con selpercatinib escludono i pazienti con un intervallo QTc > 470 ms all'inizio dello studio, malattia cardiovascolare attiva clinicamente rilevante o infarto del miocardio recente.

I pazienti con rischio rilevante di sviluppo di un prolungamento dell'intervallo QTc, inclusi i pazienti con sindrome del QT lungo nota, bradiaritmia clinicamente rilevante e insufficienza cardiaca grave o incontrollata, devono essere monitorati.

In tutti i pazienti, l'elettrocardiogramma, gli elettroliti e il TSH devono essere controllati all'inizio, dopo 1 settimana di trattamento con selpercatinib, almeno mensilmente nei primi 6 mesi di trattamento con selpercatinib e in seguito ogni 3 mesi, con un adattamento della frequenza sulla base dei fattori di rischio, diarrea inclusa. Un'ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere corrette prima dell'inizio e durante il trattamento con selpercatinib. In caso di indicazione clinica e/o di prolungamento dell'intervallo QTc di Grado ≥3 occorre rivolgersi a uno specialista.

Si deve evitare l'utilizzo in combinazione con altri medicamenti che notoriamente prolungano l'intervallo QTc.

L'intervallo QT deve essere controllato più spesso se selpercatinib viene utilizzato contemporaneamente a inibitori del CYP3A forti o moderati o medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc. A seconda della gravità, si dovrà interrompere il trattamento con selpercatinib, ridurre la dose o sospendere definitivamente selpercatinib (vedere «Posologia / Impiego»).

Ipotiroidismo

In pazienti che hanno ricevuto selpercatinib nell'ambito di studi clinici è stato riportato ipotiroidismo (vedere «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con selpercatinib monitorare attentamente tutti i pazienti rispetto a segni e sintomi di disfunzione tiroidea. La funzionalità della tiroide deve essere controllata all'inizio e regolarmente durante il trattamento con selpercatinib. I pazienti che sviluppano una disfunzione tiroidea devono essere sottoposti ad adeguato trattamento medico. Dei pazienti potrebbero avere una risposta insufficiente alla sostituzione con levotiroxina (T4) poiché selpercatinib può inibire la conversione della levotiroxina a triiodotironina (T3) e può essere necessaria una supplementazione con triiodotironina.

Eventi emorragici

Con selpercatinib possono insorgere eventi emorragici gravi, inclusi eventi di emorragia con esito letale. Selpercatinib deve essere sospeso permanentemente nei pazienti con emorragia severa o potenzialmente letale (vedere «Posologia / Impiego»).

Ipersensibilità

È stata segnalata ipersensibilità in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, e la maggioranza di eventi è stata osservata nei pazienti con NSCLC trattati in precedenza con immunoterapia anti PD1/PD-L1. Fra i segni e sintomi di un'ipersensibilità rientrano febbre, eruzione cutanea, atralgia o mialgia con concomitante riduzione dei trombociti o ipertransaminasemia.

Quando si manifesta un'ipersensibilità, interrompere Retsevmo e iniziare un trattamento con corticosteroidi con un dosaggio di 1 mg/kg. Dopo il miglioramento dell'evento, continuare la somministrazione di selpercatinib con dose ridotta; se tollerata, la dose di selpercatinib può essere aumentata di 1 livello ogni settimana fino alla dose utilizzata prima dell'inizio dell'ipersensibilità (vedere «Posologia / Impiego»). Gli steroidi vengono continuati finché il paziente raggiunge la dose target, poi vengono gradualmente sospesi. In caso di rinnovata ipersensibilità sospendere selpercatinib definitivamente.

Rischio di una compromissione della guarigione delle ferite

Può verificarsi una compromissione della guarigione delle ferite in pazienti trattati con medicamenti che inibiscono la via di segnalazione del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF, vascular endothelial growth factor). Selpercatinib ha quindi la potenzialità di compromettere la guarigione delle ferite.

Interrompere selpercatinib almeno 7 giorni prima di un intervento chirurgico programmato. Il medicamento non può essere utilizzato per almeno 2 settimane dopo interventi chirurgici complessi e fino all'adeguata guarigione delle ferite. Non è ancora stata stabilita la sicurezza della ripresa di un trattamento con selpercatinib dopo il miglioramento di complicazioni nella guarigione di ferite.

Popolazione pediatrica

I dati concernenti bambini e adolescenti sono limitati.

Epifisiolisi della testa femorale negli adolescenti

È stata riferita epifisiolisi (Slipped Capital Femoral Epiphysis/Slipped Upper Femoral Epiphysis, SCFE/SUFE) in pazienti adolescenti che hanno ricevuto selpercatinib (vedere «Effetti indesiderati»). Monitorare i pazienti alla ricerca di sintomi di SCFE/SUFE e sottoporli ad adeguato trattamento medico e chirurgico.

Contraccezione nelle donne e negli uomini

Donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno due settimane dopo l'ultima dose di selpercatinib. Uomini con compagne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno due settimane dopo l'ultima dose di selpercatinib.

Fertilità

In base ai risultati di studi di sicurezza non clinici, Retsevmo può compromettere la fertilità maschile e femminile (vedere «Dati preclinici»). Prima del trattamento, uomini e donne dovrebbero farsi consigliare in merito al mantenimento della fertilità.

Mutazioni driver (driver mutations) oncogene concomitanti

L'efficacia e la sicurezza di selpercatinib in pazienti con mutazioni driver oncogene note non sono state accertate. Le seguenti mutazioni driver sono state escluse nello studio Libretto-001:

·NSCLC: mutazioni EGFR o MET, riarrangiamento ALK o ROS, mutazione attivante KRAS

·MTC: riarrangiamento di ALK o RAS

·Carcinoma tiroideo (tranne MTC): mutazione BRAF o mutazione attivante RAS

Interazioni

Effetto di selpercatinib su altri medicamenti

Substrati sensibili del CYP2C8

L'utilizzo contemporaneo di selpercatinib con substrati sensibili del CYP2C8 può aumentare la concentrazione plasmatica dei substrati del CYP2C8. Ciò può accrescere la frequenza di effetti collaterali poiché già ridotti aumenti delle concentrazioni del substrato del CYP2C8 possono moltiplicare gli effetti collaterali. Quando una somministrazione combinata è inevitabile, per un possibile aggiustamento del dosaggio si dovrebbero considerare le informazioni professionali del medicamento utilizzato in combinazione.

Selpercatinib ha aumentato C_max e AUC di repaglinide (un substrato del CYP2C8) rispettivamente del 188% e del 91% circa. Pertanto dovrebbe essere evitato l'utilizzo congiunto con substrati del CYP2C8 sensibili (ad es. enzalutamide, paclitaxel, repaglinide, torasemide, sorafenib, buprenorfina, selexipag, dasabuvir e montelukast).

Substrati sensibili del CYP3A4

L'utilizzo contemporaneo di selpercatinib con substrati sensibili del CYP3A4 può aumentare la concentrazione plasmatica dei substrati del CYP3A4. Ciò può accrescere la frequenza di effetti collaterali poiché già ridotti aumenti delle concentrazioni del substrato del CYP3A4 possono moltiplicare gli effetti collaterali. Quando una somministrazione combinata è inevitabile, per un possibile aggiustamento del dosaggio si dovrebbero considerare le informazioni professionali del medicamento utilizzato in combinazione.

Selpercatinib ha aumentato C_max e AUC di midazolam (un substrato del CYP3A4) rispettivamente del 39% e 54% circa. Pertanto dovrebbe essere evitato l'utilizzo congiunto con substrati del CYP3A4 sensibili (ad es. alfentanil, avanafil, darifenacina, darunavir, midazolam, naloxegol, simvastatina, tipranavir, triazolam, vardenafil).

Effetto di altri medicamenti su selpercatinib

Il metabolismo di selpercatinib avviene tramite il CYP3A4. I medicamenti che influiscono sull'attività enzimatica del CAP3A4 possono pertanto modificare la farmacocinetica di selpercatinib.

Forti inibitori del CYP3A4

Sostanze che possono aumentare la concentrazione plasmatica di selpercatinib

Selpercatinib viene prevalentemente metabolizzato dal CYP3A4. L'utilizzo contemporaneo di selpercatinib con un forte inibitore del CYP3A4 può aumentare la concentrazione plasmatica di selpercatinib (vedere «Posologia / Impiego»).

L'itraconazolo ha aumentato C_max e AUC di selpercatinib del 30% e 130% rispetto a selpercatinib da solo. Quando devono essere utilizzati contemporaneamente forti inibitori del CYP3A e/o della P-gp inclusi, ma non limitati a, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, saquinavir e posaconazolo, la dose di selpercatinib dovrebbe essere ridotta (vedere «Posologia / Impiego»).

Forti induttori del CYP3A4

Sostanze che possono ridurre la concentrazione plasmatica di selpercatinib

L'utilizzo contemporaneo di selpercatinib con un forte induttore del CYP3A4 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di selpercatinib (vedere «Posologia / Impiego»).

L'utilizzo contemporaneo con rifampicina, un forte induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione di C_max e AUC di selpercatinib dell'87% e 70% rispetto a selpercatinib da solo, pertanto l'utilizzo contemporaneo con forti induttori del CYP3A4 inclusi, ma non limitati a, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) dovrebbe essere evitato.

Altre interazioni

Utilizzo contemporaneo con medicamenti che influenzano il valore del pH gastrico

Selpercatinib presenta una solubilità dipendente dal pH che diminuisce all'aumentare del valore del pH e può causare una perdita dell'efficacia (vedere «Posologia / Impiego»).

In caso di utilizzo contemporaneo, più volte al giorno, di ranitidina (un antagonista del recettore H₂), somministrata 2 ore dopo selpercatinib, non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di selpercatinib.

Utilizzo contemporaneo con inibitori della pompa protonica

In caso di utilizzo contemporaneo, più volte al giorno, di omeprazolo (un inibitore della pompa protonica) i valori di AUC_0-INF e C_max di selpercatinib assunto a digiuno sono diminuiti. L'utilizzo contemporaneo, più volte al giorno, di omeprazolo non ha variato in maniera significativa i valori di AUC_0-INF e C_max di selpercatinib quando Retsevmo è stato somministrato insieme al cibo.

A digiuno, l'utilizzo contemporaneo di omeprazolo ha determinato un'esposizione generale e massima a selpercatinib inferiore dal 69% all'88% rispetto all'utilizzo del selpercatinib da solo.

Utilizzo contemporaneo con medicamenti che sono substrati di trasportatori

Selpercatinib inibisce il trasportatore renale MATE1 (proteina di estrusione multifarmaco e di tossine 1). In vivo possono verificarsi interazioni di selpercatinib con substrati clinicamente rilevanti del MATE1, come la creatinina.

Selpercatinib inibisce la glicoproteina P (P-gp) e la proteina di resistenza del tumore al seno (BCRP) in vitro.

In vivo selpercatinib ha aumentato C_max e AUC del substrato P-gp dabigatran rispettivamente del 43% e del 38%. Pertanto è richiesta particolare cautela in caso di assunzione di un substrato delle P-gp sensibile (p. es. fexofenadina, dabigatran etexilato, colchicina, saxagliptin) e in particolare di quelli con una finestra terapeutica ristretta (p. es. digossina) (vedere «Farmacocinetica»).

In vitro selpercatinib è un substrato delle P-gp e BCRP.

In vitro selpercatinib è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del tumore al seno (BCRP), tuttavia questi trasportatori non sembrano limitare l'assorbimento orale di selpercatinib poiché la biodisponibilità orale ammonta al 73% e la somministrazione contemporanea dell'inibitore della P-gp, rifampicina, ha determinato un incremento minimo dell'esposizione (incremento di AUC_0-24 e C_max di selpercatinib rispettivamente del 6.5% e 19% circa).

Popolazione pediatrica

Studi di interazione sono stati condotti solo sugli adulti.

Dati in vitro

Enzimi CYP: in concentrazioni clinicamente rilevanti selpercatinib non è un inibitore o induttore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6.

Sistemi di trasportatori: in concentrazioni clinicamente rilevanti selpercatinib è un inibitore di MATE1, P-gp e BCRP, ma non di OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP e MATE2-K. Selpercatinib può fare aumentare le concentrazioni sieriche di creatinina riducendo la secrezione di creatinina tubulare renale, tramite inibizione del MATE1. Selpercatinib è un substrato di P-gp e BCRP, ma non di OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 o MATE2-K.

Gravidanza, allattamento

Contraccezione

Durante il trattamento e fino ad almeno 2 settimane dopo l'ultimo utilizzo di selpercatinib, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione affidabile. Durante il trattamento e fino ad almeno 2 settimane dopo l'ultimo utilizzo di selpercatinib, gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione affidabile.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di selpercatinib nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Durante la gravidanza il medicamento può essere utilizzato solo se il vantaggio potenziale giustifica il rischio potenziale sul feto. Alle donne in gravidanza deve essere spiegato il rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se selpercatinib viene secreto nel latte materno umano. Non è possibile escludere un rischio per neonati/lattanti. A causa del pericolo potenziale per il lattante, durante il trattamento con Retsevmo e fino ad almeno 2 settimane dopo l'ultimo utilizzo, l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

L'effetto di selpercatinib sulla fertilità umana non è noto. In base ai risultati di studi di sicurezza non clinici, Retsevmo può compromettere la fertilità maschile e femminile (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi atti a determinare gli effetti di selpercatinib sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. In conseguenza della mancanza di studi per valutare la capacità di condurre veicoli e di impiegare macchine durante il trattamento con selpercatinib, i pazienti devono essere avvertiti di guidare un veicolo o impiegare macchine con cautela qualora lamentino stanchezza o capogiri durante il trattamento con Retsevmo (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Se non diversamente descritto l'incidenza delle reazioni avverse, riferite in due studi di aumento della dose aperti, multicentrici, di Fase 1/2 (LIBRETTO-001 e LIBRETTO-121) e in due studi comparativi aperti, multicentrici e randomizzati di Fase 3 (LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531) in pazienti trattati con selpercatinib, è stata analizzata in combinazione e riassunta qui di seguito.

Gli effetti indesiderati più comuni (>20%) nei pazienti trattati con selpercatinib sono edema, diarrea, affaticamento, ipertensione, secchezza della bocca, valori dell'aspartato aminotransferasi (AST) elevati, valori dell'alanina aminotransferasi (ALT) elevati, eruzioni cutanee, dolori addominali, stipsi, nausea, aumento della creatinina, cefalea, vomito, emorragia e diminuzione dell'appetito.

Le reazioni avverse gravi più comuni (≥1.0%) sono polmonite (6.0%), emorragia (2. 9%), dolori addominali (2.3%), diminuzione del sodio nel sangue (2.1%), diarrea (1.6%), vomito (1.6%), piressia (1.5%), aumento della creatinina nel sangue (1.5%), ipersensibilità (1.4%), infezioni del tratto urinario (1.4%), nausea (1.2%), ALT aumentata (1.0%), valori AST aumentata (1.0%) e affaticamento (1.0%).

Indipendentemente dall'attribuzione, il 9% dei pazienti ha interrotto definitivamente il trattamento con Retsevmo a causa degli effetti indesiderati comparsi durante la terapia.

Fra gli effetti collaterali che (in 3 o più pazienti) hanno portato all'interruzione definitiva rientrano ALT aumentata (0.6%), stanchezza (0.5%), AST aumentata (0.4%), polmonite (0.3%), bilirubina nel sangue aumentata (0.3%), intervallo QT prolungato nell' elettrocardiogramma (0.2%), emorragia (0.2%), ipersensibilità (0.2%), piastrine diminuitea (0.2%).

Le reazioni avversesegnalate da 1241 pazienti negli studi LIBRETTO-001, LIBRETTO-121, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531 trattati con Retsevmo sono elencate di seguito.

Gli effetti collaterali sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi del sistema MedDRA. I gruppi di frequenza sono definiti come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1'000); molto raro (<1/10.000) e non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie urinarie^a (17.7%, Grado ≥3: 2,1%), polmonite^b (11.8%, Grado ≥3: 6,3%).

Patologie del sistema immunitario^c

Comune: ipersensibilità^d

Patologie endocrine

Molto comune: ipotiroidismo (15.6%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: diminuzione dell'appetito (20.4%, Grado ≥3: 0.7%), magnesio diminuito^t (11.8%, Grado ≥3: 0.3%), calcio diminuito (16.3%, Grado ≥3: 2.5%), albumina diminuita (15.1%, Grado ≥3: 0.9%), sodio diminuito (14.7%, Grado ≥3 6.9 potassio diminuito (11.0%, Grado ≥3 2.2 %).

Non comune: sindrome da lisi tumorale

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea^e (26.5%, Grado ≥3: 1.3%), capogiro^f (18.2%, Grado ≥3: 0.4%)).

Patologie cardiache

Molto comune: prolungamento del QT nell'elettrocardiogramma^g (19.7%, Grado ≥3: 5.6%).

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione^h (43.3%, Grado ≥3: 20.0%), sanguinamentiⁱ (23.0%, Grado ≥3: 3.2%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: chilotorace, malattia interstiziale polmonare/polmonite^j

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea^k (46.7%, Grado ≥3: 4.9%), secchezza della bocca^l (40.9% Grado ≥3: 0.1%), dolori addominali^m (33.4%, Grado ≥3: 2.4%), stipsi (30.6%, Grado ≥3: 0.9%), nausea (29.3%, Grado ≥3: 1.6%), vomitoⁿ (23.4%, Grado ≥3: 2.2%), stomatite^o (16.7%, Grado ≥3: 0.3%).

Comune: ascite chilosa^p

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea^q (34.7%, Grado ≥3: 1.1%)).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: epifisiolisi (Slipped Capital Femoral Epiphysis/Slipped Upper Femoral Epiphysis) (6.4%), osservata nei bambini e negli adolescenti trattati con selpercatinib (n=47).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disfunzione erettile (7.7%, Grado ≥3: 0.3%).Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edema^r (47.9%, Grado ≥3: 1.2%), stanchezza^s (44.0%, Grado ≥3: 4.0%), piressia (18.4%, Grado ≥3: 0.5%).

Patologie epatobiliari^t

Molto comune: aumento di ALT (38.3%, Grado ≥3: 12.9%), aumento di AST (39.4%, Grado ≥3: 8.7%), aumento della bilirubina totale (17.9%, Grado ≥3: 1.6%), aumento della fosfatasi alcalina (14.6%, Grado ≥3: 2.1%).

Patologie renali e delle vie urinarie^t

Molto comune: aumento della creatinina (27.5%, Grado ≥3: 2.3%).

Patologie del sistema emolinfopoietico^t

Molto comune: conta dei linfociti bassa (12.1%, Grado ≥3: 4.9%), conta dei trombociti bassa (16.8%, Grado ≥3: 2.9%), emoglobina bassa (14.7%, Grado ≥3: 2.9%), conta dei neutrofili bassa (13.1%, Grado ≥3: 2.4%), conta dei leucociti bassa (16.3%, Grado ≥3: 1.4%).

^a Le infezioni delle vie urinarie comprendono infezione delle vie urinarie, cistite, urosepsi, infezione da Escherichia delle vie urinarie, pielonefrite da Escherichia, infezione renale, nitriti nelle urine, pielonefrite, uretrite, infezione batterica delle vie urinarie e infezione fungina urogenitale

^b La polmonite comprende polmonite, infezione polmonare, polmonite da aspirazione, empiema, consolidamento polmonare, infezione pleurica, polmonite batterica, polmonite stafilococcica, polmonite atipica, ascesso polmonare, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite da pneumococco, polmonite da virus respiratorio sinciziale, versamento pleurico infettivo e polmonite virale.

^c Le reazioni di ipersensibilità sono state caratterizzate da un'eruzione cutanea maculo papulare durante il primo ciclo di trattamento del paziente (tipicamente tra il giorno 7 e 21), frequentemente preceduta da febbre con atralgie/mialgie associate.

^d L'ipersensibilità comprende ipersensibilità a farmaci e ipersensibilità.

^e Il mal di testa comprende mal di testa, cefalea sinusale, mal di testa tensivo.

^f I capogiri comprendono capogiri, vertigini, presincope e vertigini posturali.

g I prolungamenti del QT nell'elettrocardiogramma comprendono prolungamenti del QT nell'elettrocardiogramma e scostamenti dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma.

^h L'ipertensione comprende ipertensione e pressione sanguigna elevata.

ⁱ L'emorragia comprende epistassi, emottisi, ematoma, ematuria, emorragia rettale, emorragia vaginale, emorragia cerebrale, ematoma traumatico, sangue nelle urine, emorragia congiuntivale, ecchimosi, sanguinamenti delle gengive, ematochezia, petecchie, vesciche di sangue, ematoma spontaneo, ematoma della parete addominale, emorragia anale, angina bollosa emorragica, coagulazione intravascolare disseminata, emorragie oculari, emorragie gastriche, emorragie gastrointestinali, emorragie intracraniche, emorragie sottocutanee, emorragie emorroidali, ematomi epatici, emorragie intra-addominali, emorragie orali, emorragie esofagee, ematomi pelvici, ematomi periorbitali, emorragie periorbitali, emorragie faringee, contusione polmonare, porpora, ematomi retroperitoneali, emorragie cutanee, emorragie subaracnoidee, emorragie diverticolari intestinali, ematomi oculari, ematemesi, emorragie, ictus emorragico, emorragie epatiche, emorragie laringee, emorragie del tratto gastrointestinale inferiore, melena, menorragia, test del sangue occulto positivo, emorragie post-operatorie, emorragia postmenopausale, emorragie retiniche, emorragie sclerali, emorragie subdurali, ematotorace traumatico, emorragie tumorali, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, emorragie uterine, ematoma nel sito di puntura vascolare, emartrosi ed ematoma, emorragie arteriose, contusione oculare, emotorace, ematoma subdurale, emorragia testicolare, emorragia tracheale, aumento dell'International Normalised Ratio, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, , coagulopatia, diminuzione dell'emoglobina, aumento del D-dimero di fibrina e diminuzione del numero di globuli rossi.

^j La malattia polmonare interstiziale/polmonite comprende malattia polmonare interstiziale, polmonite, polmonite da radiazioni, malattia polmonare restrittiva, sindrome da distress respiratorio acuto (Acute Respiratory Distress Syndrome), alveolite, bronchiolite, istiocitosi a cellule di Langerhans, lesioni polmonari da radiazioni, malattia polmonare cistica, infiltrazione polmonare e opalescenza polmonare.

^k La diarrea comprende diarrea, incontinenza fecale, defecazione urgente, movimenti intestinali frequenti e ipermotilità gastrointestinale.

^l La secchezza della bocca comprende secchezza della bocca e secchezza della mucosa orale.

^m I dolori addominali comprendono dolori addominali, dolore addominale alto, disturbi addominali, dolore addominale basso, dolori gastrointestinali.

ⁿ Il vomito comprende vomito, rigurgito ed eruttazione.

^o La stomatite comprende stomatite, ulcere orali, infiammazione della mucosa e vesciche della mucosa orale.

^p L'ascite chilosa comprende ascite chilosa e ascite chilosa (LLT MedDRA).

q L'eruzione cutanea comprende eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo papulosa, dermatite, esfoliazione cutanea, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea eritematosa, orticaria, dermatite allergica, eruzione cutanea esfoliativa, eruzione cutanea papulosa, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare, eritema a farfalla, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea pustolosa e reazione cutanea.

^r Gli edemi comprendono edema periferico, edema facciale, edema periorbitale, gonfiore facciale, edema localizzato, gonfiore periferico, edema generalizzato, edema palpebrale, gonfiore oculare, linfoedema, edema genitale, gonfiore scrotale, angioedema, edema oculare, edema; edema scrotale, edema cutaneo, gonfiore, edema orbitale, gonfiore testicolare, gonfiore vulvovaginale, gonfiore orbitale, edema del pene, gonfiore periorbitale e gonfiore palpebrale.

^s La fatica comprende fatica, astenia, indisposizione.

^t In base a esami di laboratorio. La quota percentuale è calcolata in base al numero di pazienti con un valore basale e almeno un valore successivo nel denominatore.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Aumento delle transaminasi (aumento di AST/ALT)

Sulla base di esami di laboratorio, in tutti gli studi (fino a maggio 2024) sono stati riferiti aumenti di ALT e AST dal 38.8% e 39.4% dei pazienti. Aumenti di ALT o AST di Grado 3 o 4 sono stati riferiti dal 12.9% e 8.7% dei pazienti. L'ALT è stata segnalata come grave nell'1% dei pazienti e l'AST è stata segnalata come grave nell'1% dei pazienti.

Il tempo mediano fino alla prima comparsa è stato: aumento di AST 4.7 settimane (range: 0.7, 227.9), aumento di ALT 4.4 settimane (range: 0.9, 186.1) nello studio LIBRETTO-001 (fino a gennaio 2023); aumento di AST 5.1 settimane (range: 0.7, 88.1), aumento di ALT 5.1 settimane (range: 0.7, 110.9) nello studio LIBRETTO-431 (fino a maggio 2023), aumento di AST 6.1 settimane (range: 0.1, 85.1), aumento di ALT 6.1 settimane (range: 0.1, 85.1) nello studio LIBRETTO-531 (fino a maggio 2023).

Per i pazienti che sviluppano un aumento di ALT o AST di Grado 3 o 4 si raccomanda un aggiustamento della dose (vedere «Posologia / Impiego»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli 837 pazienti dello studio LIBRETTO-001 (fino a gennaio 2023) sottoposti a ECG, da una valutazione dei dati è risultato che dopo l'inizio dello studio l'8.1% dei pazienti presentava un valore QTcF massimo >500 ms e il 21.6% dei pazienti un incremento massimo dell'intervallo QTcF >60 ms rispetto al valore basale. Nei 156 pazienti dello studio LIBRETTO-431 (fino a maggio 2023) con ECG disponibili, dopo l'inizio dello studio il 5.1% dei pazienti presentava un valore QTcF massimo >500 msec e il 16.7% dei pazienti un incremento massimo dell'intervallo QTcF >60 ms rispetto al basale. Nei 191 pazienti dello studio LIBRETTO-531 (fino a maggio 2023) con ECG disponibili, dopo l'inizio dello studio il 3.7% dei pazienti presentava un valore QTcF massimo >500 msec e il 17.8% un incremento massimo dell'intervallo QTcF >60 ms rispetto al basale.

In tutti gli studi (fino a maggio 2024), LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 LIBRETTO-531 e LIBRETTO-121, non sono stati riferiti casi di torsioni di punta, eventi di Grado ≥3 o eventi clinicamente rilevanti durante il trattamento con aritmia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o flutter ventricolare. Sono stati riferiti eventi fatali con morte improvvisa e arresto cardiaco in pazienti con anamnesi cardiaca rilevante. Nel corso di tutti gli studi due pazienti (0.2%) hanno interrotto il trattamento a causa di un prolungamento del QT.

Possono essere necessari un'interruzione del trattamento con Retsevmo o un aggiustamento della dose (vedere «Posologia / Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipertensione

In tutti gli studi (fino a maggio 2024), ipertensioni sono state riferite dal 43% dei pazienti, eventi di Grado ≥3 nel 20.0% dei pazienti.

L'aumento mediano massimo della pressione sistolica rispetto al valore basale negli 837 pazienti dello studio LIBRETTO-001 (situazione al gennaio 2023) a cui è stata misurata la pressione sanguigna, è stato pari a 32 mmHg (range: –15, +100). I risultati per la pressione arteriosa diastolica sono stati simili, ma l'entità degli aumenti è stata minore. Nello studio LIBRETTO-001, durante il trattamento solo il 10.3% dei pazienti ha mantenuto il Grado ricevuto all'inizio dello studio, nel 40.7% è emerso uno spostamento con aumento di 1 grado, nel 38.5% di 2 gradi e nel 9.8% di 3 Gradi. gab es keine Berichte

Complessivamente, il 19.68% in LIBRETTO-001, il 20.3% in LIBRETTO-431 (situazione al maggio 2023) e il 19.2% in LIBRETTO-531 (situazione al maggio 2023) ha riportato un'ipertensione di Grado 3 (definita come pressione arteriosa sistolica massima superiore a 160 mmHg) durante il trattamento. Un'ipertensione di Grado 4 emersa durante il trattamento è stata riferita nello 0.1% dei pazienti dello studio LIBRETTO-001 (situazione al maggio 2023), negli studi LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531 (situazione al maggio 2023) non sono stati riportati casi.

Due pazienti (0.2%) nello studio LIBRETTO-001 (situazione al gennaio 2023) hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa dell'ipertensione, nessun paziente invece negli studi LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531 (situazione al maggio 2023).

Per i pazienti che sviluppano un'ipertensione vengono raccomandati aggiustamenti della dose (vedere «Posologia / Impiego»). In presenza di un'ipertensione clinicamente rilevante il trattamento con selpercatinib deve essere interrotto finché la pressione viene riportata sotto controllo con una terapia adeguata. Se clinicamente indicato, il trattamento dovrebbe essere ripreso con la dose immediatamente più bassa.

Creatinina alta

In soggetti sani, l'utilizzo di selpercatinib 160 mg per via orale due volte al giorno ha determinato dopo 10 giorni un aumento del 18% nella concentrazione sierica della creatinina. Qualora si osservino aumenti perduranti delle concentrazioni sieriche della creatinina, per la funzionalità renale occorre considerare marcatori alternativi (vedere «Proprietà/effetti»).

Informazioni aggiuntive su gruppi di pazienti speciali

Pazienti pediatrici

Nello studio LIBRETTO-001 hanno partecipato 3 pazienti con un'età <18 anni (15-17 anni) con MTC RET mutante. Nello studio LIBRETTO-121 hanno partecipato 11 pazienti con un'età <18 anni (6-17) con carcinoma tiroideo RET fusione-positivo e 12 pazienti con un'età <18 (2-17) con MTC RET mutante. Nello studio LIBRETTO-531 ha partecipato 1 paziente di 12 anni con MTC RET mutante.

Dei 33 pazienti nello studio LIBRETTO-121, il 97% ha riferito eventi indesiderati durante il trattamento (TEAE). Gli eventi indesiderati più frequenti (≥25%) sono stati diarrea, piressia, nausea, dolori addominali, mal di testa, valore AST alto, valore ALT alto, infezione da Coronavirus, tosse, epistassi e vomito.

TEAE di Grado ≥3 si sono verificati nel 57.6% dei pazienti. Gli eventi indesiderati di Grado ≥3 più frequenti sono stati aumento di peso (12.1%), vomito (9.1%), aumento di ALT (6.1%), stipsi (6.1%), ipopotassiemia (6.1%) e diminuzione della conta dei neutrofili (6.1%).

Eventi indesiderati gravi (SAE) si sono verificati nel 42.4% dei pazienti. L'evento indesiderato grave più frequente è stato il vomito (6.1%). Tutti gli altri SAE sono stati rispettivamente riferiti da 1 paziente. Non sono stati riferiti eventi fatali.

I dati relativi a studi condotti sugli animali mostrano un rischio potenziale di disturbi della crescita nei bambini che non hanno ancora raggiunto la statura definitiva (vedere «Dati preclinici»).

In 3 pazienti pediatrici trattati con selpercatinib negli studi clinici è stato riferito uno spostamento epifisario femorale (SCFE/SUFE) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Dei pazienti trattati con selpercatinib, il 24.5% aveva ≥65-74 anni, l'8.2% 75-84 anni e l'1.07% ≥85 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti più anziani (≥65 anni) corrisponde a quello dei pazienti più giovani (<65 anni).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto indesiderato sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

I sintomi di un sovradosaggio non sono noti. In caso di sospetto sovradosaggio si dovrebbe provvedere a un trattamento di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EX22

Meccanismo d'azione

Selpercatinib, della classe delle piccole molecole, è un inibitore del recettore tirosin chinasico riarrangiato durante la transfezione (rearranged during transfection, RET) Selpercatinib inibisce il RET normale (wild type) e diverse isoforme RET mutate, nonché VEGFR1 e VEGFR3 con valori IC50 nel range da 0.92 nM a 67.8 nM. In altri test enzimatici selpercatinib ha inibito inoltre, a concentrazioni superiori, clinicamente ancora raggiungibili, FGFR 1, 2 e 3. Selpercatinib è stato 250 volte più selettivo per RET che per il 98% di ~300 chinasi, incluso VEGFR2, in studi preclinici. In test cellulari selpercatinib ha inibito il RET a concentrazioni circa 60 volte più basse di FGFR1 e 2 e a concentrazioni circa 8 volte più basse di VEGFR3.

Determinate mutazioni puntuali del RET o riarrangiamenti cromosomici con fusioni in-frame del RET con diversi partner possono portare a proteine di fusione RET chimere, costitutivamente attivate, che possono agire come driver oncogeni, promuovendo la proliferazione di linee cellulari tumorali. In modelli tumorali selpercatinib in vitro e in vivo ha dimostrato attività antitumorale in cellule che, in conseguenza di fusioni e mutazione del gene, inclusi CCDC6 RET, KIF5B RET, RET V804M e RET M918T, hanno acquisito un'attivazione costitutiva della proteina RET. Inoltre selpercatinib ha mostrato attività antitumorale in topi con impianto intracranico di un tumore RET-fusione positivo derivante da pazienti.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio approfondito sul QT con controllo positivo di 32 soggetti sani, un'analisi esposizione-risposta ha mostrato che concentrazioni sovra-terapeutiche potrebbero portare a un aumento dell'intervallo QTc >20 ms.

Prolungamenti dell'intervallo QT sono stati riferiti in pazienti trattati con selpercatinib. Pertanto nei pazienti possono essere necessari interruzioni del trattamento o aggiustamenti della dose (vedere «Posologia / Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Efficacia clinica

L'efficacia di Retsevmo è stata studiata in pazienti adulti con NSCLC RET fusione-positivo avanzato, nonché in pazienti con MTC RET mutante e carcinoma tiroideo RET fusione-positivo, con o senza precedente terapia di prima linea standard, arruolati in uno studio clinico aperto, multicentrico a braccio singolo di fase 1/2: lo studio LIBRETTO-001. I pazienti sia nella fase 1 che nella fase 2 avevano progredito o erano intolleranti alla terapia standard, oppure non erano sottoposti ad una terapia standard.

Potevano essere inclusi pazienti con metastasi al SNC, purché stabili, mentre sono stati esclusi pazienti con tumori primari del SNC sintomatici, metastasi, carcinomatosi leptomeningea o compressione del midollo spinale. Sono stati esclusi pazienti con alterazioni primarie note del driver diverse da RET, malattie cardiovascolari attive clinicamente significative o anamnesi di infarto del miocardio, intervallo QTcF > 470 ms.

Nella parte della fase 2 dello studio i pazienti hanno ricevuto Retsevmo 160 mg per via orale due volte al giorno fino alla comparsa di una tossicità non accettabile o fino alla progressione. La presenza di una variazione del gene RET è stata determinata prospetticamente in laboratori locali con l'ausilio di sequenziamento di nuova generazione (NGS), polymerase chain reaction (PCR) o ibridazione fluorescente in situ (FISH). I criteri principali di valutazione di efficacia erano il tasso di risposta complessivo (overall response rate, ORR) e la durata di risposta (duration of response, DOR), determinati da un comitato di revisione indipendente in cieco rispetto al trattamento (blinded, independent review committee, BIRC) utilizzando i criteri secondo RECIST v1.1.

Carcinoma polmonare non a piccole celluleRET fusione-positivo – pazienti naïve alla terapia

LIBRETTO-431

L'efficacia di Retsevmo in caso di NSCLC RET fusione-positivo è stata esaminata nello studio LIBRETTO-431, uno studio aperto, multicentrico, randomizzato di Fase 3 per comparare Selpercatinib con la terapia a base di platino e pemetrexed, con o senza pembrolizumab, in pazienti con NSCLC avanzato o metastatico RET fusione-positivo. Sono stati inclusi pazienti adulti con NSCLC istologicamente confermato, non resecabile, localmente avanzato o metastatico, senza precedente terapia sistemica per la malattia metastatica. Sono stati inclusi nello studio anche pazienti con terapia adiuvante o neoadiuvante, con ultima somministrazione del trattamento sistemico avvenuta almeno 6 mesi prima della randomizzazione. Sono stati esclusi pazienti con istologia a cellule squamose e pazienti con malattie cardiovascolari, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, intervallo QTc >470 ms o farmaci concomitanti noti per causare un prolungamento del QTc. I pazienti hanno ricevuto 160 mg di Selpercatinib due volte al giorno (dose iniziale) o una terapia a base di platino e pemetrexed, con o senza pembrolizumab. L'alterazione del gene RET è stata rilevata prospetticamente mediante NGS (Next Generation Sequencing) o PCR (reazione a catena della polimerasi). I pazienti sono stati stratificati in base alla regione geografica (Asia orientale vs. altri), allo stato delle metastasi SNC valutato dallo sperimentatore all'inizio dello studio (assente o sconosciuto vs. presente) e all'intenzione dello sperimentatore (prima della randomizzazione) di trattare il paziente con o senza pembrolizumab.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) secondo RECIST 1.1 valutato da un comitato di revisione centrale in cieco indipendente (blinded, independent review committee, BICR). La PFS è stata determinata sequenzialmente dapprima nella popolazione di pazienti per i quali lo sperimentatore aveva considerato l'utilizzo di pembrolizumab (ITT-pembrolizumab), se randomizzati nel gruppo di controllo, e poi nell'intera popolazione ITT. Gli endpoint di efficacia secondari controllati per gli errori includevano la sopravvivenza globale (overall survival, OS).

L'età mediana dei pazienti nella popolazione dei pazienti Intention-to-treat (ITT) era di 62.5 anni (range da 31 a 87 anni). Il 54.8% dei pazienti erano donne. Il 40.2% dei pazienti erano bianchi, il 57.4% asiatici, lo 0.8% neri. Il 67.4% non aveva mai fumato. Nella popolazione ITT, il 93.5% aveva una malattia metastatica e il 19.5% dei pazienti aveva metastasi al SNC all'inizio dello studio. L'ECOG Performance Status riferito era 0-1 (96.9%) o 2 (3.1%). I partner di fusione più frequenti erano KIF5B (46.0%), seguito da CCDC6 (9.6%).

Dei 261 pazienti inclusi e randomizzati nella popolazione ITT dello studio LIBRETTO-431, 212 sono stati stratificati nella popolazione ITT-pembrolizumab. Nella popolazione ITT-pembrolizumab, 129 pazienti hanno ricevuto selpercatinib, mentre 83 hanno ricevuto una chemioterapia con base di platino e pemetrexed con pembrolizumab.

L'età mediana dei pazienti nella popolazione ITT-pembrolizumab ammontava a 61.5 anni (range da 31 a 84 anni). Il 53.3% dei pazienti erano donne. Il 41.3% dei pazienti erano bianchi, 56.3% asiatici e l'1% neri. Il 67.9% non aveva mai fumato. Nella popolazione ITT- pembrolizumab, il 93% aveva una malattia metastatica e il 20.3% dei pazienti aveva metastasi al SNC all'inizio dello studio. L'ECOG Performance Status riferito era 0-1 (96.7%) o 2 (3.3%). Il partner di fusione più frequente era KIF5B (44.8%), seguito da CCDC6 (9.9%). Lo studio ha raggiunto gli endpoint primari di un miglioramento della PFS nella popolazione ITT-pembrolizumab e nella popolazione ITT.

Al momento delle valutazione intermedia dell'efficacia precedentemente pianificata (situazione al maggio 2023), nella popolazione ITT la sopravvivenza mediana libera da progressione era di 24.84 mesi (intervallo di confidenza [CI] al 95%: 17.31, non stimabile [NE]) con Selpercatinib e di 11.17 mesi (95% CI: 8.77, 16.76) nel braccio di controllo, con un Hazard Ratio (HR) per la progressione o la morte pari a 0.482 (95% CI: 0.331, 0.700; p=0.0001).

Al momento delle valutazione intermedia dell'efficacia precedentemente pianificata (situazione al maggio 2023) nella popolazione ITT-pembrolizumab la sopravvivenza mediana libera da progressione era di 24.8 mesi (intervallo di confidenza [CI] al 95%, 16.89 fino a NE) con Selpercatinib e di 11.17 mesi (95% CI, 8.77 fino a 16.76) con trattamento di controllo (Hazard Ratio per la progressione o la morte 0.465; 95% CI, 0.309 fino a 0.699; P=0.0002).

Al momento dell'analisi PFS primaria la OS non era matura. Al momento di un'analisi intermedia descrittiva ad interim della OS (01 maggio 2024) (43% degli eventi OS precedentemente riscontrati, necessari per l'analisi definitiva), nella popolazione ITT sono stati osservati 75 eventi in entrambi i bracci (49 (31% della ITT ) nel braccio Selpercatinib e 26 (25%) nel braccio di controllo) e l' HR era pari a 1.259 ([95 % KI: 0.777-2.040]).

Figura 1. LIBRETTO-431: Diagramma di Kaplan-Meier dell'OS (valutazione BICR-, popolazione ITT)

Abbreviations: CI = confidence interval; HR = hazard ratio; TRT A = Selpercatinib; TRT B = Carboplatin or Cisplatin+Pemetrexed+/-Pembrolizumab.

*a HR - IWRS stratified hazard ratio from Cox proportional hazard model and 95% CI of TRT A versus TRT B.

*b Log-rank IWRS stratified p-value(2-sided) for comparison of TRT A versus TRT B

Dati alla data di cut-off: 01 Mai 2024.

Dei 68 pazienti nel braccio di controllo nei quali la malattia è progredita, 50 pazienti (74%) hanno ricevuto selpercatinib alla progressione.

Dei 71 pazienti nel braccio Selpercatinib nei quali si è verificata una progressione della malattia, 16 (23%) hanno ricevuto una chemioterapia e/o una terapia con inibitori del checkpoint immunitario e il 44 (62 %) ha continuato il trattamento con Selpercatinib.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule RET fusione-positivo pretrattato

In totale 247 pazienti con NSCLC RET fusione-positivo inclusi nello studio LIBRETTO-001 erano stati precedentemente trattati con chemioterapia a base di platino. . L'età mediana era di 61 anni (range da 23 anni a 81 anni). Il 56.7% dei pazienti erano donne. Il 43.7% dei pazienti erano bianchi, il 47.8% asiatici, il 4.9% neri; il 66.8% erano non fumatori. All'arruolamento, la maggior parte dei pazienti (98.8%) aveva una malattia metastatica e il 31.2% aveva metastasi al SNC al basale secondo il medico sperimentatore. L'ECOG Performance Status era 0-1 (97.1%) o 2 (2.8 %).Il partner di fusione più frequente era KIF5B (61.9%), seguito da CCDC6 (21.5%) e NCOA4 (2.0%). Due pazienti avevano un NSCLC localmente avanzato, un paziente aveva un NSCLC squamoso.

Il numero mediano di terapie sistemiche precedenti era di 2 (da 1 a 15) e il 43.3% (n = 107/247) aveva ricevuto 3 o più terapie sistemiche precedenti. I trattamenti precedenti includevano terapia anti-PD1/PD-L1 (58.3%), inibitori multichinasici (MKI) (31.6%) e taxano (35.2%). Il 41.3% aveva ricevuto altri trattamenti sistemici.

Al 13 gennaio 2023, nella popolazione di pazienti idonea alla valutazione dell'efficacia (pazienti che avevano ricevuto in precedenza una chemioterapia a base di platino e che avevano concluso almeno 6 mesi di osservazione nello studio LIBRETTO-001, n=247), il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) è stato pari al 61.5% (95% CI: 55.2, 67.6) e la durata di risposta mediana a 31.6 mesi (95% CI: 20.4, 42.3) con un follow up mediano di 39.52 mesi.

Pazienti naïve a vandetanib e cabozantinib con carcinoma tiroideo midollare RET mutante

LIBRETTO-531

L'efficacia di Retsevmo in caso di MTC RET mutato è stata esaminata nello studio LIBRETTO-531, uno studio comparativo aperto, multicentrico, randomizzato di fase 3 per comparare selpercatinib con cabozantinib o candetanib in base alla decisione dello sperimentatore, in pazienti con MTC RET mutato in progressione, avanzato e naïve agli inibitori della chinasi. Sono stati inclusi pazienti adulti o adolescenti con MTC istologicamente confermato, non resecabile, localmente avanzato o metastatico, senza precedente trattamento con un inibitore della chinasi.

Per lo screening i pazienti dovevano presentare una malattia in progressione radiografica secondo RECIST 1.1, rispetto a un'immagine ottenuta negli ultimi 14 mesi. Sono stati esclusi pazienti con malattie cardiovascolari, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, intervallo QTc >470 ms o farmaci concomitanti noti per causare un prolungamento del QTc. I pazienti hanno ricevuto 160 mg di selpercatinib due volte al giorno (dose iniziale) o, a scelta dello sperimentatore, cabozantinib (140 mg una volta al giorno) o vandetanib (300 mg una volta al giorno). L'alterazione del gene RET è stata rilevata prospetticamente mediante NGS (Next Generation Sequencing) o PCR (reazione a catena della polimerasi). I pazienti sono stati stratificati in base alla mutazione RET (M918T vs. altre) e al trattamento previsto, con randomizzazione al braccio di controllo (cabozantinib vs. vandetanib). L'endopoint di efficacia primario era la PFS secondo RECIST 1.1 da parte di BIRC. Endpoint di efficacia secondari essenziali comprendevano la sopravvivenza libera da fallimento della terapia (treatment-failure-free survival, TFFS) e la tollerabilità comparativa. Agli altri endpoint di efficacia secondari apparteneva l'OS.

Dei 291 pazienti nella popolazione Intention-to-treat (ITT) inclusi e randomizzati nello studio LIBRETTO-531, 193 sono stati randomizzati nel braccio Selpercatinib e 98 nel braccio di controllo. Dei 98 pazienti randomizzati nel braccio di controllo, 73 sono stati stratificati per cabozantinib e 25 per vandetanib. L'età mediana dei pazienti nella popolazione ITT ammontava a 55 anni (range: da 12 a 84 anni). Il 37.1% dei pazienti erano donne. Il 69.4% dei pazienti erano bianchi, il 27.7% asiatici e il 2.9% neri.

All'inclusione nello studio la maggior parte dei pazienti (77%) aveva una malattia metastatica. L'8.2 % dei pazienti si trovava nello stadio M0 (ossia assenza di metastasi remote al momento dell'arruolamento nello studio).

L'ECOG Performance Status era 0-1 (98.3%) o 2 (1%). La mutazione più frequente era M918T (62.5%).

Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario di un miglioramento della PFS nella popolazione ITT (cut off Datum 22 May 2023).

In un periodo di osservazione mediano di 12 mesi la sopravvivenza mediana libera da progressione con selpercatinib sulla base delle revisioni centrali e indipendenti in cieco non è stata raggiunta ed è stata pari a 16.8 mesi (intervallo di confidenza [CI] del 95%, 12.22 fino a 25.10) nel gruppo di controllo (Hazard Ratio per la progressione della malattia o la morte, 0.280; 95% CI, 0.165 fino a 0.475; P<0.0001).

La durata mediana della sopravvivenza libera da fallimento della terapia (TFFS) con Selpercatinib non è ancora stata raggiunta ed era pari a 13.9 mesi nel gruppo di controllo (27 eventi nel braccio selpercatinib, 37 eventi nel braccio di controllo, (HR 0.254; 95% CI: 0.153, 0.423; p<0.0001)).

Ad una successiva valutazione della OS in data 11 marzo 2024, nei due bracci si sono osservati 26 eventi, 10 con Selpercatinib e 16 nel braccio di controllo, e l' HR era pari a 0.275 (95% CI: 0.124, 0.608). L'HR PFS in questa valutazione ammontava a 0.202 (95% CI: 0.128, 0.320).

Efficacia nei pazienti pediatrici

L'evidenza dell'efficacia e della sicurezza di selpercatinib nella popolazione giovanile è limitata. Nello studio LIBRETTO-531 è stato incluso solo un paziente di età inferiore ai 18 anni con un MTC naïve alla terapia e sono disponibili in totale i risultati di 3 pazienti dallo studio LIBRETTO-001, dei quali 2 con MTC naïve alla terapia. Sono inoltre inclusi i risultati di un totale di 14 pazienti pediatrici con MTC dalla Fase 1/2 dello studio LIBRETTO-12. L' ORR per pazienti con MTC nel LIBRETTO-121 è stato pari al 42.9% (95% KI: 17.7%-71.1%) nella popolazione con MTC RET mutato (n=14) e al 60% (95% CI 26.2, 87.8) nella popolazione con carcinoma tiroideo RET fusione-positivo (n=10), rispetto all'ORR negli adulti (77.5% nei pazienti con MTC RET mutato (n=117) e 89.2% nei pazienti con carcinoma tiroideo RET fusione-positivo (n=58)).

Carcinoma tiroideo RET fusione-positivo pretrattato

Dei pazienti con carcinoma tiroideo RET fusione-positivo, che erano stati trattati precedentemente con un'altra terapia sistemica come lo iodio radioattivo ed erano stati arruolati nello studio LIBRETTO-001, (alla data di riferimento del 13 gennaio 2023) è stato possibile osservare 41 pazienti per almeno 6 mesi e l'efficacia è stata considerata valutabile. Tutti i 41 pazienti avevano ricevuto una precedente terapia sistemica e 31 pazienti erano stati trattati anche con iodio radioattivo. I 41 pazienti trattati precedentemente inclusi nel set di analisi primario presentavano le seguenti istologie: papillare (n=31), scarsamente differenziata (n=5), anaplastica (n=4) e cellula di Hürthle (n=1). L'età mediana era di 58 anni (range da 25 a 88 anni). Il 43.9% dei pazienti erano uomini. Il 58.5% dei pazienti erano bianchi, il 29.3% asiatici e il 7.3% neri. L'ECOG Performance Status era 0 - 1 (92.7%) o 2 (7.3%). Il 100% dei pazienti aveva una malattia metastatica.

I pazienti avevano ricevuto in precedenza in media 3 terapie sistemiche (range: 1-7) Fra le terapie precedenti più frequenti, iodio radioattivo (73.2%) e MKI (85.4%) mentre il 9.8% aveva ricevuto altre terapie sistemiche.

Nel set dell'analisi primaria, che comprendeva 41 pazienti precedentemente trattati con carcinoma tiroideo RET fusione-positivo, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato pari all'85.4% (95% CI: 70.8, 94.4) e la durata di risposta mediana a 26.7 mesi (95% CI: 12.1-NB) con un tempo di osservazione mediano di 33.87 mesi. Nella popolazione di pazienti con carcinoma tiroideo scarsamente differenziato (n=5) l'ORR è stato pari al 100% (95 %-CI: 47,82, 100). Nella popolazione con carcinoma tiroideo anaplastico (n=4) l' ORR è stato pari al 75% (19, 41, 99,37). L'unico paziente con carcinoma tiroideo a cellule di Hurthle ha presentato una risposta parziale.

Carcinoma tiroideo midollare RET mutante pretrattato

Dei pazienti con MTC RET mutante arruolati nello studio LIBRETTO-001, è stato possibile osservare 152 pazienti precedentemente trattati con cabozantinib e/o vandetabin per almeno 6 mesi e sono stati giudicati eligibili per l'analisi d'efficacia. L'età mediana era di 58 anni (range da 17 anni a 90 anni); 1 paziente (0.7%) aveva un'età <18 anni. Il 63.8% dei pazienti erano uomini. Il 90.1% dei pazienti erano bianchi, l'1.3% asiatici e l'1.3% neri. L'ECOG Performance Status era 0 - 1 (92.7%) o 2 (7.2%). Il 98.0% dei pazienti aveva una malattia metastatica. Il 100% (n = 152) dei pazienti aveva ricevuto precedentemente una terapia sistemica, con una mediana di 2 terapie sistemiche, e il 27.6% (n = 42) 3 o più terapie sistemiche precedenti. La mutazione più frequente era M918T (65.1%), seguita da mutazioni extracellulari della cisteina (15.8%).

Nei 152 pazienti trattati precedentemente con MTC RET mutante, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato pari al 77.6% (70.2, 84.0) e la durata di risposta mediana è stata pari a 45.3 mesi (95% CI: 33.6-NB) con un tempo di osservazione mediano di 38.3 mesi..

Popolazione pediatrica

L'evidenza dell'efficacia e della sicurezza di selpercatinib nella popolazione pediatrica è limitata. Sono stati presentati i risultati di un totale di 14 pazienti pediatrici con MTC dallo studio di fase 1/2 LIBRETTO-121. LIBRETTO-121 è uno studio di fase 1/2 in corso su pazienti pediatrici con tumore solido avanzato o primario del SNC che presentano una variazione RET attivante.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) nella popolazione con MTC RET mutante (n=14) nello studio LIBRETTO-121 è stato del 42.9% (95% CI: 17.7%-71.1%).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di selpercatinib è stata valutata in pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici utilizzando 160 mg del medicamento due volte al giorno, se non diversamente indicato. Allo stato stazionario AUC e C_max di selpercatinib, in un range di dosaggio da 20 mg una volta al giorno a 240 mg due volte al giorno, sono aumentate proporzionalmente alla dose.

Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo circa 7 giorni e il tasso di accumulo mediano dopo l'utilizzo di 160 mg due volte al giorno è stato pari a 3.4. La C_max media allo stato stazionario di selpercatinib [coefficiente di variazione (CV%)] è stata pari a 2.980 (53%) ng/ml e la AUC_{0 24h} è stata pari a 51.600 (58%) ng*h/ml.

Studi in vitro dimostrano che Selpercatinib in concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce o induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6

Assorbimento

Dopo una dose orale di 160 mg, Retsevmo è stato assorbito rapidamente con un T_max di circa 2 ore. La biodisponibilità orale assoluta media geometrica è stata pari al 73% (range: 60-82%).

Influenza degli alimenti

Rispetto ad AUC e C_max di selpercatinib assunto a digiuno, dopo una somministrazione orale di una singola dose di 160 mg in soggetti sani insieme a un pasto ricco di grassi, la AUC di selpercatinib è aumentata del 9% e la C_max è diminuita del 14%.

Queste variazioni sono state considerate clinicamente irrilevanti. Pertanto selpercatinib può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione (V_ss/F) medio (CV%) di selpercatinib dopo somministrazione orale in pazienti adulti ammonta a 191 l (69%). In vitro selpercatinib si lega al 96% a proteine plasmatiche umane e il legame è indipendente dalla concentrazione. Il rapporto di concentrazione sangue/plasma ammonta a 0.7.

Metabolismo

Selpercatinib viene prevalentemente metabolizzato dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale di una singola dose [¹⁴C] radiomarcata di 160 mg di selpercatinib in soggetti sani, selpercatinib inalterato ha formato l'86% delle componenti radioattive misurate nel plasma.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di selpercatinib in pazienti adulti la clearance (CL/F) media (CV%) di selpercatinib ammonta a 6.0 (49%) l/h e l'emivita a 22 ore. Dopo somministrazione orale di una singola dose di 160 mg di selpercatinib radiomarcata con [¹⁴C] in soggetti sani, il 69% (14% inalterato) della radioattività somministrata è stato riscontrato nelle feci e il 24% (11.5% inalterato) nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, genere e peso corporeo

Età (range: da 15 anni a 90 anni) e sesso non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di Retsevmo.

Disturbi della funzionalità epatica

L'AUC_0-INF di selpercatinib è aumentata rispettivamente del 7%, 32% e 77% in pazienti con disturbo della funzionalità epatica leggero (bilirubina totale minore o uguale a ULN con AST maggiore di ULN o bilirubina totale maggiore di 1 - 1.5x ULN con qualsiasi AST), moderato (bilirubina totale maggiore di 1.5 - 3x ULN con qualsiasi AST), e grave (bilirubina totale maggiore di 3 - 10x ULN con qualsiasi AST) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale.

I dati clinici sulla sicurezza di selpercatinib in pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica sono limitati. Pertanto per i pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica vengono raccomandati aggiustamenti della dose (vedere «Posologia / Impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

In studi di farmacologia clinica, l'esposizione (AUC) dopo una singola dose di selpercatinib da 160 mg in pazienti con disturbo leggero, moderato o grave della funzionalità renale è rimasta invariata. Non sono stati esaminati pazienti con patologia renale in fase terminale (End stage renal disease) e in dialisi.

Pazienti pediatrici

Sulla base di limitati dati farmacocinetici, C_max e AUC in adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni e adulti erano simili. Sono state osservate esposizioni simili nella popolazione pediatrica di LIBRETTO 121 con una dose di 92 mg/m2 rispetto alla popolazione adulta di LIBRETTO-001 con una dose di 160 mg.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza / Tossicità dopo somministrazione ripetuta

Sono stati condotti studi con somministrazione ripetuta per la caratterizzazione della tossicità su ratti e maialini nani. Gli organi bersaglio della tossicità nei ratti e nei maialini nani erano il sistema ematopoietico, tessuto linfatico, lingua, pancreas, cartilagini di coniugazione e tessuto riproduttivo maschile. In generale le tossicità in questi organi erano reversibili, ad eccezione della tossicità testicolare. Una tossicità reversibile nelle ovaie e nel tratto gastrointestinale è stata osservata solo nei maialini nani; ad alti dosaggi, nei maialini nani la tossicità gastrointestinale ha causato morbilità a esposizioni generalmente più basse di quelle misurate nell'uomo al dosaggio raccomandato. In uno studio con maialini nani, le femmine hanno mostrato un leggero prolungamento reversibile dell'intervallo QTc di circa il 12% rispetto ai controlli e del 7% rispetto ai valori prima della somministrazione della dose. Organi bersaglio della tossicità osservati solo nei ratti sono stati incisivi, fegato, vagina, polmoni, ghiandole di Brunner e diversi altri tessuti interessati dalla mineralizzazione in correlazione con l'iperfosfatemia. Queste tossicità, comparse solo in questi organi dei ratti, erano reversibili.

Genotossicità

Selpercatinib è risultato non mutageno in test di reversione di una mutazione batterica in vitro (test Ames) con o senza attivazione metabolica e non clastogenico in un test del micronucleo in vitro su linfociti periferici umani con o senza attivazione metabolica. Selpercatinib è risultato positivo nel test del micronucleo in vivo condotto sui ratti ad alte dosi con valori circa 11 volte superiori alla C_max umana alla dose raccomandata di 160 mg due volte al giorno.

In un test del micronucleo eseguito in vivo su ratti selpercatinib è risultato positivo a concentrazioni >7 volte la C_max nell'uomo con una dose di 160 mg due volte al giorno. In un test del micronucleo eseguito in vitro su linfociti ematici periferici umani è stata osservata una risposta ambigua a una concentrazione corrispondente circa a 485 volte la C_max di una dose utilizzata sull'uomo.

Cancerogenicità

In uno studio sulla cancerogenicità di selpercatinib condotto per 2 anni nei ratti, sono stati osservati tumori vaginali in alcuni animali di sesso femminile, con esposizioni plasmatiche simili a quelle dei pazienti adulti con una dose di 160 mg due volte al giorno. Non sono state osservate alterazioni preneoplastiche nel tratto riproduttivo dei ratti femmina. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Nei ratti maschi di questo studio, selpercatinib non è risultato cancerogeno.

In uno studio di 6 mesi su topi maschi e femmine, selpercatinib non è risultato cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sullo sviluppo embriofetale, una somministrazione orale giornaliera di selpercatinib a dosaggi maggiori o uguali a 100 mg/kg [all'incirca pari a 3.6 volte l'esposizione media geometrica umana nell'area sotto la curva (AUC) al dosaggio clinico di 160 mg due volte al giorno] a femmine di ratto gravide durante l'organogenesi ha portato a una perdita post-impianto del 100%. A una dose di 50 mg/kg [all'incirca pari a 1.5 volte l'esposizione media geometrica umana basata sull'AUC al dosaggio clinico di 160 mg due volte al giorno] in 6 delle 8 femmine di ratto si è verificato un riassorbimento precoce del 100%; nelle 2 femmine di ratto restanti si sono osservati nelle 2 cucciolate prevalentemente riassorbimenti precoci e solo 3 feti vivi. I 3 feti vivi presentavano un peso corporeo fetale ridotto; i 2 feti di una cucciolata avevano la coda corta e l'unico feto dell'altra cucciolata aveva il muso corto e un edema fetale localizzato su collo e torace.

I risultati degli studi condotti su ratti e maialini nani indicano che selpercatinib può compromettere la fertilità di uomini e donne.

In uno studio sulla fertilità condotto su ratti maschi non sono stati osservati effetti di selpercatinib sull'accoppiamento o la fertilità. Tuttavia a tutti i dosaggi si sono osservati una diminuzione in funzione della dose di cellule germinali e ritenzione di spermatidi nei testicoli, nonché un aumento dei detriti cellulari nell'epididimo. Questi effetti erano associati a ridotto peso degli organi, ridotta motilità degli spermatozoi e aumento nel numero degli spermatozoi mutati al dosaggio massimo, con il quale l'esposizione basata su AUC corrisponde a 2.3 volte l'esposizione clinica alla dose raccomandata per l'uomo. I reperti microscopici nello studio di fertilità su ratti maschi concordavano con gli effetti negli studi con somministrazione ripetuta a ratti e maialini nani, nei quali una degenerazione testicolare, non reversibile e dipendente dalla dose era associata a una riduzione dello sperma luminale nell'epididimo, con esposizioni basate su AUC corrispondenti a 0.1 - 0.4 volte l'esposizione clinica alla dose raccomandata per l'uomo.

In uno studio sulla fertilità e lo sviluppo embrionale precoce in ratti femmina non sono emersi effetti di selpercatinib sull'accoppiamento o la fertilità. Tuttavia solo alle dosi elevate si sono osservati una riduzione del numero di cicli di calore con incremento dell'intervallo precoitale, nonché un incremento del numero di embrioni morti, un'elevata perdita post-impianto e una riduzione nel numero di embrioni vivi. Questi effetti sono stati osservati con un'esposizione basata su AUC all'incirca corrispondente all'esposizione clinica alla dose raccomandata per l'uomo. In studi con somministrazione ripetuta a ratti femmina si sono riscontrati secrezione di muco vaginale reversibile con cheratinizzazione di singole cellule e cicli di calore variati, all'esposizione clinicamente rilevante basata sull'AUC. Nei maialini nani femmina si è osservata una riduzione delle dimensioni dei corpi lutei e/o delle cisti luteiniche, con esposizioni basate su AUC corrispondenti a 0.07 - 0.3 volte l'esposizione clinica alla dose raccomandata per l'uomo.

Studi di tossicità in animali giovani

Alterazioni scheletriche sono state osservate con esposizioni corrispondenti all'incirca all'esposizione prevista per gli individui adulti alla dose raccomandata di 160 mg due volte al giorno.

Nei ratti giovani, come pure nei maialini nani con cartilagini di accrescimento aperte, a cui è stato somministrato selpercatinib, sono state osservate alterazioni microscopiche come ipertropia, iperplasia e displasia della cartilagine di accrescimento (placca epifisaria). Nello studio condotto su ratti giovani, tali alterazioni della cartilagine di accrescimento sono state associate ad una riduzione della lunghezza del femore e della densità minerale ossea.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento può essere utilizzato solo fino alla data indicata sulla confezione e contrassegnata da «EXP».

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67862 (Swissmedic).

Confezioni

Retsevmo 40 mg: 56 capsule rigide (A)

Retsevmo 80 mg: 56 e 112 capsule rigide (A)

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

Titolare dell’omologazione

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier / GE

Stato dell'informazione

Marzo 2025