AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto indesiderato sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti indesiderati, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Lyfnua^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composizione

Principi attivi

Gefapixant come gefapixant citrato.

Sostanze ausiliarie

Silice colloidale anidra, crospovidone, ipromellosa, magnesio stearato, mannitolo, cellulosa microcristallina e sodio stearil fumarato. Il rivestimento con film contiene ossido di ferro rosso, ipromellosa, biossido di titanio e triacetina. Le compresse rivestite sono lucidate con cera di carnauba.

Una compressa rivestita con film da 45 mg contiene 0,794 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 45 mg di gefapixant ottenuti da 69,48 mg di citrato di gefapixant.

Le compresse rivestite con film sono rosa, rotonde e convesse. Ciascuna compressa riporta «777» impresso su un lato ed è liscia sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Lyfnua è indicato negli adulti per il trattamento della tosse cronica refrattaria o della tosse cronica inspiegabile.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Lyfnua deve essere avviato e supervisionato da medici esperti nella gestione di pazienti con disturbi della tosse cronica. Prima del trattamento, un medico specialista deve aver chiarito eventuali patologie sottostanti che causano la tosse.

Pazienti adulti

Lo schema posologico raccomandato di Lyfnua negli adulti è una compressa da 45 mg per via orale due volte al giorno con o senza cibo.

I pazienti devono essere avvertiti che, se dimenticano una dose, devono saltarla e assumere la dose successiva all'ora consueta.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Lyfnua nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono dimostrate.

Pazienti anziani

Non è necessario aggiustare la dose di Lyfnua in base all'età dei pazienti. Di tutti i pazienti trattati con Lyfnua negli studi di fase 3 e 3b (n = 1760), 560 pazienti (32%) avevano 65 anni o più, mentre 108 pazienti (6%) avevano 75 anni o più. Nel complesso, non sono state riscontrate differenze specifiche per età nell'efficacia o nella sicurezza di Lyfnua.

È noto che questo medicamento viene escreto principalmente per via renale. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzionalità renale compromessa, il rischio di effetti indesiderati potrebbe essere maggiore in questi pazienti. Si raccomanda di prestare attenzione alla frequenza di dosaggio iniziale (vedere Proprietà/effetti, Farmacocinetica).

Pazienti con patologie epatiche

Lyfnua non è stato studiato in pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere Proprietà/effetti, Farmacocinetica).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

·La dose raccomandata di Lyfnua in pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (eGFR <30 ml/minuto/1,73 m²) che non necessitano di dialisi è una compressa da 45 mg una volta al giorno con o senza cibo (vedere Proprietà/effetti, Farmacocinetica). Per i pazienti con patologia renale in fase terminale che necessitano di dialisi, non sono disponibili dati sufficienti per formulare raccomandazioni sul dosaggio di Lyfnua.

·Nei pazienti con funzionalità renale lievemente o moderatamente compromessa (eGFR ≥30 ml/minuto/1,73 m²) non è necessario alcun adeguamento della dose.

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa si è verificato un aumento dell'esposizione a gefapixant. Nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (eGFR <30 ml/minuto/1,73 m²) che non necessitano di dialisi, il dosaggio di Lyfnua deve essere aggiustato (vedere Proprietà/effetti, Farmacocinetica).

Controindicazioni

Gravi reazioni di ipersensibilità nei confronti di uno dei componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità alle sulfonamidi

Gefapixant contiene una frazione sulfonamidica ed è considerato un'arilammina non sulfonilica. Gefapixant non è stato studiato in pazienti con un'anamnesi di ipersensibilità nota alle sulfonamidi. Lyfnua deve essere usato con cautela nei pazienti con ipersensibilità nota alle sulfonamidi.

Apnea del sonno ostruttiva

L'effetto di Lyfnua 45 mg due volte al giorno sulla saturazione di ossigeno (SaO₂) in pazienti con tosse cronica refrattaria (refractory chronic cough, RCC) o tosse cronica inspiegabile (unexplained chronic cough, UCC) con concomitante apnea ostruttiva del sonno (OSA) non è stato studiato.

In uno studio su pazienti con OSA da moderata a grave (n = 19) che non utilizzavano la pressione positiva delle vie aeree (PAP) e che non avevano RCC/UCC, rispetto al placebo gefapixant 180 mg/giorno alla sera prima di coricarsi (QHS) è stato associato a una SaO₂ media più bassa e a una maggiore proporzione media di tempo con una SaO₂ <90% in tutte le fasi del sonno. Non ci sono state differenze nell'endpoint primario, ovvero l'indice di apnea/ipopnea (AHI). Gefapixant non dovrebbe essere utilizzato in pazienti con RCC/UCC e OSA in comorbilità.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Potenziale influsso di altri medicamenti su gefapixant

Il metabolismo è una via di eliminazione secondaria di gefapixant e il potenziale di interazioni farmacologiche clinicamente significative per gefapixant è basso se usato con inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) o degli enzimi uridina 5'-acido difosfoglucuronico glucuronosiltransferasi (UGT).

L'uso concomitante dell'inibitore della pompa protonica omeprazolo non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di gefapixant.

Secondo i risultati di studi in vitro, gefapixant è un substrato dei trasportatori di efflusso Multidrug and Extrusion Protein 1 (MATE1), MATE2K, glicoproteina P (P-gp) e Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). In uno studio clinico di fase 1, una singola dose dell'inibitore di MATE1/MATE2K pirimetamina ha aumentato l'AUC di gefapixant del 24%, il che non è considerato clinicamente significativo, e non ha avuto alcun effetto sulla C_max di gefapixant.

Potenziale influsso di gefapixant su altri medicamenti

Sulla base di studi in vitro il potenziale di gefapixant per l'inibizione o l'induzione del CYP è basso. È quindi improbabile che gefapixant influisca sulla metabolizzazione mediata dal CYP di altri medicamenti.

In vitro, gefapixant è un inibitore di MATE1, MATE2K, del trasportatore di cationi organici 1 (OCT1) e dei polipeptidi trasportatori di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e OATP1B3. Tuttavia, il rischio di interazioni clinicamente significative dovute all'inibizione di questi trasportatori è basso quando gefapixant viene utilizzato alla dose di 45 mg due volte al giorno. In uno studio clinico di fase 1, dosi multiple di 45 mg di gefapixant non hanno avuto alcun effetto sull'esposizione al substrato di OATP1B pitavastatina.

Effetto di Lyfnua su altri medicamenti

Non sono state identificate interazioni farmacologiche clinicamente significative (vedere Interazioni, Interazioni farmacocinetiche).

Effetto di altri medicamenti su Lyfnua

Non sono state identificate interazioni farmacologiche clinicamente significative (vedere Interazioni, Interazioni farmacocinetiche).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'uso di gefapixant in donne in gravidanza non è stato studiato. Studi sperimentali sulla funzione riproduttiva negli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenicità o di letalità embriofetale (vedere Dati preclinici). Per precauzione, l'uso di Lyfnua è sconsigliato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se gefapixant sia presente nel latte materno umano, se influisca sulla produzione di latte o se abbia effetti sul bambino allattato al seno. In studi sperimentali sugli animali, gefapixant è stato rilevato nel latte (vedere Dati preclinici).

Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento con Lyfnua, tenendo conto dei benefici dell'allattamento al seno per il bambino e dei benefici della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di Lyfnua sulla fertilità umana. Studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato alcuna compromissione della fertilità (vedere Dati preclinici).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. In seguito all'uso di gefapixant possono verificarsi vertigini che possono compromettere la capacità di guidare un veicolo o utilizzare una macchina.

Effetti indesiderati

Pool di studi controllati con placebo della durata di 52 settimane per la valutazione di Lyfnua

La sicurezza di gefapixant è stata valutata in due studi clinici di fase 3, controllati con placebo, sulla tosse cronica refrattaria o cronica inspiegabile, che hanno coinvolto un totale di 1369 pazienti trattati con Lyfnua 15 mg o 45 mg due volte al giorno e 675 pazienti trattati con placebo (vedere Efficacia clinica). La durata dell'esposizione a gefapixant è stata di 52 settimane.

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati durante il trattamento con gefapixant 45 mg due volte al giorno sono stati disgeusia (41%), ageusia (15%) e ipogeusia (11%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati con gefapixant negli studi clinici sono elencati nella tabella sottostante per classe sistemica organica MedDRA e per frequenza. La frequenza è definita come molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥ /10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10'000).

Tabella 1: Effetti indesiderati di Lyfnua 45 mg due volte al giorno

Nella maggior parte dei pazienti con eventi indesiderati correlati al gusto (disgeusia, ageusia, ipogeusia e disturbo del gusto), l'evento indesiderato si è verificato entro 9 giorni dall'inizio del trattamento con Lyfnua; la maggior parte degli eventi è stata di intensità da lieve a moderata e si è risolta completamente durante il trattamento o dopo l'interruzione di Lyfnua. Gli effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento si sono verificati nel 22% dei pazienti che assumevano Lyfnua. Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati che hanno portato all'interruzione di Lyfnua sono stati disgeusia (9%) e ageusia (4%).

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

I pazienti trattati con 15 mg o 45 mg di gefapixant negli studi cardine hanno avuto una frequenza numericamente più elevata di infezioni del tratto respiratorio inferiore, comprese infezioni polmonari (5,0% nel gruppo da 15 mg e 4,2% nel gruppo da 45 mg) rispetto al placebo (3,3%).

Altri studi clinici sulla tosse cronica refrattaria o sulla tosse cronica inspiegabile nell'arco di 12 settimane

La sicurezza di Lyfnua è stata valutata in due ulteriori studi clinici di fase 3b controllati con placebo della durata di 12 settimane condotti su pazienti adulti affetti da RCC o UCC.

In uno studio su donne non fumatrici con un IMC ≤40 mg/kg² affette da RCC o UCC e incontinenza urinaria da stress indotta da tosse (C-SUI) sono state trattate complessivamente 185 pazienti con Lyfnua 45 mg due volte al giorno e 190 pazienti con placebo. L'età media delle pazienti trattate con Lyfnua era di 56,2 anni (range: da 22 a 82 anni) e il 23% circa delle pazienti aveva 65 anni o più. La maggior parte delle pazienti era di carnagione chiara (74%) ed era stata arruolata in Europa (55%).

Il profilo di sicurezza osservato nello studio sulla C-SUI di 12 settimane era generalmente coerente con il profilo di sicurezza osservato nel pool di studi di fase 3 di 52 settimane. Dopo gefapixant si è registrato un maggior numero di eventi indesiderati correlati al medicamento (placebo 8,4% contro gefapixant 49,2%) e un maggior numero di interruzioni dovute a eventi indesiderati (placebo 1,1% contro gefapixant 7,0%), per lo più a causa di eventi indesiderati correlati al gusto. La frequenza degli eventi indesiderati correlati al gusto è stata maggiore nel gruppo gefapixant rispetto al gruppo placebo: per ageusia: placebo 0,5% contro gefapixant 18,9%, per disgeusia: placebo 2,1% contro gefapixant 30,8%, per ipogeusia: placebo 0,0% contro gefapixant 7,6%, per un totale di eventi indesiderati correlati al gusto per il placebo 2,6% contro gefapixant 54,1%. Nello studio sulla C-SUI, è stato segnalato il seguente ulteriore effetto indesiderato con una percentuale ≥5% e con maggiore frequenza rispetto al placebo: cefalea (segnalato nel 7,0% delle pazienti trattate con gefapixant rispetto al 2,6% del gruppo placebo).

In uno studio su adulti con RCC o UCC di recente insorgenza (<12 mesi) sono stati trattati complessivamente 206 pazienti con Lyfnua 45 mg due volte al giorno e 209 pazienti con placebo. L'età media dei pazienti trattati con Lyfnua era di 52,5 anni (range: da 18 a 81 anni) e il 20% circa dei pazienti aveva 65 anni o più. La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (65%), di carnagione chiara (72%) ed era stata arruolata in Europa (59%).

Il profilo di sicurezza osservato nello studio su RCC/UCC di 12 settimane era generalmente coerente con il profilo di sicurezza del pool di studi di fase 3 di 52 settimane. Dopo gefapixant si è registrato un maggior numero di eventi indesiderati correlati al medicamento (placebo 9,6% contro gefapixant 54,4%) e un maggior numero di interruzioni dovute a eventi indesiderati (placebo 1,9% contro gefapixant 11,2%), per lo più a causa di eventi indesiderati correlati al gusto. La frequenza degli eventi indesiderati correlati al gusto è stata maggiore nel gruppo gefapixant rispetto al gruppo placebo: per ageusia: placebo 0,0% contro gefapixant 11,7%, per disgeusia: placebo 3,3% contro gefapixant 32,0%, per ipogeusia: placebo 0,5% contro gefapixant 10,7%, per un totale di eventi indesiderati correlati al gusto per il placebo di 3,8% contro gefapixant 53,9%. È stata segnalata cefalea nel 6,7% dei pazienti del gruppo placebo rispetto al 5,3% dei pazienti trattati con gefapixant.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In uno studio clinico condotto su 8 soggetti sani che avevano ricevuto 1800 mg di gefapixant due volte al giorno per un massimo di 14 giorni (40 volte la dose umana raccomandata [RHD]), sono stati rilevati cristalli contenenti gefapixant nelle urine dei partecipanti allo studio. Non sono emersi evidenze di danni ai reni o alle vie urinarie. In caso di posologia elevata, occorre monitorare il paziente per eventuali effetti indesiderati e iniziare un trattamento sintomatico appropriato. Gefapixant viene parzialmente eliminato mediante emodialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R05DB29

Meccanismo d'azione

Gefapixant è un antagonista selettivo del recettore P2X3. Gefapixant presenta anche attività contro il sottotipo del recettore P2X2/3. I recettori contenenti P2X3 appartengono alla famiglia dei recettori purinergici e sono canali ionici ATP-dipendenti che si trovano anche sulle fibre C sensoriali del nervo vago nelle vie respiratorie. Le fibre C si attivano in risposta a infiammazioni o a sostanze chimiche irritanti. In condizioni infiammatorie, l'ATP viene rilasciata dalle cellule della mucosa delle vie respiratorie. Il legame dell'ATP extracellulare ai recettori P2X3 viene riconosciuto dalle fibre C come un segnale di danno e percepito dal paziente come stimolo tussigeno, che a sua volta innesca il riflesso della tosse. Gefapixant blocca l'attivazione mediata dall'ATP dei recettori P2X3, ritenuta responsabile della tosse cronica, alleviando così la tosse del paziente.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di gefapixant sull'intervallo QTc è stato analizzato in uno studio randomizzato, controllato con placebo, a dose singola in soggetti sani. Dopo una dose singola di 1800 mg, con una concentrazione di picco almeno 15 volte superiore alla dose di 45 mg due volte al giorno, Lyfnua non ha indotto un prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QTc.

Efficacia clinica

Studi sulla tosse cronica refrattaria o sulla tosse cronica inspiegabile per la valutazione della frequenza oggettiva della tosse

L'efficacia di Lyfnua nel trattamento della tosse cronica refrattaria o della tosse cronica inspiegabile è stata dimostrata in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti per 52 settimane su adulti affetti da tosse cronica refrattaria o da tosse cronica inspiegabile. La tosse cronica refrattaria (refractory chronic cough, RCC) è stata definita come tosse associata a una patologia concomitante (ad es. asma, malattia da reflusso gastroesofageo o sindrome delle vie aeree superiori con tosse) che persiste nonostante un trattamento adeguato della patologia concomitante. La tosse cronica inspiegabile (unexplained chronic cough, UCC) è stata definita come tosse non associata a una patologia concomitante nonostante un approfondito accertamento clinico.

L'obiettivo primario dei due studi di fase 3 era dimostrare l'efficacia di Lyfnua nel ridurre la frequenza della tosse nelle 24 ore rispetto al placebo. Gli obiettivi secondari sono stati la riduzione della frequenza della tosse durante la veglia e il miglioramento della qualità della vita correlata alla salute specifica per la tosse. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati a dosi due volte al giorno di Lyfnua 45 mg, 15 mg o placebo. Il periodo di efficacia primaria in COUGH-1 (NCT03449134) è stato di 12 settimane, seguito da una fase di estensione in cieco di 40 settimane. Il periodo di efficacia primaria in COUGH-2 (NCT03449147) è stato di 24 settimane, seguito da una fase di estensione in cieco di 28 settimane.

I pazienti arruolati in COUGH-1 e COUGH-2 erano non fumatori, non ricevevano ACE-inibitori, avevano una diagnosi di RCC o UCC e soffrivano di tosse cronica da oltre un anno. La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (75%), di carnagione chiara (80%) e di origine europea (53%); l'età media era di 58 anni (range: da 19 a 89). In totale il 61,5% dei pazienti aveva ricevuto una diagnosi di RCC, il 38,5% di UCC e la tosse cronica durava in media da 11 anni.

Frequenza della tosse

In COUGH-1 e COUGH-2, i pazienti trattati con Lyfnua 45 mg due volte al giorno hanno mostrato una riduzione significativa della frequenza della tosse nelle 24 ore rispetto al placebo (Tabella 2). La riduzione della frequenza della tosse nelle 24 ore è stata osservata a partire dalla settimana 4 e si è mantenuta per tutto il periodo di efficacia primaria (12 settimane in COUGH-1 e 24 settimane in COUGH-2; Figura 1).

Nelle analisi pre-pianificate dei dati aggregati dei sottogruppi di entrambi gli studi alla settimana 12, la riduzione della frequenza della tosse nelle 24 ore nei pazienti trattati con Lyfnua 45 mg due volte al giorno rispetto al placebo è risultata indipendente da sesso, età, regione, diagnosi primaria, durata della tosse, gravità della tosse al basale o frequenza della tosse al basale (Figura 2).

Tabella 2: Risultati relativi alla frequenza della tosse nelle 24 ore e alla frequenza della tosse nello stato di veglia con Lyfnua 45 mg BID (COUGH-1 e COUGH-2).

Figura 1: Analisi della frequenza della tosse nelle 24 ore con Lyfnua 45 mg BID (COUGH-1 e COUGH-2)

Figura 2: Analisi della frequenza della tosse nelle 24 ore con Lyfnua 45 mg BID alla settimana 12 per sottogruppo negli studi aggregati di fase 3 (COUGH-1 e COUGH-2)

Qualità di vita correlata alla salute specifica per la tosse

COUGH-2 è stato progettato per valutare anche l'impatto di Lyfnua sulla qualità di vita correlata alla salute specifica per la tosse rispetto al placebo, misurata mediante il Leicester Cough Questionnaire (LCQ) (punteggio possibile da 3 a 21, dove il punteggio più alto indica una migliore qualità di vita correlata alla salute). Nello studio COUGH-2, il tasso di miglioramento ≥1,3 punti della qualità di vita correlata alla salute specifica per la tosse è stato significativamente più alto nel gruppo di trattamento con Lyfnua 45 mg rispetto al gruppo placebo (Tabella 3).

Tabella 3: Risultati al LCQ per la qualità di vita correlata alla salute specifica per la tosse con Lyfnua 45 mg BID (COUGH-2)

Studi sulla tosse cronica refrattaria o sulla tosse cronica inspiegabile per la valutazione degli esiti riferiti dai pazienti

Tosse cronica refrattaria o tosse cronica inspiegabile (RCC o UCC) con incontinenza urinaria indotta da tosse (C-SUI)

L'efficacia di Lyfnua in relazione alla riduzione della frequenza della C-SUI in donne con un IMC ≤40 mg/kg² affette da RCC o UCC è stata dimostrata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (NCT04193176). L'obiettivo primario dello studio sulla C-SUI era dimostrare l'efficacia di Lyfnua nel ridurre la SUI, misurata come variazione percentuale rispetto al basale del numero medio di episodi di C-SUI giornalieri alla Settimana 12. In questo studio non è stato incluso nell'analisi primaria l'effetto sulla frequenza della tosse. Le pazienti sono state randomizzate a ricevere due dosi giornaliere di Lyfnua 45 mg o di placebo.

Le pazienti arruolate nello studio erano non fumatrici al momento, non assumevano ACE-inibitori, avevano una diagnosi di RCC o UCC, tosse cronica da più di 1 anno, un punteggio ≥40 mm sulla scala analogica visiva (VAS) della gravità della tosse, sintomi di SUI da ≥3 mesi e in media ≥2 episodi di C-SUI al giorno. La maggior parte delle pazienti era di carnagione chiara (74%) ed era di origine europea (54%) e aveva un'età media di 56 anni (range: da 22 a 83 anni). Sul totale delle pazienti, al 77,1% era stata diagnosticata una RCC, al 22,9% una UCC e la durata media della tosse cronica era di 5,2 anni. La durata media della SUI era di 4,0 anni.

Episodi di SUI indotta da tosse

Alla Settimana 12 nelle pazienti trattate con Lyfnua 45 mg due volte al giorno è stata registrata una riduzione percentuale significativamente più marcata degli episodi medi giornalieri di C-SUI rispetto al gruppo placebo (Tabella 4).

Tabella 4: Analisi degli episodi giornalieri di C-SUI per Lyfnua 45 mg due volte al giorno

Figura 3: Analisi della variazione percentuale degli episodi giornalieri di SUI indotta da tosse nel tempo

MQ = minimi quadrati

Tosse cronica refrattaria o tosse cronica inspiegabile (RCC o UCC) di insorgenza recente

L'efficacia di Lyfnua in pazienti adulti con RCC o UCC di insorgenza recente è stata dimostrata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (NCT04193202). Per insorgenza recente si intende una RCC o UCC presente da <12 mesi.

L'obiettivo primario dello studio era dimostrare l'efficacia di Lyfnua nel migliorare la qualità della vita correlata alla salute specificamente per la tosse, misurata come variazione dal basale del punteggio complessivo del Leicester Cough Questionnaire (LCQ) alla Settimana 12. I pazienti sono stato randomizzati a ricevere due dosi giornaliere di Lyfnua 45 mg o di placebo.

I pazienti arruolati nello studio erano non fumatori al momento, non assumevano ACE-inibitori, avevano una diagnosi di RCC o UCC, un punteggio ≥40 mm sulla VAS della gravità della tosse e tosse cronica da <12 mesi. La maggior parte dei pazienti (di entrambi i gruppi) era di sesso femminile (65%), di carnagione chiara (72%) ed era di origine europea (59%) e aveva un'età media di 53 anni (range: da 18 a 83 anni). In totale è stata diagnosticata una RCC nel 70,8 dei pazienti, una UCC nel 29,2% e la durata media della tosse cronica era di 7,2 mesi.

Qualità della vita correlata alla salute specifica per la tosse

Alla Settimana 12 i pazienti trattati con Lyfnua 45 mg due volte al giorno avevano ottenuto un miglioramento significativamente più marcato del punteggio complessivo del LCQ rispetto al basale (Tabella 5).

Tabella 5: Analisi del punteggio complessivo del LCQ per Lyfnua 45 mg BID

Farmacocinetica

La farmacocinetica di gefapixant è stata studiata in adulti sani e in adulti con tosse cronica refrattaria o con tosse cronica inspiegabile ed è risultata comparabile in queste due popolazioni. Il trattamento con gefapixant 45 mg due volte al giorno ha determinato un'AUC_0-12h plasmatica media allo stato stazionario di 4144 ng∙h/ml e una concentrazione di picco (C_max) di 531 ng/ml. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni, con un rapporto di accumulo compreso tra 1,4 e 1,5.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di gefapixant, il tempo per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica (T_max) variava da 1 a 4 ore. Dopo dosi multiple fino a 300 mg due volte al giorno, l'esposizione è aumentata in modo proporzionale alla dose. La frazione assorbita di gefapixant è almeno del 78%.

Influenza del cibo

Rispetto all'assunzione a digiuno, la somministrazione orale di una singola dose di gefapixant 50 mg con un pasto standard ad alto contenuto di grassi e calorie non ha avuto alcun effetto sull'AUC o sulla C_max di gefapixant.

Distribuzione

Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, il volume apparente medio di distribuzione allo stato stazionario dopo la somministrazione orale di una dose di 45 mg è stimato in 138 l.

In vitro, gefapixant mostra un basso legame con le proteine plasmatiche (55%) e un rapporto sangue/plasma pari a 1,1. Sulla base di studi preclinici, la penetrazione di gefapixant nel sistema nervoso centrale è bassa.

Metabolismo

Il metabolismo è una via di eliminazione secondaria di gefapixant e implica l'ossidazione e la glucuronidazione. Dopo somministrazione orale di [¹⁴C]-gefapixant, il 14% della dose somministrata è stato rinvenuto sotto forma di metaboliti nelle urine e nelle feci. Gefapixant immutato rappresenta il principale componente correlato al medicamento nel plasma (87%) e ogni metabolita circolante era responsabile di meno del 10% della radioattività totale recuperata.

Eliminazione

L'escrezione renale è la principale via di eliminazione di gefapixant e implica sia la filtrazione renale passiva sia i meccanismi di trasporto attivo. Gefapixant si ritrova nelle urine come sostanza madre (~64%) o sotto forma di metaboliti (~12%); il resto compare come sostanza madre (~20%) o sotto forma di metaboliti (~2%) nelle feci. La secrezione renale attiva è responsabile di una percentuale stimata ≤50% dell'eliminazione totale. L'emivita terminale (t_1/2) di gefapixant è di 6-10 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'età, il sesso, la razza, la provenienza etnica e il peso corporeo non hanno effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di gefapixant.

Disturbi della funzionalità epatica

Il metabolismo epatico è una via di eliminazione secondaria di gefapixant; pertanto, è improbabile che un disturbo della funzionalità epatica dovrebbe influire sull'esposizione a gefapixant.

Disfunzioni renali

L'escrezione renale è la principale via di eliminazione di gefapixant. Un disturbo della funzionalità renale di grado lieve o moderato (eGFR ≥30 ml/minuto/1,73 m²) non ha effetti clinicamente significativi sull'esposizione a gefapixant.

In un'analisi farmacocinetica di popolazione che includeva pazienti con tosse cronica refrattaria o cronica inspiegabile, è stato previsto che l'AUC media e la C_max di gefapixant sarebbero aumentate dell'89% e del 54% nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (eGFR < 30 ml/minuto/1,73 m²) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Per mantenere un'esposizione sistemica simile a quella dei pazienti con funzionalità renale normale, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio (vedere Posologia/impiego, Pazienti con disturbi della funzionalità renale).

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi con Lyfnua in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli animali da laboratorio a cui è stato somministrato gefapixant si è verificata cristalluria ed è stato confermato che la maggior parte dei cristalli urinari era costituita da gefapixant.

In uno studio di tossicità orale per somministrazione ripetuta di 6 mesi nei ratti, sono stati osservati cristalli urinari a dosi di 75, 225 e 450 mg/kg/giorno. Alla dose di 450 mg/kg/giorno (AUC_0-24h = 70'700 ng*h/ml) si sono evidenziate alterazioni microscopiche a carico dei reni (dilatazione dei tubuli per la presenza di materiale cristallino, degenerazione delle cellule epiteliali che rivestono i tubuli e infiammazione dell'interstizio), dell'uretere (dilatazione e infiammazione) e della vescica urinaria (iperplasia delle cellule transizionali), che si sono rivelate reversibili dopo un intervallo di 8 settimane senza trattamento. Il «no observed adverse effect level» (NOAEL) nello studio di 6 mesi sui ratti è stato di 225 mg/kg/giorno, pari a 4 volte l'esposizione secondo la RHD di 45 mg due volte al giorno.

In uno studio di tossicità orale per somministrazione ripetuta, della durata di 9 mesi, nei cani sono stati osservati cristalli urinari a dosi di 25, 50 e 100 mg/kg/giorno. In un cane maschio, alla fine del periodo di trattamento di 9 mesi alla dose di 100 mg/kg/giorno (AUC_0-24h = 292'000 ng*h/ml), sono stati osservati reperti microscopici di degenerazione minima focale dei tubuli con interessamento di singoli tubuli corticali. Il NOAEL nello studio di 9 mesi sui cani è stato di 50 mg/kg/giorno, pari a 24 volte l'esposizione secondo la RHD di 45 mg due volte al giorno.

Genotossicità

Gefapixant è risultato negativo in una serie di test in vitro (test di Ames, aberrazioni cromosomiche in linfociti periferici umani) e al test del micronucleo in vivo nei ratti.

Cancerogenicità

In studi di cancerogenicità con gefapixant in ratti (durata di 2 anni) e topi transgenici rasH2 (durata di 6 mesi), non è stata riscontrata alcuna evidenza di potenziale cancerogeno (nessun tumore correlato al trattamento) a esposizioni fino a 9 volte (ratti) e 4 volte (topi) l'esposizione umana alla RHD.

Tossicità per la riproduzione

Dopo somministrazione di gefapixant a ratti maschi e femmine non si sono osservati effetti sulla fertilità, sul comportamento di accoppiamento o sullo sviluppo embrionale precoce a dosi fino alla massima dose testata di 675 mg/kg/giorno (corrispondente a circa 9 volte l'AUC umana alla RHD).

Gefapixant è stato somministrato per via orale a ratte gravide durante la fase di organogenesi (giorni di gestazione [GT] 7-17) a dosi di 120, 300 e 675 mg/kg/giorno. A dosi fino a 300 mg/kg/giorno, corrispondenti a un'esposizione di circa 6 volte l'esposizione umana in base alla RHD, non sono stati registrati effetti avversi sullo sviluppo embriofetale. Una dose di 675 mg/kg/giorno (circa 11 volte l'AUC alla RHD) ha mostrato una riduzione del peso fetale (del 6-7% rispetto ai controlli) associata a tossicità materna a questa dose (riduzione dell'assunzione di cibo e dell'aumento ponderale).

Gefapixant è stato somministrato per via orale a coniglie gravide durante la fase di organogenesi (giorni di gestazione [GT] 7-19) a dosi di 100, 400 e 1500 mg/kg/giorno. Non è stato osservato alcun effetto avverso sullo sviluppo embriofetale a una dose tossica materna (dovuta a riduzione dell'assunzione di cibo, calo ponderale e aborto) di 1500 mg/kg/giorno (circa 34 volte l'AUC alla RHD).

Gefapixant è stato somministrato per via orale a ratti durante la gestazione e l'allattamento (dal 6° giorno di gestazione al 20° giorno di allattamento) a dosi di 120, 300 e 675 mg/kg/giorno. Alla dose tossica materna (675 mg/kg/giorno), corrispondente a circa 11 volte l'AUC alla RHD, non si sono verificati effetti avversi sullo sviluppo pre e postnatale.

Studi condotti su ratte e coniglie gravide hanno dimostrato che gefapixant viene trasferito al feto attraverso la placenta, con concentrazioni plasmatiche fetali che raggiungono il 21% (ratti) e il 25% (conigli) delle concentrazioni materne misurate al 20° giorno di gestazione.

In uno studio sull'allattamento, gefapixant è stato escreto nel latte di ratti in allattamento dopo somministrazione orale (fino a 675 mg/kg/giorno) nel giorno di allattamento 10, con concentrazioni nel latte osservate 1 ora dopo la somministrazione 4 volte superiori alle concentrazioni plasmatiche materne.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68065 (Swissmedic)

Confezioni

Lyfnua 45 mg: 56 e 196 (2x 98) compresse rivestite con film. [B]

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Lucerna

Stato dell'informazione

Novembre 2024.

MK-7264-T-CCDS012024/RCN000026534-CH