AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a un monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. «Effetti indesiderati».

Enjaymo^®

Composizione

Principi attivi

Sutimlimab*

* Sutimlimab è un anticorpo monoclonale del tipo immunoglobulina G4 (IgG4) prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (cellule CHO) geneticamente modificate.

Sostanze ausiliarie

Polisorbato 80, cloruro di sodio, sodio fosfato monoidrogeno eptaidrato, sodio fosfato monoidrato diidrogeno, acqua per preparazioni iniettabili.

Questo medicinale contiene 76 mg di sodio per flaconcino, equivalenti al 3,85% dell'assunzione giornaliera massima di sodio nella dieta di 2 g raccomandata dall'OMS per un adulto.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione

Soluzione opalescente, da incolore a leggermente gialla, senza conservanti ed essenzialmente priva di particelle visibili, con un pH di circa 6,1 e osmolalità di 268–312 mOsm/kg.

1 ml di soluzione per infusione contiene 50 mg di sutimlimab.

Ogni flaconcino contiene 1100 mg di sutimlimab in 22 ml (1100 mg/22 ml).

Indicazioni/possibilità d'impiego

Enjaymo è indicato per il trattamento dell'emolisi in pazienti adulti con malattia da agglutinine fredde (Cold Agglutinin Disease, CAD) (cfr. «Proprietà/effetti/Efficacia clinica»).

Posologia/impiego

Enjaymo deve essere somministrato da un operatore sanitario e sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con patologie ematologiche. Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

I pazienti devono essere vaccinati in base alle raccomandazioni locali più recenti per i pazienti con deficit persistenti del complemento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

I pazienti non vaccinati in precedenza contro i batteri incapsulati devono essere vaccinati almeno due settimane prima della prima dose di Enjaymo. Se la terapia con Enjaymo è indicata con urgenza in un paziente non vaccinato, i vaccini devono essere somministrati il prima possibile.

Posologia abituale

La dose raccomandata per i pazienti affetti da malattia da agglutinine fredde si basa sul peso corporeo. Per i pazienti di peso compreso tra 39 kg e meno di 75 kg, la dose raccomandata è di 6500 mg, mentre per i pazienti di peso pari o superiore a 75 kg, la dose raccomandata è di 7500 mg. Enjaymo deve essere somministrato per via endovenosa una volta alla settimana per le prime due settimane e, successivamente, ogni due settimane. Enjaymo deve essere somministrato nel giorno del regime posologico raccomandato o entro due giorni da questo giorno.

Negli studi clinici, la somministrazione di Enjaymo è stata limitata alla durata dello studio. I pazienti hanno ricevuto Enjaymo per altri 12 mesi (CADENZA) o 24 mesi (CARDINAL) dopo il completamento di un periodo di trattamento di 6 mesi (parte A) in entrambi gli studi come parte di una fase di estensione (parte B) (cfr. «Efficacia clinica»).

Dose saltata

Se viene saltata una dose, la dose saltata deve essere somministrata il prima possibile. Se sono trascorsi più di 17 giorni dall'ultima dose somministrata, la terapia deve essere ripresa con una somministrazione settimanale per le prime due settimane, seguita da una somministrazione ogni due settimane secondo lo schema elencato in «Posologia/impiego».

Modo di somministrazione

Enjaymo deve essere somministrato esclusivamente mediante infusione endovenosa. Non somministrare come infusione endovenosa a pressione o come bolo. Per le istruzioni di preparazione e somministrazione, cfr. «Altre indicazioni».

Enjaymo può essere utilizzato come preparazione non diluita o diluita (per informazioni dettagliate sulla popolazione dei pazienti, cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»). Una volta preparata, l'infusione di Enjaymo deve essere somministrata per via endovenosa alla velocità di infusione indicata nella Tabella 1 (non diluita) o nella Tabella 2 (diluita).

Tabella 1 – Tabella di riferimento per le infusioni (non diluite)

* I pazienti con malattia cardiopolmonare possono ricevere l'infusione nell'arco di 120 minuti.

Tabella 2 – Tabella di riferimento per le infusioni (diluite in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%)

Qualora si manifestino reazioni da ipersensibilità, interrompere Enjaymo e iniziare un trattamento appropriato. Monitorare i pazienti per rilevare segni o sintomi di reazioni correlate all'infusione e/o di ipersensibilità per almeno due ore dopo il completamento della prima infusione. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni o sintomi di reazioni correlate all'infusione per un'ora dopo il completamento delle infusioni successive.

Pazienti anziani (>65 anni)

Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti con malattia da agglutinine fredde di età pari o superiore a 65 anni. Dei 66 pazienti con malattia da agglutinine fredde che hanno partecipato agli studi clinici su Enjaymo, il 65% (43/66) aveva un'età pari o superiore a 65 anni, di cui il 27% di età pari o superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti di età superiore ai 65 anni e pazienti più giovani. L'esperienza clinica riportata non ha evidenziato differenze di risposta tra pazienti di età superiore ai 65 anni e pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

Enjaymo non è approvato per l'uso nella popolazione pediatrica.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencate in «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Infezioni gravi

I pazienti possono presentare una maggiore suscettibilità alle infezioni gravi, in particolare a quelle causate da batteri incapsulati come Neisseria meningitides, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae.

Negli studi clinici sulla malattia da agglutinine fredde, sono state segnalate infezioni gravi, tra cui sepsi, infezioni respiratorie e infezioni cutanee nei pazienti che ricevevano Enjaymo (cfr. «Effetti indesiderati»). Enjaymo non deve essere usato in pazienti con infezioni attive e gravi. I pazienti devono essere monitorati per individuare i primi segni e sintomi di infezione e devono essere informati di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Quando Enjaymo viene somministrato a pazienti con infezioni sistemiche attive, questi devono essere monitorati attentamente per rilevare segni e sintomi di peggioramento dell'infezione. Alcune infezioni possono diventare rapidamente pericolose per la vita o fatali se non vengono riconosciute e trattate tempestivamente. I pazienti devono essere istruiti su questi segni e sintomi e informati sulle misure da adottare per rivolgersi immediatamente a un medico. Nei pazienti in trattamento per un'infezione grave, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con Enjaymo. Enjaymo non è stato studiato in pazienti con infezioni sistemiche croniche come epatite B, epatite C o HIV. Prima e durante il trattamento, i pazienti devono informare il medico se hanno ricevuto una diagnosi di epatite B, epatite C o infezione da HIV. Al momento dell'inizio del trattamento con Enjaymo, si deve tenere conto dello stato immunitario del paziente.

Vaccinazioni

I pazienti devono essere vaccinati secondo le attuali raccomandazioni locali per i pazienti con deficit persistente del complemento, compresi i vaccini contro il meningococco e lo streptococco. I pazienti devono ricevere vaccinazioni di richiamo secondo le raccomandazioni locali.

I pazienti non vaccinati in precedenza contro i batteri incapsulati devono essere vaccinati almeno due settimane prima della prima dose di Enjaymo. Se la terapia con Enjaymo è indicata con urgenza in un paziente non vaccinato, il/i vaccino/i deve/devono essere somministrato/i il prima possibile. La vaccinazione riduce il rischio di infezione da batteri incapsulati, ma non lo elimina. Non sono noti i benefici e i rischi della profilassi antibiotica per prevenire le infezioni nei pazienti che assumono Enjaymo.

Reazioni di ipersensibilità

La somministrazione di Enjaymo può causare reazioni di ipersensibilità, compresa l'anafilassi. Nei due studi di Fase III, si sono verificate reazioni correlate all'infusione (ad esempio respiro affannoso, battito cardiaco accelerato, nausea, vampate di calore, cefalea, ipotensione, fastidio al petto, prurito, eruzione cutanea, reazioni nel sito di iniezione e vertigini) in 19 dei 66 (29%) pazienti trattati con Enjaymo.

Se si verificano reazioni di ipersensibilità, Enjaymo deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato (cfr. «Posologia/impiego»).

Reazioni correlate a infusione

La somministrazione di Enjaymo può causare reazioni correlate all'infusione durante l'infusione o immediatamente dopo l'infusione (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per le reazioni correlate all'infusione e l'infusione deve essere interrotta se si verifica una reazione e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Infusione non diluita

Per l'infusione non diluita, sono disponibili i dati di 23 (su un totale di 39) pazienti della parte B dello studio CADENZA. La soluzione non diluita è stata somministrata a pazienti che erano stati trattati con Enjaymo per almeno 3 mesi nella parte B e non avevano un'anamnesi positiva di reazioni di ipersensibilità a Enjaymo.

Il numero di eventi avversi associati al trattamento (TEAE; Treatment-Emergent Adverse Events) verificatisi entro 24 ore dalla somministrazione dell'infusione non diluita era superiore al numero di TEAE verificatisi entro 24 ore dalla somministrazione dell'infusione diluita (39,1% vs 26,1%). Nessun TESAE si è verificato entro 24 ore dalla somministrazione dell'infusione non diluita. Gli eventi non gravi, ipertensione ed eritema del sito di iniezione si sono verificati ciascuno in 2 pazienti entro 24 ore dalla somministrazione dell'infusione non diluita; nessuno di questi eventi ha portato all'interruzione temporanea o alla sospensione del trattamento con Enjaymo.

Lupus eritematoso sistemico

Le persone con disfunzioni congenite della via classica del complemento hanno un rischio maggiore di sviluppare il lupus eritematoso sistemico (LES). A causa del suo meccanismo d'azione, Enjaymo può potenzialmente aumentare il rischio di sviluppare malattie autoimmuni come il LES. I pazienti con LES sono stati esclusi dagli studi clinici su Enjaymo. I pazienti che ricevono Enjaymo devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di LES e valutati di conseguenza. Occorre prestare cautela nell'uso di Enjaymo in pazienti con LES o in pazienti che sviluppano segni e sintomi di LES.

Sintomi circolatori

Non si può escludere un'influenza di Enjaymo sul decorso dei sintomi circolatori (come acrocianosi e sindrome di Raynaud).

Nei pazienti affetti da CAD, negli studi clinici su Enjaymo sono stati osservati in totale 5 eventi indesiderati tromboembolici (trombosi del seno venoso cerebrale, trombosi legata al dispositivo, trombosi dell'arteria periferica, attacco ischemico transitorio e trombosi venosa profonda). La trombosi del seno venoso cerebrale e la trombosi dell'arteria periferica sono state segnalate come eventi gravi; gli altri eventi, sono stati segnalati come non gravi. La trombosi venosa cerebrale si è verificata in presenza di meningioma e otomastoidite. L'evento si è risolto due giorni dopo l'inizio del trattamento con antitrombotici orali.

Monitoraggio delle manifestazioni della malattia da agglutinine fredde dopo la sospensione di Enjaymo

Gli effetti sull'emolisi diminuiscono alcune settimane dopo la fine del trattamento. I pazienti devono pertanto essere monitorati per rilevare segni e sintomi di emolisi in caso di interruzione del trattamento, che possono essere evidenziati da un aumento dei livelli di bilirubina totale o di LDH associato a una diminuzione dei livelli di emoglobina o alla ricorrenza di sintomi quali affaticamento, dispnea, palpitazioni o emoglobinuria.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione. Trattandosi di una proteina umana ricombinante, è improbabile che Enjaymo sia coinvolto in interazioni farmacologiche mediate dal citocromo P450. L'interazione di sutimlimab con i substrati del CYP non è stata studiata. Tuttavia, sutimlimab riduce i livelli di citochine proinfiammatorie nei pazienti, come l'IL-6, che notoriamente sopprime l'espressione di alcuni enzimi epatici CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). Pertanto, si deve usare cautela quando si inizia o si interrompe il trattamento con sutimlimab in pazienti che ricevono substrati del CYP450 3A4, 1A2, 2C9 o 2C19, in particolare quelli con un indice terapeutico ristretto (come warfarin/fenprocumone, carbamazepina, fenitoina e teofillina), e le dosi devono essere aggiustate se necessario.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Finora non sono disponibili esperienze sull'uso di Enjaymo in donne in gravidanza. Non è possibile trarre conclusioni sulla sicurezza di Enjaymo durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti negativi diretti o indiretti sulla salute per quanto riguarda la tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

È noto che gli anticorpi IgG umani possono attraversare la barriera placentare; di conseguenza, sutimlimab può essere trasferito dalla madre al feto in via di sviluppo.

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Enjaymo durante la gravidanza. Enjaymo deve essere somministrato durante la gravidanza solo in presenza di una chiara indicazione.

Allattamento

Non sono disponibili dati relativi alla presenza di sutimlimab nel latte materno, agli effetti sulla produzione di latte o agli effetti sul bambino allattato al seno. È noto che le IgG materne sono presenti nel latte materno. Non è possibile trarre conclusioni sulla sicurezza dell'uso di Enjaymo durante l'allattamento. Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o se interrompere il trattamento con Enjaymo. Questa decisione deve tenere conto sia dei benefici dell'allattamento al seno per il bambino sia dei benefici della terapia per la donna.

Fertilità

Gli effetti di sutimlimab sulla fertilità maschile e femminile non sono stati studiati negli animali.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Enjaymo non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Enjaymo nei pazienti con diagnosi confermata di malattia da agglutinine fredde è stata valutata in una popolazione mista di uno studio controllato con placebo (CADENZA) e di uno studio a braccio singolo non cieco (CARDINAL) (n = 66) (cfr. «Efficacia clinica»).

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati, che si sono verificati in ≥15% dei pazienti negli studi clinici su Enjaymo, sono stati ipertensione, infezione respiratoria, cefalea, nasofaringite, reazioni correlate all'infusione, cianosi (acrocianosi), nausea e dolore addominale. Effetti indesiderati gravi sono stati riportati nel 19,6% (13/66) dei pazienti che hanno ricevuto Enjaymo. Questi effetti indesiderati gravi sono stati infezione delle vie respiratorie (n = 3), infezione urinaria (n = 3), infezione virale (n = 2), cianosi (acrocianosi) (n = 2), infezione cutanea (n = 1), ipertensione (n = 1), dolore addominale (n = 1), infezione da herpes (n = 1), sindrome di Raynaud (n = 1) e cardiomiopatia da stress (n = 1). Gli effetti indesiderati hanno portato all'interruzione di Enjaymo nel 6,1% (4/66) dei pazienti. Si trattava di cianosi (acrocianosi) (n = 3), infezione delle vie respiratorie (n = 1), reazione correlata all'infusione (n = 1) e sindrome di Raynaud (n = 1).

Elenco degli effetti indesiderati

La Tabella 3 elenca gli effetti indesiderati osservati negli studi CADENZA e CARDINAL classificati secondo la classificazione sistemica organica a e la frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3 – Elenco degli effetti collaterali osservati negli studi CADENZA e CARDINAL

a.Infezione delle vie urinarie: infezione delle vie urinarie, cistite, infezione delle vie urinarie da Escherichia, infezione batterica delle vie urinarie, cistite batterica, urosepsi

b.Infezioni delle vie respiratorie: infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie respiratorie, bronchite, infezione delle vie respiratorie inferiori, infezione virale delle vie respiratorie superiori, infezione polmonare, infezione polmonare da Klebsiella, polmonite da COVID-19

c.Nasofaringite: nasofaringite, faringite

d.Infezione erpetica: herpes labiale, herpes zoster, herpes simplex, viremia da herpes simplex

e.Ipertensione: ipertensione, pressione arteriosa elevata, ipertensione essenziale, crisi ipertensiva, ipertensione da camice bianco

f.Dolore addominale: dolore addominale, dolore nella parte inferiore dell'addome, dolore nella parte superiore dell'addome, sensibilità addominale

g.Infezione della cute: infezione cutanea, infezione cutanea da stafilococco, infezione di ferita causata da stafilococco, infezione da tigna, micosi cutanea, candida della cute

h.Infezione oculare: infezione oculare, infezione oculare batterica

i.Infezione dentaria: infezione dentaria, infezione del canale radicolare

j.Infezione virale: infezione virale, infezione febbrile, influenza, sinusite

k.Infezione addominale: infezione addominale, infezione

l.Eritema: incluso eritema nella sede di iniezione

m.Prurito: incluso prurito nella sede di iniezione

* Reazione correlata all'infusione: tutte si sono verificate entro 24 ore dall'inizio dell'infusione di Enjaymo.

Immunogenicità

L'immunogenicità di sutimlimab è stata valutata nei pazienti con malattia da agglutinine fredde negli studi CARDINAL e CADENZA al basale, durante la fase di trattamento e alla fine del trattamento (settimana 26). In due dei 24 pazienti arruolati nello studio CARDINAL che avevano ricevuto almeno una dose di sutimlimab si sono formati anticorpi al medicamento correlati al trattamento (Anti-Drug Antibodies, ADA). Nello studio CADENZA, 6 dei 42 pazienti trattati con sutimlimab hanno formato ADA correlati al trattamento. Questi ADA erano transitori e con titolo basso e non erano associati a variazioni del profilo farmacocinetico, della risposta clinica o degli eventi indesiderati.

Segnalazione di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici non sono stati riportati casi di un posologia eccessiva.

Nei pazienti con posologia eccessiva si raccomanda l'interruzione immediata dell'infusione e un attento monitoraggio.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L04AJ04

Meccanismo d'azione

Sutimlimab è un anticorpo monoclonale (mAb) del tipo immunoglobulina G (IgG), sottoclasse 4 (IgG4), che inibisce la via classica del complemento e si lega specificamente al subcomponente s (C1s) del fattore 1 del complemento. C1s è una serina proteasi e taglia il C4. Le attività delle vie della lectina e dell'attivazione alternativa non sono inibite da sutimlimab. L'inibizione della via classica del complemento a livello di C1s previene il deposito di opsonine del complemento sulla superficie dei globuli rossi, con conseguente inibizione dell'emolisi nei pazienti con malattia da agglutinine fredde, previene la generazione di anafilatossine proinfiammatorie C3a e C5a e del complesso terminale del complemento a valle C5b-C9. La malattia da agglutinine fredde è caratterizzata da emolisi cronica derivante dalla lisi degli eritrociti mediata dalla via classica del complemento. Sutimlimab inibisce l'emolisi nei pazienti affetti da malattia da agglutinine fredde inibendo la via classica del complemento.

Farmacodinamica

Al termine della prima infusione di sutimlimab, è stata osservata un'immediata inibizione della via classica del complemento di oltre il 90%. Questa inibizione è stata mantenuta per tutto il periodo di trattamento di 26 settimane in tutti i pazienti con malattia da agglutinine fredde che hanno ricevuto sutimlimab a concentrazioni superiori a 100 µg/ml. I livelli di C4 sono tornati alla normalità (0,2 g/l) nei pazienti con malattia delle agglutinine fredde entro una settimana dalla prima somministrazione di sutimlimab. L'inibizione completa della via di attivazione classica dopo l'inizio del trattamento con sutimlimab ha comportato una rapida inibizione dell'emolisi, come evidenziato dalla normalizzazione dei livelli di bilirubina, dalla diminuzione dei livelli di LDH, dall'aumento dei livelli di aptoglobina e dalla diminuzione della conta dei reticolociti.

Dopo il primo trattamento con sutimlimab, è stata osservata una normalizzazione quasi completa dei livelli di bilirubina associata a un rapido aumento dei livelli di emoglobina di >1 g/dl, dimostrando l'effetto dell'inibizione della via di attivazione classica. L'entità e la durata della risposta farmacodinamica nei pazienti con malattia da agglutinine fredde dipendevano dall'esposizione a sutimlimab.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Enjaymo nei pazienti con malattia da agglutinine fredde sono state valutate in due studi clinici della durata di 6 mesi:

·uno studio controllato con placebo in pazienti con malattia da agglutinine fredde (CADENZA).

·uno studio a braccio singolo in pazienti con malattia da agglutinine fredde (CARDINAL).

Entrambi gli studi prevedevano un follow-up di 9 settimane dopo l'ultima dose di Enjaymo.

Entrambi gli studi hanno incluso pazienti con diagnosi confermata di malattia da agglutinine fredde basata su emolisi cronica, test polispecifico di antiglobuline dirette (DAT), DAT monospecifico per C3d, titolo di agglutinine fredde ≥64 a 4 °C e un DAT IgG ≤1+. I pazienti con malattia da agglutinine fredde dovuta a infezioni, malattie reumatologiche, lupus eritematoso sistemico o neoplasie ematologiche attive sono stati esclusi dagli studi. I pazienti con anamnesi di malattia linfoproliferativa concomitante di basso grado nota o esistente sono stati inclusi negli studi.

I pazienti arruolati nello studio CARDINAL hanno subìto almeno una trasfusione di sangue documentata nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio. I pazienti dello studio CADENZA non hanno subìto trasfusioni nei 6 mesi precedenti o hanno subìto più di una trasfusione di sangue negli ultimi 12 mesi prima dell'ingresso nello studio.

Studio CADENZA

Quarantadue (42) pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con 6500 mg o 7500 mg di sutimlimab (a seconda del peso corporeo) per via endovenosa nell'arco di circa 60 minuti il giorno 0, il giorno 7 e successivamente ogni 14 giorni fino alla settimana 25 (n = 22) o con placebo (n = 20).

Dopo il completamento del periodo di trattamento di 6 mesi (parte A), 39 pazienti (19 pazienti precedentemente sottoposti a Enjaymo e 20 pazienti precedentemente sottoposti a placebo) hanno ricevuto Enjaymo per 12 mesi nell'ambito di una fase di estensione (parte B). L'esposizione complessiva media a Enjaymo nelle parti A e B dello studio CADENZA è stata 93 settimane. L'esposizione massima nella fase di estensione (Parte B) è stata 150 settimane. L'esposizione complessiva massima a Enjaymo, nelle parti A e B, è stata 177 settimane.

Le caratteristiche di base e demografiche dei pazienti nello studio CADENZA erano comparabili tra i due gruppi di trattamento e comprendevano un'età media di 65,3 anni (intervallo: 46-88) e 68,2 anni (intervallo: 51-83), e un peso corporeo medio di 66,8 kg (intervallo: 39-100) e 64,9 kg (intervallo 48-95) nei gruppi Enjaymo e placebo, rispettivamente. Il 77,3% del gruppo Enjaymo e l'80,0% del gruppo placebo erano di sesso femminile. Al basale, il livello medio di emoglobina era di 9,15 g/dl nel gruppo Enjaymo e di 9,33 g/dl nel gruppo placebo e il livello medio di bilirubina totale era di 41,17 µmol/l (2 x ULN) nel gruppo Enjaymo e di 35,77 µmol/l (1,75 x ULN) nel gruppo placebo. Il punteggio medio di affaticamento FACIT era di 31,67 e 32,99 rispettivamente nei gruppi Enjaymo e placebo.

L'efficacia è stata valutata in base alla percentuale di pazienti che hanno soddisfatto i criteri dell'endpoint primario: aumento del livello di emoglobina dal basale di ≥1,5 g/dl al momento della valutazione del trattamento (media delle settimane 23, 25 e 26), nessuna trasfusione di sangue tra la settimana 5 e la settimana 26 e nessun trattamento della malattia da agglutinine fredde al di là delle misure consentite dal protocollo di studio tra la settimana 5 e la settimana 26. Un paziente ha ricevuto una trasfusione di sangue se si applicavano le seguenti soglie di emoglobina: livello di emoglobina <7 g/dl o livello di emoglobina <9 g/dl con sintomi. Le terapie non consentite includevano il rituximab da solo o in combinazione con agenti citotossici.

Gli endpoint secondari includevano la variazione media dal basale della bilirubina totale e la variazione media dal basale del punteggio di affaticamento FACIT.

I risultati dell'efficacia di Enjaymo nei pazienti affetti da malattia da agglutinine fredde sono descritti nella Tabella 4.

Tabella 4 – Risultati dell'efficacia nei pazienti affetti da malattia da agglutinine fredde nello studio CADENZA.

^a I responder sono definiti come pazienti con aumento del livello di emoglobina dal basale di ≥1,5 g/dl al momento della valutazione del trattamento (media delle settimane 23, 25 e 26), nessuna trasfusione di sangue tra la settimana 5 e la settimana 26 e nessun trattamento della malattia da agglutinine fredde al di là delle misure consentite dal protocollo di studio tra la settimana 5 e la settimana 26.

^† I trattamenti non consentiti includono rituximab da solo o in combinazione con citostatici

ND non determinato

Nella parte A dello studio CADENZA, il livello medio di bilirubina totale al momento della valutazione del trattamento era di 12,12 µmol/l (variazione media dal basale: - 22,13 µmol/l) nel gruppo Enjaymo e di 33,95 µmol/l (variazione media dal basale: - 1,83 µmol/l) nel gruppo placebo.

Il punteggio medio dell'affaticamento FACIT al momento della valutazione del trattamento era di 43,15 nel gruppo sutimlimab e di 33,66 nel gruppo placebo. Per il gruppo Enjaymo, al momento della valutazione del trattamento è stata registrata una differenza nella variazione media rispetto al basale [media LS (Least squares)] di 8,93 (SE: 2,45, IC al 95%: 4,0-13,85) rispetto al placebo.

Nella parte B dello studio CADENZA, i livelli medi di emoglobina sono stati mantenuti a >11 g/dl

ed è stata osservata una normalizzazione sostenuta dei livelli medi di bilirubina. I miglioramenti della scala di affaticamento FACIT osservati nella parte A sono stati mantenuti.

Dopo l'ultima dose di Enjaymo nello studio sono stati osservati segni e sintomi di emolisi ricorrente. Sulla base degli ultimi dati disponibili durante il trattamento, nove settimane dopo l'ultima dose nella parte B, il livello medio di emoglobina è diminuito di 2,41 g/dl (deviazione standard (DS): 2,21) e il livello medio di bilirubina è aumentato di 21,80 μmol/l (DS: 18,14).

Analisi dei sottogruppi

Per quanto riguarda l'endpoint primario, i tassi di risposta di Enjaymo rispetto al placebo sono stati diversi a seconda del sesso:

uomini (n=9): 60% (Enjaymo) vs. 50% (placebo), donne (n=33): 76,5% (Enjaymo) vs. 6,3% (placebo)

Studio CARDINAL

Ventiquattro (24) pazienti hanno ricevuto 6500 mg o 7500 mg di Enjaymo (a seconda del peso corporeo) per via endovenosa nell'arco di circa 60 minuti il giorno 0, il giorno 7 e successivamente ogni 14 giorni fino alla settimana 25.

Dopo il completamento del periodo di trattamento di 6 mesi (parte A), 22 pazienti hanno ricevuto Enjaymo per 24 mesi nell'ambito di una fase di estensione (parte B). L'esposizione complessiva media a Enjaymo nelle parti A e B dello studio CARDINAL è stata 132 settimane. L'esposizione massima nella fase di estensione (Parte B) è stata 151 settimane. L'esposizione complessiva massima a Enjaymo, nelle parti A e B, è stata 177 settimane.

L'età media era di 71,3 anni (intervallo: 55-85). Il peso corporeo medio era di 67,8 kg (intervallo: 40-112) e il 62,5% dei partecipanti allo studio era di sesso femminile. Al basale, il livello medio di emoglobina era di 8,59 g/dl, il livello medio di bilirubina totale era di 53,26 µmol/l (2,6 x ULN) e il punteggio medio di affaticamento FACIT era di 32,5. Il numero medio di trasfusioni nei 6 mesi precedenti l'inclusione nello studio era di 3,2 (intervallo: 1-19).

L'efficacia è stata valutata in base alla percentuale di pazienti che hanno soddisfatto i criteri per l'endpoint primario: aumento del livello di emoglobina dal basale di ≥2 g/dl o livelli di emoglobina ≥12 g/dl al momento della valutazione del trattamento (media delle settimane 23, 25 e 26), nessuna trasfusione di sangue tra la settimana 5 e la settimana 26 e nessun trattamento della malattia da agglutinine fredde al di là delle misure consentite dal protocollo di studio tra la settimana 5 e la settimana 26.

I pazienti hanno ricevuto una trasfusione di sangue se si potevano applicare le seguenti soglie di emoglobina: livello di emoglobina <7 g/dl o livello di emoglobina <9 g/dl con sintomi. I trattamenti non consentiti includono rituximab da solo o in combinazione con citostatici.

I risultati dell'efficacia di Enjaymo nei pazienti affetti da malattia da agglutinine fredde sono descritti nella Tabella 5.

Tabella 5: Risultati dell'efficacia nei pazienti affetti da malattia da agglutinine fredde nello studio CARDINAL - Parte A.

^a I responder sono definiti come pazienti con aumento del livello di emoglobina dal basale di ≥2 g/dl o livello di emoglobina ≥12 g/dl al momento della valutazione del trattamento (media delle settimane 23, 25 e 26), nessuna trasfusione di sangue tra la settimana 5 e la settimana 26 e nessun trattamento della malattia da agglutinine fredde al di là delle misure consentite dal protocollo di studio tra la settimana 5 e la settimana 26.
^† I trattamenti non consentiti includevano rituximab da solo o in combinazione con citostatici.

Nella parte B dello studio CARDINAL, i livelli medi di emoglobina sono stati mantenuti a >11 g/dl ed è stata osservata una normalizzazione sostenuta dei livelli medi di bilirubina.

Dopo l'ultima dose di Enjaymo nello studio sono stati osservati segni e sintomi di emolisi ricorrente. Sulla base degli ultimi dati disponibili durante il trattamento, l'emoglobina media è diminuita di 2,28 g/dl (DS: 1,80) e la bilirubina media è aumentata di 24,27 µmol/l (DS: 13,51) entro nove settimane dall'ultima dose nella parte B.

Manifestazioni non mediate dal complemento della malattia da agglutinine fredde

Oltre ai sintomi mediati dall'emolisi, i pazienti affetti da malattia da agglutinine fredde possono manifestare sintomi circolatori indotti dal freddo, come acrocianosi e sindrome di Raynaud. Con Enjaymo non è stato osservato alcun miglioramento dei sintomi circolatori indotti dal freddo (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti pediatrici

Sutimlimab non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di sutimlimab è stata studiata in 24 pazienti (CARDINAL) e 42 pazienti (CADENZA), tra cui 51 pazienti che hanno ricevuto rispettivamente 6500 mg e 15 pazienti che hanno ricevuto 7500 mg, sotto forma di infusione endovenosa con una dose iniziale seguita da una dose di carico 7 giorni dopo e poi una dose di mantenimento ogni due settimane per 26 settimane. Le esposizioni totali allo stato stazionario ai regimi di dosaggio raccomandati sono riportate nella Tabella 6.

Tabella 6 - Valori medi (DS) dei parametri di esposizione di Enjaymo allo stato stazionario

* Abbreviazioni: AUC_ss = area sotto la curva tra 2 dosi consecutive dopo il raggiungimento dello stato stazionario; C_min = concentrazione a valle allo stato stazionario, definita come 1 ora prima della somministrazione della dose successiva

Dopo l'inizio del trattamento con sutimlimab, lo stato stazionario è stato raggiunto alla settimana 7, con un accumulo inferiore a 2 volte.

Correlazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

Concentrazioni di sutimlimab superiori a 100 µg/ml hanno determinato la massima inibizione della via classica del complemento. Il regime posologico raccomandato ha comportato un'esposizione sufficiente a sutimlimab allo stato stazionario per massimizzare gli effetti sui livelli di emoglobina, bilirubina e C4 totale. La concentrazione minima stimata allo stato stazionario per gli effetti dimezzati (EC50 o IC50) era simile per emoglobina, C4 e bilirubina, con valori compresi tra 86 e 369 µg/ml.

Assorbimento

Sutimlimab viene somministrato per via endovenosa ed è quindi completamente biodisponibile.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario nei compartimenti centrale e periferico era di circa 5,8 l nei pazienti con malattia da agglutinine fredde.

Metabolismo

Sutimlimab è una proteina. È noto che gli anticorpi vengono degradati mediante scissione in piccoli peptidi e singoli amminoacidi.

Eliminazione

L'emivita di sutimlimab dipende dalla concentrazione plasmatica. Sulla base della clearance totale (clearance lineare e non lineare), l'emivita di eliminazione terminale di sutimlimab è di 16 giorni.

Linearità/non linearità

Dopo la somministrazione di dosi singole, la clearance di sutimlimab mostra inizialmente una forte diminuzione a dosi inferiori a 30 mg/kg (circa 2 g); la clearance diventa indipendente dalla dose a 60-100 mg di sutimlimab per kg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di sutimlimab in base a sesso, età, etnia, disturbi della funzionalità epatica o renale. Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che il peso corporeo e l'etnia (giapponese e non giapponese) influenzano la farmacocinetica di sutimlimab. Nei soggetti con peso corporeo maggiore è stata osservata un'esposizione inferiore. L'influenza del peso corporeo sulla farmacocinetica è stata presa in considerazione da una raccomandazione posologica dipendente dal peso corporeo. Sulla base del confronto tra più studi, l'AUC_0-168 di sutimlimab è risultata fino al 38% più alta nei soggetti giapponesi rispetto ai soggetti non giapponesi dopo la somministrazione di 30-100 mg/kg.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi di tossicità per somministrazione ripetuta di sutimlimab con esposizioni fino a circa 3-4 volte l'esposizione alla dose raccomandata nell'uomo, non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi delle scimmie giavanesi.

Genotossicità e cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sugli animali per esaminare il potenziale genotossico e cancerogeno di sutimlimab.

Tossicità per la riproduzione

Uno studio sullo sviluppo pre e postnatale esteso (ePPND) nelle scimmie giavanesi non ha rilevato alcuna evidenza di effetti avversi sullo sviluppo con la somministrazione di sutimlimab per via endovenosa tra l'organogenesi e la nascita, con esposizioni pari a circa 2-3 volte l' AUC nell'uomo alla dose massima raccomandata.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo la preparazione

La stabilità chimico-fisica dopo la preparazione di Enjaymo, soluzione per infusione è stata dimostrata per 16 ore a una temperatura compresa tra 15 °C e 25 °C o per 36 ore a 2 °C - 8 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

Se non viene utilizzato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, rispettivamente 8 ore a temperatura ambiente, tenendo conto del tempo di infusione previsto, a meno che l'apertura dei flaconcini e la preparazione nella sacca per infusione non siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. Conservare i flaconcini nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non agitare. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Enjaymo viene fornito come soluzione in un flaconcino monodose e deve essere preparato in modo asettico da un operatore sanitario come segue.

Preparazione e somministrazione della soluzione non diluita:

1.Togliere Enjaymo dal frigorifero. Per evitare la formazione di schiuma, non agitare Enjaymo.

2.Prima della somministrazione, ispezionare visivamente i flaconcini per verificare l'assenza di particelle e di scolorimento. La soluzione di Enjaymo è un liquido opalescente, da incolore a leggermente giallastro. Non somministrare se la soluzione è scolorita o contiene sostanze estranee.

3.Prelevare il volume calcolato di Enjaymo dal numero appropriato di flaconcini in base alla dose raccomandata (cfr. la Tabella 1 in «Posologia/impiego») e trasferirlo in una sacca per infusione vuota. Gettare la parte inutilizzata rimasta nel flaconcino.

4.Per le condizioni di conservazione, cfr. «Stabilità dopo la preparazione».

5.Lasciare che la soluzione per infusione raggiunga la temperatura ambiente (15 °C-25 °C) prima della somministrazione. Per la velocità di infusione, cfr. la Tabella 1 in «Posologia/impiego». L'infusione deve essere somministrata nell'arco di 1-2 ore. L'infusione di Enjaymo deve avvenire esclusivamente attraverso un filtro da 0,22 µm con membrana in polietersulfone (PES). È possibile utilizzare scaldini per l'infusione; non superare la temperatura di 40 °C.

6.Il catetere e il tubo di infusione devono essere pre-riempiti con la soluzione di dosaggio immediatamente prima dell'infusione e lavati subito dopo la fine dell'infusione con una quantità sufficiente (circa 20 ml) di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9 per cento.

7.Non sono state osservate incompatibilità tra la soluzione per infusione Enjaymo e le sacche per infusione in cloruro di polivinile (PVC) con di(2-etilesil)ftalato (DEHP) come plastificante, acetato di etile vinile (EVA) e poliolefina (PO), i set di somministrazione in PVC con DEHP come plastificante, polipropilene (PP) e polietilene (PE) senza DEHP; nonché adattatori per flaconcini in policarbonato (PC) e acrilonitrile butadiene stirene (ABS).

Preparazione e somministrazione della soluzione diluita:

1.Togliere Enjaymo dal frigorifero. Per evitare la formazione di schiuma, non agitare Enjaymo.

2.Prima della somministrazione, ispezionare visivamente i flaconcini per verificare l'assenza di particelle e di scolorimento. La soluzione di Enjaymo è un liquido opalescente, da incolore a leggermente giallastro. Non somministrare se la soluzione è scolorita o contiene sostanze estranee.

3.Prelevare il volume calcolato di Enjaymo dal numero appropriato di flaconcini in base alla dose raccomandata (cfr. la Tabella 2 in «Posologia/impiego») e trasferirlo in una sacca per infusione vuota. Preparare il volume calcolato con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% per un volume totale di 500 ml. Gettare la parte inutilizzata rimasta nel flaconcino.

4.Per le condizioni di conservazione, cfr. «Stabilità dopo la preparazione».

5.Lasciare che la soluzione per infusione raggiunga la temperatura ambiente (15 °C-25 °C) prima della somministrazione. Per la velocità di infusione, cfr. la Tabella 2 in «Posologia/impiego». L'infusione deve essere somministrata nell'arco di 1-2 ore. L'infusione di Enjaymo deve avvenire esclusivamente attraverso un filtro da 0,22 µm con membrana in polietersulfone (PES). È possibile utilizzare scaldini per l'infusione; non superare la temperatura di 40 °C.

6.Il catetere e il tubo di infusione devono essere pre-riempiti con la soluzione di dosaggio immediatamente prima dell'infusione e lavati subito dopo la fine dell'infusione con una quantità sufficiente (circa 20 ml) di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9 per cento.

7.Non sono state osservate incompatibilità tra la soluzione per infusione Enjaymo e le sacche per infusione in cloruro di polivinile (PVC) con di(2-etilesil)ftalato (DEHP) come plastificante, acetato di etile vinile (EVA) e poliolefina (PO), i set di somministrazione in PVC con DEHP come plastificante, polipropilene (PP) e polietilene (PE) senza DEHP; nonché adattatori per flaconcini in policarbonato (PC) e acrilonitrile butadiene stirene (ABS).

Precauzioni speciali per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

68074

Confezioni

Enjaymo 1100 mg/22 ml soluzione per infusione, confezione con 1 flaconcino [A].

Enjaymo 1100 mg/22 ml soluzione per infusione, confezione con 6 flaconcini [A].

Titolare dell’omologazione

RECORDATI AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Luglio 2024