Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
AYVAKYT®
Composizione
Principi attivi
Avapritinib
Sostanze ausiliarie
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, copovidone, croscarmellosa sodica, magnesio stearato
Rivestimento della compressa: talco, macrogol 3350, alcol (poli)vinilico, titanio diossido (E171)
Inchiostro di stampa (solo per le compresse rivestite con film da 100 mg, 200 mg e 300 mg): gomma lacca, blu brillante FCF (E133), titanio diossido (E171), ossido di ferro nero (E172), glicole propilenico, idrossido d’ammonio
Ogni compressa rivestita con film da 25 mg contiene 0,271 mg di sodio
Ogni compressa rivestita con film da 50 mg contiene 0,543 mg di sodio
Ogni compressa rivestita con film da 100 mg contiene 1,086 mg di sodio
Ogni compressa rivestita con film da 200 mg contiene 2,172 mg di sodio
Ogni compressa rivestita con film da 300 mg contiene 3,257 mg di sodio
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compressa rivestita con film per via orale.
1 compressa rivestita con film contiene 25 mg di avapritinib (compressa rivestita con film tonda, bianca, di 5 mm di diametro, con impresso su un lato «BLU» e sull’altro «25»)
1 compressa rivestita con film contiene 50 mg di avapritinib (compressa rivestita con film tonda, bianca, di 6 mm di diametro, con impresso su un lato «BLU» e sull’altro «50»)
1 compressa rivestita con film contiene 100 mg di avapritinib (compressa rivestita con film tonda, bianca, di 9 mm di diametro, con stampato, in inchiostro blu, su un lato «BLU» e sull’altro «100»)
1 compressa rivestita con film contiene 200 mg di avapritinib (compressa rivestita con film ovale, bianca, di 16 mm di lunghezza e 8 mm di larghezza, con stampato, in inchiostro blu, su un lato «BLU» e sull’altro «200»)
1 compressa rivestita con film contiene 300 mg di avapritinib (compressa rivestita con film ovale, bianca, di 18 mm di lunghezza e 9 mm di larghezza, con stampato, in inchiostro blu, su un lato «BLU» e sull’altro «300»)
Indicazioni/possibilità d’impiego
Tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST)
·AYVAKYT è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST) non resecabili o metastatici che presentano una mutazione del recettore alfa del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRA) D842V.
Mastocitosi sistemica avanzata (AdvSM)
·AYVAKYT è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da mastocitosi sistemica avanzata (AdvSM) in seguito almeno a una terapia sistemica (cfr. «Efficacia clinica»). L’AdvSM comprende pazienti affetti da mastocitosi sistemica aggressiva (ASM), mastocitosi sistemica associata a neoplasia ematologica (SM-AHN) e leucemia mastocitaria (MCL).
AYVAKYT non deve essere impiegato per il trattamento dell’AdvSM se la conta piastrinica è inferiore a 50 × 109/l (cfr. «Posologia/impiego», Tabella 2 e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Posologia/impiego
La terapia deve essere avviata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle patologie per le quali avapritinib è indicato.
Per il trattamento con AYVAKYT, selezionare i pazienti in base alla presenza di una mutazione PDGFRA D842V.
La selezione dei pazienti per il trattamento di GIST non resecabili o metastatici positivi alla mutazione PDGFRA D842V deve essere basata su un metodo di analisi validato.
Posologia consigliata per GIST con mutazione PDGFRA D842V
Per i pazienti con GIST, la dose iniziale raccomandata di AYVAKYT è di 300 mg per via orale una volta al giorno. Questa dose di 300 mg una volta al giorno è anche la dose massima raccomandata che non deve essere superata dai pazienti con GIST. In caso di necessità, la dose giornaliera va adeguata in base alla tollerabilità (cfr. «Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni»)
Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.
Posologia consigliata per mastocitosi sistemica avanzata
Per i pazienti con AdvSM, la dose iniziale raccomandata di AYVAKYT è di 200 mg per via orale una volta al giorno. Questa dose di 200 mg una volta al giorno è anche la dose massima raccomandata che non deve essere superata dai pazienti con AdvSM. In caso di necessità, la dose giornaliera va adeguata in base alla tollerabilità (cfr. «Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni») Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.
Somministrazione raccomandata
Somministrare AYVAKYT per via orale a stomaco vuoto, almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto.
In caso si salti una dose, questa non deve essere recuperata se mancano meno di 8 ore alla dose successiva programmata.
Non ripetere l’assunzione se si vomita dopo aver ingerito AYVAKYT, bensì proseguire con la dose successiva programmata.
Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni
Nelle Tabelle 1 e 2 sono indicate le riduzioni della dose raccomandate a seguito di effetti indesiderati.
Negli studi clinici registrativi, la dose di AYVAKYT ha dovuto essere ridotta a seguito di effetti indesiderati (cfr. «Effetti indesiderati») almeno una volta nella maggior parte dei pazienti trattati, fino all’82% dei pazienti nel gruppo GIST e fino al 68% in quelli nel gruppo AdvSM. La dose giornaliera mediana in questi studi era di 184 mg per il trattamento di GIST e di 104 mg per il trattamento dell’AdvSM. Nei pazienti nei quali la dose di AYVAKYT è stata ridotta a causa di effetti indesiderati non sono stati rilevati effetti negativi sull’efficacia del trattamento.
Tabella 1. Riduzioni della dose raccomandate per AYVAKYT in caso di effetti indesiderati
Riduzione della dose | GIST (dose iniziale 300 mg)* | AdvSM (dose iniziale 200 mg)** |
La prima volta | 200 mg una volta al dì | 100 mg una volta al dì |
La seconda volta | 100 mg una volta al dì | 50 mg una volta al dì |
La terza volta | - | 25 mg una volta al dì |
* Nei pazienti con GIST che non tollerano una dose di 100 mg una volta al giorno, interrompere definitivamente AYVAKYT.
** Nei pazienti con AdvSM che non tollerano una dose di 25 mg una volta al giorno, interrompere AYVAKYT definitivamente.
Tabella 2. Adeguamento della dose raccomandato per AYVAKYT in caso di effetti indesiderati
Effetto indesiderato | Severità* | Adeguamento della dose |
Pazienti con GIST o AdvSM |
Emorragia intracranica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») | Qualsiasi grado | Interrompere AYVAKYT definitivamente. |
Effetti cognitivi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») | Grado 1 | Proseguire AYVAKYT alla stessa dose o continuare a una dose ridotta o sospendere fino al miglioramento al basale o alla risoluzione. Riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta. |
Grado 2 o grado 3 | Sospendere AYVAKYT fino al miglioramento al basale, al grado 1 o alla risoluzione. Riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta. |
Grado 4 | Interrompere AYVAKYT definitivamente. |
Altro (cfr. «Effetti indesiderati») | Grado 3 o grado 4 | Sospendere AYVAKYT fino al miglioramento al grado 2 o inferiore. Riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta, secondo quanto indicato clinicamente. |
Pazienti con AdvSM |
Trombocitopenia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») | < 50 × 109/l | Interrompere AYVAKYT fino a quando la conta piastrinica non sia ≥ 50 × 109/l, dopodiché riprendere a una dose ridotta (secondo la Tabella 1). Se la conta piastrinica non ritorna superiore a 50 × 109/l, considerare una trasfusione piastrinica. |
* Severità secondo la definizione contenuta nei criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute, versione 5.0
Evitare l’uso concomitante di AYVAKYT con inibitori forti o moderati del CYP3A4. Se non è possibile evitare l’uso concomitante con un inibitore moderato del CYP3A4, la dose iniziale di AYVAKYT è la seguente (cfr. «Inibitori e induttori del CYP3A4»):
·GIST: 100 mg per via orale una volta al giorno
·AdvSM: 50 mg per via orale una volta al giorno
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è raccomandato alcun adeguamento della dose nei pazienti con un disturbo della funzionalità epatica lieve [bilirubina totale ≤ limite superiore della norma (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) > ULN o bilirubina totale > 1-1,5 l’ULN e qualsiasi AST] o moderato [bilirubina totale > 1,5-3 l’ULN e qualsiasi AST]. È raccomandata una dose iniziale modificata di avapritinib per i pazienti con un disturbo della funzionalità epatica severo (classe Child-Pugh C). La dose iniziale di avapritinib deve essere ridotta da 300 mg a 200 mg per via orale una volta al giorno per i pazienti con GIST e da 200 mg a 100 mg per via orale una volta al giorno per i pazienti con AdvSM (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbo della funzionalità renale
Non è raccomandato alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve o moderato [clearance della creatinina (CLcr) 30-89 ml/min, stimata mediante Cockcroft-Gault]. Poiché AYVAKYT non è stato valutato in pazienti con disturbo della funzionalità renale grave (CLcr 15-29 ml/min) o insufficienza renale terminale (CLcr < 15 ml/min), non se ne raccomanda l’uso in questi pazienti (cfr. «Farmacologia clinica»).
Pazienti anziani
Non si raccomanda alcun adeguamento della dose nei pazienti dai 65 anni di età.
Bambini e adolescenti
AYVAKYT non è omologato per l’uso in bambini e adolescenti.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.
Avvertenze e misure precauzionali
Emorragie
Nei pazienti con GIST non resecabile o metastatico e con AdvSM, avapritinib è stato associato a un aumento dell’incidenza di reazioni indesiderate emorragiche, comprese reazioni indesiderate gravi e severe, come emorragia gastrointestinale e intracranica. Gli effetti indesiderati di emorragia gastrointestinale sono stati gli effetti indesiderati emorragici segnalati più di frequente durante il trattamento con avapritinib nei pazienti con GIST non resecabile o metastatico, ma si sono verificate anche emorragie epatiche e tumorali (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).
La sorveglianza di routine degli effetti indesiderati emorragici deve includere un esame obiettivo. È necessario monitorare l’emocromo completo, incluse le piastrine e i parametri della coagulazione, soprattutto nei pazienti con patologie che predispongono al sanguinamento, oltre che in quelli trattati con anticoagulanti (ad es. warfarin e fenprocumone), inibitori dell’aggregazione piastrinica o altri medicamenti concomitanti che aumentano il rischio di sanguinamento, come ad esempio i glucocorticoidi o l’acido acetilsalicilico.
Emorragie intracraniche
Nei pazienti che hanno ricevuto AYVAKYT si sono presentate reazioni indesiderate di emorragie intracraniche. Il meccanismo esatto non è noto (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Non si dispone di esperienze negli studi clinici con AYVAKYT in pazienti con metastasi cerebrali.
Prima dell’inizio del trattamento con AYVAKYT è necessario valutare attentamente il rischio di emorragie intracraniche nei pazienti con rischio potenzialmente aumentato, inclusi pazienti con trombocitopenia, aneurisma vascolare oppure con emorragie intracraniche o insulto cerebrovascolare nell’anamnesi nell’anno precedente.
I pazienti che manifestano segni e sintomi neurologici clinicamente rilevanti (ad es. cefalea severa, problemi di vista, sonnolenza e/o debolezza focale) durante il trattamento con AYVAKYT devono interrompere l’assunzione di AYVAKYT e informare immediatamente il medico. La diagnostica per immagini del cervello mediante risonanza magnetica per immagini (RMI) o tomografia computerizzata (TC) può essere eseguita a discrezione del medico in base alla severità e alla presentazione clinica.
Indipendentemente dal grado di severità, nei pazienti in cui viene osservata emorragia intracranica durante il trattamento con avapritinib, avapritinib deve essere definitivamente sospeso (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Nei pazienti con AdvSM, risultava aumentato il rischio di un’emorragia intracranica nel caso di concomitante trombocitopenia con conta piastrinica < 50 × 109/l e trattamento a una dose iniziale ≥ 300 mg.
Di conseguenza, prima dell’inizio della terapia, è necessario effettuare una conta piastrinica. AYVAKYT non è raccomandato nei pazienti con conta piastrinica < 50 × 109/l per il trattamento dell’AdvSM (cfr. «Indicazioni/possibilità d’impiego»). Dopo l’inizio del trattamento, è necessario eseguire una conta piastrinica ogni 2 settimane per le prime 8 settimane indipendentemente dalla conta piastrinica basale. Dopo 8 settimane di trattamento, monitorare la conta piastrinica ogni 2 settimane (o più spesso, se clinicamente indicato) se i valori sono inferiori a 75 × 109/l, ogni 4 settimane se i valori sono compresi tra 75 e 100 × 109/l e come clinicamente indicato se i valori sono superiori a 100 × 109/l.
Se la conta piastrinica scende al di sotto di 50 × 109/l sospendere il trattamento con AYVAKYT. Può essere necessario trasfondere piastrine e seguire la modifica della dose raccomandata come illustrato in Tabella 2 (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Negli studi clinici, la trombocitopenia è risultata generalmente reversibile dopo la riduzione o sospensione di AYVAKYT.
Effetti cognitivi
Effetti cognitivi, quali compromissione della memoria, disturbi cognitivi, stato confusionale ed encefalopatia, possono manifestarsi in pazienti che ricevono AYVAKYT (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Il meccanismo degli effetti cognitivi non è noto.
Si raccomanda di monitorare clinicamente i pazienti per i segni e sintomi di eventi cognitivi quali smemoratezza di nuova insorgenza o in peggioramento nonché confusione e/o difficoltà nella funzionalità cognitiva. I pazienti devono informare immediatamente il medico se manifestano sintomi cognitivi di nuova insorgenza o in peggioramento.
Per i pazienti con effetti cognitivi osservati correlati al trattamento con AYVAKYT si deve seguire la modifica della dose raccomandata riportata alla Tabella 2 (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Negli studi clinici, le riduzioni o le sospensioni della dose hanno migliorato gli effetti cognitivi di grado ≥ 2 rispetto a nessuna azione.
Ritenzione di liquidi
Nei pazienti che assumevano avapritinib sono stati segnalati casi di ritenzione di liquidi, compresi casi severi di edema localizzato (edema della faccia, periorbitale, periferico, edema polmonare e/o versamento pleurico) o edemi generalizzati e ascite, con categoria di frequenza almeno «comune». Altri edemi localizzati (edema laringeo e/o versamento pericardico) sono stati segnalati con frequenza «non comune» (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).
Pertanto, si raccomanda di valutare i pazienti per questi effetti indesiderati, inclusa la regolare valutazione di peso corporeo e dei sintomi respiratori. Un aumento di peso rapido e imprevisto o sintomi respiratori che indicano ritenzione di liquidi devono essere attentamente valutati e si devono avviare un trattamento di supporto e misure terapeutiche appropriate, come ad esempio i diuretici. Nei pazienti con ascite si raccomanda di valutare l’eziologia dell’ascite.
Prolungamento dell’intervallo QT
Il prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato in pazienti con GIST non resecabile o metastatico e AdvSM trattati con avapritinib nell’ambito di studi clinici. Il prolungamento dell’intervallo QT può indurre un aumento del rischio di aritmie ventricolari, comprese le torsioni di punta.
Pertanto, AYVAKYT deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT noto o a rischio di prolungamento dell’intervallo QT (ad es. a causa di medicamenti concomitanti, malattie cardiache preesistenti e/o squilibri elettrolitici). La somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 deve essere evitata. Inoltre, deve essere evitata la somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 a causa del maggiore rischio di effetti indesiderati, compresi il prolungamento dell’intervallo QT e aritmie correlate (cfr. la rubrica «Interazioni»). Qualora l’uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 non possa essere evitato, vedere la rubrica «Posologia/impiego» per istruzioni sulla modifica della dose.
La valutazione dell’intervallo QT mediante elettrocardiogramma (ECG) deve essere presa in considerazione in particolare se AYVAKYT viene assunto in concomitanza con medicamenti che possono prolungare l’intervallo QT.
Patologie gastrointestinali
Diarrea, nausea e vomito sono stati gli effetti indesiderati gastrointestinali riportati con maggior frequenza (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti con diarrea, nausea e vomito devono essere valutati per escludere eziologie correlate alla patologia. Le misure di supporto per gli effetti indesiderati gastrointestinali che richiedono un trattamento possono includere medicamenti con proprietà antiemetiche, antidiarroiche o antiacide.
Lo stato di idratazione dei pazienti che manifestano effetti indesiderati gastrointestinali deve essere attentamente monitorato e trattato secondo la pratica clinica standard.
Esami di laboratorio
Il trattamento con avapritinib nei pazienti con GIST non resecabile o metastatico e AdvSM è associato ad anemia, neutropenia e/o trombocitopenia. Un emocromo completo deve essere effettuato a intervalli regolari durante il trattamento con AYVAKYT. Vedere anche le emorragie intracraniche summenzionate in questa rubrica e nella rubrica «Effetti indesiderati».
Il trattamento con avapritinib è associato ad aumenti di bilirubina e transaminasi epatiche (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). La funzionalità epatica (transaminasi e bilirubina) deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con AYVAKYT.
Inibitori e induttori del CYP3A4
La somministrazione concomitante con forti o moderati inibitori del CYP3A4 deve essere evitata in quanto può aumentare la concentrazione plasmatica di avapritinib (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Interazioni»).
La somministrazione concomitante con forti o moderati induttori del CYP3A4 deve essere evitata in quanto può diminuire le concentrazioni plasmatiche di avapritinib (cfr. la rubrica «Interazioni»).
Reazione di fotosensibilità
L’esposizione alla luce diretta del sole deve essere evitata o ridotta al minimo, a causa del rischio di fototossicità associato ad AYVAKYT. I pazienti devono essere istruiti a prendere misure quali l’utilizzo di indumenti protettivi e creme solari ad alto fattore di protezione solare (SPF).
Tossicità embriofetale
Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del suo meccanismo d’azione, AYVAKYT può causare danni fetali quando somministrato a donne incinte (cfr. «Dati preclinici».
Ulteriori sostanze ausiliarie
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Effetto di altri medicamenti su avapritinib
Forti e moderati inibitori del CYP3A
La somministrazione concomitante di avapritinib con un forte inibitore del CYP3A (itraconazolo) ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di avapritinib e può causare un aumento degli effetti indesiderati. La somministrazione concomitante di itraconazolo (200 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguita da 200 mg una volta al giorno per 13 giorni) con una dose singola di 200 mg di avapritinib il Giorno 4 in soggetti sani ha aumentato la Cmax dell’avapritinib di 1,4 volte e l’AUC0-inf di 4,2 volte, rispetto a una dose di 200 mg di avapritinib somministrato da solo.
L’uso concomitante di avapritinib con inibitori forti o moderati di CYP3A (ad es. antimicotici inclusi ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; alcuni macrolidi, come eritromicina, claritromicina e telitromicina; principi attivi per trattare le infezioni da virus dell’immunodeficienza umana/sindrome da immunodeficienza acquisita [HIV/AIDS] come cobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir; nonché conivaptan per l’iponatriemia e boceprevir per il trattamento dell’epatite) inclusi pompelmo o succo di pompelmo deve essere evitato. Se l’uso concomitante con un inibitore moderato del CYP3A non può essere evitato, la dose iniziale di avapritinib deve essere ridotta da 300 mg a 100 mg per via orale una volta al giorno per i pazienti con GIST, e da 200 mg a 50 mg per via orale una volta al giorno per i pazienti con AdvSM (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Forti e moderati induttori del CYP3A
La somministrazione concomitante di avapritinib con un forte induttore del CYP3A (rifampicina) ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di avapritinib e può causare una riduzione dell’efficacia di avapritinib. La somministrazione concomitante di rifampicina (600 mg una volta al giorno per 18 giorni) con una dose singola di 400 mg di avapritinib il Giorno 9 in soggetti sani ha ridotto la Cmax di avapritinib del 74% e l’AUC0-inf del 92%, rispetto a una dose di 400 mg di avapritinib somministrato da solo.
La somministrazione concomitante di avapritinib con forti o moderati induttori del CYP3A (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidone, bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, dabrafenib, nafcillina o Hypericum perforatum, noto anche come erba di San Giovanni) deve essere evitata.
Effetto di sostanze che riducono l’acidità gastrica su avapritinib:
Non sono stati effettuati studi clinici per la rilevazione di interazioni. Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti affetti da GIST e AdvSM che assumono agenti riduttori dell’acidità gastrica, l’effetto degli antiacidi sulla biodisponibilità di avapritinib non è clinicamente rilevante.
Altre interazioni
A concentrazioni clinicamente rilevanti, in vitro avapritinib non è un substrato di P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K né di BSEP.
Sulla base di dati in vitro, interazioni farmacologiche cliniche a seguito di un’inibizione avapritinib-mediata di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 o CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti sono improbabili.
In vitro, avapritinib non ha indotto CYP1A2 né CYP2B6 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Effetto di avapritinib su altri principi attivi
Substrati del CYP3A
Studi in vitro hanno dimostrato che avapritinib è un inibitore tempo-dipendente del CYP3A. Pertanto, avapritinib può avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicamenti somministrati in concomitanza che sono substrati del CAP3A.
Studi in vitro hanno indicato che avapritinib è un induttore del CYP3A. Pertanto, avapritinib può avere il potenziale di diminuire le concentrazioni plasmatiche di medicamenti somministrati in concomitanza che sono substrati del CYP3A.
È necessaria cautela nella somministrazione concomitante di avapritinib con substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto poiché le concentrazioni plasmatiche di questi ultimi possono venire alterate.
Substrati di trasportatori
In vitro avapritinib è un inibitore di P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K e BSEP. Pertanto, avapritinib ha il potenziale di alterare le concentrazioni dei substrati di questi trasportatori somministrati in concomitanza.
In vitro, avapritinib a concentrazioni clinicamente rilevanti non ha inibito OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 né OCT2.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne
Le donne in età fertile devono essere informate che avapritinib può causare danni al feto (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).
Prima di avviare il trattamento con AYVAKYT è necessario determinare lo stato di gravidanza delle donne in età fertile.
Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per 6 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose di AYVAKYT.
Le pazienti devono essere istruite a contattare immediatamente il medico qualora restino incinte o sospettino una gravidanza durante l’assunzione di AYVAKYT.
Gli uomini partner di donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per 6 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose di AYVAKYT.
Gravidanza
A oggi, non si dispone di esperienze con l’uso di avapritinib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità per la riproduzione (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).
L’uso di AYVAKYT durante la gravidanza e in donne in età fertile che non fanno uso di metodi contraccettivi affidabili è sconsigliato.
Se AYVAKYT viene usato durante la gravidanza o se la paziente resta incinta durante l’assunzione di AYVAKYT, la paziente deve essere informata in merito al rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Non è noto se avapritinib/i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno.
Non è possibile escludere un rischio per i neonati/bambini.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con AYVAKYT e per 2 settimane dopo l’ultima dose.
Fertilità
Donne
Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, AYVAKYT può influenzare negativamente le prime fasi dell’embriogenesi nell’essere umano (cfr. «Dati preclinici»).
Uomini
Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, AYVAKYT può compromettere la spermatogenesi.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine. AYVAKYT può tuttavia causare reazioni indesiderate come effetti cognitivi, i quali possono influire negativamente sulla capacità di condurre veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti devono essere informati sulla possibilità di effetti indesiderati che possono compromettere la loro capacità di concentrazione e reazione. Ai pazienti si consiglia di astenersi dalla guida di veicoli e dall’impiego di macchine se manifestano tali effetti indesiderati.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il database di sicurezza include un totale di 610 pazienti con GIST (tutte le dosi), 525 dei quali hanno ricevuto avapritinib a una dose iniziale di 300 mg, nonché 193 pazienti arruolati in studi per l’AdvSM (tutte le dosi), 126 dei quali hanno ricevuto avapritinib a una dose iniziale di 200 mg (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).
GIST non resecabile o metastatico
Le reazioni indesiderate più comuni di ogni grado durante il trattamento con AYVAKYT a una dose iniziale di 300 mg sono state anemia (54%), nausea (48%), stanchezza (45%), diarrea (33%), edema periorbitale (32%), vomito (28%), edema della faccia (28%), bilirubina ematica aumentata (28%), appetito ridotto (27%), edema periferico (26%), lacrimazione aumentata (22%) e mal di pancia (22%).
Gli effetti indesiderati gravi si sono verificati nel 53% dei pazienti con GIST trattati con avapritinib a una dose iniziale di 300 mg. Gli effetti indesiderati gravi più comuni durante il trattamento con avapritinib sono stati anemia (11%), mal di pancia (4%), vomito (2%), emorragia gastrointestinale (2%) e sepsi (2%).
Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti con GIST trattati con avapritinib a una dose iniziale di 300 mg che hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento sono stati anemia e stanchezza (≥ 1% ciascuno). Tra gli effetti indesiderati che hanno portato a una riduzione della dose rientravano anemia, stanchezza, conta dei neutrofili diminuita, bilirubina ematica aumentata, disturbi della memoria, disturbi cognitivi, edema periorbitale, nausea ed edema della faccia.
Nel 17,7% dei pazienti con GIST trattati con una dose iniziale di 300 mg si sono verificati effetti indesiderati che hanno portato a un’interruzione definitiva del trattamento. Tra gli effetti indesiderati più comuni che si sono verificati in ≥ 1% dei pazienti e che hanno portato a un’interruzione del trattamento figuravano anemia (2,1%) e stanchezza (1,1%). Nel 53,7% dei pazienti si sono verificati effetti indesiderati che hanno portato a una riduzione della dose e, tra i più frequenti (≥ 1%), figuravano anemia, conta dei neutrofili diminuita/neutropenia, stanchezza, bilirubina ematica aumentata/iperbilirubinemia, disturbi della memoria, disturbi cognitivi, edema della faccia, edema periorbitale, nausea, conta leucocitaria diminuita, versamento della pleura, edema periferico, ipofosfatemia e ipokaliemia.
Mastocitosi sistemica avanzata
Le reazioni indesiderate più comuni, di qualsiasi grado, durante il trattamento con AYVAKYT a una dose iniziale di 200 mg sono state edema periferico (43%), anemia (40%), edema periorbitale (40%), trombocitopenia (40%), diarrea (28%) e nausea (24%).
Gli effetti indesiderati gravi si sono verificati nel 38% dei pazienti trattati con avapritinib a una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno. Gli effetti indesiderati gravi più comuni durante il trattamento con avapritinib sono stati ematoma subdurale (3%), anemia (3%) e ascite (2%).
Nel 18,3% dei pazienti con AdvSM trattati con una dose di 200 mg si sono verificati effetti indesiderati che hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento. Gli effetti indesiderati più comuni, verificatisi con una frequenza ≥ 1% e che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati: trombocitopenia ed ematoma subdurale (2,4% ciascuno). Effetti indesiderati che hanno portato a una riduzione della dose si sono verificati nel 72,2% dei casi e, tra i più comuni (≥ 2%), figuravano trombocitopenia/conta piastrinica diminuita, neutropenia/conta dei neutrofili diminuita, edema periorbitale, edema periferico, disturbo cognitivo, anemia, stanchezza e fosfatasi alcalina ematica aumentata.
Tabella degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici in pazienti con GIST sono riportati sotto. Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici in pazienti con AdvSM sono riportati sotto.
Le frequenze sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati per grado di severità decrescente.
GIST non resecabile o metastatico
Infezioni ed infestazioni
Comune: infezione delle vie urinarie, congiuntivite, infezione polmonare (inclusa infezione delle vie respiratorie inferiori, infezione ai polmoni, polmonite da Escherichia coli), sepsi, nasofaringite, influenza, candidiasi orale, bronchite, herpes zoster, ascesso del dente, infezione virale.
Non comune: infezione da Candida, gastroenterite, sinusite, batteriemia, infezione, peritonite, infezione in sede di catetere, colite da Clostridium difficile, infezione correlata a dispositivo, infezione oculare, gastroenterite virale, gengivite, infezione micotica della bocca, infezione della vagina, infezione di ferita.
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)
Comune: emorragia di tumore.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: anemia (incl. anemia da carenza di ferro, valore dell’ematocrito ridotto, emoglobina diminuita, conta dei globuli rossa diminuita) (54,3%), neutropenia (inclusa conta dei neutrofili diminuita) (18,1%), leucopenia (inclusa conta dei neutrofili diminuita) (15,2%), trombocitopenia (inclusa conta piastrinica diminuita) (10,1%).
Comune: linfopenia (incl. conta dei linfociti diminuita).
Non comune: leucocitosi (incl. conta dei neutrofili diminuita), anemia macrocitica, neutropenia febbrile, granulocitopenia.
Patologie endocrine
Non comune: ipotiroidismo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: appetito ridotto (26,9%), ipokaliemia (incl. potassio ematico diminuito) (16,8%), ipofosfatemia (incl. fosforo ematico diminuito) (12,0%).
Comune: ipomagnesiemia (incl. magnesio ematico diminuito), ipoalbuminemia (incl. albumina ematica diminuita, ipoproteinemia), ipocalcemia, iponatriemia (incl. sodio ematico diminuito), disidratazione, iperglicemia, iperuricemia (incl. acido urico ematico aumentato), ipoglicemia.
Non comune: ipernatriemia, ipocloremia (incl. cloruro ematico diminuito), carenza di folato, ipercalcemia (incl. calcio ematico aumentato), iperkaliemia, iperfosfatemia (incl. fosforo ematico aumentato), appetito aumentato, sovraccarico di liquidi, gotta, malnutrizione, acidosi metabolica, carenza di vitamina B12, carenza di vitamina D.
Disturbi psichiatrici
Molto comune: insonnia (10,5%).
Comune: depressione (incl. umore depresso, disturbo depressivo maggiore), disturbi d’ansia, stato confusionale, disturbo del sonno, delirium, allucinazione (incl. allucinazione uditiva, allucinazione visiva), umore alterato.
Non comune: irrequietezza, bradifrenia, inquietudine, apatia, disturbo psichiatrico, alterazione della personalità, disturbo affettivo, disorientamento, psicosi.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: disturbo della memoria (incl. amnesia, amnesia retrograda) (22,5%), capogiro (14,1%), cefalea (13,9%), effetti sul gusto (incl. ageusia, disgeusia) (13,9%), disturbo cognitivo (13,5%).
Comune: neuropatia periferica (incl. disestesia, iperestesia, ipoestesia, nevralgia, parestesia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica, paralisi del nervo peroneale, polineuropatia), deterioramento mentale (incl. demenza, disturbo dell’attenzione, alterazioni dello stato mentale), disturbo del linguaggio (incl. disartria, linguaggio lento, disfonia), tremore, afasia, emorragia intracranica (incl. ematoma subdurale, emorragia cerebrale), sonnolenza, disturbo dell’equilibrio, attacco ischemico transitorio.
Non comune: encefalopatia, ipocinesia, sciatica, anosmia, infarto lacunare, mioclono, nevralgia post-erpetica, sindrome delle gambe senza riposo, sincope.
Patologie dell’occhio
Molto comune: lacrimazione aumentata (21,5%).
Comune: secchezza, visione annebbiata, emorragia della congiuntiva, fotofobia, ittero oculare, dolore oculare, prurito oculare, emorragia oculare (incl. emorragia retinica, emorragia del corpo vitreo, emorragia oculare).
Non comune: papilledema, patologia della sclera, disturbo alla vista, blefarite, cataratta, irritazione oculare, iperemia oculare, occlusione della vena retinica, alterazione del colore della sclera, emorragia della sclera.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: vertigine, tinnito.
Non comune: udito compromesso, congestione auricolare, dolore all’orecchio.
Patologie cardiache
Comune: fibrillazione atriale, palpitazioni, versamento pericardico, tachicardia.
Non comune: bradicardia sinusale, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia sinusale, extrasistoli sopraventricolari, aritmia ventricolare, bradicardia, aritmia sinusale, extrasistoli ventricolari.
Patologie vascolari
Comune: ipertensione (incl. pressione arteriosa aumentata), ipotensione, vampata di calore.
Non comune: trombosi venosa profonda, rossore, sensazione di freddo alle estremità.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: dispnea (incl. dispnea da sforzo) (14,1%).
Comune: tosse (incl. tosse produttiva, sindrome delle vie aeree superiori con tosse), versamento della pleura, infezione delle vie aeree superiori, congestione nasale, epistassi, rinorrea (incl. rinite), dolore orofaringeo, singhiozzo.
Non comune: ipossia, infezione polmonare, embolia polmonare, insufficienza respiratoria, malattia polmonare ostruttiva cronica, edema polmonare, sindrome di apnea del sonno, russamento.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea (48,2%), diarrea (32,6%), mal di pancia (incl. fastidio addominale, dolore al quadrante addominale inferiore, dolore al quadrante addominale superiore, dolorabilità dell’addome, fastidio epigastrico) (31,6%), vomito (incl. conati di vomito) (28,2%), malattia da reflusso gastroesofageo (incl. dispepsia) (17,9%), ascite (incl. distensione addominale) (16,2%), stitichezza (15,0%).
Comune: emorragia gastrointestinale (incl. emorragia di un’ulcera duodenale, emorragia dello stomaco, emorragia gastrica, emorragia da gastrite, emorragia gastroduodenale, emorragia dell’intestino crasso, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, melena, emorragia rettale, emorragia dell’intestino tenue, emorragia del tratto gastrointestinale superiore), secchezza (incl. labbra secche, bocca secca), disfagia, stomatite, flatulenza, gastrite, ipersecrezione di saliva, emorroidi, esofagite, colite, enterite, emorragia intra-addominale.
Non comune: enterocolite, alterazione del colore delle feci, sanguinamento gengivale, emorragia peritoneale, proctalgia, edema della lingua (pool), mal di denti, labbra screpolate, diarrea emorragica, eruttazione, dolore gengivale, ematochezia, ematoma intra-addominale.
Patologie epatobiliari
Molto comune: iperbilirubinemia (incl. bilirubina coniugata aumentata, bilirubina ematica aumentata) (33,0%).
Comune: ittero, funzionalità epatica anormale.
Non comune: emorragia epatica, colangite, ematoma epatico, traumatismo epatocellulare (pool), ipertensione portale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: eruzione cutanea (dermatite, eruzione eritematosa, eruzione follicolare, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculo-papulare, esantema morbilliforme, eruzione papulare, esantema pruriginoso) (15,2%), alterazione del colore dei capelli (15,0%), alopecia (10,7%).
Comune: secchezza, prurito, eritema, sudorazione notturna, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, iperidrosi, reazione di fotosensibilità, eczema, alterazione del colore della pelle, ipopigmentazione della pelle.
Non comune: petecchie, porpora, vescicole, angioedema, dermatite allergica, consistenza anormale dei peli o dei capelli, ipercheratosi, alterazione del colore delle unghie, onicoclasia, malattia della pelle, orticaria.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolore dorsale, mialgia, artralgia, dolore agli arti, crampi muscolari, dolore al fianco, dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo.
Non comune: artrite, dolore all’inguine, rigidità muscoloscheletrica, osteopenia, dolore spinale.
Patologie renali e urinarie
Comune: creatinina ematica aumentata, danno renale acuto (incl. insufficienza renale), ematuria (incl. sangue nell’urina, globuli rossi nell’urina, urina positiva ai globuli rossi), pollachiuria, proteinuria (incl. proteine nelle urine), disuria, esitazione nella minzione.
Non comune: urgenza della minzione, nefrolitiasi, idronefrosi, leucocituria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune: dolore pelvico.
Non comune: disfunzione sessuale, edema testicolare, dolore testicolare, emorragia vaginale.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: edema (incl. edema congiuntivale, edema oculare, tumefazione oculare, edema palpebrale, edema orbitale, edema periorbitale, tumefazione delle labbra, lingua tumefatta, edema linguale, edema della faccia, edema generalizzato, edema periferico, tumefazione, ritenzione di liquidi, edema della laringe, viso tumefatto) (74,3%), stanchezza (incl. astenia, letargia, debolezza muscolare) (54,1%), piressia (10,7%).
Comune: malessere, brividi, astenia (pool), sensazione di freddo, deterioramento dello stato di salute fisica generale, malattia simil-influenzale, dolore mammario, infiammazione della mucosa, sazietà precoce, dolori.
Non comune: sensazione anormale, fastidio al torace, tumefazione articolare, dolore toracico non cardiaco, disturbo dell’andatura, ernia, ipertermia (pool), ipotermia, tumefazione locale.
Esami diagnostici
Molto comune: transaminasi aumentate (incl alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma glutamiltransferasi aumentata) (16,6%), perdita di peso (12,8%),
Comune: aumento ponderale, creatininfosfochinasi sierica aumentata, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, fosfatasi alcalina ematica aumentata, lattato deidrogenasi ematica aumentata, bilirubina nel sangue non coniugata aumentata, urea ematica aumentata, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, D-dimero della fibrina aumentato.
Non comune: amilasi aumentata, variazione del segmento ST-T dell’elettrocardiogramma, onda T dell’elettrocardiogramma anormale, rapporto internazionale normalizzato aumentato, creatinina ematica aumentata, proteina C-reattiva aumentata, proteine totali diminuite, diuresi diminuita, fibrinogeno ematico diminuito, fibrinogeno ematico aumentato, lipasi aumentata, sangue occulto nelle urine positivo, tempo di protrombina prolungato, aumento della circonferenza della vita.
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
Comune: contusione, caduta, dolore post-procedurale.
Non comune: ematoma, frattura della colonna vertebrale.
Mastocitosi sistemica avanzata
Infezioni ed infestazioni
Comune: infezione delle vie urinarie, congiuntivite, herpes zoster, sinusite, cellulite, gastroenterite, candidiasi orale, herpes orale, infezione polmonare (incl. infezione delle vie respiratorie inferiori, infezione dei polmoni, polmonite da Escherichia coli), cistite, diverticolite, nasofaringite, infezione delle vie respiratorie.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: trombocitopenia (incl. conta piastrinica diminuita) (50,0%), anemia (incl. anemia da carenza da ferro, valore dell’ematocrito ridotto, emoglobina diminuita, conta dei globuli rossa diminuita) (41,3%), neutropenia (incl. conta dei neutrofili diminuita) (25,4%), leucopenia (incl. conta dei neutrofili diminuita) (10,3%).
Comune: tendenza all’ecchimosi aumentata, diatesi emorragica, leucocitosi (incl. conta dei neutrofili diminuita), linfopenia (incl. conta dei linfociti diminuita).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: ipokaliemia (incl. potassio ematico diminuito), appetito ridotto, iperuricemia (incl. urea ematica aumentata), ipofosfatemia (incl. fosforo ematico diminuito), ipomagnesiemia (incl. magnesio ematico diminuito), disidratazione, iperfosfatemia (incl. fosforo ematico aumentato), ipocalcemia, sovraccarico di liquidi, gotta, iperglicemia, iperkaliemia, ipertrigliceridemia (incl. trigliceridi ematici aumentati), ipoalbuminemia (incl. albumina ematica diminuita, ipoproteinemia.
Disturbi psichiatrici
Comune: insonnia, depressione (incl. umore depresso, disturbo depressivo maggiore), stato confusionale, irritabilità, libido diminuita, disturbo del sonno.
Non comune: delirium, disorientamento.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: effetti sul gusto (incl. ageusia, disgeusia) (18,3%), cefalea (15,1%), disturbo cognitivo (11,9%), capogiro (11,9%).
Comune: neuropatia periferica (incl. disestesia, iperestesia, ipoestesia, nevralgia, parestesia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica, paralisi del nervo peroneale, polineuropatia), disturbo della memoria (incl. amnesia, amnesia retrograda), emorragia intracranica (incl. ematoma subdurale, emorragia cerebrale), deterioramento mentale (incl. demenza, disturbo dell’attenzione, alterazioni dello stato mentale), disturbo del linguaggio (incl. disartria, linguaggio lento, disfonia), sindrome delle gambe senza riposo, sincope, afasia, disturbo dell’equilibrio, capogiro ortostatico, morbo di Parkinson, tremore.
Non comune: sonnolenza.
Patologie dell’occhio
Comune: lacrimazione aumentata, emorragia oculare (pool, emorragia congiuntivale, visione annebbiata, secchezza (pool), eritema della palpebra, iperemia oculare, mosche volanti.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: vertigine, sordità.
Patologie cardiache
Comune: insufficienza cardiaca.
Patologie vascolari
Comune: rossore, ipertensione (pool), ipotensione, vampata di calore, sanguinamento.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: epistassi (12,7%), dispnea (incl. dispnea da sforzo) (11,9%).
Comune: versamento della pleura, infezione delle vie aeree superiori, tosse (incl. tosse produttiva, sindrome delle vie aeree superiori con tosse), emottisi, congestione nasale, dolore orofaringeo, pneumotorace, ipertensione polmonare, edema polmonare, rinorrea (incl. rinite), irritazione della gola.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea (27,8%), nausea (23,8 %), vomito (incl. conati di vomito) (19,0%), mal di pancia (incl. fastidio addominale, dolore al quadrante addominale inferiore, dolore al quadrante addominale superiore, dolorabilità dell’addome, fastidio epigastrico) (15,1%), stitichezza (13,5%), malattia da reflusso gastroesofageo (incl. dispepsia) (13,5%), ascite (incl. distensione addominale) (11,9%).
Comune: secchezza (incl. labbra secche, bocca secca), emorragia gastrointestinale (incl. emorragia di un’ulcera duodenale, emorragia gastrica, emorragia da gastrite, emorragia gastroduodenale, emorragia dell’intestino crasso, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, melena, emorragia rettale, emorragia dell’intestino tenue, emorragia del tratto gastrointestinale superiore), ernia inguinale, carie dentale, emorragia intra-addominale, ipersecrezione di saliva.
Patologie epatobiliari
Molto comune: iperbilirubinemia (incl. bilirubina coniugata aumentata, bilirubina ematica aumentata) (15,1%).
Comune: colelitiasi.
dd (incl. bilirubina coniugata aumentata, bilirubina ematica aumentata)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: alterazione del colore dei capelli (15,1%), eruzione cutanea (dermatite, eruzione eritematosa, eruzione follicolare, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculo-papulare, esantema morbilliforme, eruzione papulare, esantema pruriginoso) (15,1%), prurito (12,7%).
Comune: alopecia, sudorazione notturna, petecchie, iperidrosi, prurito generalizzato, vescicola ematica, dermatite da contatto, secchezza, eritema, sanguinamento cutaneo, lesione cutanea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: artralgia (12,7%).
Comune: dolori agli arti, dolore osseo, dolore dorsale, crampi muscolari, mialgia, dolore muscoloscheletrico, rigidità muscoloscheletrica, rigidità articolare, dolore al collo.
Patologie renali e urinarie
Molto comune: creatinina ematica aumentata (11,9%).
Comune: danno renale acuto (incl. insufficienza renale), malattia renale cronica), ematuria (incl. sangue nell’urina, globuli rossi nell’urina, urina positiva ai globuli rossi), disuria, nefrolitiasi, pollachiuria, incontinenza urinaria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune: edema dello scroto.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: edema (incl. edema congiuntivale, edema oculare, tumefazione oculare, edema palpebrale, edema orbitale, edema periorbitale, tumefazione delle labbra, lingua tumefatta, edema linguale, edema della faccia, edema generalizzato, edema periferico, tumefazione, ritenzione di liquidi, edema della laringe, viso tumefatto) (77,8%), stanchezza (incl. astenia, letargia, debolezza muscolare) (24,6%).
Comune: piressia, dolore, dolore toracico non cardiaco, disturbo dell’andatura, sensazione anormale, cisti, tumefazione articolare, malessere.
Esami diagnostici
Molto comune: fosfatasi alcalina ematica aumentata (12,7%), transaminasi aumentate (incl. alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma glutamiltransferasi aumentata) (11,1%), aumento ponderale (10,3%),
Comune: lattato deidrogenasi ematica aumentata, soffio cardiaco, rumori respiratori anormali, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, conta reticolocitaria aumentata.
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
Comune: caduta, contusione, ematoma, lacerazione, emorragia post-procedurale, dolore durante la procedura, abrasione cutanea, ematoma traumatico.
Descrizione di effetti indesiderati selezionati
Emorragia intracranica
GIST non resecabile o metastatico
L’emorragia intracranica si è verificata in 13 (2,1%) dei 610 pazienti con GIST (tutte le dosi) e in 12 (2,3%) dei 525 pazienti con GIST che hanno ricevuto AYVAKYT a una dose iniziale di 300 mg una volta al giorno (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Gli eventi di emorragia intracranica (tutti i gradi) si sono verificati in un intervallo di 8-84 settimane dopo l’inizio del trattamento con AYVAKYT a una dose iniziale di 300 mg una volta al giorno, con un tempo mediano di insorgenza di 19 settimane. Il tempo mediano al miglioramento e alla risoluzione è stato di 2 settimane per le emorragie intracraniche di grado ≥ 2.
Mastocitosi sistemica avanzata
L’emorragia intracranica si è verificata (a prescindere dalla causalità) in un totale di 4 (3,2%) dei 126 pazienti con AdvSM che hanno ricevuto avapritinib a una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno indipendentemente dalla conta piastrinica prima dell’inizio della terapia. In 3 di questi 4 pazienti l’evento è stato valutato come associato ad avapritinib (2,4%). Il rischio di emorragie intracraniche è maggiore in pazienti con conta piastrinica < 50 × 109/l. L’emorragia intracranica si è verificata (a prescindere dalla causalità) in un totale di 3 (2,5%) dei 121 pazienti con AdvSM che hanno ricevuto una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno e avevano una conta piastrinica ≥ 50 × 109/l prima dell’inizio della terapia (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). In 2 dei 3 pazienti l’evento è stato valutato come associato ad avapritinib (1,7%). Dei 126 pazienti trattati con la dose iniziale raccomandata di 200 mg una volta al giorno, 5 avevano conta piastrinica < 50 × 109/l prima dell’inizio della terapia e di questi un paziente ha manifestato un’emorragia intracranica
Gli eventi di emorragia intracranica (tutti i gradi) si sono verificati in un intervallo di 12,0-15,0 settimane dopo l’inizio di avapritinib con un tempo mediano di insorgenza di 12,4 settimane.
Negli studi clinici con avapritinib, l’incidenza di emorragia intracranica in pazienti con AdvSM che ricevevano una dose iniziale ≥ 300 mg un volta al giorno era maggiore rispetto ai pazienti che ricevevano la dose iniziale raccomandata di 200 mg una volta al giorno. Dei 50 pazienti che ricevevano una dose iniziale ≥ 300 mg una volta al giorno, 8 (16,0%) hanno manifestato un evento di emorragia intracranica (a prescindere dalla causalità) indipendentemente dalla conta piastrinica prima dell’inizio della terapia. In 6 su 8 pazienti l’evento è stato valutato come associato ad avapritinib (12,0%). Di questi 50 pazienti, sette avevano una conta piastrinica < 50 × 109/l prima dell’inizio della terapia e, tra questi, 4 pazienti hanno manifestato emorragia intracranica, valutata come associata ad avapritinib in 3 casi su 4. Quattro dei 43 pazienti con conta piastrinica ≥ 50 × 109/l prima dell’inizio della terapia hanno manifestato una emorragia intracranica valutata come associata ad avapritinib in 3 casi su 4.
Eventi fatali di emorragia intracranica sono avvenuti in meno dell’1% dei pazienti con AdvSM (tutte le dosi).
La dose massima per pazienti con AdvSM non deve superare 200 mg una volta al giorno.
Effetti cognitivi
Nei pazienti che ricevono AYVAKYT, può verificarsi un ampio spettro di effetti cognitivi che sono generalmente reversibili. Gli effetti cognitivi più comuni osservati negli studi clinici sono stati disturbi della memoria, disturbi cognitivi, stati confusionali, amnesia, sonnolenza, disturbi del linguaggio, delirium ed encefalopatia.
Gli effetti cognitivi sono stati trattati mediante sospensione e/o riduzione della dose, e il 2,6% ha portato all’interruzione definitiva del trattamento con AYVAKYT.
GIST non resecabile o metastatico
Gli effetti cognitivi si sono verificati in 262 (43%) dei 610 pazienti con GIST (tutte le dosi) e in 216 (41%) dei 525 pazienti con GIST che hanno ricevuto AYVAKYT a una dose iniziale di 300 mg una volta al giorno (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti che hanno avuto un evento (di qualsiasi grado), il tempo mediano all’insorgenza e stato di 8 settimane (0,1-81,6).
La maggior parte degli effetti cognitivi era di Grado 1, quelli di Grado ≥ 2 si sono verificati nel 16% dei 525 pazienti. Tra i pazienti che hanno manifestato un effetto cognitivo di Grado ≥ 2 (che incide sulle attività della vita quotidiana), il tempo mediano al miglioramento è stato di 8 settimane.
Disturbi della memoria si sono verificati nel 19% dei pazienti; < 1% di questi eventi è stato di Grado 3. Il disturbo cognitivo si è verificato nel 14% dei pazienti; < 1% di questi eventi è stato di Grado 3. Lo stato confusionale si è verificato nel 5% dei pazienti; < 1% di questi eventi è stato di Grado 3. L’amnesia si è verificata nel 3% dei pazienti; < 1% di questi eventi è stato di Grado 3. La sonnolenza si è verificata nel 2% dei pazienti; non si sono verificati eventi di Grado 3. I disturbi mentali si sono verificati nell’1% dei pazienti; < 1% di questi eventi è stato di Grado 3. I disturbi del linguaggio si sono verificati nell’1% dei pazienti; non si sono verificati eventi di Grado 3. Il delirium si è verificato nell’1% dei pazienti; < 1% di questi eventi è stato di Grado 3. Gli altri eventi si sono verificati in meno dell’1% dei pazienti. Effetti indesiderati gravi di tipo cognitivo sono stati segnalati in 24 dei 610 (3,9%) pazienti GIST (tutte le dosi) e in 15 dei 525 (2,9%) pazienti nel gruppo GIST che hanno ricevuto una dose iniziale di 300 mg una volta al giorno.
In totale, l’interruzione definitiva di AYVAKYT a causa di un effetto cognitivo è stata necessaria nell’1,9% dei pazienti trattati con una dose iniziale di 300 mg una volta al giorno.
Gli effetti cognitivi si sono verificati nel 45% dei pazienti di età ≥ 65 anni trattati con una dose iniziale di 300 mg una volta al giorno.
Mastocitosi sistemica avanzata
Gli effetti cognitivi si sono verificati in 59 (31%) dei 193 pazienti con AdvSM (tutte le dosi) e in 24 (19%) dei 126 pazienti con AdvSM che hanno ricevuto AYVAKYT a una dose iniziale di 200 (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti con AdvSM trattati con 200 mg e che hanno manifestato un evento (qualsiasi grado), il tempo mediano all’insorgenza era di 12 settimane (intervallo: 0,1-108,1 settimane).
La maggior parte degli effetti cognitivi era di Grado 1, mentre effetti di Grado ≥ 2 si sono verificati nell’85% dei 126 pazienti trattati con una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno. Tra i pazienti che hanno manifestato un effetto cognitivo di Grado ≥ 2 (che incide sulle attività della vita quotidiana), il tempo mediano al miglioramento è stato di 6 settimane.
Dei pazienti con AdvSM trattati con una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno, il 12% ha manifestato disturbi cognitivi, il 6% compromissione della memoria e il 2% stati confusionali. Nessuno di questi eventi era di Grado 4.
Effetti cognitivi indesiderati gravi sono stati riportati in 5 dei 193 (2,6%) pazienti con AdvSM (tutte le dosi) e in 1 dei 126 pazienti (< 1%) nel gruppo AdvSM che ha ricevuto una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno.
In totale, l’interruzione definitiva di AYVAKYT a causa di un effetto cognitivo è stata necessaria nel 2,6% dei pazienti con AdvSM (tutte le dosi) e nell’1,6% dei pazienti con AdvSM che hanno ricevuto una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno. Nel 6,3% e nel 7,1% dei pazienti che hanno ricevuto una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno è stata necessaria, rispettivamente, una sospensione temporanea della dose o una riduzione della dose.
Gli effetti cognitivi si sono verificati nel 21% dei pazienti di età ≥ 65 anni trattati con una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno.
Persone anziane
GIST non resecabile o metastatico
Negli studi NAVIGATOR e VOYAGER (N = 525) (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»), dei pazienti trattati con una dose iniziale di 300 mg una volta al giorno il 38% era di età pari o superiore a 65 anni e il 9% di età pari o superiore a 75 anni. Rispetto ai pazienti più giovani (< 65 anni), un maggior numero di pazienti di età ≥ 65 anni ha segnalato reazioni indesiderate che hanno portato a riduzioni della dose (57% rispetto al 48%) e all’interruzione definitiva della dose (2,5% rispetto allo 0,34%). I tipi di effetti indesiderati segnalati erano simili a prescindere dall'età. I pazienti più anziani hanno riferito più effetti indesiderati di Grado 3 o superiore rispetto ai pazienti più giovani (66% rispetto a 53%).
Mastocitosi sistemica avanzata
Negli studi EXPLORER e PATHFINDER (N = 126), dei pazienti trattati con una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno il 63% era di età pari o superiore a 65 anni e il 21% di età pari o superiore a 75 anni. Rispetto ai pazienti più giovani (< 65 anni), un maggior numero di pazienti di età ≥ 65 anni ha segnalato effetti indesiderati che hanno portato a riduzioni della dose (62% rispetto a 73%). Una percentuale simile di pazienti ha riportato effetti indesiderati che hanno portato all’interruzione definitiva della dose (9% rispetto a 6%). I tipi di effetti indesiderati erano simili a prescindere dall'età. I pazienti anziani (63,3%) hanno riportato più effetti indesiderati di Grado 3 o superiore rispetto ai pazienti più giovani (53,2%).
Notifica di effetti collaterali sospetti
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Elecronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Negli studi clinici con avapritinib non sono stati riportati casi di una posologia eccessiva. La dose massima valutata clinicamente di AYVAKYT è di 600 mg per via orale, una volta al giorno. Gli effetti indesiderati osservati a questa dose erano in linea con il profilo di sicurezza a una dose di 300 mg una volta al giorno (cfr. «Effetti indesiderati»).
Proprietà/effetti
Codice ATC
Gruppo farmacoterapeutico: agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi, codice ATC: L01EX18.
Meccanismo d’azione
Avapritinib è un inibitore della chinasi di tipo 1 che ha dimostrato attività biochimica in vitro nei mutanti PDGFRA D842V e KIT D816V associati alla resistenza a imatinib, sunitinib e regorafenib con metà delle concentrazioni massime inibenti (IC50) rispettivamente di 0,24 nM e 0,27 nM, e una maggiore efficacia contro mutanti clinicamente rilevanti dell’esone 11 di KIT, dell’esone 11/17 di KIT e dell’esone 17 di KIT rispetto che contro l’enzima wild-type di KIT.
Nei saggi cellulari avapritinib ha inibito la autofosforilazione di KIT D816V e PDGFRA D842V con IC50 rispettivamente di 4 nM e 30 nM. Nei saggi cellulari avapritinib ha inibito la proliferazione delle linee cellulari mutanti di KIT, incluse una linea cellulare di mastocitoma murino e una linea cellulare di leucemia mastocitaria umana. Avapritinib ha mostrato anche attività inibitoria della crescita nel modello xenograft di mastocitoma murino con mutazione dell’esone 17 di KIT.
Farmacodinamica
Relazioni tra esposizione e risposta
Sulla base dei dati di quattro studi clinici su pazienti con patologie maligne avanzate e mastocitosi sistemica, tra cui NAVIGATOR, EXPLORER e PATHFINDER, una maggiore esposizione era associata a un maggior rischio di effetti indesiderati di Grado ≥ 3, di effetti indesiderati cognitivi aggregati di qualsiasi grado, di effetti indesiderati cognitivi aggregati di Grado ≥ 2 e di edema aggregato di Grado ≥ 2 nell’intervallo di dose 30 mg-400 mg (0,1-1,33 volte la dose raccomandata per GIST e 0,15-2 volte la dose raccomandata per AdvSM) una volta al giorno.
Sulla base dei dati di esposizione ed efficacia degli studi EXPLORER e PATHFINDER (n = 84), una maggiore esposizione ad avapritinib era associata a un tempo alla risposta più rapido nell’intervallo di dose 30 mg-400 mg (0,15-2 volte la dose raccomandata per AdvSM) una volta al giorno.
Elettrofisiologia cardiaca
L’effetto di AYVAKYT sull’intervallo QTc è stato valutato nell’ambito dello studio in aperto, a braccio singolo NAVIGATOR (cfr. «Efficacia clinica») su 27 pazienti con GIST, ai quali è stata somministrata una dose di 300 mg o 400 mg (1,33 volte la dose raccomandata per GIST di 300 mg) una volta al giorno. Alla concentrazione massima (Cmax) media allo stato stazionario di 899 ng/ml non è stato osservato alcun aumento medio rilevante (ossia > 20 ms) del valore QTc (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Efficacia clinica
Tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST) con una mutazione PDGFRA D842V
L’efficacia di AYVAKYT è stata valutata nello studio clinico multicentrico, a braccio singolo, in aperto chiamato NAVIGATOR. I pazienti idonei dovevano avere una diagnosi confermata di GIST e un performance status (PS) ECOG da 0 a 2. In una prima fase, i pazienti dello studio sono stati trattati con una dose iniziale di 400 mg una volta al giorno la quale, a causa di tossicità, è stata successivamente ridotta alla dose raccomandata di 300 mg una volta al giorno. I pazienti hanno ricevuto AYVAKYT fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Complessivamente, nello studio NAVIGATOR sono stati trattati 28 pazienti con GIST non resecabile o metastatico con mutazione PDGFRA D842V alla dose iniziale raccomandata di 300 mg una volta al giorno. Le mutazioni PDGFRA D842V sono state identificate da una valutazione locale o centrale mediante saggio basato su PCR o NGS. Nel 71% dei pazienti che presentavano la mutazione PDGFR D842V, la dose è stata ridotta a 200 mg o 100 mg una volta al giorno nel corso della terapia.
I dati demografici al basale e le caratteristiche della patologia erano: età media 64 anni (intervallo: 29-90 anni), 66% uomini, 66% bianchi, PS ECOG 0-2 (il 61% e il 5% dei pazienti avevano uno status ECOG di 1 o 2, rispettivamente), il 97% aveva patologia metastatica, la lesione target maggiore era nel 58% > 5 cm, il 90% si era sottoposto a precedente resezione chirurgica e il numero medio dei trattamenti precedenti con inibitori delle tirosin-chinasi era 1 (intervallo: 0-5).
L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta globale (Overall Response Rate, ORR) in base alla valutazione della malattia mediante esame radiologico indipendente effettuata utilizzando i criteri RECIST modificati v1.1, in cui i linfonodi e le lesioni ossee non erano considerati come lesioni target e la crescita progressiva di nuovi noduli tumorali in una massa tumorale esistente era considerata come progressione. Ulteriori criteri di efficacia erano la durata della risposta (Duration Of Response, DOR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
I dati rappresentano un follow-up mediano di 34,5 mesi per tutti i pazienti ancora in vita con mutazioni PDGFRA D842V. La sopravvivenza mediana non è ancora stata raggiunta dal 68% dei pazienti ancora in vita. La sopravvivenza libera da progressione mediana era di 24 mesi.
I risultati di efficacia dei pazienti con GIST con mutazioni PDGFRA D842V trattati nello studio NAVIGATOR con la dose iniziale raccomandata di 300 mg una volta al giorno sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3. Risultati di efficacia dei pazienti con GIST con mutazioni PDGFRA D842V trattati nello studio NAVIGATOR con la dose iniziale raccomandata di 300 mg una volta al giorno (analisi primaria, giorno di riferimento 16 novembre 2018)
Parametro di efficacia | N = 28 |
mRECIST 1.1 ORR1, (%) (IC al 95%) CR PR | 92,9 (76,5; 99,1) 3,6 89,3 |
| |
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; DOR = durata della risposta; mRECIST 1.1 = criteri di valutazione della risposta in tumori solidi, versione 1.1, modificati per pazienti con GIST non resecabile o metastatico; N = numero di pazienti; NE = non valutabile; ORR = tasso di risposta globale; PR = risposta parziale
1 La ORR è definita come pazienti che hanno raggiunto una CR o una PR (CR + PR).
La durata della risposta mediana (DOR) era di 22,1 mesi (14,1; NE).
Non è stata osservata alcuna differenza evidente in termini di ORR tra i pazienti che hanno ricevuto 300 mg una volta al giorno (N = 28) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto 400 mg una volta al giorno (N = 10).
Sulla base dei risultati dello studio di fase III VOYAGER, in un sottogruppo di 13 pazienti con mutazione PDGFRA D842V è stata segnalata una risposta parziale in 3 dei 7 pazienti nel gruppo avapritinib (43% ORR) e in nessuno dei 6 pazienti nel gruppo regorafenib (0% ORR). La PFS mediana nei pazienti con mutazioni PDGFRA D842V randomizzati a ricevere avapritinib è risultata non valutabile (IC al 95%: 9,7; NE) rispetto ai 4,5 mesi nei pazienti che hanno ricevuto regorafenib (IC al 95%: 1,7; NE).
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Mastocitosi sistemica avanzata (AdvSM)
L’efficacia di AYVAKYT è stata valutata nello studio clinico multicentrico, a braccio singolo, in aperto di fase II chiamato PATHFINDER. I pazienti idonei dovevano avere una diagnosi di AdvSM confermata secondo l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e un performance status (PS) ECOG da 0 a 3. Dallo studio sono stati esclusi pazienti con AHN con rischio elevato e molto elevato, come AML o MDS ad alto rischio nonché con malignomi positivi al cromosoma Philadelphia. Dei 107 pazienti che hanno partecipato allo studio, 105 sono stati trattati con una dose iniziale di 200 mg per via orale una volta al giorno e il trattamento è proseguito fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Misure di medicina palliativa e di supporto erano ammesse. L’analisi primaria di efficacia è stata limitata ai dati dei pazienti classificati come «valutabili» secondo i criteri modificati del Gruppo di lavoro internazionale per la ricerca e il trattamento delle neoplasie mieloproliferative e della Rete europea di competenza sulla mastocitosi (mIWG-MRT-ECNM), ossia quei pazienti: che avevano ricevuto almeno una dose di AYVAKYT, nei quali erano state effettuate almeno due analisi del midollo osseo dopo l’inizio dello studio, che avevano partecipato almeno per 24 settimane allo studio o per i quali lo studio era stato terminato.
L’endpoint primario per l’efficacia di AYVAKYT nel trattamento dell’AdvSM si basava sul tasso di risposta globale (ORR) secondo i criteri IWG-MRT-ECNM modificati, assegnati dal Comitato centrale. Altre misurazioni in termini di efficacia dei risultati sono state la durata della risposta (DOR), il tempo alla risposta, la PFS e la sopravvivenza globale (OS). In totale, nello studio PATHFINDER sono stati inclusi 47 pazienti: nei quali era stato possibile stabilire una risposta, che avevano ricevuto almeno una precedente terapia sistemica, che venivano trattati con la dose iniziale raccomandata di 200 mg una volta al giorno e che avevano una durata mediana del trattamento di 11 mesi. Il 48,6% di questi pazienti era stato trattato per più di un anno. La durata mediana del follow-up per questi pazienti era di 14,6 mesi (intervallo di confidenza al 95%: 11,2; 17,8).
L’età media della popolazione di studio era di 69 anni (intervallo: 31-86 anni), il 70% era di sesso maschile, il 92% era bianco, il 66% aveva un PS ECOG di 0-1, il 34% un PS ECOG di 2-3, all’inizio dello studio il 36% assumeva stabilmente una terapia a base di corticosteroidi per l’AdvSM, il 65% aveva ricevuto una precedente terapia antineoplastica, l’84% dei pazienti che aveva ricevuto una precedente terapia antineoplastica aveva ricevuto midostaruina, l’89% dei pazienti aveva una mutazione D816V. L’infiltrazione mediana dei mastociti nel midollo osseo era del 70%, il livello mediano di triptasi sierica era di 325 ng/ml e la frequenza mediana di mutazione dell’allele KIT D816V era del 26,2%.
I risultati di efficacia per i pazienti con AdvSM valutabili, inseriti nello studio PATHFINDER, che in precedenza avevano ricevuto minimo una terapia sistemica e che sono stati trattati con avapritinib a una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno sono riassunti nella Tabella 4.
Tabella 4. Risultati di efficacia per i pazienti con AdvSM valutabili, inseriti nello studio PATHFINDER, che in precedenza avevano ricevuto minimo una terapia sistemica e che sono stati trattati con avapritinib a una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno (analisi primaria, giorno di riferimento 20 aprile 2021)
| Tutti i pazienti valutabili | ASM | SM-AHN | MCL |
Tasso di risposta globale1, % secondo i criteri IWG-MRT-ECNM modificati (IC al 95%2) | N = 47 51,1 (36,1; 65,9) | N = 8 62,5 (24,5; 91,5) | N = 29 62,5 (35,7; 73,6) | N = 10 30 (6,7; 65,2) |
CR, % | 2 | 0 | 3 | 0 |
CRh, % | 9 | 9 | 7 | 0 |
PR, % | 40 | 38 | 45 | 30 |
CI, % | 9 | 0 | 10 | 10 |
Abbreviazioni: CI = miglioramento clinico, IC2 = intervallo di confidenza; CR = remissione completa; CRh = remissione completa con parziale recupero dell’emocromo periferico; PR = remissione parziale, SD = malattia stabile.
1 Il tasso di risposta globale (ORR) secondo i criteri IWG-MRT-ECNM modificati è definito come pazienti che hanno raggiunto CR, CRh o PR; PR (CR + CRh + PR)
Per tutti i pazienti valutabili in termini di risposta, trattati con una dose iniziale di avapritinib di 200 mg una volta al giorno, la durata mediana della risposta è risultata non valutabile (NE; intervallo di confidenza al 95%: NE, NE) e il tempo mediano alla risposta è stato di 1,9 mesi.
Per tutti i pazienti valutabili in termini di risposta che avevano ricevuto in precedenza almeno una terapia sistemica e che erano stati trattati con avapritinib a una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno (N = 47), la mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) era NE (intervallo di confidenza al 95%: 17,5, NE). Anche la sopravvivenza globale (OS) mediana per i pazienti valutabili che erano stati trattati a una dose iniziale di avapritinib di 200 mg una volta al giorno (N = 105) era NE (intervallo di confidenza al 95%: 17,5, NE).
In uno studio di supporto, multicentrico, a braccio singolo, in aperto, di fase I (EXPLORER) l’ORR secondo i criteri mIWG-MRT-ECNM è risultato del 73% per 11 pazienti con AdvSM che avevano precedentemente ricevuto almeno una terapia sistemica e che avevano ricevuto una dose iniziale di 200 mg di avapritinib una volta al giorno, 73% (intervallo di confidenza al 95%: 39; 94).
Pazienti anziani
Dei 204 pazienti con GIST non resecabile o metastatico che hanno ricevuto AYVAKYT nell’ambito dello studio NAVIGATOR, il 40% era di età pari o superiore a 65 anni, mentre il 6% era di età pari o superiore a 75 anni. Dei 131 pazienti con AdvSM che hanno ricevuto AYVAKYT nell’ambito degli studi EXPLORER e PATHFINDER, il 62% era di età pari o superiore a 65 anni, mentre il 21% era di età pari o superiore a 75 anni. Complessivamente, non sono state osservate differenze in termini di efficacia tra questi pazienti e i pazienti adulti più giovani.
Farmacocinetica
La Cmax e l’AUC di avapritinib sono aumentate proporzionalmente alla dose, nell’intervallo di dose 30 mg-400 mg una volta al giorno (0,1-1,33 volte la dose raccomandata di 300 mg), nei pazienti affetti da GIST. La Cmax e l’AUC di avapritinib sono aumentate proporzionalmente alla dose, nell’intervallo di dose 200 mg-400 mg una volta al giorno (1-2 volte la dose raccomandata di 200 mg), nei pazienti affetti da AdvSM. Dopo assunzione giornaliera, la concentrazione allo stato stazionario di avapritinib è stata raggiunta entro 15 giorni. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario secondo lo schema di dosaggio raccomandato sono descritti nella Tabella 5.
Tabella 5. Parametri farmacocinetici allo stato stazionario di AYVAKYT secondo un diverso schema di dosaggio
Schema di dosaggio | 200 mg una volta al giorno (AdvSM) | 300 mg una volta al giorno (GIST) |
Media geometrica (CV %) allo stato stazionario, Cmax (ng/ml) | 377 (62%, n = 18) | 813 (52%, n = 110) |
Media geometrica (CV %) allo stazionario, AUC0–24h (h•ng/ml) | 6600 (54%, n = 16) | 15 400 (48%, n = 110) |
Rapporto di accumulo medio | 6,41 (n = 9) | 3,82 (n = 34) |
Assorbimento
Il tempo mediano alla concentrazione di picco (Tmax) era di 2-4 ore dopo dosi singole di avapritinib da 30 mg-400 mg in pazienti con GIST e dopo dosi singole di avapritinib da 30 mg-300 mg in pazienti con AdvSM.
Effetto degli alimenti
La Cmax di avapritinib risultava aumentata del 59% e l’AUC0-inf del 29% quando AYVAKYT veniva assunto con un pasto ricco di calorie e grassi (ca. 909 calorie, 58 g di carboidrati, 56 g di grasso e 43 g di proteine), rispetto all’assunzione a stomaco vuoto.
Distribuzione
Il volume di distribuzione (CV %) apparente di avapritinib è di 1310 litri (43%) a una dose di 300 mg in pazienti con GIST e 1900 litri (43%) a una dose di 200 mg in pazienti con AdvSM. Il legame delle proteine in vitro di avapritinib è del 98,8% ed è indipendente dalla concentrazione. Il rapporto sangue-plasma è di 0,95.
Metabolismo
In vitro, avapritinib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4, CYP3A5 e in misura inferiore dal CYP2C9. Dopo dose singola per via orale di ca. 310 mg di avapritinib radiomarcato in volontari sani, l’avapritinib immodificato (49%) e i suoi metaboliti M690 (idrossiglucuronide; 35%) e M499 (deaminazione ossidativa; 14%) erano i legami circolanti più importanti. Il legame del glucuronide M690 è catalizzato principalmente da UGT1A3. Dopo somministrazione per via orale di AYVAKYT 300 mg una volta al giorno nei pazienti, l’AUC allo stato stazionario di M499 è pari a circa l’80% dell’AUC di avapritinib. È improbabile che, alla dose raccomandata, M499 contribuisca all’efficacia di avapritinib.
Eliminazione
L’emivita media di eliminazione plasmatica di avapritinib era di 32-57 ore dopo la somministrazione di dosi singole di avapritinib 30 mg-400 mg (0,1-1,33 volte la dose raccomandata di 300 mg) nei pazienti con GIST e di 20-39 ore dopo la somministrazione di dosi singole di avapritinib 30 mg-400 mg (0,15-2 volte la dose raccomandata di 200 mg) in pazienti con AdvSM. La clearance orale (CV %) apparente media di avapritinib allo stato stazionario è di 21,8 l/h (12%) a una dose di 300 mg in pazienti con GIST e di 40,3 l/h (86%) a una dose di 200 mg in pazienti con AdvSM.
Escrezione
Dopo una dose singola per via orale di ca. 310 mg di avapritinib radiomarcato in volontari sani, il 70% della dose radioattiva è stato rilevato nelle feci (11% immodificata) e il 18% nell’urina (0,23% immodificata).
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di avapritinib in base a età (18-90 anni), sesso, appartenenza etnica (bianca, nera o asiatica) e peso corporeo (39,5-156,3 kg).
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di avapritinib in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve o moderato (CLcr 30-89 ml/min, stimata secondo Cockcroft-Gault). Non è noto l’effetto di un disturbo della funzionalità renale grave (CLcr 15-29 ml/min) o di una patologia renale allo stadio terminale (CLcr < 15 ml/min) sulla farmacocinetica di avapritinib.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di avapritinib in pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina totale > 1-1,5 volte l’ULN e qualsiasi AST) o moderato (bilirubina totale > 1,5-3 volte l’ULN e qualsiasi AST). In uno studio clinico di valutazione dell’effetto del disturbo della funzionalità epatica severo sulla farmacocinetica di avapritinib dopo somministrazione di una dose orale singola di 100 mg di avapritinib, l’AUC non legata media è risultata del 61% più elevata nei soggetti con disturbo della funzionalità epatica severo (classe Child-Pugh C), rispetto ai soggetti sani abbinati con normale funzionalità epatica. Una dose iniziale inferiore è raccomandata nei pazienti con un disturbo della funzionalità epatica severo (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Dati preclinici
Tossicità per somministrazione ripetuta
Negli studi di tossicologia per somministrazione ripetuta, la somministrazione di avapritinib a ratti e cani per un periodo fino a 3 mesi ha portato a tremore a dosi di 30 mg/kg/die o più (circa 1,5 volte l’esposizione dell’essere umano sulla base dell’AUC a una dose di 300 mg). Emorragie nel cervello e nel midollo spinale come pure edemi della coroide nel cervello si sono verificati nei cani a dosi di almeno 7,5 mg/kg/die (circa 0,4 volte l’esposizione dell’essere umano sulla base dell’AUC a una dose di 300 mg), tuttavia tali effetti non sono stati osservati in uno studio di 9 mesi a una dose di 5 mg/kg/die.
Genotossicità
Avapritinib non è risultato mutageno in vitro nel saggio di mutazione inversa batterica (test di Ames). Avapritinib è risultato positivo nel test di aberrazione cromosomica in vitro in linfociti periferici umani, ma negativo nel test del micronucleo su cellule del midollo osseo nei ratti, e quindi, in generale, non genotossico.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con avapritinib.
Tossicità per la riproduzione
Avapritinib può compromettere la spermatogenesi e le prime fasi dell’embriogenesi. A un’esposizione pari a 1-5 volte e 1 volta la dose di avapritinib di 200 mg somministrata all’essere umano sono state osservate, rispettivamente, nei ratti maschi una riduzione della produzione spermatica e del peso testicolare e nei cani un’ipospermatogenesi. Non sono stati rilevati effetti diretti sulla fertilità nei ratti di entrambi i sessi. Avapritinib si è distribuito nel liquido seminale fino a 0,5 volte la concentrazione rilevata nel plasma umano a una dose di 200 mg. Nei ratti femmine sono stati osservati un aumento delle perdite pre-impianto a una dose di 20 mg/kg/die (12,6 volte l’esposizione umana a una dose di 200 mg), dei riassorbimenti precoci a dosi ≥ 10 mg/kg (6,3 volte l’esposizione umana a una dose di 200 mg) con una riduzione generale degli embrioni vivi a dosi ≥ 10 mg/kg. Inoltre, sono state osservate degenerazione cistica dei corpi lutei e una mucificazione vaginale nei ratti femmine che hanno ricevuto giornalmente avapritinib fino a 6 mesi a dosi di 3 mg/kg o superiori (ca. 3,0 volte l’esposizione nell’essere umano in base all’AUC a una dose di 200 mg).
Infertilità
Femmine
Negli studi tossicologici con somministrazione ripetuta a ratti per un periodo di 6 mesi, dopo un periodo di ripresa di due mesi la degenerazione cistica dei corpi lutei non era più reversibile. La mucificazione vaginale è stata osservata ma non era più presente alla fine del periodo di ripresa. In uno studio sulla fertilità, le femmine mostravano un aumento delle perdite pre-impianto e dei riassorbimenti precoci con una diminuzione complessiva degli embrioni vivi.
Maschi
Non sono stati rilevati effetti diretti sulla fertilità nei ratti. Negli studi tossicologici con somministrazione ripetuta a cani per un periodo di 9 mesi è stata osservata ipospermatogenesi che, dopo un periodo di ripresa di due mesi, non era più reversibile. In uno studio sulla fertilità dei ratti è stata osservata una diminuzione della produzione di sperma e del peso testicolare. La reversibilità di questi effetti sulla produzione di sperma e il peso testicolare non è nota.
Altri dati
Uno studio di fototossicità in vitro in fibroblasti 3T3 del topo e uno studio della fototossicità in vivo in ratti pigmentati hanno dimostrato che avapritinib ha un lieve potenziale di fototossicità.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 25°C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell’omologazione
68294 (Swissmedic)
Confezioni
Compresse rivestite con film da 25 mg: 30 [A]
Compresse rivestite con film da 50 mg: 30 [A]
Compresse rivestite con film da 100 mg: 30 [A]
Compresse rivestite con film da 200 mg: 30 [A]
Compresse rivestite con film da 300 mg: 30 [A]
Titolare dell’omologazione
​​Blueprint Medicines (Switzerland) GmbH, Zugo
Stato dell’informazione
Gennaio 2024