Anidulafungin Accord®
Composizione
Principi attivi
Anidulafungina.
Sostanze ausiliarie
1 flaconcino contiene: Fruttosio 100 mg, Mannitolo (E421), Polisorbato 80 (E433), Acido (S)-lattico (E270), Sodio idrossido (E524) (per l’aggiustamento del pH), Acido cloridrico (E507) (per l’aggiustamento del pH). Contenuto totale di sodio: 1.5 mg.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
100 mg di anidulafungina per flaconcino (3.33 mg/ml nella soluzione dopo la ricostituzione, 0.77 mg/ml dopo la preparazione di una soluzione per infusione).
Tavoletta liofilizzata o polvere di colore bianco a biancastro.
La soluzione ricostituita ha un pH di 3.5-5.5.
Indicazioni/possibilità d'impiego
Trattamento della candidemia e candidiasi invasiva in pazienti adulti.
L'anidulafungina è stato esaminato principalmente nelle infezioni da Candida albicans nonché nelle infezioni da C. glabrata, C. tropicalis e C. parapsilosis (cfr. «Proprietà/effetti»). Per le altre specie (come ad es. C. krusei e C. guilliermondii) finora sono disponibili solo dati limitati.
L'anidulafungina non è stata esaminata in pazienti con endocardite da Candida, meningite da Candida oppure osteomielite da Candida (cfr. «Proprietà/effetti»).
Posologia/impiego
Il trattamento con Anidulafungin Accord deve essere istituito da un medico con esperienza nella terapia delle infezioni micotiche invasive. Prima dell'inizio del trattamento devono essere prelevati dei campioni per le colture fungine. La terapia può essere avviata prima che siano disponibili i risultati delle colture; tuttavia, una volta ottenuti i risultati, la terapia antimicotica deve essere aggiustata di conseguenza.
La posologia è la seguente:
Giorno 1: 1 dose da 200 mg
Dal Giorno 2: 1 dose da 100 mg al giorno
Durata della terapia
La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica del paziente. Generalmente, la terapia antimicotica deve essere proseguita per almeno altri 14 giorni dopo l'ultima coltura positiva e dopo il miglioramento clinico.
Poiché finora non sono disponibili dati sufficienti sul trattamento prolungato con 100 mg/giorno di anidulafungina, la durata del trattamento non deve superare i 35 giorni.
Dopo una terapia endovenosa a base di anidulafungina della durata minima di 10 giorni, è possibile passare a un antimicotico orale.
Modo di somministrazione
Prima di somministrare Anidulafungin Accord, la polvere deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili a una concentrazione di 3.33 mg/ml e successivamente diluita a una concentrazione di 0.77 mg/ml (cfr. «Altre indicazioni», paragrafo «Indicazioni per la manipolazione»).
Anidulafungin Accord non deve essere somministrato come iniezione in bolo. Gli effetti indesiderati associati all'infusione (come rossore, tosse, dispnea) sono rari quando la velocità di infusione non supera 1.1 mg/min. Pertanto, per la somministrazione di anidulafungina si raccomanda di non superare una velocità massima di infusione di 1.1 mg/min (equivalente a 1.4 ml/min, se ricostituzione e diluizione avvengono come da istruzioni).
Istruzioni posologiche speciali
Bambini e adolescenti
Sulla sicurezza e l'efficacia di anidulafungina in pazienti di età inferiore ai 18 anni sono disponibili solo dati limitati (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto, fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, l'uso di Anidulafungin Accord in questa popolazione di pazienti non è consigliato.
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'età.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità epatica di qualsiasi grado.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale di qualsiasi grado, fino alla dialisi. L'anidulafungina può essere somministrata indipendentemente dal momento in cui viene effettuata l'emodialisi (cfr. «Farmacocinetica»).
Controindicazioni
Ipersensibilità nota all'anidulafungina, ad altri medicamenti appartenenti al gruppo delle echinocandine o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
Avvertenze e misure precauzionali
L'anidulafungina non è stato esaminato in pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida.
L'efficacia di anidulafungina è stata esaminata solo in un numero limitato di pazienti neutropenici (cfr. «Proprietà/effetti»).
L'efficacia clinica è stata esaminata principalmente nelle infezioni da Candida albicans nonché nelle infezioni da C. glabrata, C. tropicalis e C. parapsilosis. Per specie più rare (come ad es. C. krusei e C. guilliermondii) sono invece disponibili solo dati limitati (cfr. anche «Proprietà/effetti»).
Reazioni anafilattiche
In associazione all'uso di anidulafungina sono state riportate reazioni anafilattiche fino allo shock anafilattico. Se insorgono tali reazioni, il trattamento con anidulafungina deve essere interrotto e deve essere introdotto un trattamento adeguato.
Reazioni associate all'infusione
Sono stati inoltre riportati effetti indesiderati associati all'infusione come eruzione cutanea, prurito, orticaria, rossore, dispnea, broncospasmi e ipotensione. Nello studio cardine, nella sepsi da Candida e la candidiasi invasiva sono stati osservati sintomi corrispondenti con le seguenti frequenze: prurito 2.3%, rossore 2.3%, eruzione cutanea 1.5%, orticaria 0.8%. Tali reazioni associate all'infusione sono meno frequenti quando la velocità dell'infusione di anidulafungina non supera 1.1 mg/min.
Nell'ambito di uno studio preclinico sui ratti, è stato osservato un potenziamento delle reazioni associate all'infusione con la somministrazione concomitante di anidulafungina e anestetici (cfr. «Dati preclinici»). La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota. Tuttavia, si raccomanda cautela in caso di co-somministrazione di anidulafungina e anestetici.
Effetti indesiderati a carico del fegato
Nell'ambito di prove di funzionalità epatica sono stati osservati aumenti dei valori degli enzimi epatici (in particolare un aumento delle transaminasi) nei pazienti e nei volontari sani trattati con anidulafungina. In alcuni pazienti con gravi patologie di base trattati con diversi medicamenti in concomitanza con anidulafungina si sono manifestate anomalie clinicamente rilevanti nei valori epatici. In singoli casi sono stati riportati un disturbo significativo della funzionalità epatica, epatite o insufficienza epatica; il nesso causale con anidulafungina non è stato dimostrato. Se i valori degli enzimi epatici del paziente dovessero raggiungere livelli patologici durante il trattamento con anidulafungina, dovranno essere effettuati un monitoraggio della funzionalità epatica (ossia si dovrà prestare particolare attenzione a un eventuale peggioramento) e una valutazione del rapporto rischio-beneficio dell'eventuale continuazione del trattamento con anidulafungina.
Sostanze ausiliarie
Fruttosio
Questo medicamento contiene 100 mg di fruttosio per flaconcino.
L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti fruttosio (o sorbitolo) e l'assunzione di fruttosio (o sorbitolo) con la dieta deve essere considerato.
Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento se non strettamente necessario.
Nei bambini con meno di 2 anni di età può non essere ancora diagnosticata l'intolleranza ereditaria al fruttosio. I medicinali contenenti fruttosio somministrati per via endovenosa possono mettere in pericolo la vita e devono essere controindicati in questi pazienti a meno che il bisogno clinico sia evidente e non ci siano alternative terapeutiche disponibili.
Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicamento.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Studi in vitro hanno evidenziato che l'anidulafungina non viene metabolizzata dal citocromo P450 umano o da epatociti umani isolati e non inibisce in misura significativa l'attività delle isoforme del CYP umane (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) a concentrazioni clinicamente rilevanti. Va osservato che questi studi in vitro non possono escludere completamente eventuali interazioni in vivo.
Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra l'anidulafungina e i seguenti medicamenti (per i quali la somministrazione concomitante con anidulafungina è probabile).
Ciclosporina (substrato del CYP3A4): la concentrazione plasmatica massima di anidulafungina allo stato stazionario (Cmax) non è stata alterata in misura significativa dalla somministrazione di 1.25 mg/kg di ciclosporina orale due volte al giorno; la AUC, invece, è risultata aumentata del 22%. Gli effetti indesiderati osservati con la somministrazione concomitante di ciclosporina non erano diversi da quelli insorti con la sola somministrazione di anidulafungina.
In uno studio in vitro l'anidulafungina non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica della ciclosporina.
Per nessuno dei due medicamenti è necessario un aggiustamento della dose quando questi vengono somministrati in concomitanza. Tuttavia, la funzionalità epatica deve essere monitorata.
Tacrolimus (substrato del CYP3A4): la somministrazione concomitante di tacrolimus (dose singola orale da 5 mg) e anidulafungina (100 mg al giorno a seguito di una dose iniziale da 200 mg) non ha alterato né la Cmax allo stato stazionario né la AUC di anidulafungina e tacrolimus in misura significativa. Per nessuno dei due medicamenti è necessario un aggiustamento della dose quando questi vengono somministrati in concomitanza.
Voriconazolo (inibitore e substrato del CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4): la somministrazione concomitante di anidulafungina (100 mg al giorno a seguito di una dose iniziale da 200 mg) e voriconazolo (2 dosi da 200 mg al giorno per via orale a seguito di 2 dosi da 400 mg il primo giorno come dose iniziale) non ha alterato né la Cmax allo stato stazionario né la AUC di anidulafungina e voriconazolo in misura significativa. Per nessuno dei due medicamenti è necessario un aggiustamento della dose quando questi vengono somministrati in concomitanza.
Amfotericina B: in uno studio di efficacia, la farmacocinetica dell'anidulafungina (100 mg al giorno) non è stata alterata in misura significativa dalla somministrazione concomitante con amfotericina B (a dosi fino a 5 mg/kg/giorno), se confrontata con i dati dei pazienti non trattati con amfotericina B. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di anidulafungina.
Rifampicina (potente inibitore del CYP450): in un'analisi farmacocinetica di popolazione sui dati di 27 pazienti trattati con anidulafungina (50 o 75 mg al giorno) e, contemporaneamente, rifampicina (dosi fino a 600 mg/giorno), la somministrazione concomitante con rifampicina non ha determinato alcuna alterazione significativa dei parametri farmacocinetici di anidulafungina. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di anidulafungina.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo di anidulafungina in gravidanza.
La somministrazione di anidulafungina a conigli in gravidanza ha causato tossicità nella madre e lievi disturbi dello sviluppo (cfr. «Dati preclinici»).
I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. È vietato utilizzare anidulafungina durante la gravidanza, a meno che ciò non sia chiaramente necessario.
Allattamento
Negli animali l'anidulafungina è escreta nel latte materno. Non è noto se l'anidulafungina sia escreta anche nel latte materno umano. La decisione di proseguire o interrompere l'allattamento oppure di proseguire o interrompere il trattamento con anidulafungina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'anidulafungina per la madre e il beneficio dell'allattamento per il lattante.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, occorre prestare attenzione al fatto che con l'utilizzo di anidulafungina sono stati riportati effetti indesiderati come disturbi visivi e convulsioni, i quali possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Nell'ambito di studi clinici, 1'565 pazienti sono stati trattati con almeno una dose di anidulafungina per via endovenosa: 1'308 pazienti in studi di Fase 2/3 (923 pazienti con candidemia o candidiasi invasiva, 355 pazienti con candidiasi orale/esofagea, 30 pazienti con aspergillosi invasiva) e 257 volontari in studi di Fase 1.
Gli effetti indesiderati più comuni sono stati diarrea, nausea, ipokaliemia (in >10% dei pazienti, rispettivamente).
Negli studi clinici sono state riportate reazioni associate all'infusione durante il trattamento con anidulafungina, tra cui rossore, prurito, eruzione cutanea e orticaria.
Nell'elenco seguente sono riportati, secondo la Classificazione sistemica organica (terminologia MedDRA) e in ordine di frequenza, gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici durante il trattamento con 100 mg di anidulafungina o durante il periodo di sorveglianza post-marketing. Le frequenze sono definite come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000) e «non nota» (basata prevalentemente su segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza post-marketing; la frequenza esatta non può essere stimata).
Infezioni ed infestazioni
Comune: colite da Clostridium.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: trombocitopenia, trombocitosi.
Non comune: coagulopatia.
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: reazione anafilattica, shock anafilattico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: ipokaliemia (11.5%).
Comune: ipomagnesiemia, iperkaliemia, iperglicemia, ipernatriemia, ipercalcemia.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, convulsioni.
Patologie dell'occhio
Non comune: visione offuscata, dolore oculare, disturbi visivi.
Patologie cardiache
Comune: fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari.
Non comune: aritmia sinusale, blocco di branca destra.
Patologie vascolari
Comune: ipotensione, ipertensione, trombosi.
Non comune: rossore.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: dispnea, broncospasmi (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea (12.0%), nausea (10.5%).
Comune: vomito, stipsi.
Non comune: dolore addominale superiore, aumento di amilasi e lipasi sieriche.
Patologie epatobiliari
Comune: fosfatasi alcalina aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, bilirubina aumentata, colestasi.
Non comune: gamma-glutamiltransferasi aumentata.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea, prurito.
Non comune: orticaria.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: mal di schiena.
Patologie renali e urinarie
Comune: creatinina sierica aumentata, urea sierica aumentata.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: dolore in sede di infusione.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
In caso di sovradosaggio possono manifestarsi gli effetti collaterali riportati al paragrafo «Effetti indesiderati».
Trattamento
Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, se necessario, devono essere istituite misure generali di supporto. L'anidulafungina non è dializzabile.
Proprietà/effetti
Codice ATC
J02AX06
Meccanismo d'azione/Farmacodinamica
L'anidulafungina è un'echinocandina semi-sintetica, un lipopeptide sintetizzato da un prodotto di fermentazione dell'Aspergillus nidulans.
Il suo meccanismo d'azione si basa sull'inibizione selettiva della 1,3-β-D-glucano-sintasi, un enzima presente nelle cellule micotiche, ma non in quelle dei mammiferi. Ciò porta a un'inibizione della sintesi di 1,3-β-D-glucano, una componente essenziale della parete cellulare micotica. L'anidulafungina svolge un'azione fungicida contro le specie di Candida ed è attiva nei confronti delle aree di crescita cellulare attiva nelle ife di Aspergillus fumigatus.
Azione in vitro
In vitro, l'anidulafungina è risultata efficace contro C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei e C. tropicalis. Per la rilevanza clinica di questi risultati, cfr. «Efficacia clinica».
I dati in vitro mostrano che i valori di MIC dell'anidulafungina per C. parapsilosis sono più elevati rispetto a quelli osservati per altre specie di Candida. Ciò dipende probabilmente da una modificazione intrinseca del gene bersaglio. Negli studi clinici non sono emerse differenze rilevanti nei tassi di risposta all'anidulafungina in presenza di C. parapsilosis rispetto ad altre specie (cfr. «Efficacia clinica»). Tuttavia, l'uso delle echinocandine in un'infezione sistemica da Candida causata da C. parapsilosis non dovrebbe essere considerato come terapia di prima scelta.
Valori di MIC più elevati sono stati riscontrati anche per C. guilliermondii.
Il Comitato europeo per i test di suscettibilità antimicrobica (European Commitee on Antimicrobial Susceptibily Testing, EUCAST) ha definito una procedura standardizzata per analizzare la sensibilità delle specie di Candida all'anidulafungina e ha stabilito i seguenti breakpoint interpretativi.
Tabella 1: breakpoint EUCAST
Specie di Candida | Breakpoint delle MIC (mg/l) |
≤ S (sensibile) | > R (resistente) |
Candida albicans | 0.03 | 0.03 |
Candida glabrata | 0.06 | 0.06 |
Candida tropicalis | 0.06 | 0.06 |
Candida krusei | 0.06 | 0.06 |
Candida parapsilosis | 0.002 | 4 |
Altre Candida spp. | Evidenza insufficiente |
Sono stati segnalati isolati di Candida con ridotta sensibilità alle echinocandine (inclusa l'anidulafungina). Finora la rilevanza clinica non è stata chiarita; ciò significa che non è noto se esista una correlazione tra l'attività in vitro e la risposta clinica.
Farmacodinamica di sicurezza
Uno studio approfondito del QT con anidulafungina non è stato effettuato.
Efficacia clinica
La sicurezza e l'efficacia dell'anidulafungina sono state valutate in uno studio cardine di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, multinazionale in n=256 pazienti di età compresa tra 16 e 91 anni con candidemia nonché in un numero ristretto di pazienti con candidiasi invasiva (infezioni o ascessi profondi da Candida, ad es. ascesso intra-addominale). Di questi pazienti, 219 (116 pazienti in trattamento con anidulafungina (91.3%), 103 in trattamento con fluconazolo (87.3%)) erano affetti soltanto da candidemia; il 5.5% dei pazienti nel braccio dell'anidulafungina e il 9.3% dei pazienti nel braccio del fluconazolo presentavano esclusivamente infezioni in altre sedi normalmente sterili; il 3.1% dei pazienti nel braccio dell'anidulafungina e il 3.4% dei pazienti nel braccio del fluconazolo presentavano sia una candidemia sia un'infezione in altre sedi normalmente sterili.
I pazienti hanno ricevuto anidulafungina e.v. una volta al giorno (dose iniziale da 200 mg seguita da 100 mg al giorno) oppure fluconazolo e.v. (dose iniziale da 800 mg seguita da 400 mg al giorno). Il trattamento è stato effettuato per un minimo di 14 giorni e un massimo di 42 giorni. I pazienti in entrambi i bracci dello studio potevano passare al fluconazolo orale dopo almeno 10 giorni di terapia endovenosa, a condizione che riuscissero a tollerare una somministrazione orale, fossero sfebbrati da almeno 24 ore e che le ultime emoculture fossero negative per qualsiasi specie di Candida. I pazienti sono stati tenuti in osservazione per 6 settimane dopo la conclusione della terapia.
L'endpoint primario era la risposta globale (Global Response) al termine della terapia endovenosa. La risposta, per essere classificata come tale, richiedeva sia un miglioramento clinico sia un'eradicazione microbiologica.
La specie più comunemente isolata all'inizio dello studio è stata C. albicans (63.8% anidulafungina, 59.3% fluconazolo), seguita da C. glabrata (15.7% e 25.4%, rispettivamente), C. parapsilosis (10.2% e 13.6%) e C. tropicalis (11.8% e 9.3%). Solo il 3% dei pazienti era neutropenico (ANC ≤500) e l'81% aveva un punteggio APACHE II ≤20.
Nell'endpoint primario, l'anidulafungina è risultata significativamente superiore al fluconazolo. Nel braccio dell'anidulafungina, i pazienti che hanno ottenuto una risposta globale sono stati 96 (75.6%), nel braccio con fluconazolo 71 (60.2%). La differenza tra le terapie è stata del 15.4% (IC 95%: 3.9, 27.0).
A questo proposito, i risultati dei principali endpoint secondari (risposta clinica, risposta microbiologica) nonché quelli della risposta globale al termine di qualsiasi trattamento antimicotico (ossia inclusa l'eventuale terapia orale con fluconazolo) sono risultati coerenti.
Sono stati inoltre effettuati altri 6 studi di Fase III/IV sull'efficacia dell'anidulafungina nella candidemia e nella candidiasi invasiva che hanno incluso, tra gli altri, anche pazienti neutropenici (definiti come conta assoluta dei neutrofili ≤500 cellule/mm3, conta dei leucociti ≤500 cellule/mm3 o classificati come neutropenici dallo sperimentatore all'inizio dello studio) e quelli con infezioni dei tessuti profondi (cosiddette Deep Tissue Infections, DTI). Quattro di questi studi erano studi in aperto e non controllati; altri due studi sono stati condotti in doppio cieco con la caspofungina come comparatore attivo. Per il resto, il disegno di questi studi era simile a quello degli studi cardine.
L'efficacia in queste sottopopolazioni è stata valutata anche in un'analisi aggregata dei dati di tutti gli studi.
I pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida sono stati esclusi da tutti gli studi.
Efficacia nei pazienti neutropenici
L'analisi aggregata ha incluso i dati di un totale di 46 pazienti neutropenici. L'85% di questi pazienti presentava soltanto una candidemia. Le specie più comunemente isolate all'inizio dello studio sono state C. tropicalis (16/46), C. krusei (9/46), C. parapsilosis (8/46), C. albicans (7/46) e C. glabrata (7/46). La risposta globale (come da definizione precedente) è stata pari al 56.5% al termine del trattamento endovenoso e pari al 52.2% al termine di qualsiasi trattamento antimicotico (ossia incluso l'eventuale passaggio a una terapia orale con fluconazolo).
Efficacia nelle infezioni dei tessuti profondi (DTI)
L'analisi aggregata summenzionata ha incluso i dati di un totale di 129 pazienti con DTI, il 16% dei quali presentava una candidemia concomitante.
L'infezione era localizzata più comunemente a livello intraddominale (cavità peritoneale: 54%, fegato e/o vie biliari: 7%), seguiti dalla cavità pleurica (5%).
Le specie più comunemente isolate da un tessuto profondo all'inizio dello studio sono state C. albicans (64%), C. glabrata (31%) e C. tropicalis (12%).
La risposta globale (come da definizione precedente) è stata pari al 79.1% al termine del trattamento endovenoso e pari al 72.9% al termine di qualsiasi terapia antimicotica.
Efficacia nelle infezioni da C. krusei
Nello studio cardine, le infezioni da C. krusei costituivano un criterio di esclusione, poiché questa specie presenta una resistenza nota al comparatore fluconazolo. L'efficacia in questa specie è stata quindi analizzata sulla base dei dati aggregati degli altri 6 studi. L'analisi aggregata ha incluso i dati di un totale di 19 pazienti neutropenici. Undici pazienti presentavano soltanto una candidemia; i restanti 8 presentavano anche un'infezione tissutale. La frazione di pazienti neutropenici era elevata a 8/19. La risposta globale (come da definizione precedente) è stata di 14/19 al termine del trattamento endovenoso e di 12/19 al termine di qualsiasi terapia antimicotica.
Farmacocinetica
Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, la farmacocinetica dell'anidulafungina nei pazienti con infezioni micotiche equivale a quella dei volontari sani. Con una dose giornaliera da 100 mg somministrata dopo una dose iniziale da 200 mg il Giorno 1 e a una velocità di infusione pari a 1.1 mg/min, allo stato stazionario la Cmax era di circa 7 mg/l, la Cmin di circa 3 mg/l e la AUCss media di circa 110 mg x h/l.
La variabilità interindividuale dell'esposizione sistemica era limitata (coefficiente di variazione ~25%). Lo stato stazionario è stato raggiunto il primo giorno dopo la somministrazione della dose iniziale (pari al doppio della dose giornaliera di mantenimento).
L'anidulafungina mostra una farmacocinetica lineare quando viene somministrata una volta al giorno in un ampio intervallo di dosi (15-130 mg).
Assorbimento
Non applicabile.
Distribuzione
La farmacocinetica dell'anidulafungina è caratterizzata da un'emivita di distribuzione rapida (0.5-1 ora) e da un volume di distribuzione di 30-50 l, che è paragonabile all'acqua corporea totale. L'anidulafungina si lega per oltre il 99% alle proteine plasmatiche umane.
Non sono disponibili informazioni sul passaggio dell'anidulafungina nel liquido cerebrospinale e/o sull'attraversamento della barriera ematoencefalica.
Metabolismo
Per l'anidulafungina non è stato osservato alcun metabolismo epatico. L'anidulafungina non è un substrato clinicamente rilevante degli isoenzimi del citocromo P450.
A temperature e pH fisiologici l'anidulafungina viene trasformata attraverso una lenta degradazione chimica in un peptide con struttura ad anello aperto privo di attività antimicotica. L'emivita di degradazione dell'anidulafungina in vitro in condizioni fisiologiche è di circa 24 ore. In vivo, il metabolita ad anello aperto viene successivamente degradato dalla peptidasi.
Eliminazione
La clearance dell'anidulafungina è di circa 1 l/h. L'anidulafungina viene eliminata principalmente con la bile. Ha un'emivita di eliminazione predominante di circa 24 ore.
Circa il 30% della dose radiomarcata somministrata è stato eliminato nelle feci nell'arco di 9 giorni, di cui meno del 10% sotto forma di principio attivo immodificato. La clearance renale è limitata; meno dell'1% della dose radiomarcata somministrata è stato escreto nelle urine. Sei giorni dopo la somministrazione, le concentrazioni di anidulafungina sono scese al di sotto del limite di rilevabilità quantitativo. Quantità trascurabili di radioattività sono state rilevate nel sangue, nelle urine e nelle feci fino a 8 settimane dopo la somministrazione.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Bambini e adolescenti
La farmacocinetica dell'anidulafungina dopo almeno 5 dosi giornaliere è stata esaminata in 24 bambini (2-11 anni) e adolescenti (12-17 anni) immunocompromessi con neutropenia. Lo stato stazionario è stato raggiunto il primo giorno dopo la dose iniziale (pari al doppio della dose giornaliera di mantenimento); la Cmax e la AUCss allo stato stazionario sono aumentate in maniera proporzionale alla dose. In questa popolazione, l'esposizione sistemica con la somministrazione di una dose giornaliera di mantenimento pari a 0.75 e 1.5 mg/kg/giorno è stata paragonabile a quella osservata negli adulti trattati rispettivamente con 50 e 100 mg/giorno.
Pazienti anziani
Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance mediana differisce leggermente tra i pazienti anziani (≥65 anni, Cl mediana = 1.07 l/h) e i pazienti più giovani (<65 anni, Cl mediana = 1.22 l/h). Tuttavia, l'intervallo in cui si collocavano i valori della clearance era identico.
Disturbi della funzionalità epatica
La farmacocinetica dell'anidulafungina è stata esaminata in volontari di classe A, B e C secondo Child-Pugh. Le concentrazioni di anidulafungina non sono risultate aumentate nei pazienti con insufficienza epatica di qualsiasi grado. Nei pazienti di classe C secondo Child-Pugh è stata osservata una lieve riduzione della AUC che tuttavia rientrava nell'intervallo delle stime di popolazione per i volontari sani.
Disturbi della funzionalità renale
In uno studio clinico condotto in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata, grave o in fase terminale (richiedente dialisi), i valori farmacocinetici non differivano dai valori dei volontari con funzionalità renale normale. L'anidulafungina non è dializzabile e può essere somministrata indipendentemente dal momento in cui viene effettuata l'emodialisi.
Sesso
Le concentrazioni plasmatiche di anidulafungina sono risultate paragonabili negli uomini e nelle donne sani. In studi su pazienti con dosi multiple, la clearance del principio attivo negli uomini è risultata leggermente più elevata (circa 22%).
Peso corporeo
Sebbene sia stato identificato come una delle cause della variabilità della clearance nell'analisi farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo ha una rilevanza clinica limitata per la farmacocinetica dell'anidulafungina.
Appartenenza etnica
La farmacocinetica dell'anidulafungina è risultata paragonabile in soggetti caucasici, di colore, asiatici e latinoamericani.
Dati preclinici
Mutagenicità e cancerogenicità
Gli studi di genotossicità in vitro e in vivo con anidulafungina non hanno fornito evidenze di un potenziale genotossico. Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno dell'anidulafungina.
Tossicità per la riproduzione
La somministrazione di anidulafungina nei ratti non ha evidenziato effetti sulla riproduzione, inclusa la fertilità degli esemplari maschi e femmine.
Nei ratti, l'anidulafungina non ha causato tossicità per lo sviluppo associata al medicamento alla dose massima testata. Gli effetti sullo sviluppo osservati nei conigli (peso fetale leggermente ridotto) si sono manifestati solo nel gruppo trattato con la dose più alta, una dose che ha causato tossicità anche nelle madri.
Altri studi
I ratti hanno ricevuto l'anidulafungina in tre dosi e sono stati anestetizzati entro un'ora con una combinazione di ketamina e xylazina. I ratti nel gruppo trattato con la dose più alta hanno riportato reazioni associate all'infusione che sono state potenziate dall'anestesia. In alcuni dei ratti del gruppo trattato con la dose intermedia si sono manifestate reazioni simili, ma solo dopo la somministrazione dell'anestesia. Nel gruppo trattato con la dose più bassa non si sono manifestate reazioni avverse, né in assenza né in presenza di anestesia. Anche nel gruppo trattato con la dose intermedia non si sono manifestate reazioni associate all'infusione in assenza di anestesia. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.
I risultati di studi farmacocinetici-farmacodinamici su modelli di coniglio con candidiasi disseminata e meningoencefalite ematogena da Candida indicano che per un trattamento ottimale delle infezioni dei tessuti del SNC sono necessarie dosi di anidulafungina più elevate rispetto a quelle per le infezioni che non interessano i tessuti del SNC (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Altre indicazioni
Incompatibilità
Anidulafungin Accord non deve essere somministrato in combinazione o in concomitanza con medicamenti o elettroliti diversi da quelli riportati al paragrafo «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento.
Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. La polvere può essere tenuta fino a un massimo di 96 ore a una temperatura massima di 25 °C, dopodiché deve essere nuovamente conservata in frigorifero (2-8 °C).
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Soluzione ricostituita
La soluzione ricostituita non contiene conservanti.
La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 25°C.
Per ragioni microbiologiche, la soluzione ricostituita deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2 - 8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Soluzione per infusione
La soluzione per infusione non contiene conservanti.
La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura di 25°C. Non congelare.
Per ragioni microbiologiche, il soluzione per infusione pronto all’uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2 - 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Indicazioni per la manipolazione
L'anidulafungina deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili e successivamente diluita in soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0.9% (9 mg/ml) o in soluzione per infusione di glucosio al 5% (50 mg/ml). La compatibilità della soluzione di anidulafungina ricostituita con sostanze per uso endovenoso, additivi o medicamenti diversi dalla soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0.9% (9 mg/ml) o dalla soluzione per infusione di glucosio al 5% (50 mg/ml) non è stata esaminata.
Ricostituzione
Ogni flaconcino deve essere ricostituito in condizioni asettiche con 30 ml di acqua per preparazioni iniettabili, in modo da ottenere una concentrazione di 3.33 mg/ml. La ricostituzione può richiedere fino a 5 minuti. La soluzione ricostituita deve essere limpida e priva di particelle visibili. Se si nota la presenza di particelle sospese o di alterazioni del colore dopo la successiva diluizione, la soluzione deve essere eliminata.
La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita immediatamente. Tuttavia, il tempo di conservazione della soluzione ricostituita può essere più lungo in certe condizioni (cfr. «Stabilità: soluzione ricostituita»).
Diluizione e infusione
Prima della somministrazione, i medicamenti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per l'eventuale presenza di particelle sospese e di alterazioni del colore ogniqualvolta la soluzione e il contenitore lo consentano. Qualora si notasse la presenza di particelle sospese o di alterazioni del colore, la soluzione deve essere eliminata.
La velocità di infusione non deve superare 1.1 mg/min (equivalente a 1.4 ml/min, se ricostituzione e diluizione avvengono come da istruzioni).
Il contenuto del flaconcino ricostituito deve essere trasferito in condizioni asettiche in una sacca (o flacone) per infusione contenente soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0.9% (9 mg/ml) o soluzione per infusione di glucosio al 5% (50 mg/ml) e diluito fino ad ottenere una concentrazione di anidulafungina pari a 0.77 mg/ml. La seguente tabella indica il volume necessario per ciascuna dose.
Requisiti di diluizione per la somministrazione di anidulafungina
Dose | Numero di flaconcini con polvere | Volume totale ricostituito | Volume di infusioneA | Volume totale di infusione | Velocità di infusione | Durata minima dell'infusione |
100 mg | 1 | 30 ml | 100 ml | 130 ml | 1.4 ml/min | 90 min |
200 mg | 2 | 60 ml | 200 ml | 260 ml | 1.4 ml/min | 180 min |
A Cloruro di sodio allo 0.9% (9 mg/ml) per infusione oppure glucosio al 5% per infusione (50 mg/ml)
La concentrazione della soluzione per infusione è pari a 0.77 mg/ml.
La soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la diluizione. Tuttavia, il tempo di conservazione della soluzione per infusione può essere più lungo in certe condizioni (cfr. «Stabilità: soluzione per infusione»).
Monouso.
Numero dell'omologazione
68357 (Swissmedic)
Confezioni
Anidulafungin Accord contiene un flaconcino con 100 mg di polvere. [A]
Titolare dell'omologazione
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Stato dell'informazione
Ottobre 2021.