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WICHTIGER WARNHINWEIS zur Anwendung von Camzyos: RISIKO EINER HERZINSUFFIZIENZ
Camzyos kann eine Herzinsuffizienz aufgrund einer systolischen Dysfunktion auslösen («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Echokardiographische Untersuchungen der linksventrikulären Auswurfsfraktion (LVEF) sind vor und während der Anwendung von Camzyos erforderlich («Dosierung/Anwendung»).
Die Initiierung der Behandlung bei Patienten mit einer LVEF <55% ist nicht empfohlen.
Bei LVEF <50% oder bei Verschlechterung des klinischen Zustands muss die Behandlung unterbrochen werden («Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wegen eines erhöhten Risikos einer Herzinsuffizienz ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Camzyos von bestimmten CYP450-Inhibitoren und -Induktoren Vorsicht geboten («Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe «Unerwünschte Wirkungen».

Camzyos^®

Bristol-Myers Squibb SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Mavacamten.

Hilfsstoffe

Siliciumdioxid-Hydrat, Mannitol, Hypromellose, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), Magnesiumstearat.

Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid, Eisenoxid schwarz (Hartkapseln 2,5 mg und 15 mg), Eisenoxid rot (Hartkapseln 2,5 mg und 10 mg), Eisenoxid gelb (Hartkapseln 5 mg).

Druckfarbe: schwarzes Eisenoxid, Schellack, Propylenglykol, konzentrierte Ammoniaklösung, Kaliumhydroxid.

Eine Hartkapsel enthält 0,5 mg (Hartkapseln 2,5 mg), 1,1 mg (Hartkapsel 5 mg), 0,8 mg (Hartkapseln 10 mg) oder 1,3 mg (Hartkapsel 15 mg) Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln.

Hartkapseln zu 2,5 mg: 1 Hartkapsel (hellviolett/weiss mit Aufdruck «2,5 mg» und «Mava») enthält 2,5 mg Mavacamten.

Hartkapseln zu 5 mg: 1 Hartkapsel (gelb/weiss mit Aufdruck «5 mg» und «Mava») enthält 5 mg Mavacamten.

Hartkapseln zu 10 mg: 1 Hartkapsel (rosa/weiss mit Aufdruck «10 mg» und «Mava») enthält 10 mg Mavacamten.

Hartkapseln zu 15 mg: 1 Hartkapsel (grau/weiss mit Aufdruck «15 mg» und «Mava») enthält 15 mg Mavacamten.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Camzyos ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischer (NYHA II-III) obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie (oHCM) zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und assoziierter Symptome (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Mavacamten sollte von einer Ärztin/einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, die/der mit der Behandlung von Patienten mit Kardiomyopathie vertraut ist.

Untersuchung vor Beginn der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung sollte die linksventrikuläre Auswurfsfraktion (LVEF) der Patienten mittels Echokardiographie bestimmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn die LVEF < 55% ist, sollte die Behandlung nicht begonnen werden.

Initiierung, Erhaltung und Unterbruch der Behandlung

Die empfohlene Initialdosis beträgt 5 mg oral einmal täglich mit oder ohne Nahrung. Die erlaubten nachfolgenden Titrationsdosen sind 2,5 mg, 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal täglich.

Die Maximaldosis beträgt 15 mg einmal täglich.

Die Initiierung oder Auftitrierung von Camzyos bei Patienten mit LVEF <55% ist nicht empfohlen.

Patienten können während der Einnahme von Camzyos eine Herzinsuffizienz entwickeln. Eine regelmässige Bestimmung des LVEF und des linksventrikulären Ausflusstrakts (LVOT) Gradienten unter Valsalva-Manöver ist für eine sorgfältige Titration erforderlich, um einen angemessenen Ziel- LVOT-Gradient unter Valsalva-Manöver zu erreichen und gleichzeitig eine LVEF ≥50% aufrechtzuerhalten und Symptome einer Herzinsuffizienz zu vermeiden (siehe Abbildung 1 und Abbildung 2).

Bei der Einleitung oder Titration von Camzyos ist zunächst die LVEF zu berücksichtigen, dann der LVOT-Gradient unter Valsalva-Manöver und der klinische Status des Patienten, um die geeignete Camzyos-Dosierung festzulegen. Befolgen Sie die Algorithmen für die angemessene Camzyos-Dosierung, sowie Kontrolltermine, bei der Initiierung (Abbildung 1) und Erhaltung (Abbildung 2) der Therapie.

Bei LVEF <50%, während der Einnahme von Camzyos, muss die Behandlung unterbrochen werden. Befolgen Sie den Algorithmus für den Unterbruch (Abbildung 3), für Anleitungen für den Behandlungsunterbruch, der Wiederaufnahme der Behandlung oder das Absetzen von Camzyos. Wenn die Behandlung mit 2,5 mg unterbrochen wird, muss entweder mit 2,5 mg wieder begonnen oder die Behandlung abgesetzt werden.

Abbildung 1: Initiierungsphase

Abbildung 2: Erhaltungsphase

Dosiserhöhungen sollten maximal alle 12 Wochen erfolgen. Nach jeder Dosiserhöhung sollte die LVEF und der LVOT-Gradient unter Valsalva-Manöver nach 4 Wochen beurteilt werden. Danach sollte der Patient 8 Wochen später zur Nachkontrolle zurückkehren (und anschliessend die 12-wöchentlichen Kontrolluntersuchungen wieder aufnehmen). Bei Patienten mit interkurrenten Erkrankungen wie Infektionen oder Herzrhythmusstörungen (einschliesslich Vorhofflimmern oder anderen unkontrollierten Tachyarrhythmien), die die systolische Funktion beeinträchtigen können, wird eine Dosiserhöhung nicht empfohlen.

Bei Patienten, die nach 4-6 Monaten mit der maximal verträglichen Dosis kein Ansprechen gezeigt haben (z.B. keine Verbesserung der Symptome, der Lebensqualität, der körperlichen Leistungsfähigkeit, des LVOT-Gradienten), sollte ein Behandlungsabbruch in Betracht gezogen werden.

Abbildung 3. Behandlungsunterbruch wenn LVEF <50% bei einem Kontrolluntersuch

Überwachung der Behandlung

Die Patienten sollten regelmässig auf Symptome einer obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie (oHCM), auf den Gradienten des linksventrikulären Ausflusstrakts (LVOT) unter Valsalva-Manöver und auf die linksventrikuläre Auswurfsfraktion (LVEF) per Echokardiographie überwacht werden.

Sobald eine individualisierte Erhaltungsdosis erreicht ist, sollten die Patienten alle 12 Wochen beurteilt werden. Wenn die LVEF des Patienten bei einer Untersuchung <50% ist, sollte die Behandlung für 4 Wochen und bis zur Wiederherstellung der LVEF auf ≥50% unterbrochen werden.

Bei Änderungen des klinischen Status oder bei Patienten mit schwerer interkurrenter Erkrankung wie Infektionen oder Arrhythmie (einschliesslich Vorhofflimmern oder anderen unkontrollierten Tachyarrhythmien) wird eine LVEF-Messung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassung bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln

Mavacamten sollte in der empfohlenen Anfangsdosis von 5 mg oral einmal täglich bei Patienten begonnen werden, die unter einer stabilien Therapie mit einem CYP2C19- oder CYP3A4-Inhibitor oder mit einem CYP2C19- oder CYP3A4-Induktor stehen.

Folgen Sie den Anleitungen in der Tabelle 1 bei Patienten, die gleichzeitig mit einem CYP2C19- oder einem starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitor oder mit einem starken CYP2C19- oder einem starken CYP3A4-Induktor behandelt werden.

Ausgelassene oder verspätete Dosen

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte sie so schnell wie möglich nachgeholt werden. Die nächste geplante Dosis sollte zur üblichen Zeit am nächsten Tag eingenommen werden. Es sollten nicht zwei Dosen am selben Tag eingenommen werden.

Ältere Patienten

Es sind keine Dosisanpassungen für Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenerkrankungen

Bei Patienten mit leichter (geschätzte glomerulare Filtrationsrate [eGFR] 60-89 ml/min/1,73 m²) bis moderater (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten, da Camzyos in dieser Population nicht geprüft wurde (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Lebererkrankungen

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) bis moderater (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) ist Vorsicht geboten, da Camzyos in dieser Population nicht geprüft wurde (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Camzyos bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Anwendung

Orale Anwendung.

Camzyos sollte einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Kapsel wird als Ganzes mit Wasser geschluckt.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen in der «Zusammensetzung» angegebenen Hilfsstoffe.

·Schwangerschaft

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Herzinsuffizienz durch systolische Dysfunktion

Mavacamten verringert LVEF und kann Herzinsuffizienz durch systolische Dysfunktion auslösen, definiert als symptomatische LVEF <50%. Patienten, die an schweren interkurrenten Erkrankungen wie schweren Infektionen oder Herzrhythmusstörungen (z.B. Vorhofflimmern oder anderen unkontrollierten Tachyarrhythmien) leiden oder Patienten, die sich einer grösseren Herzoperation unterziehen, können ein höheres Risiko einer systolischen Dysfunktion haben und Herzinsuffizienz entwickeln (siehe «Unerwünschte Nebenwirkungen»). Der klinische Zustand und die LVEF des Patienten soll vor und regelmässig während der Behandlung beurteilt und die Camzyos Dosis entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Neue oder sich verschlechternde Dyspnoe, Brustschmerzen, Müdigkeit, Palpitationen, Ödeme der Beine oder Anstieg des N-terminalen Hormon Typ B natriuretischen Peptids (NT-proBNP) können Anzeichen und Symptome systolischer Dysfunktion sein. Die Herzfunktion sollte folglich überprüft werden.

Asymptomatische LVEF-Reduktion, interkurrente Erkrankungen und Arrhythmien sollten bei der Dosierung berücksichtigt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

LVEF sollte vor dem Beginn der Behandlung gemessen und danach engmaschig überwacht werden. Ein Behandlungsunterbruch ist möglicherweise notwendig, um sicherzustellen, dass die LVEF bei ≥50% bleibt. Die Initiierung der Behandlung mit Camzyos bei Patienten mit einer LVEF <55% wird nicht empfohlen. (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Risiko einer Herzinsuffizienz oder Verlust des Ansprechens auf Mavacamten aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Mavacamten wird hauptsächlich durch P450 (CYP) 2C19 und CYP3A4 verstoffwechselt, was zu den folgenden Arzneimittelwechselwirkungen führen kann:

·Die Initiierung oder Erhöhung der Dosis eines CYP2C19-Inhibitors oder eines starken oder eines moderaten CYP3A4-Inhibitors kann das Risiko einer Herzinsuffizienz aufgrund einer systolischen Dysfunktion erhöhen.

·Das Absetzen oder die Verringerung der Dosis eines CYP2C19-Inhibitors oder eines starken oder eines moderaten CYP3A4-Inhibitors kann zu einem Verlust des therapeutischen Ansprechens auf Mavacamten führen.

·Die Initiierung eines starken CYP2C19-Induktors oder eines starken CYP3A4-Induktors kann zu einem Verlust des therapeutischen Ansprechens auf Mavacamten führen.

·Das Absetzen eines starken CYP2C19 oder eines starken CYP3A4-Induktors kann das Risiko einer Herzinsuffizienz aufgrund einer systolischen Dysfunktion erhöhen.

Vor und während der Behandlung sollte das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen anderer zusammen mit Mavacamten zu verabreichenden Arzneimittel, einschliesslich nicht-verschreibungspflichtiger Arzneimittel (z.B. Omeprazol, schwacher CYP2C19 Inhibitor), beachtet werden. Eine Dosisanpassung von Mavacamten und/oder eine engmaschige Überwachung kann bei Patienten erforderlich sein, die eine Behandlung mit einem CYP2C19-Inhibitor oder einem starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitor oder starken Induktoren von CYP2C19 oder CYP3A4 beginnen oder beenden oder die Dosis ändern (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine intermittierende Gabe dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Mavacamten Monotherapie

Die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten einer Monotherapie mit Mavacamten sind limitiert (8,0%) (siehe Rubrik «klinische Wirksamkeit»).

Gleichzeitige Anwendung von negativen Inotropika

Die Sicherheit einer gleichzeitigen Anwendung von Mavacamten mit Disopyramid oder die Anwendung von Mavacamten bei Patienten, die Betablocker in Kombination mit Verapamil oder Diltiazem einnehmen, ist noch nicht nachgewiesen. Daher sollten Patienten engmaschig überwacht werden, wenn sie diese Arzneimittel gleichzeitig einnehmen (siehe «Interaktionen»).

Embryofötale-Toxizität

Auf Grundlage von tierexperimentellen Studien kann Mavacamten bei Verabreichung an schwangere Frauen embryofötale Schäden auslösen (siehe «Präklinische Daten»). Camzyos ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen in gebärfähigem Alter müssen während der Behandlung mit Mavacamten und bis mindestens 4 Monate nach Abbruch der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Potenzielle Risikogruppen

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Mavacamten bei Patienten mit NYHA Klasse IV vor. Daher ist die Behandlung mit Mavacamten in dieser oHCM Subpopulation nicht empfohlen.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Mavacamten

Mavacamten wird hauptsächlich durch CYP2C19 und in geringerem Mass durch CYP3A4 metabolisiert. Jegliche CYP2C19-Inhibitor/Induktoren oder starke CYP3A4-Inhibitor/Induktoren können daher den Abbau von Mavacamten beeinflussen und die Mavacamten-Plasmakonzentration erhöhen/erniedrigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitor

Die gleichzeitige Verabreichung von Mavacamten mit einem schwachen CYP2C19-Inhibitor (Omeprazol) führte zu einem 1,48-fachen (KI 90%: 1,16; 1,88) Anstieg der AUC_inf von Mavacamten ohne Auswirkung auf die C_max (geometric mean ratio (GMR) 0,99 (KI 90%: 0,75; 1,30)).

Bei Initiierung, Absetzen oder Dosisanpassung einer gleichzeitigen Anwendung mit einem starken CYP2C19-Inhibitor (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Fluoxetin, Fluconazol, Fluvoxamin) wird eine Dosisanpassung mit Mavacamten und/oder eine zusätzliche klinische Kontrolle empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Initiierung, Absetzen oder Dosisanpassung einer gleichzeitigen Anwendung mit einem moderaten oder einem schwachen CYP2C19-Inhibitor (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Omeprazol, Esomeprazol, Voriconazol) oder einem starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitor (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Clarithromycin, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Ritonavir, Cobicistat, Telaprevir, Grapefruitsaft, Diltiazem, Verapamil), sollten eine Mavacamten Dosisanpassung und/oder vermehrte klinische Kontrollen in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Mavacamten mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (Verapamil) führte zu einem Anstieg der AUC_inf und C_max von Mavacamten um das 1,16- (KI 90%: 0,844; 1,58) bzw. das 1,52-fache (KI 90%: 1,16; 1,99)..

Die intermittierende Verabreichung eines CYP2C19-Inhibitors (wie z.B. Omeprazol oder Esomeprazol) oder starken CYP3A4-Inhibitors wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP2C19- und CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Mavacamten mit einem CYP2C19- oder einem starken CYP 3A4-Induktor (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Rifampicin, Enzalutamid, Apalutamid, Phenytoin, Mitotan, Dabrafenib, Carbamazepin, Johanniskraut) kann zu einer Abnahme der Mavacamten-Plasmakonzentration führen. Bei Absetzen oder einer Dosisreduktion der gleichzeitigen Behandlung mit einem starken CYP2C19- oder starken CYP3A4-Induktor, wird eine Beurteilung der LVEF nach 4 Wochen und anschliessende Wiederaufnahme der Patientenüberwachung und des Titrationsschemas empfohlen. Bei Initiierung oder Dosiserhöhung eines starken Induktors, sollte eine Dosisanpassung mit Mavacamten und/oder klinische Kontrollen in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die intermittierende Verabreichung von starken CYP2C19 -Induktoren oder starken CYP3A4- Induktoren wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirkung von Mavacamten auf andere Arzneimittel

CYP3A4-Substrate

Die gleichzeitige Verabreichung einer 16-tägigen Behandlung mit Mavacamten führte zu einer Verringerung der Midazolam-Plasmakonzentration (AUC_inf GMR 0,87 (KI 90%: 0,68; 1,10) und C_max GMR 0,93; (KI 90%: 0,77; 1,13)). Diese Änderung wurde nicht als klinisch signifikant betrachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer 17-tägigen Behandlung mit Mavacamten verringerte nicht die Exposition gegenüber Ethinylestradiol (AUC_inf GMR 1,20 (KI 90%: 1,08; 1,33) und C_max GMR 1,05 (KI 90%: 0,945; 1,16)) und Norethindron (AUC_inf GMR 1,12 (KI 90%: 1,01; 1,24) und C_max GMR 1,14 (KI 90%: 0,979; 1,33)), die Bestandteile typischer oraler Verhütungsmittel und Substrate für CYP3A4 sind.

Wirkung von Mavacamten auf andere CYP-Substrate

Auf Grundlage von in vitro Daten ist Mavacamten kein Inhibitor von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 oder 3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen.

Wirkung von Mavacamten auf Transporter

In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Mavacamten bei klinisch relevanten Konzentrationen die wichtigsten Efflux-Transporter (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 oder MATE2-K) oder die wichtigsten Aufnahmetransporter (organische Anionen transportierende Polypeptide [OATPs], organische Kationentransporter [OCTs] oder organische Anionentransporter [OATs]) nicht hemmt.

Stoffe, die die kardiale Kontraktilität verringern

In der EXPLORER-HCM-Studie erhielten 119 von 123 Patienten im Mavacamten-Arm eine gleichzeitige Behandlung mit Betablockern, Verapamil oder Diltiazem (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen nur begrenzte Informationen über das Potenzial für eine pharmakodynamische (PD) Wechselwirkung zwischen Mavacamten und anderen Substanzen vor, die ebenfalls die kardiale Kontraktilität verringern. Wenn bei einem Patienten, der Mavacamten erhält, eine Behandlung mit einem neuen negativen Inotropikum begonnen oder die Dosis eines negativen Inotropikums erhöht wird, sollte eine engmaschige ärztliche Überwachung mit Kontrolle der LVEF erfolgen, bis eine stabile Dosis und klinisches Ansprechen erreicht sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Mavacamten und bis mindestens 4 Monate nach Abbruch der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss der Schwangerschaftsstatus vor der Behandlung überprüft und während der Behandlung berücksichtigt werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Mavacamten bei Schwangeren vor. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Mavacamten steht im Verdacht, bei Verabreichung während der Schwangerschaft eine embryofötale Toxizität zu verursachen. Camzyos ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Wird eine Patientin schwanger, muss Mavacamten abgesetzt werden.

Stillen

Es ist nicht bekannt, ob Mavacamten oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Wegen der unbekannten unerwünschten Wirkungen von Mavacamten bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen darf Camzyos während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Tierstudien haben gezeigt, dass Mavacamten die männliche oder weibliche Fertilität nicht beeinflusst (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Mavacamten kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Nach der Verabreichung von Mavacamten kann Schwindel auftreten. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn sie sich schwindelig fühlen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Camzyos wurde in der doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-3 -Studie EXPLORER-HCM untersucht. Von den 251 erwachsenen oHCM-Patienten in dieser Studie wurden 123 Patienten mit einer täglichen Dosis von 2,5 mg, 5 mg, 10 mg oder 15 mg Mavacamten sowie 128 mit Placebo behandelt. Mit Mavacamten behandelte Patienten hatten eine mediane Expositionsdauer von 30,4 Wochen (Bereich: 1,6 bis 40,3 Wochen).

Keine der unerwünschten Wirkungen führte zum Absetzen der Behandlung. Zwei von 123 Patienten (1,6%) in der Mavacamten-Gruppe und kein Patient (0%) in der Placebo-Gruppe brachen das Studienarzneimittel ab. In der Mavacamten-Gruppe waren die zwei unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch führten, Synkope (0,8%) und Vorhofflimmern (0,8%) bei jeweils einem Patienten.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit und Schwere dargestellt. Ausserdem ist die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung definiert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (21,1%).

Herzerkrankungen

Häufig: Herzinsuffizienz, systolische Dysfunktion (definiert als LVEF <50% mit oder ohne Symptome).

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Systolische Dysfunktion und Herzinsuffizienz

In der Studie kam es während der Behandlung bei 7 Patienten (6%) im Mavacamten-Arm und bei 2 Patienten (2%) im Placebo-Arm zu einer reversiblen Verringerung der LVEF <50% (Median 48%: Bereich 35-49%). Keiner der 7 Patienten, die Mavacamten erhielten, hatte eine systolische Dysfunktion, die zu einer Herzinsuffizienz führte. Bei 3 der 7 Mavacamten-Patienten und bei 1 der 2 Placebo-Patienten wurden diese Verringerungen ohne weitere klinische Manifestationen (z.B. Symptome) beobachtet. Bei allen 7 Patienten, die mit Mavacamten behandelt wurden, verbesserte sich die LVEF nach Unterbruch von Mavacamten und sie schlossen die Studie ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Meldung von vermuteten unerwünschten Wirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Erfahrungen mit Überdosierungen von Mavacamten beim Menschen sind begrenzt. Mavacamten wurde als Einzeldosis von bis zu 144 mg bei Patienten mit HCM verabreicht. Bei dieser Dosis wurde eine schwerwiegende Nebenwirkung mit vasovagaler Reaktion, Hypotonie und Asystolie von 38 Sekunden Dauer berichtet. Bei gesunden Probanden wurden Dosen von bis zu 25 mg über bis zu 25 Tage verabreicht. Bei drei von 8 Teilnehmern, die mit der 25-mg-Dosis behandelt wurden, erfolgte eine Verringerung der LVEF um 20% oder mehr. Eine systolische Dysfunktion ist die wahrscheinlichste Folge einer Überdosierung von Mavacamten.

Falls erforderlich, besteht die Behandlung einer Überdosierung mit Mavacamten aus dem Absetzen von Mavacamten sowie aus medizinisch unterstützenden Massnahmen zur Aufrechterhaltung des hämodynamischen Status (z.B. Einleitung einer inotropen Unterstützung mit adrenergen Substanzen), einschliesslich einer engmaschigen Überwachung der Vitalparameter und der LVEF sowie des Managements des klinischen Status des Patienten.

Die frühzeitige Gabe von Aktivkohle kann bei einer Überdosierung von Mavacamten in Betracht gezogen werden, um die Absorption zu verringern. Diese Empfehlung basiert auf der Standardbehandlung einer Arzneimittelüberdosierung, da die Verwendung von Aktivkohle zur Verringerung der Absorption von Mavacamten nicht speziell untersucht wurde.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C01EB24

Pharmakotherapeutische Gruppe: Herztherapie, Andere Herzmittel

Wirkungsmechanismus

Mavacamten ist ein selektiver, allosterischer und reversibler kardialer Myosin-Inhibitor. Mavacamten moduliert die Anzahl der Myosinköpfe, die in hochenergetische Zustände eintreten können, und verringert damit die Wahrscheinlichkeit der kraftgenerierenden systolischen und residualen diastolischen Querbrückenbildung (oder normalisiert sie bei HCM). Mavacamten verschiebt auch die gesamte Myosin-Population in einen energiesparenden, aber rekrutierbaren, superrelaxierten Zustand. Übermässige Querbrückenbildung und Dysregulation des superrelaxierten Zustands von Myosin sind mechanistische Kennzeichen der HCM, die zu Hyperkontraktilität, beeinträchtigter Relaxation, übermässigem Energieverbrauch und myokardialem Wandstress führen können. Bei HCM-Patienten normalisiert Mavacamten mittels kardialer Myosinhemmung die Kontraktilität, verringert die dynamische Obstruktion im LVOT und verbessert die kardialen Füllungsdrücke und Biomarker der kardialen Belastung, wodurch sich die Symptome und die körperliche Leistungsfähigkeit verbessern.

Pharmakodynamik

LVEF

Bei der Behandlung mit Mavacamten wird eine Verringerung der Auswurfsfraktion erwartet. In der EXPLORER-HCM-Studie lag der Ausgangswert der mittleren (SD) LVEF in Ruhe in beiden Behandlungsarmen bei 74% (6). Dem Wirkmechanismus von Mavacamten entsprechend lag die Verringerung bei der mittleren (SD) absoluten Änderung über den Behandlungszeitraum von 30 Wochen im Vergleich mit dem Ausgangswert der LVEF bei -4% (8) im Mavacamten-Arm und 0% (7) im Placebo-Arm. In Woche 38 war nach einer achtwöchigen Unterbrechung des Studienarzneimittels die mittlere LVEF in beiden Behandlungsarmen ähnlich wie deren Ausgangswert.

LVOT-Obstruktion

In der EXPLORER-HCM-Studie erreichten Patienten bis Woche 4 Verringerungen des mittleren LVOT-Gradienten in Ruhe und unter Provokation (Valsalva), die während des gesamten Studienzeitraums von 30 Wochen aufrechterhalten blieben. In Woche 30 lag die mittlere (SD) Änderung der LVOT-Gradienten in Ruhe und unter Valsalva-Manöver im Vergleich mit dem Ausgangswert bei -39 (KI 95%: -44,0; -33,2) mmHg bzw. -49 (KI 95%: -55,4; -43,0) mmHg für den Mavacamten-Arm und bei -6 (KI 95%: -10,5; -0,5) mmHg bzw. -12 (KI 95%: -17,6; -6,6) mmHg für den Placebo-Arm. In Woche 38, nach einer 8-wöchigen Auswaschphase des Studienarzneimittels, waren die mittlere LVEF und die LVOT-Gradienten in beiden Behandlungsarmen ähnlich wie der jeweilige Ausgangswert.

Andere Herzparameter

In der EXPLORER-HCM-Studie war in Woche 30 die Reduktion des NT-proBNP gegenüber dem Ausgangswert nach der Behandlung mit Mavacamten um 80% grösser als unter Placebo. Im Vergleich zu Placebo wurden auch bei anderen Parametern wie dem linksventrikulären Massenindex (LVMI) und dem linksatrialen Volumenindex (LAVI) weitere Reduktionen beobachtet.

Herz-Elektrophysiologie

Bei HCM kann das QT-Intervall aufgrund der Grunderkrankung, im Zusammenhang mit ventrikulärem Pacing oder im Zusammenhang mit Arzneimitteln mit einem Potenzial für eine Verlängerung des QT-Intervalls, die häufig bei HCM-Patienten angewendet werden, intrinsisch verlängert sein. In der EXPLORER-HCM-Studie gab es im Mavacamten-Arm im Vergleich mit dem Placebo keine Hinweise auf QTc-Verlängerung oder eine Zunahme klinischer Ereignisse, die auf ventrikuläre Arrhythmien (z.B. plötzliche Todesfälle, Synkopen oder Krampfanfälle) hinwiesen (siehe «Präklinische Daten»). Die Erfahrung mit der gleichzeitigen Verabreichung von Mavacamten mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder bei Patienten mit Kaliumkanalvarianten, die zu einem langen QT-Intervall führen ist begrenzt.

Im Gegensatz zu den in HCM Patienten beobachteten Daten aber in Übereinstimmung mit nicht-klinischen Befunden an gesunden Herzen war in einer Expositions-Response-Analyse, basierend auf klinischen Studien an gesunden Probanden, eine anhaltende Exposition mit Mavacamten in supratherapeutischen Konzentrationen, die zu einer deutlichen Depression der systolischen Funktion führte, mit einer QTc-Verlängerung (< 20 ms) verbunden. Akute QTc-Veränderungen wurden bei vergleichbaren (oder höheren) Expositionen nach Einzeldosen nicht beobachtet. Bei gesunden Probanden würde man erwarten, dass bei einer medianen Konzentration von <1152 ng/ml, die mittlere ΔΔQTcF <10 ms bleibt. Bei einer medianen Konzentration <593 ng/ml würde man erwarten, dass die obere Grenze des 90% KI des mittleren ΔΔQTcF von <10 ms nicht überschritten wird.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Mavacamten wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, parallelarmigen, multizentrischen, internationalen, Phase 3 Studie (EXPLORER-HCM) untersucht, an der 251 erwachsene Patienten mit symptomatischer oHCM der NYHA-Klassen II und III, LVEF ≥55% und LVOT-Spitzengradient ≥50 mmHg in Ruhe oder bei Provokation teilnahmen. Der grössere Anteil der Patienten erhielt eine HCM-Hintergrundbehandlung. Dies waren insgesamt 96% im Mavacamten-Arm (Betablocker 76%, Kalziumkanalblocker 20%) und 87% im Placebo-Arm (Betablocker 74%, Kalziumkanalblocker 13%).

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten über 30 Wochen entweder einmal täglich eine Anfangsdosis von 5 mg Mavacamten (123 Patienten) oder ein entsprechendes Placebo (128 Patienten). Die Dosis wurde regelmässig angepasst, um das Ansprechen der Patienten zu optimieren (Abnahme des LVOT-Gradienten unter Valsalva-Manöver) und die LVEF ≥50% aufrechtzuerhalten. Dies basierte zusätzlich auf der Plasmakonzentration von Mavacamten.

Innerhalb des Dosisbereichs von 2,5 mg bis 15 mg erhielten insgesamt 81% (100/123) der Patienten am Ende des Behandlungszeitraums eine Dosis von entweder 5 mg oder 10 mg, wobei 49% (60/123) die Dosis von 5 mg erhielten. Während der Studie hatten 3 Patienten unter Mavacamten vor der Untersuchung in Woche 30 eine LVEF < 50% und unterbrachen vorübergehend ihre Einnahme; 2 Patienten nahmen die Behandlung mit der gleichen Dosis wieder auf und bei einem Patienten wurde die Dosis von 10 mg auf 5 mg verringert.

Die Behandlungszuweisung wurde nach dem Ausgangsschweregrad der Erkrankung NYHA-Funktionsklasse (II oder III), der aktuellen Behandlung mit Betablockern (ja oder nein) und der Art des Ergometers (Laufband oder Heimtrainer), das für die Beurteilung des maximalen Sauerstoffverbrauchs (pVO₂) verwendet wurde, stratifiziert. Patienten mit einer dualen Hintergrundbehandlung mit Betablocker und Kalziumkanalblocker oder Disopyramid oder Ranolazin konnten nicht teilnehmen. Patienten mit bekannten infiltrativen oder Speicherkrankheiten, die eine kardiale Hypertrophie verursachen und die oHCM imitieren, wie z.B. Morbus Fabry, Amyloidose oder Noonan-Syndrom mit LV-Hypertrophie, wurden ebenfalls nicht in die Studie aufgenommen.

Primärer Endpunkt

Der primäre Endpunkt setzte sich aus der Veränderung der körperlichen Leistungsfähigkeit, gemessen durch pVO₂, und der Symptome, gemessen durch die NYHA-Funktionsklassifikation, in Woche 30 zusammen. Veränderung wurde definiert als eine Verbesserung von pVO₂ um ≥1,5 ml/kg/min und eine Verbesserung der NYHA-Klasse um mindestens 1 ODER eine Verbesserung von pVO₂ um ≥3,0 ml/kg/min ohne Verschlechterung der NYHA-Klasse.

Der Anteil der Patienten, die den primären Endpunkt in Woche 30 erreichten, war im Mavacamten-Arm höher als im Placebo-Arm (36,6% versus 17,2%, p = 0,0005, siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Analyse des primären zusammengesetzten Endpunkts

Eine Reihe von demographischen Merkmalen, Krankheitsmerkmalen zu Beginn der Studie und begleitenden Arzneimitteln zu Beginn der Studie wurden auf ihren Einfluss auf die Ergebnisse untersucht. Die Ergebnisse der primären Analyse sprachen in allen analysierten Untergruppen durchgehend für Mavacamten.

Sekundäre Endpunkte

Die Behandlungseffekte von Mavacamten auf die LVOT-Obstruktion, die funktionelle Kapazität und den Gesundheitszustand wurden anhand der Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 30 des LVOT-Spitzengradienten nach Belastung, der Veränderung des pVO₂ vom Ausgangswert bis Woche 30, des Anteils der Patienten mit einer Verbesserung der NYHA-Klasse, Veränderung des Ausgangswerts bis Woche 30 des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 (KCCQ-23) Clinical Summary Score (CSS) und des Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire (HCMSQ) Shortness of Breath (SoB) Domain Score bewertet. In Woche 30 zeigten die Patienten, die Mavacamten erhielten, bei allen sekundären Endpunkten eine statistisch signifikante Verbesserung als Patienten im Placebo-Arm.

Kardiovaskuläre Mortalität

Der Effekt von Mavacamten auf die kardiovaskuläre Mortalität wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Klinische Studien mit Mavacamten schlossen 95 Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ein. 95/263 (36,1%) Patienten, die mit Mavacamten behandelt wurden, waren 65 Jahre oder älter, und 17/263 (6,5%) waren 75 Jahre oder älter. Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik waren bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten (18 bis < 65 Jahre) konsistent (siehe «Pharmakokinetik»).

Pharmakokinetik

Absorption

Mavacamten wird nach oraler Gabe rasch resorbiert (t_max von 1 Stunde) und weist eine geschätzte orale Bioverfügbarkeit von etwa 85% innerhalb des klinischen Dosisbereichs auf.

Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit verzögerte die Absorption, was zu einer t_max von 4 h im ernährten Zustand im Vergleich zu 1 h im nüchternen Zustand führte. Die Gabe mit Nahrung führte zu einer Abnahme der C_max um ungefähr 55% (GMR 0,45 (KI 90%: 0,37; 0,54) und der AUC_0-inf um 12% (GMR 0,88 (KI 90%: 0,84; 0,92)), die jedoch als klinisch nicht signifikant angesehen wird. Mavacamten kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Distribution

Spezifische Studien zur Beurteilung der Distribution von Mavacamten wurden am Menschen nicht durchgeführt. Die Daten sind jedoch konsistent mit hohen Distributionsvolumina. Die in vitro Plasmaproteinbindung von Mavacamten beträgt 93,1% und ist im Bereich von 54,67 ng/mL bis 2733 ng/mL unabhängig von der Mavacamten-Konzentration. Das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration beträgt 0,79.

Metabolismus

Mavacamten wird extensiv metabolisiert, hauptsächlich durch CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) und CYP2C9 (7,6%). Verschiedene Metaboliten wurden im menschlichen Plasma nachgewiesen. Die Exposition des Hauptmetaboliten MYK-1078 im menschlichen Plasma betrug weniger als 4% der Exposition von Mavacamten. Andere weniger relevante Metaboliten hatten Expositionen von weniger als 3% der Exposition von Mavacamten. MYK-1078 hat eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie Mavacamten. Aufgrund der geringen Mengen im Plasma hätte dieser Mavacamten-Metabolit jedoch nur minimale bis gar keine Auswirkung auf die Gesamtaktivität von Mavacamten.

Elimination

Mavacamten wird aus dem Plasma hauptsächlich durch Verstoffwechselung durch Cytochrom-P450-Enzyme beseitigt. Die Halbwertszeit beträgt bei CYP2C19-NM (NM = normale Metabolisierer) 6-9 Tage. Eine Arzneimittelakkumulierung tritt ein mit einem Akkumulationsverhältnis von ca. 2-fach für C_max und ca. 7-fach für AUC. Steady State liegt das Peak-to-Trough-Plasmakonzentrationsverhältnis bei täglich einmaliger Gabe bei ca. 1,5. Die interindividuelle pharmakokinetische (PK) Variabilität weist für C_max und AUC einen Variationskoeffizienten von ca. 30 bis 50% auf.

Nach einer einzelnen Dosis von 25 mg ¹⁴C-markiertem Mavacamten wurde 7% bzw. 85% der gesamten Radioaktivität im Stuhl bzw. Urin wiedergewonnen. Das unveränderte Arzneimittel machte ca. 1% bzw. 3% der verabreichten Dosis im Stuhl bzw. Urin aus.

CYP2C19-PM:

Nach einer Einzeldosis von 15 mg Mavacamten stiegen C_max und AUC_inf bei CYP2C19-PM (PM = schwache Metabolisierer) im Vergleich zu NM auf das 1,47-fache bzw. auf das 3,41-fache an. Die mittlere Halbwertszeit verlängert sich bei CYP2C19 PM im Vergleich zu NM (23 Tage vs. 6-9 Tage). Die Inzidenz von CYP2C19 PM reicht von etwa 2% in kaukasischen bis zu 18% in asiatischen Populationen.

Linearität/Nicht Linearität

Die Exposition gegenüber Mavacamten stieg etwa dosisproportional zwischen 2 mg und 48 mg an.

Kinetik spezieller Patientengruppen

In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der PK von Mavacamten bezüglich Alter, Geschlecht, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit gefunden.

Leberfunktionsstörungen

Eine PK-Studie mit einer Einzeldosis wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh Klasse A) oder moderater (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung sowie bei einer Kontrollgruppe mit normaler Leberfunktion durchgeführt. Die Exposition (AUC) von Mavacamten stieg bei Patienten mit leichter bzw. moderater Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion auf das 3,2-fache bzw. 1,9-fache. Die Leberfunktion wirkte sich nicht auf die C_max aus, was einer unveränderten Absorptionsrate und/oder einem unveränderten Verteilungsvolumen entspricht. Eine spezielle PK-Studie bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung wurde nicht durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Etwa 3% einer Mavacamtendosis werden im Urin als Ausgangswirkstoff ausgeschieden. Eine Populations-PK-Analyse, die eine eGFR bis zu 29,5 ml/min/1,73 m² hinab umfasste, zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss der Nierenfunktion auf die Mavacamten Exposition. Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) vor.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Präklinische Studien zur Untersuchung der beobachteten QTc-Verlängerung an gesunden Tierherzen zeigten weder in vivo noch in vitro und/oder in silico ein proarrhythmisches und/oder torsadogenes Potenzial und bestätigten, dass die an gesunden Herzen beobachtete QTc-Verlängerung nicht das Ergebnis eines direkten Off-Target-Effekts von Mavacamten auf späte Repolarisationsströme wie hERG-Ionenkanalaktivität und/oder -trafficking ist. Die Befunde an gesunden Herzen werden auf eine adaptive Reaktion auf mechanische/funktionelle kardiale Veränderungen (ausgeprägte mechanische LV-Depression) zurückgeführt, die als Reaktion auf die Myosin-Hemmung in Herzen mit normaler Physiologie und LV-Kontraktilität auftreten.

Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe

Das nicht-klinische Sicherheitsprofil von Mavacamten wurde an Ratten und Hunden bei einer Dosierung von bis zu 6 bzw. 9 Monaten untersucht. Die festgestellten Toxizitäten, einschliesslich echokardiographischer Befunde einer verminderten systolischen Leistung und kardialen Dilatation, Tod durch Herzversagen und bei Ratten ein erhöhtes Herzgewicht, wahrscheinlich sekundär zu einer kardialen Hypertrophie in Reaktion auf verminderte Kontraktilität, entsprachen dem Wirkmechanismus und der primären pharmakologischen Aktivität von Mavacamten. Weitere Befunde umfassten kardiale Knochenmetaplasie bei Ratten und QTc-Verlängerung bei Hunden. Die Plasmaexpositionen (AUC) beim NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) bei Ratten bzw. Hunden sind niedriger als die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD).

Genotoxizität

Mavacamten erwies sich in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test), einem In-vitro-Lymphozyten-Klastogenitätstest beim Menschen und einem In-vivo-Mikronukleustest bei der Ratte als nicht genotoxisch. Die C_max-Exposition bei der höchsten in der In-vivo-Studie getesteten Dosis war 1-fach relativ zur MRHD.

Kanzerogenität

In einer 6-monatigen Studie mit transgenen rasH2-Mäusen und einer 2-Jahres-Studie mit Ratten ergaben sich bei den höchsten getesteten Mavacamten-Dosen keine Hinweise auf Kanzerogenität.

Die Exposition (AUC) bei Mäusen war bis zu 3-fach höher als die MRHD, während die Exposition (AUC) bei Ratten dem bis zu 0,2-fachen verglichen mit der MRHD entsprach.

Reproduktionstoxizität

Fertilität

In Studien zur Reproduktionstoxizität gab es bei keiner der getesteten Dosen Hinweise auf Auswirkungen von Mavacamten auf die Paarung und Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten oder auf die Lebensfähigkeit und Fertilität der Nachkommen der Muttertiere. Die Plasmaexposition (AUC) von Mavacamten war bei den höchsten getesteten Dosen geringer als beim Menschen bei der MRHD.

Embryonal-Fötale Entwicklung

Bei oraler Gabe von Mavacamten an trächtige Ratten während der Organogenese wurden in der Gruppe mit der höchsten Dosis ein vermindertes mittleres fötales Körpergewicht und eine Zunahme von postimplantären Verlusten und fötalen Missbildungen (viszeral und skelettal) beobachtet. Es wurden viszerale Fehlbildungen (Herzfehlbildungen bei Föten, einschliesslich eines totalen Situs inversus) und eine erhöhte Inzidenz von Skelettfehlbildungen (hauptsächlich fusionierte Sternebrae) beobachtet.

Bei oraler Gabe von Mavacamten an trächtige Kaninchen während der Organogenese traten ab einer Dosierung von 1,2 mg/kg/Tag vermehrt fötale Missbildungen (viszeral und skelettal) auf. Viszerale Befunde bestanden aus Missbildungen der grossen Gefässe (Dilatation des Truncus pulmonalis und/oder des Aortenbogens), die bei 4 Föten aus 4 Würfen bei 2,0 mg/kg/Tag festgestellt wurden. Skelettfehlbildungen bestanden aus einer höheren Inzidenz von fusionierten Sternebrae (38 Föten aus 10 Würfen) bei 2,0 mg/kg/Tag.

Die Plasmaexposition (AUC) bei der No-Effect-Dosis für die embryofötale Entwicklung bei Ratten und Kaninchen ist geringer als die beim Menschen bei der MRHD.

Prä- und postnatale Entwicklung

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde Mavacamten trächtigen Ratten vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Säug-/Postpartumtag verabreicht. Bei den Muttertieren oder Nachkommen, die seit vor der Geburt (in utero) bis zur Laktation täglich exponiert wurden, wurden keine schädlichen Wirkungen beobachtet. Die mütterliche Exposition wurde aus der Studie zur embryofötalen Entwicklungstoxizität bei gleicher Dosierung abgeleitet, und die Exposition war geringer als die MRHD.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte den örtlichen Vorgaben entsprechend entsorgt werden.

Zulassungsnummer

68477 (Swissmedic)

Packungen

Camzyos 2,5 mg: 28 Hartkapseln (B)

Camzyos 5 mg: 28 Hartkapseln (B)

Camzyos 10 mg: 28 Hartkapseln (B)

Camzyos 15 mg: 28 Hartkapseln (B)

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

Dezember 2023