AIPS - Ricerca individuale

▼Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. «Effetti indesiderati».

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg, compresse rivestite con film

Composizione

Principi attivi

Relugolix, estradiolo (come estradiolo emiidrato) e noretisterone acetato (NETA).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, mannitolo (E 421), carbossimetilamido sodico (tipo A), idrossipropilcellulosa (E 463), magnesio stearato (E 572).

Rivestimento della compressa: ipromellosa (E 464), biossido di titanio (E 171), lattosio monoidrato, triacetina (E 1518), ossido di ferro giallo (E 172).

Lattosio monoidrato: circa 80 mg per compressa rivestita con film.

Sodio: circa 0,58 mg per compressa rivestita con film.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di relugolix, 1 mg di estradiolo (come estradiolo emiidrato) e 0,5 mg di noretisterone acetato.

Compressa rivestita con film rotonda, di colore da giallo chiaro a giallo, del diametro di 8 mm, con «415» impresso su un lato e liscia sull’altro lato.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Ryeqo viene utilizzato nelle donne adulte prima dell’inizio della menopausa per il:
- trattamento dell’ipermenorrea associata a fibroma
- trattamento del dolore da moderato a forte associato all’endometriosi che non ha risposto adeguatamente alla terapia con progestinici o quando la terapia con progestinici non è possibile.

Nelle pazienti con fattori di rischio per l’osteoporosi o per la perdita di densità ossea, prima di iniziare il trattamento con Ryeqo è necessario eseguire una densitometria ossea mediante densitometria mediante Dual X-Ray Absorptiometry (DXA) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento con Ryeqo deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei fibromi e/o dell’endometriosi.

Posologia/impiego

Prima dell’inizio del trattamento con Ryeqo deve essere esclusa un’eventuale gravidanza.

Posologia abituale

1 compressa una volta al giorno, più o meno alla stessa ora (vedere anche «Modo di somministrazione»).

Inizio del trattamento

La prima compressa deve essere assunta entro 5 giorni dall’inizio del sanguinamento mestruale. Se il trattamento viene iniziato in un giorno diverso del ciclo mestruale, all’inizio possono verificarsi sanguinamenti irregolari e/o abbondanti.

Durata della terapia

Ryeqo può essere assunto senza interruzioni. Dopo il primo anno di trattamento, si raccomanda una scansione DXA (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Successivamente, si raccomanda di monitorare la progressione della densità ossea a intervalli di due anni mediante scansione DXA.

Nelle pazienti in perimenopausa deve essere effettuato ogni due anni un tentativo di interrompere il trattamento. Dopo l’inizio della menopausa, il trattamento deve essere interrotto.

Nelle pazienti con fibromi uterini, le dimensioni del fibroma o dei fibromi devono essere monitorate secondo la pratica clinica standard, tuttavia, anche in questo caso, almeno ogni due anni.

Assunzione dimenticata

Se si salta una dose, l’assunzione deve essere recuperata il prima possibile. Il giorno successivo, continuare l’assunzione alla solita ora.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere assunte con un po’ di liquido. Con l’assunzione dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, l’esposizione a relugolix si è ridotta di circa la metà (vedere «Farmacocinetica»), il che potrebbe essere associato a una minore efficacia. Se si assumono contemporaneamente medicamenti che riducono l’acidità (ad esempio H2 antagonisti o inibitori della pompa protonica), si devono prevedere cambiamenti simili nella farmacocinetica di relugolix.

Aggiustamento della dose in caso di uso con inibitori della P-glicoproteina (P-gp)

L’uso concomitante di Ryeqo con inibitori orali della P-gp non è raccomandato. Se l’uso concomitante di un inibitore della P-gp (ad es. l’azitromicina) una o due volte al giorno è inevitabile, Ryeqo deve essere assunto per primo e l’inibitore della P-gp almeno 6 ore dopo. Inoltre, le pazienti devono essere monitorate più frequentemente per gli effetti indesiderati (vedere «Interazioni»).

Aggiustamento della dose in caso di uso combinato con induttori della P-gp e induttori potenti del CYP3A

L’uso concomitante di Ryeqo con induttori della P-gp e induttori potenti del citocromo P450 (CYP)3A non è raccomandato.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

L’uso di Ryeqo non è autorizzato nei bambini e negli adolescenti (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»). La sicurezza e l’efficacia di Ryeqo sono state studiate solo negli adulti. Non vi è alcuna indicazione per l’uso nelle ragazze prima del menarca.

Pazienti anziane

Ryeqo è stato studiato esclusivamente in pazienti in premenopausa. Non vi è in generale alcuna indicazione dopo la menopausa.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei casi di compromissione epatica lieve o moderata (vedere «Farmacocinetica»). Ryeqo è controindicato nelle pazienti con malattie epatiche serie (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

on è richiesto alcun aggiustamento della dose nelle pazienti con funzionalità renale compromessa (cfr. «Farmacocinetica», sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Controindicazioni

−osteoporosi nota.

−neoplasie maligne note o sospette sensibili agli ormoni sessuali (ad es. della mammella o degli organi genitali).

−emorragia genitale di causa sconosciuta.

−malattie tromboemboliche venose esistenti o pregresse (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare).

−malattie tromboemboliche arteriose esistenti o pregresse (ad es. cardiopatia ischemica, infarto del miocardio, ictus cerebrale).

−disturbi trombofilici noti (ad es. deficit di proteina C, proteina S o antitrombina o resistenza alla proteina C attivata (APC), compreso il fattore V di Leiden) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

−cefalea con sintomi neurologici focali o emicrania con aura (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

−tumori epatici (benigni o maligni) esistenti o pregressi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

−epatopatia acuta o pregressa, a meno che i parametri della funzionalità epatica non si siano normalizzati.

−gravidanza, sospetto di gravidanza e allattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»),

−uso contemporaneo di contraccettivi ormonali.

−ipersensibilità ai principi attivi o ad una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Ryeqo può essere prescritto solo dopo un’attenta diagnosi. Prima di iniziare o riprendere il trattamento con Ryeqo è necessario escludere una gravidanza. Prima di iniziare il trattamento con Ryeqo, tutti i contraccettivi ormonali devono essere sospesi (vedere «Controindicazioni»). Durante la terapia e per almeno 1 mese dopo l’interruzione di Ryeqo si devono utilizzare metodi contraccettivi non ormonali (vedere anche «Gravidanza, allattamento»). La paziente deve essere consigliata su un metodo contraccettivo adeguato.

Esame medico/consultazione

Prima di iniziare o riprendere il trattamento con Ryeqo, è necessario ottenere un’anamnesi completa (compresa l’anamnesi familiare). È necessario misurare la pressione arteriosa ed effettuare un esame fisico, tenendo conto delle controindicazioni (vedere «Controindicazioni») e delle avvertenze (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Durante il trattamento, devono essere eseguiti controlli regolari secondo la pratica clinica standard.

Influenza sulla densità minerale ossea (BMD)

La monoterapia con l’antagonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) relugolix porta a una riduzione della densità ossea come conseguenza della soppressione degli estrogeni. L’estradiolo, anch’esso contenuto in Ryeqo, riduce il rischio di perdita di BMD. Dopo una diminuzione iniziale della BMD, nella maggior parte dei casi clinicamente irrilevante, è stato raggiunto un plateau dopo circa 24 settimane di trattamento. In seguito, la BMD è rimasta sostanzialmente stabile fino a 2 anni con un trattamento continuato fino a 2 anni. La riduzione media della BMD durante il primo anno di trattamento con Ryeqo è stata dello 0,69%.

Tuttavia, nel 21% delle pazienti è stata osservata una diminuzione della BMD superiore al 3%. Pertanto, si raccomanda una scansione DXA dopo le prime 52 settimane di trattamento per escludere la presenza di una perdita di BMD clinicamente rilevante. Se Ryeqo viene utilizzato per un periodo più lungo, questo esame deve essere ripetuto a intervalli di due anni. A seconda dell’entità dei cambiamenti della BMD, può essere necessaria una nuova valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.
I dati sull’influenza di Ryeqo sulla BMD sono disponibili solo per una durata d’uso fino a 2 anni al massimo. Non è noto se una terapia a lungo termine (ad es. per 10 o più anni) possa portare a una maggiore perdita di BMD.

Anche i dati sull’andamento della BMD dopo l’interruzione di Ryeqo sono disponibili solo per un periodo di osservazione massimo di 12 mesi (vedere «Proprietà/effetti»). Non è noto se vi sia un recupero della BMD con l’interruzione della terapia dopo più di due anni di utilizzo. In particolare, non è noto se una riduzione della BMD della piccola entità osservata con Ryeqo possa avere un impatto sul successivo rischio di fratture (in particolare nel periodo postmenopausale).

Le pazienti con fattori di rischio per l’osteoporosi o altri disturbi del metabolismo osseo sono state escluse dagli studi clinici e i trattamenti concomitanti che possono influenzare la BMD (come corticosteroidi o anticonvulsivanti) non sono stati ammessi durante gli studi. Le pazienti con tali fattori di rischio (come il fumo, il consumo eccessivo di alcol, un’anamnesi familiare positiva per l’osteoporosi, precedenti fratture di lieve entità, malattie metaboliche ossee o l’assunzione di medicamenti per i quali è noto il rischio di riduzione della BMD) devono quindi essere sottoposte a una valutazione particolarmente attenta del rapporto rischio/beneficio. In questi casi, prima di iniziare il trattamento con Ryeqo, è necessario eseguire una scansione DXA. La terapia con Ryeqo non deve essere iniziata se il rischio associato alla perdita di BMD supera il potenziale beneficio del trattamento.

A causa del basso numero di pazienti sottopeso negli studi clinici, non è possibile dire se il sottopeso (soprattutto nei casi gravi) possa portare a una maggiore perdita di BMD con l’uso di Ryeqo. La presenza di anoressia nervosa è stata un criterio di esclusione negli studi pivotali a causa dell’aumento del rischio di osteoporosi in queste pazienti.

La perdita di BMD è particolarmente importante negli adolescenti e nei giovani adulti, poiché questa è la fase cruciale per la crescita ossea. Sono disponibili solo dati limitati sull’uso di Ryeqo prima del raggiungimento della maturità scheletrica finale e sul rischio potenziale ad esso associato di future fratture osteoporotiche.

L’uso di Ryeqo in giovani adulte prima del raggiungimento della maturità scheletrica definitiva (cioè fino ai 25 anni compiuti) richiede quindi una rigorosa valutazione del rapporto rischio/beneficio. Tutti i fattori di rischio (vedere sopra) devono essere presi in considerazione prima di usare Ryeqo.

Poiché Ryeqo è stato studiato solo in pazienti di età pari o superiore ai 18 anni, non sono disponibili dati che consentano di valutare se vi sia un rischio di perdita di BMD clinicamente rilevante nelle adolescenti. Ryeqo non deve quindi essere utilizzato nelle adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa dei rischi a lungo termine sconosciuti per le ossa.

Non è stata analizzata la possibile influenza della vitamina D sull’andamento della BMD. Tuttavia, si raccomanda di garantire un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D durante il trattamento con Ryeqo.

In caso di comedicazione con induttori degli enzimi CYP, va notato che può verificarsi una riduzione dell’efficacia dell’estradiolo, che può compromettere la protezione dalla perdita di BMD clinicamente rilevante.

Disturbi depressivi e suicidalità

Depressione e umore depressivo sono possibili effetti indesiderati noti che accompagnano l’utilizzo di ormoni sessuali. Anche con l’uso di Ryeqo sono stati osservati casi di sbalzi di umore e disturbi depressivi. Questi disturbi possono insorgere già poco dopo l’inizio del trattamento. La depressione può avere un decorso grave e rappresenta un fattore di rischio per il suicidio o il comportamento suicidario. Le pazienti devono pertanto essere informate sulla possibilità che si presentino sintomi di un disturbo depressivo. Bisogna sollecitare le pazienti a rivolgersi immediatamente a un medico se durante il periodo di trattamento con Ryeqo dovessero notare sbalzi di umore o altri sintomi di depressione.

Le pazienti con anamnesi di depressione devono essere monitorate attentamente. Se si manifesta nuovamente una depressione grave, Ryeqo deve essere interrotto.

Prolasso o espulsione dei fibromi uterini

Nel caso di fibromi uterini sottomucosi, può verificarsi un prolasso attraverso la cervice o l’espulsione, che può temporaneamente causare un’emorragia uterina più grave. Casi come questi sono stati segnalati anche con l’uso di Ryeqo. Le pazienti con fibromi uterini sottomucosi noti o sospetti devono essere informate di questa possibile complicanza e sollecitate a contattare il proprio medico se l’emorragia abbondante si ripresenta dopo la riduzione iniziale del sanguinamento con Ryeqo.

Cambiamenti nel pattern di sanguinamento

Le pazienti devono essere informate che il trattamento con Ryeqo di solito porta a un sanguinamento mestruale più debole e persino all’amenorrea. Negli studi clinici con Ryeqo per il trattamento dei fibromi, il tasso di amenorrea è stato del 50% circa dopo 24 settimane di trattamento, del 70% circa dopo 12 mesi di terapia, e del 58% circa dopo 24 mesi di terapia. Negli studi clinici sull’endometriosi, dopo un trattamento di 6 mesi con Ryeqo il 65,2% delle pazienti ha presentato amenorrea, dopo 12 mesi il 76,6% e dopo 2 anni l’82,3%.

Sono stati osservati sanguinamenti irregolari, soprattutto all’inizio del trattamento. In particolare, è possibile che si verifichino sanguinamenti irregolari o più abbondanti se la terapia viene iniziata dopo i primi 7 giorni del ciclo mestruale.

La paziente deve essere sollecitata a consultare un medico in caso di sanguinamento eccessivo e persistente.

Difficoltà a riconoscere una gravidanza

Il trattamento con Ryeqo di solito riduce l’intensità e/o la durata del sanguinamento mestruale e un’alta percentuale di pazienti presenta amenorrea. Questo può rendere difficile il riconoscimento precoce di una gravidanza. Se si sospetta una gravidanza, è necessario eseguire un test di gravidanza. In caso di gravidanza accertata, il trattamento deve essere interrotto.

Eventi tromboembolici venosi e arteriosi

Ryeqo è controindicato nelle pazienti con eventi tromboembolici venosi o arteriosi in atto o pregressi e nelle pazienti a maggior rischio di tali eventi (soprattutto in presenza di trombofilia).

L’uso di medicamenti contenenti un estrogeno e un progestinico aumenta il rischio di tromboembolia venosa e arteriosa (come trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ictus, infarto del miocardio) rispetto alle donne che non utilizzano tali medicamenti. Questo vale soprattutto per le pazienti che presentano altri fattori di rischio per tali malattie. Il rischio aumenta soprattutto nelle fumatrici di età superiore ai 35 anni e in caso di obesità, disturbi del metabolismo lipidico, ipertensione arteriosa non controllata o malattie vascolari preesistenti.

Il rischio specifico associato a Ryeqo non è noto.

Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente maggiore in caso di immobilizzazione prolungata, di interventi chirurgici maggiori o di traumi gravi. In questi casi si consiglia di interrompere l’utilizzo di Ryeqo (almeno quattro settimane prima nel caso di un intervento programmato) e ricominciare non prima di due settimane dopo il recupero completo della mobilità.

Se si verificano sintomi suggestivi di un evento tromboembolico (come gonfiore/dolore unilaterale a una gamba, improvvisa mancanza di respiro, improvviso intorpidimento o debolezza del viso o di un’estremità, dolore toracico, ecc.), il trattamento con Ryeqo deve essere interrotto immediatamente e devono essere avviati gli esami diagnostici appropriati. La paziente deve essere informata dei possibili sintomi di eventi tromboembolici e deve essere sollecitata a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Ipertensione

Le pazienti con ipertensione non controllata non devono essere trattate con Ryeqo.

Un leggero aumento della pressione arteriosa è stato segnalato sia con l’uso di contraccettivi ormonali combinati che con la terapia ormonale sostitutiva (TOS); tuttavia, valori elevati clinicamente rilevanti sono rari. Risultati simili sono stati osservati anche con Ryeqo. Se durante la terapia con Ryeqo si verifica un’ipertensione persistente clinicamente rilevante, questa deve essere trattata e deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio della continuazione della terapia. Se l’assunzione di Ryeqo viene interrotta, il trattamento può essere ripreso se con la terapia antipertensiva possono essere raggiunti valori normotensivi.

Altre malattie del fegato / influenza di Ryeqo sulla funzionalità epatica

L’uso di Ryeqo è controindicato in presenza di malattie epatiche fino alla normalizzazione dei valori di funzionalità epatica. Se si sviluppa ittero il trattamento va interrotto.

Occasionalmente, con l’uso di Ryeqo è stato osservato un aumento asintomatico e transitorio delle transaminasi sieriche (in particolare dell’ALT) ad almeno 3 volte il limite superiore dell’intervallo normale. Se durante il trattamento con Ryeqo si verificano alterazioni dei valori di funzionalità epatica, il trattamento deve essere interrotto finché i valori epatici non tornano alla normalità.

Malattie della colecisti

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Studi epidemiologici hanno riportato un aumento del rischio di malattie della colecisti (ad es. colelitiasi, colecistite) sia con l’uso di contraccettivi ormonali combinati che con la TOS. Tali eventi sono stati osservati anche negli studi clinici con Ryeqo. Questo deve essere preso in considerazione soprattutto nelle pazienti che presentano anche altri fattori di rischio per la colelitiasi (ad es. obesità, iperlipidemia).

Altre misure precauzionali

L’esposizione a relugolix è maggiore nelle pazienti con funzionalità renale moderatamente o gravemente compromessa (vedere «Farmacocinetica»). Tuttavia, non è necessario un adeguamento della dose (vedere «Posologia/impiego»). Non è noto in che misura relugolix venga eliminato durante l’emodialisi.

Negli studi di fase III controllati con placebo, la perdita di capelli o l’alopecia sono state riportate più frequentemente con Ryeqo che con il placebo. Non si trattava di un tipo specifico di alopecia e la maggior parte delle pazienti ha continuato a partecipare allo studio nonostante questo effetto indesiderato. Non è noto se la perdita di capelli sia reversibile dopo la sospensione di Ryeqo. Tuttavia, si raccomanda di considerare l’interruzione del preparato se si verifica una perdita di capelli clinicamente rilevante.

È stata riportata una riduzione della tolleranza al glucosio con l’impiego di combinazioni estro-progestiniche. Tuttavia, in generale non è stato necessario un adeguamento della terapia antidiabetica. Ciononostante, nelle donne diabetiche, la glicemia deve essere attentamente monitorata durante la terapia con Ryeqo, soprattutto nei primi mesi di trattamento.

Nelle pazienti con ipertrigliceridemia preesistente (soprattutto familiare), in rari casi è stato segnalato un forte aumento dei trigliceridi plasmatici con l’uso di combinazioni estro-progestiniche, che è associato a un aumento del rischio di pancreatite.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Le compresse rivestite con film di Ryeqo contengono lattosio. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Le informazioni sulle interazioni con Ryeqo si basano sulle valutazioni delle interazioni dei singoli principi attivi.

Interazioni farmacocinetiche

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di relugolix

Gli effetti sull’esposizione a relugolix dei medicamenti somministrati in concomitanza osservati negli studi clinici e le raccomandazioni che ne derivano sono riassunti nella Tabella 1.

Tabella 1: Effetti dei medicamenti somministrati in concomitanza sull’esposizione a relugolix (AUC_0-∞, C_max) osservati negli studi clinici e conseguenti raccomandazioni

** L’effetto sulla dose da 40 mg non è stato studiato, ma è probabilmente superiore.

AUC = area sotto la curva; C_max = concentrazione massima; QD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica dell’estradiolo (E2) e del noretisterone acetato (NETA)

Inibitori del CYP3A4:

I medicamenti che inibiscono l’attività degli enzimi epatici di metabolizzazione dei medicamenti possono aumentare le concentrazioni circolanti dei componenti estrogeno e noretisterone in Ryeqo.

Induttori degli enzimi CYP:

Il metabolismo di estrogeni e progestinici può essere accelerato dall’uso contemporaneo di induttori degli enzimi di metabolizzazione dei medicamenti, in particolare degli enzimi del citocromo P450. Ciò vale ad esempio per barbiturici, bosentan, carbamazepina, efavirenz, felbamato, modafinil, nevirapina, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato nonché per medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Gli inibitori delle proteasi come ritonavir, nelfinavir o telaprevir, pur essendo noti come forti inibitori, sono anche induttori e possono ridurre l’esposizione a estrogeni e progestinici.

Clinicamente, un’accelerazione del metabolismo degli estrogeni può portare a una riduzione della protezione contro la perdita di BMD.

Interferenza con la circolazione enteroepatica di estradiolo e NETA

Non si può escludere una riduzione delle concentrazioni sistemiche di E2 o NETA dovuta a un’influenza sulla circolazione enteroepatica (ad es. da parte di penicilline o tetracicline). Non sono disponibili dati sufficienti sulle possibili interazioni in particolare nel caso di comedicazione a lungo termine con antibiotici (ad es. in caso di borreliosi o osteomielite). In caso di diminuzione delle concentrazioni sistemiche di E2, la protezione contro la perdita di BMD può essere ridotta.

Influsso di relugolix sulla farmacocinetica di altre sostanze

Tabella 2. Effetti di relugolix sull’esposizione (C_max, AUC_0-inf) di medicamenti somministrati in concomitanza da studi clinici e conseguenti raccomandazioni

Studi in vitro
Enzimi del citocromo P450 (CYP)

A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, relugolix non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4, né un induttore di CYP1A2 o CYP2B6.

Sistemi di trasporto

A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, relugolix non è un inibitore di OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K o BSEP.

Influsso di estradiolo e noretisterone acetato sulla farmacocinetica di altre sostanze

Gli estrogeni e i progestinici possono influenzare il metabolismo di alcuni altri principi attivi. Di conseguenza, le loro concentrazioni plasmatiche possono aumentare (ad es. ciclosporina) o diminuire (ad es. lamotrigina, vedere sotto) con l’uso di Ryeqo. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di questi medicamenti. È necessario tenere conto delle eventuali raccomandazioni di dosaggio contenute nelle informazioni professionali.

Con la somministrazione concomitante di lamotrigina insieme a contraccettivi ormonali combinati, ma anche con l’uso contemporaneo di una terapia ormonale sostitutiva, è stato osservato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina con una corrispondente diminuzione significativa dei livelli plasmatici di lamotrigina, a causa di un’induzione della glucuronidazione. Tale diminuzione delle concentrazioni plasmatiche può essere associata a un ridotto controllo delle crisi. Si prevede che le combinazioni estrogeno-progestiniche, come quelle contenute in Ryeqo, abbiano un rischio di interazione comparabile. Quando si inizia la terapia con Ryeqo, è necessario un monitoraggio con eventuale aggiustamento della dose di lamotrigina. Dopo l’interruzione di Ryeqo, i livelli di lamotrigina aumentano nuovamente, per cui la paziente deve essere monitorata anche durante questa fase e, se necessario, la dose di lamotrigina deve essere ridotta.

Interazioni con meccanismo non noto

Nell’ambito di studi clinici, nelle pazienti cui è stato somministrato un contracettivo combinato contenente etinilestradiolo contemporaneamente ad alcune combinazioni di principi attivi utilizzati nel trattamento delle infezioni da HCV (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir; glecaprevir/ pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) si è verificato con una frequenza significativamente più alta un aumento clinicamente rilevante dei livelli di ALT (inclusi casi di aumento a oltre cinque volte il limite superiore della norma) rispetto alle pazienti che sono state trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali. Al contrario, l’incidenza dell’innalzamento delle transaminasi non è risultata più elevata con l’uso di altri estrogeni (in particolare l’estradiolo, contenuto in Ryeqo) rispetto alle pazienti non in terapia con estrogeni. In ragione del numero limitato di pazienti che hanno assunto tali altri medicamenti contenenti estrogeni è tuttavia richiesta prudenza con la somministrazione concomitante di medicamenti contenenti estrogeni e una delle combinazioni di principi attivi menzionate.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Tutti i contraccettivi ormonali devono essere sospesi prima di iniziare il trattamento con Ryeqo (vedere «Controindicazioni»). Durante la terapia e per almeno 1 mese dopo la sospensione di Ryeqo devono essere utilizzati metodi contraccettivi non ormonali. La paziente deve essere consigliata su un metodo contraccettivo adeguato.

Gravidanza

Ryeqo è controindicato durante la gravidanza. Bisogna escludere una gravidanza prima di iniziare ad assumere il medicamento. Se si verifica o si sospetta una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto.

Finora sono disponibili solo dati limitati negli esseri umani sull’uso di relugolix nelle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali, l’esposizione a relugolix all’inizio della gravidanza ha aumentato il rischio di aborto precoce (vedere «Dati preclinici»). A causa delle proprietà farmacologiche del principio attivo, non si possono escludere effetti indesiderati sulla gravidanza.

Negli studi sugli animali sono stati evidenziati rischi per il feto in relazione agli estrogeni e ai progestinici (vedere «Dati preclinici»). La maggior parte degli studi epidemiologici svolti finora non ha tuttavia riscontrato indizi evidenti di effetti teratogeni o embriotossici quando per errore sono state usate delle combinazioni di estrogeni e/o progestinici durante la gravidanza. Tuttavia, anche nell’uomo è stata segnalata la virilizzazione dei feti femmine associata al noretisterone a dosi superiori a quelle presenti in Ryeqo.

Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con Ryeqo, è necessario informare il titolare dell’omologazione (per l’indirizzo, vedere «Titolare dell’omologazione» sotto).

Allattamento

Non sono disponibili dati sulle concentrazioni di relugolix o dei suoi metaboliti nel latte materno umano o sui possibili effetti sul bambino allattato al seno. Negli studi sugli animali relugolix è stato escreto nel latte (vedere «Dati preclinici»).

Quando vengono somministrati estrogeni e progestinici esogeni, possono essere rilevate basse concentrazioni di principi attivi nel latte materno e la produzione di latte può essere ridotta. Non è possibile escludere rischi per il bambino allattato al seno.

Non allattare durante l’uso di Ryeqo e per 2 settimane dopo l’interruzione di Ryeqo (vedere «Controindicazioni»). Il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino deve essere valutato rispetto al beneficio della terapia per la madre prima di decidere se astenersi dall’allattamento o rimandare l’inizio del trattamento con Ryeqo.

Fertilità

Non sono disponibili dati sui possibili effetti di Ryeqo sulla fertilità umana. Ryeqo inibisce l’ovulazione e spesso porta all’amenorrea. L’ovulazione e il sanguinamento mestruale ritornano rapidamente dopo la sospensione del trattamento (vedere «Farmacodinamica»). Gli studi sugli animali (vedere «Dati preclinici») e il meccanismo d’azione dei componenti di Ryeqo suggeriscono che la fertilità può essere compromessa.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Probabilmente, però, Ryeqo ha al massimo un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati secondo la classificazione sistemica organica (MedDRA) e per frequenza gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici in associazione con l’uso di Ryeqo. I dati si basano su n=672 pazienti che sono state trattate con Ryeqo in due studi pivotali per il trattamento delle emorragie abbondanti dovute a fibromi uterini e due studi pivotali per il trattamento del dolore associato all’endometriosi.
Gli effetti indesiderati più comuni nelle pazienti trattate per fibromi o endometriosi sono stati cefalea (13%), vampate di calore (10%) e sanguinamento uterino (5%).

Le frequenze sono definite in accordo con la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10’000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10’000)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune:  aumento ponderale

Disturbi psichiatrici

Comune:  riduzione della libido, depressione, irritabilità, ansia

Non comune:   sbalzi di umore

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea

Comune:  capogiro

Non comune:  emicrania

Patologie vascolari

Molto comune: vampate di calore (10%)

Comune:  alterazioni della pressione sanguigna

Patologie gastrointestinali

Comune:  dolore addominale, nausea

Non comune:  dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune:  alopecia, iperidrosi

Non comune:  orticaria, angioedema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:   artralgie
Non comune:   diminuzione della BMD di <2% (non clinicamente rilevante)

Raro:  perdita di BMD clinicamente rilevante (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comune:  disturbi del sanguinamento (ad es. menorragia, metrorragia, mestruazioni irregolari), dolore alla parte bassa dell’addome, secchezza vulvovaginale

Non comune:  sensazione di tensione alle mammelle, alterazioni cistiche della mammella, espulsione dei fibromi uterini sottomucosi

Patologie generali

Comune:   sudorazione notturna, edema periferico

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio di relugolix; tuttavia, dosi singole fino a 360 mg (cioè 9 volte la dose clinica raccomandata) di relugolix sono state somministrate a volontari sani nel corso di studi.

Un sovradosaggio di estradiolo e noretisterone acetato può provocare nausea e vomito. L’ingestione accidentale da parte delle ragazze prima del menarca può causare emorragie vaginali.

Non esiste un antidoto specifico per relugolix. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento di supporto. Non è noto se e in quale misura relugolix, estradiolo o noretisterone possano essere eliminati dall’emodialisi.

Proprietà/effetti

Codice ATC

H01CC54

Meccanismo d’azione

Relugolix è un antagonista non peptidico del recettore del GnRH che si lega ai recettori del GnRH nell’ipofisi anteriore e li inibisce. Nell’uomo, l’inibizione dei recettori del GnRH porta a una diminuzione dose-dipendente del rilascio dell’ormone luteinizzante (LH) e dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) dall’ipofisi. La riduzione della concentrazione di FSH impedisce la crescita e la maturazione del follicolo, riducendo la secrezione di estrogeni. Impedendo l’aumento dell’LH si inibisce l’ovulazione e lo sviluppo del corpo luteo, riducendo anche la produzione di progesterone.

L’estradiolo contenuto in Ryeqo è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo umano endogeno. Allevia i sintomi associati alla carenza di estrogeni indotta da relugolix, come i sintomi vasomotori, e riduce il rischio di una diminuzione della densità minerale ossea.

Il noretisterone acetato è un progestinico sintetico. Inibisce l’effetto proliferativo dell’estradiolo sull’endometrio, riducendo così il rischio di iperplasia endometriale o di carcinoma endometriale.

Farmacodinamica

In seguito alla somministrazione di relugolix, si verifica una rapida diminuzione dose-dipendente delle concentrazioni plasmatiche di LH, FSH ed estradiolo. Alla dose di 40 mg di relugolix si ha una diminuzione quasi massima delle concentrazioni di estradiolo fino a valori nel range postmenopausale. La somministrazione concomitante di estradiolo aumenta le concentrazioni medie di estradiolo rispetto a relugolix in monoterapia. Ad esempio, le concentrazioni di valle mediane di E2 negli studi di fase 3 con Ryeqo dopo 24 settimane erano di circa 33 pg/ml nelle pazienti con fibromi uterini e di circa 38 pg/ml nelle pazienti con endometriosi e corrispondevano quindi a quelle della fase follicolare iniziale di un ciclo mestruale fisiologico. I livelli di progesterone si sono mantenuti a un livello < 3,0 ng/ml con Ryeqo.

Per garantire una sicurezza ossea accettabile della combinazione a fronte di un’efficacia sufficiente contro l’ipermenorrea, la concentrazione di estradiolo deve essere compresa nell’intervallo 20-60 pg/ml. Al termine delle estensioni in aperto dei quattro studi pivotali (cioè dopo 52 settimane; vedi sotto), la concentrazione di estradiolo era in questo intervallo ideale in circa la metà delle pazienti. Meno del 10% delle pazienti aveva valori <20 pg/ml.

Inoltre, l’influenza di Ryeqo sull’attività ovarica è stata studiata in n=67 donne sane in premenopausa per un periodo di somministrazione di 84 giorni. La crescita dei follicoli è stata significativamente soppressa durante l’intero periodo di trattamento di 84 giorni (dimensione media del follicolo dominante circa 6 mm) e l’ovulazione è stata soppressa in tutti i 67 soggetti sulla base del punteggio Hoogland-Skouby. Dopo l’interruzione del trattamento, sono stati necessari in media 23,5 giorni per la ripresa dell’ovulazione. 43 giorni dopo la sospensione di Ryeqo, l’ovulazione era ripresa o erano iniziate le mestruazioni in tutti i soggetti.

Non sono disponibili dati sull’indice di Pearl con l’uso di Ryeqo.

Farmacodinamica di sicurezza

Influenza sulla densità minerale ossea (BMD) per una durata di trattamento fino a 104 settimane

L’effetto di Ryeqo sulla BMD è stato studiato in quattro studi pivotali (LIBERTY 1 e 2 nell’ipermenorrea associata a fibroma, SPIRIT 1 e 2 nell’endometriosi) utilizzando la DXA per un periodo di trattamento fino a 2 anni. Un totale di 1279 donne con fibromi o endometriosi che hanno completato gli studi pivotali di 24 settimane sono state trattate anche in studi di estensione, dove sono state esposte a Ryeqo fino a 12 mesi (endometriosi) o fino a 24 mesi (fibromi) in totale.

Le pazienti con osteoporosi preesistente o altre malattie del metabolismo osseo (anche nell’anamnesi) e tutte le pazienti con fattori di rischio per la perdita di BMD (come iperparatiroidismo, ipertiroidismo o anoressia nervosa, o con precedenti fratture senza trauma adeguato) sono state escluse dalla partecipazione allo studio. Inoltre, durante gli studi non è stato consentito l’uso concomitante di medicamenti con potenziale rischio per la BMD (come i glucocorticoidi sistemici o alcuni medicamenti antiepilettici). Inoltre, le pazienti che al termine di uno studio presentavano uno Z-score <-2 alla colonna lombare, all’anca o al collo del femore o una diminuzione della BMD ≥7% rispetto al basale non potevano essere incluse nella rispettiva fase di estensione.

Alla settimana 52, la diminuzione media della BMD della colonna vertebrale lombare rispetto al basale è stata dello 0,69% nelle pazienti trattate con Ryeqo dall’inizio degli studi, rispetto allo 0,30% delle donne che avevano ricevuto inizialmente il placebo. Alla settimana 104, la diminuzione media della BMD in questi due gruppi di pazienti era rispettivamente dello 0,40% e dello 0,18%. La diminuzione della BMD è stata inferiore nelle pazienti che hanno assunto Ryeqo rispetto a quelle del cosiddetto gruppo «delayed» (per una definizione, vedere sotto «Efficacia clinica»).

Inoltre, le misurazioni della BMD sono state effettuate in uno studio osservazionale su n=714 pazienti non trattate di età comparabile con fibromi uterini o con endometriosi e confrontate con quelle delle pazienti trattate con Ryeqo negli studi pivotali e nella loro estensione. Durante il periodo di osservazione di 52 settimane, si sono verificate solo variazioni minime della BMD con Ryeqo rispetto a una coorte di donne in premenopausa con fibromi o endometriosi di età comparabile.

È stato inoltre analizzato l’andamento della BMD in entrambe le indicazioni per un periodo di 12 mesi dopo la sospensione di Ryeqo. Le pazienti che all’inizio del follow-up mostravano una perdita di BMD a livello della colonna vertebrale lombare rispetto al basale, hanno registrato un recupero completo o parziale della BMD entro il 12° mese.

Effetti sull’endometrio

Negli studi pivotali e nelle loro estensioni in aperto, sono state eseguite biopsie dell’endometrio su un sottogruppo di pazienti dopo 24 e 52 settimane (e in alcuni casi anche dopo 104 settimane). Sono disponibili biopsie per n=267 pazienti dopo 52 settimane di trattamento. È stato osservato un solo caso di iperplasia endometriale e nessun caso di carcinoma endometriale.

Efficacia clinica

Ipermenorrea associata a fibromi

L’efficacia di Ryeqo nel trattamento dell’ipermenorrea associata a fibromi è stata valutata in due studi pivotali, multinazionali, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, con un disegno identico (LIBERTY 1 e 2), ciascuno della durata di 24 settimane, su un totale di n=770 pazienti di età compresa tra i 18 e i 50 anni. Le pazienti dovevano avere almeno un fibroma uterino confermato ecograficamente e una perdita ematica mestruale (MBL) ≥ 80 ml. La perdita di sangue è stata determinata con il metodo dell’ematina alcalina.

Le pazienti sono state randomizzate 1:1:1 a tre gruppi di trattamento e hanno ricevuto o relugolix 40 mg + estradiolo 1 mg + noretisterone acetato 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) o placebo al mattino a digiuno un’ora prima della colazione per 24 settimane o relugolix 40 mg per 12 settimane seguito da relugolix 40 mg in combinazione con E2/NETA per altre 12 settimane (il cosiddetto gruppo «delayed»). L’età media delle pazienti incluse era di 42 anni, l’indice medio di massa corporea era di 31,7 kg/m². Le pazienti erano per circa il 49,4% nere, il 44,7% bianche, e il 5,9% di altri gruppi etnici.

L’endpoint primario di entrambi gli studi era la proporzione di pazienti che raggiungevano una MBL < 80 ml alla settimana 24 con una concomitante riduzione della perdita ematica rispetto al basale di almeno il 50% (definite «responder»). Inoltre, sono stati valutati in totale 7 endpoint secondari confermativi, che comprendevano parametri relativi all’intensità del sanguinamento, dolore associato ai fibromi uterini e questionari sulla salute.

In entrambi gli studi, con Ryeqo la percentuale di responder è stata significativamente più elevata che con il placebo (73,4% vs 18,9% e 71,2% vs 14,7%, rispettivamente, p<0,0001). Una riduzione del volume della MBL è stata osservata già alla fine del primo ciclo mestruale.

I risultati degli endpoint secondari più rilevanti sono stati coerenti. In entrambi gli studi, circa la metà delle pazienti in trattamento con Ryeqo ha sviluppato amenorrea entro la settimana 24, rispetto al 4,3% delle pazienti in trattamento con placebo (p<0,0001).

Inoltre, nelle 121 pazienti con un’anemia al basale (Hb ≤10,5 g/dl), un aumento rilevante dell’emoglobina è stato significativamente più frequente con Ryeqo rispetto al placebo (56% contro 12%, p<0,0001).

Nelle pazienti che, al momento di ingresso nello studio, oltre all’ipermenorrea, presentavano anche un dolore da moderato a grave associato al fibroma uterino (durante le mestruazioni o indipendentemente dalle mestruazioni), è stata esaminata anche la possibile influenza della terapia sui sintomi del dolore (su una scala di valutazione numerica da 0 a 10). Anche per questo endpoint secondario si è registrato un beneficio significativo con Ryeqo rispetto al placebo (45,2% vs 13,9%, p<0,0001).

Al contrario, la diminuzione del volume dei fibromi uterini rispetto al basale è stata modesta in entrambi gli studi (-12% e -17%, rispettivamente) e non è risultata significativamente diversa con Ryeqo rispetto all’evoluzione del volume dei fibromi sotto placebo. Tuttavia, il volume uterino totale è diminuito significativamente di più con Ryeqo che con il placebo (-13,6% vs 0,2%, p<0,0001).

Al termine della sperimentazione, le pazienti hanno potuto proseguire in un’estensione in aperto di 28 settimane in cui tutte le pazienti hanno ricevuto Ryeqo. Le responder sono state poi ammesse a partecipare a uno studio di sospensione della durata di 12 mesi, in cui è stata effettuata una randomizzazione 1:1 Ryeqo o placebo. In questi due studi, l’efficacia del preparato è stata mantenuta. Al contrario, le pazienti randomizzate al placebo nello studio di sospensione hanno sperimentato una rapida recidiva dell’ipermenorrea (di solito entro i primi 1-2 cicli).

Dolore associato all’endometriosi

L’efficacia di Ryeqo per il trattamento del dolore associato all’endometriosi è stata studiata in due studi pivotali, multinazionali, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, con un disegno identico (SPIRIT 1 e 2), ciascuno della durata di 24 settimane, su un totale di n=1261 pazienti di età compresa tra 18 e 50 anni. Le pazienti dovevano avere un’endometriosi confermata dalla visualizzazione diretta durante un intervento chirurgico (ad es. laparoscopia) e/o da prove istologiche, accompagnata da dolore da moderato a forte. L’intensità del dolore è stata valutata dalle pazienti su una scala di valutazione numerica a 11 punti (NRS). La presenza di dolore da moderato a forte dipendente dalle mestruazioni e indipendente dalle mestruazioni doveva essere confermata durante una fase di run-in (in cui tutte le pazienti ricevevano placebo) per almeno due cicli mestruali.
Sono state escluse dalla partecipazione allo studio le pazienti sottoposte a isterectomia e/o ooforectomia bilaterale e quelle che avevano subito un trattamento chirurgico per l’endometriosi negli ultimi 3 mesi o che avevano già subito un totale di 4 o più trattamenti chirurgici. Anche la mancata risposta a un precedente trattamento con analoghi del GnRH o antagonisti del GnRH è stata considerata un criterio di esclusione.

Le pazienti sono state randomizzate 1:1:1 a 3 gruppi di trattamento e hanno ricevuto relugolix 40 mg + estradiolo 1 mg e noretisterone acetato 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) o placebo al mattino a digiuno 1 ora prima della colazione per 24 settimane o relugolix 40 mg per 12 settimane seguito da relugolix 40 mg in combinazione con E2/NETA per altre 12 settimane (il cosiddetto gruppo «delayed»). L’età media delle pazienti incluse era di 34 anni e l’indice medio di massa corporea era di circa 26 kg/m². Il 91% delle pazienti era di etnia bianca.
Il 22% delle pazienti incluse aveva subito solo un pre-trattamento chirurgico dell’endometriosi, mentre le altre erano state sottoposte a un pre-trattamento farmacologico (compresi gli antidolorifici) o a una terapia sia chirurgica che medica. Il 41% delle pazienti aveva ricevuto in precedenza (almeno) una terapia ormonale per l’endometriosi, di cui il 24% era stato trattato in precedenza con progestinici (più frequentemente dienogest). Il 93% delle pazienti assumeva antidolorifici per il trattamento del dolore associato all’endometriosi all’inizio dello studio, con l’uso di oppioidi (anche) nel 29% e 48% delle pazienti rispettivamente nei due studi.

I due studi avevano due endpoint co-primari (definiti come tasso di risposta), che sono stati valutati ciascuno dopo 24 settimane e hanno preso in considerazione i sintomi negli ultimi 35 giorni di trattamento: in primo luogo, la proporzione di pazienti con una riduzione della dismenorrea di almeno 2,8 punti rispetto al valore basale e, in secondo luogo, la proporzione di pazienti con una riduzione del punteggio NRS per il dolore addominale indipendente dalle mestruazioni di almeno 2,1 punti rispetto al valore basale. Inoltre, per essere definiti responder, il consumo di antidolorifici (ibuprofene o oppioidi) non doveva essere aumentato rispetto alla fase di run-in.

Inoltre, sono stati testati 7 endpoint secondari di conferma, tra cui non solo i parametri del dolore, ma anche un questionario sulla salute e la variazione del consumo di antidolorifici.
In entrambi gli studi è stato riscontrato un tasso di risposta statisticamente significativo per entrambi gli endpoint co-primari con Ryeqo rispetto al placebo (p<0,0001 in ciascun caso):
Dismenorrea: 74,5% vs 26,9% e 75,2% vs 30,4% rispettivamente
Dolore indipendente dalle mestruazioni: 58,5% vs 39,6% e 66,0% vs 42,6% rispettivamente
Una riduzione clinicamente rilevante dell’intensità del dolore è stata osservata già durante le prime 8-12 settimane di trattamento.

I risultati per gli endpoint secondari più rilevanti sono stati coerenti. Ad esempio, il punteggio della dispareunia sul NRS è diminuito di 2,4 punti alla settimana 24 con Ryeqo, ma solo di 1,7 e 1,9 punti con il placebo (p<0,05). In entrambi gli studi con Ryeqo si è registrato un miglioramento significativamente maggiore nell’ambito del dolore del questionario EHP-30 (questionario sulla salute specifico per l’endometriosi) in confronto ai valori basali rispetto al placebo.
Anche la percentuale di pazienti che non hanno più richiesto antidolorifici alla settimana 24 è stata significativamente più alta (nello studio SPIRIT 1) con Ryeqo rispetto al placebo (56,1% vs 30,7%; p<0,0001). Inoltre, le pazienti del gruppo Ryeqo che necessitavano ancora di una terapia con oppioidi alla fine dello studio erano significativamente meno numerose rispetto al placebo (16-18% contro 29%; p<0,0005).

Inoltre, il 56,7% delle pazienti in trattamento con Ryeqo ha sviluppato amenorrea alla settimana 24, rispetto a solo l’1,9% delle pazienti in trattamento con placebo. Durante l’estensione in aperto, la percentuale di pazienti amenorroiche è aumentata ulteriormente.

Dopo il completamento dei due studi, le pazienti hanno potuto continuare il trattamento in una fase di estensione in aperto di un totale di 80 settimane, in cui tutte le pazienti hanno ricevuto Ryeqo. In questo studio, l’efficacia di Ryeqo nel ridurre il dolore associato all’endometriosi è stata mantenuta fino a una durata di trattamento pari a 2 anni.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici del relugolix, dell’estradiolo (E2), dell’estrone totale (E1) e del noretisterone (NET) dopo la somministrazione orale di una singola compressa di Ryeqo in donne sane in postmenopausa a stomaco vuoto sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4. Parametri farmacocinetici di relugolix, estradiolo, estrone totale e noretisterone dopo somministrazione di una singola dose in donne in postmenopausa

Abbreviazioni: AUC_0-∞ = area sotto la curva concentrazione-tempo estrapolata dal tempo 0 all’infinito; C_max = concentrazione massima osservata; E1 = estrone; E2 = estradiolo; NET = noretisterone; T_max = tempo alla concentrazione massima osservata; t_1/2 = emivita

Nota: Questa tabella mostra i parametri farmacocinetici aggiustati al basale per l’estradiolo e l’E1 non coniugato. Sono indicate le medie aritmetiche e le deviazioni standard, tranne che per il T_max, di cui sono riportati la mediana e l’intervallo (minimo, massimo). L’AUC_0-∞ è indicata in ng*h/ml per relugolix e NET, e in pg*h/ml per E2 non coniugato ed E1 non coniugato. La C_max è indicata in ng/ml per relugolix e NET, e in pg/ml per E2 non coniugato ed E1 non coniugato.

I parametri farmacocinetici di relugolix, estradiolo (E2), estrone totale (E1) e noretisterone (NET) allo stato stazionario dopo la somministrazione di Ryeqo una volta al giorno per 6 settimane in donne sane in premenopausa sono riassunti nella Tabella 5.

Tabella 5. Parametri farmacocinetici di relugolix, estradiolo, estrone totale e noretisterone dopo la somministrazione di dosi multiple in donne in premenopausa

Abbreviazioni: AUC_0-24 = area sotto la curva concentrazione-tempo nell’intervallo tra le dosi (24 h); C_max = concentrazione massima osservata; E1 = estrone; E2 = estradiolo; NET = noretisterone; T_max = tempo alla concentrazione massima osservata.

Nota: Sono indicate le medie aritmetiche e le deviazioni standard, tranne che per il T_max, di cui sono riportati la mediana e l’intervallo (minimo, massimo). L’AUC_0-24 è indicata in ng*h/ml per relugolix e NET e in pg*h/ml per E2 non coniugato ed E1 non coniugato. La C_max è indicata in ng/ml per relugolix e NET, e in pg/ml per E2 non coniugato ed E1 non coniugato. L’emivita effettiva di relugolix è stimata dai rapporti di accumulo basati sui valori di AUC dopo la somministrazione di dosi multiple di relugolix 40 mg.

Lo stato stazionario di relugolix viene raggiunto dopo 12-13 giorni di utilizzo una volta al giorno. Il grado di accumulo di relugolix con la somministrazione una volta al giorno è di circa 2 volte.

L’accumulo di E2 e NET con la somministrazione una volta al giorno è riportato al 33-47%. Se usato in concomitanza con relugolix, un debole induttore del metabolismo intestinale (presistemico) mediato dal CYP3A, si prevede un accumulo simile o leggermente inferiore per E2.

Assorbimento

Relugolix: L’assorbimento di relugolix dopo somministrazione orale è mediato principalmente dal trasportatore di efflusso P-gp. Dopo la somministrazione orale, relugolix viene assorbito rapidamente, raggiungendo un picco iniziale 0,25 ore dopo l’assunzione, seguito da uno o più picchi di assorbimento successivi fino a 12 ore dopo l’assunzione. La biodisponibilità assoluta di relugolix è dell’11,6%.

Estradiolo: Dopo la somministrazione orale di una singola dose di Ryeqo a digiuno, la concentrazione di estradiolo non coniugato è aumentata lentamente, e la concentrazione media ha raggiunto il picco 8 ore dopo l’assunzione.

Noretisterone acetato: Dopo la somministrazione orale, il NETA subisce una rapida biotrasformazione in noretisterone (NET) nell’intestino e nel fegato. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di Ryeqo a digiuno, le concentrazioni di NET sono risultate quantificabili solo 0,5 ore dopo la somministrazione e sono aumentate rapidamente in seguito, per raggiungere le concentrazioni medie massime entro 1 ora.

Influenza dei pasti:

La somministrazione insieme ad un pasto ha ridotto l’AUC e la C_max di relugolix rispettivamente del 38% e del 55% rispetto allo stato di digiuno. Tuttavia, non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti dell’assunzione contemporanea di cibo sull’esposizione all’estradiolo, ai metaboliti estrogenici o al noretisterone.

Distribuzione

Relugolix: Relugolix si lega per il 68-71% alle proteine plasmatiche umane, con un rapporto medio tra sangue intero e plasma pari a 0,78. Il valore del volume apparente di distribuzione (Vd) di 19 × 10³ l derivato dallo studio di biodisponibilità assoluta dopo somministrazione endovenosa indica che relugolix è ampiamente distribuito nei tessuti.

Estradiolo e noretisterone: L’estradiolo e il noretisterone circolanti nel sangue si legano in misura simile alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG; 36-37%) e all’albumina (61%), mentre solo l’1-2% circa è non legato. La distribuzione dell’estradiolo esogeno ed endogeno è paragonabile. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nell’organismo e sono generalmente presenti in concentrazioni maggiori negli organi bersaglio specifici per gli ormoni sessuali.

Metabolismo

Relugolix: Studi in vitro mostrano che i principali enzimi del CYP che contribuiscono al metabolismo ossidativo epatico complessivo di relugolix sono CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (<1%); i metaboliti ossidativi, metabolita-A e metabolita-B sono formati rispettivamente dal CYP3A4/5 e dal CYP2C8.

Estradiolo: Il metabolismo dell’estradiolo esogeno ed endogeno è simile. Il metabolismo dell’estradiolo avviene principalmente nel fegato e nell’intestino, ma anche negli organi bersaglio, e comporta la formazione di metaboliti meno attivi o inattivi, tra cui estrone, catecolestrogeni e vari estrogeni solfati e glucuronidi. All’ossidazione di estrone ed estradiolo partecipano gli enzimi del citocromo P450, tra i quali principalmente CYP1A2, CYP1A2 (extraepatico), CYP3A4, CYP3A5, e anche CYP1B1 e CYP2C9.

Noretisterone acetato: I principali metaboliti del noretisterone sono gli isomeri del 5-alfa-diidro-noretisterone e del tetraidro-noretisterone.

Eliminazione

Relugolix:

Dopo la somministrazione orale di una singola dose radiomarcata di 80 mg/4,7 MBq [127 μCi] di relugolix, l’80,6% della dose radioattiva è stata ritrovata nelle feci (4,2% come relugolix immodificato) e il 4,1% nelle urine (2,2% come relugolix immodificato).

Il metabolita principale escreto nelle feci (40,6% della dose radioattiva) è il metabolita-C, formato dalla microflora intestinale, che corrisponde al principio attivo non assorbito. Nelle urine non è stato rilevato alcun metabolita primario escreto.

L’emivita di eliminazione terminale media (t_1/2) di relugolix dopo la somministrazione di una dose singola di Ryeqo compresse è di 61,5 ore. Sulla base del tempo di raggiungimento dello stato stazionario e dell’accumulo (vedere sopra), l’emivita effettiva di relugolix è di circa 25 ore.

Estradiolo / noretisterone acetato: Gli estrogeni sono soggetti a circolazione enteroepatica e vengono escreti principalmente nelle urine in forma biologicamente inattiva. I metaboliti del noretisterone acetato sono escreti principalmente nelle urine come coniugati solfato o glucuronide. L’emivita media di eliminazione terminale (t1/2) dell’estradiolo e del noretisterone dopo la somministrazione di una singola dose di Ryeqo compresse è rispettivamente di 16,6 ore e 10,9 ore.

Linearità/non linearità

Nell’intervallo di dosaggio da 1 a 80 mg, relugolix è associato a un aumento più che proporzionale dell’esposizione in rapporto alla dose, che è più pronunciato a dosi superiori a 20 mg. Si ritiene che ciò sia legato alla saturazione della P-gp nell’intestino, che determina un aumento della biodisponibilità orale.

La farmacocinetica di relugolix con la somministrazione una volta al giorno di 40 mg di relugolix è tempo-indipendente.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

I parametri farmacocinetici dopo la somministrazione di una singola dose di relugolix non differivano tra soggetti sani giapponesi e caucasici, suggerendo che l’etnia non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica di relugolix. L’analisi farmacocinetica della popolazione suggerisce che non vi sono differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a relugolix in base all’età, al colore della pelle o all’origine etnica, al peso corporeo o al BMI. Poiché sia l’estradiolo che il NETA sono componenti noti delle preparazioni ormonali combinate, non sono stati condotti studi in gruppi di pazienti speciali.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di relugolix è stata esaminata solo negli adulti.

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo la somministrazione di una dose singola di 40 mg di relugolix a pazienti con funzionalità epatica lievemente compromessa, l’AUC_0-∞ e la C_max di relugolix si sono ridotte rispettivamente del 31% e del 24% rispetto ai controlli sani con funzionalità epatica normale. Dopo la somministrazione di una dose singola di 40 mg di relugolix a pazienti con funzionalità epatica moderatamente compromessa, l’AUC_0-∞ e la C_max di relugolix sono risultate ridotte del 5% e aumentate di 1,2 volte, rispettivamente, rispetto ai controlli sani con funzionalità epatica normale. Non sono disponibili dati per i pazienti con grave compromissione epatica (vedere «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Disfunzioni renali

Dopo la somministrazione di una dose singola di 40 mg di relugolix a pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa, l’AUC_0-∞ e la C_max di relugolix sono aumentate rispettivamente a 1,5 e 1,1 volte rispetto ai controlli sani con funzionalità renale normale. Dopo la somministrazione di una dose singola di 40 mg di relugolix a pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa, l’esposizione (AUC_0-∞ e C_max) è aumentata a 1,5 volte rispetto ai controlli sani con funzionalità renale normale (vedere «Posologia/impiego»). La funzionalità renale lievemente compromessa non è stata una covariata rilevante per nessuno dei parametri farmacocinetici di relugolix in un modello farmacocinetico di popolazione.

L’effetto dell’insufficienza renale terminale sulla farmacocinetica di relugolix, estradiolo o noretisterone non è stato studiato. La quantità di relugolix, estradiolo o noretisterone rimossa dall’emodialisi non è nota.

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi preclinici con relugolix in combinazione con estradiolo e NETA. Sono invece disponibili studi per i singoli principi attivi. I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e cancerogenicità non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano. Tuttavia, va notato che gli ormoni sessuali steroidei possono favorire la proliferazione di determinati tessuti e tumori ormono-dipendenti.

Relugolix

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

Nelle coniglie gravide a cui è stato somministrato relugolix per via orale durante la fase di organogenesi a un livello di esposizione (AUC) paragonabile a quello raggiunto nell’uomo alla dose raccomandata di 40 mg/die, si sono verificati aborti spontanei con perdita dell’intera cucciolata. Nei ratti non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embriofetale; tuttavia, in questa specie il relugolix interagisce solo debolmente con i recettori del GnRH.

Nei topi maschi con knock-in del recettore del GnRH umano, la somministrazione orale di relugolix ha ridotto a dosi ≥ 3 mg/kg due volte al giorno per 28 giorni il peso della prostata e della vescicola seminale, per cui non si può escludere un effetto sulla fertilità maschile.

Allattamento

Nelle ratte in allattamento a cui è stata somministrata una singola dose orale di 30 mg/kg di relugolix radiomarcato il 14^o giorno dopo il parto, relugolix e/o i suoi metaboliti erano presenti nel latte 2 ore dopo la somministrazione in concentrazioni fino a 10 volte superiori a quelle plasmatiche e sono diminuiti a bassi livelli entro 48 ore dalla somministrazione. La maggior parte della radioattività legata al relugolix nel latte derivava dal relugolix immodificato.

Estradiolo

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

Negli studi sugli animali, l’estradiolo o l’estradiolo valerato hanno mostrato un effetto embrio-letale già a dosi relativamente basse e una riduzione dose-dipendente della fertilità nei ratti. Sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e femminilizzazione dei feti maschi.

Noretisterone acetato

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

Il noretisterone, come altri progestinici, ha provocato la virilizzazione dei feti femmine nei ratti e nelle scimmie. Dopo l’applicazione di noretisterone a dosi elevate, è stato osservato un effetto embrioletale.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Gli ormoni sessuali possono influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, come i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine leganti (ad es. della globulina legante i corticosteroidi), le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri di coagulazione e fibrinolisi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall’umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Questo medicamento può costituire un rischio per l’ambiente e in particolare per l’ambiente acquatico. Il medicinale non utilizzato o i materiali di scarto da esso derivati devono essere smaltiti secondo le norme vigenti.
È necessario richiamare l’attenzione della paziente sul fatto che l’essiccante contenuto nella confezione non deve essere ingerito.

Numero dell’omologazione

68495 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione da 28 compresse rivestite con film (1 flacone da 28 compresse rivestite con film). [B]

Confezione da 84 compresse rivestite con film (3 flaconi da 28 compresse rivestite con film). [B]

Confezione da 28 compresse rivestite con film (2 blister da 14 compresse rivestite con film). [B]

Confezione da 84 compresse rivestite con film (6 blister da 14 compresse rivestite con film). [B]

I flaconi sono realizzati in polietilene ad alta densità (HDPE), confezionati con un essiccante e chiusi con un tappo in polipropilene a prova di bambino con sigillatura a induzione.

I blister sono in PVC/alluminio e confezionati singolarmente in una busta PET/alluminio/polietilene con un essiccante.

Titolare dell’omologazione

Gedeon Richter (Svizzera) SA, Ginevra

Stato dell’informazione

Gennaio 2025