AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Welireg ha indicazioni omologate temporaneamente, cfr. la rubrica «Indicazioni/possibilità d’impiego».

WELIREG^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composizione

Principi attivi

Belzutifan

Sostanze ausiliarie

Hypromellosum acetas succinas, cellulosum microcristallinum (E 460), mannitolum (E 421), carmellosum natricum connexum (E 468), silica colloidalis anhydrica (E 551), magnesii stearas (E 470b), polyalcohol vinylicus (E 1203), titanii dioxidum (E 171), macrogolum 3350 (E 1521), talcum (E 553b), indigocarminum (E 132).

Ogni compressa rivestita con film contiene al massimo 1,356 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di belzutifan.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Indicazione omologata temporaneamente

Tumori associati alla malattia di von Hippel-Lindau (VHL)

Welireg come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di von Hippel-Lindau (VHL) che necessitano di una terapia per carcinomi a cellule renali (RCC) associati a VHL, emangioblastomi del sistema nervoso centrale (SNC) o tumori neuroendocrini del pancreas (pNET) e per i quali non è richiesto un intervento chirurgico immediato.

Non sono disponibili dati sui tumori metastatici associati a VHL (cfr. «Efficacia clinica»).

A causa dell'incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda, questa indicazione viene omologata in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione ordinaria.

Indicazione omologata non in via temporanea

Carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato

Welireg in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma renale a cellule chiare (RCC) avanzato non resecabile che è progredito dopo due o più linee di terapia, compresi un inibitore di PD-(L)1 e un inibitore della tirosin-chinasi VEGF.

Posologia/Impiego

Avvio della terapia

La terapia deve essere avviata e monitorata da un medico esperto in oncologia.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Welireg è di 120 mg (tre compresse da 40 mg), somministrata per via orale, una volta al giorno, con o senza cibo. Le compresse devono essere deglutite intere.

Durata della terapia

Si raccomanda di continuare la terapia fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di una tossicità inaccettabile. Per la durata massima dell'esposizione al trattamento con belzutifan negli studi clinici, si prega di fare riferimento alla descrizione degli studi (cfr. «Efficacia clinica»).

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Gli aggiustamenti della dose di Welireg dovuti a effetti indesiderati sono riassunti nella tabella 1 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 1: Adeguamenti della dose raccomandati

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di Welireg nei pazienti con disturbo lieve o moderato della funzionalità epatica. Welireg non è stato studiato in pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di Welireg nei pazienti con disturbo della funzionalità renale, tra cui la malattia renale in stadio terminale. Nei pazienti con disturbo grave della funzionalità renale si deve monitorare l'eventuale aumento degli effetti collaterali e aggiustare la dose come raccomandato (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) non si raccomanda alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini di età inferiore ai 18 anni non è dimostrata. Non sono disponibili dati.

Somministrazione ritardata della dose

Se si salta una dose di Welireg, la sua assunzione può essere effettuata il prima possibile il giorno stesso. L'assunzione della dose giornaliera regolare deve essere ripresa il giorno successivo. Non devono essere assunte compresse supplementari per compensare la dose dimenticata.

Se compare vomito dopo l'assunzione di Welireg, non si deve assumere nuovamente la dose. La dose successiva deve essere assunta il giorno seguente.

Modo di somministrazione

Welireg è destinato all'assunzione orale.

Le compresse devono essere deglutite intere e possono essere assunte con o senza cibo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie elencate in «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Anemia da deficit di eritropoietina

Nei pazienti in trattamento con Welireg è comparsa molto di frequente anemia (cfr. «Effetti indesiderati»). Prima dell'inizio e regolarmente durante il trattamento con belzutifan, i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di anemia, con un monitoraggio più frequente durante i primi 6 mesi di trattamento (cfr. «Proprietà/effetti»). Gli aggiustamenti della dose vanno effettuati secondo la tabella 1 (cfr. «Posologia/impiego»).

L'efficacia e la sicurezza dei principi attivi stimolanti l'eritropoiesi (ESA) per il trattamento dell'anemia nei pazienti in trattamento con Welireg non sono documentate. Studi controllati randomizzati su pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva con degli ESA, hanno dimostrato che gli ESA aumentano il rischio di morte e di reazioni cardiovascolari serie e riducono la sopravvivenza libera da progressione e/o la sopravvivenza globale. Per ulteriori informazioni, consultare l'Informazione professionale degli ESA.

Ipossia

Belzutifan può causare una ipossia grave che può richiedere l'interruzione del trattamento, la somministrazione supplementare di ossigeno o il ricovero in ospedale (cfr. «Posologia/impiego»).

Prima dell'inizio e regolarmente durante il trattamento con belzutifan, deve essere monitorata la saturazione dell'ossigeno mediante pulsossimetria, con un monitoraggio più frequente durante i primi 6 mesi di trattamento (cfr. «Proprietà/effetti»). In considerazione del rischio di ipossia, si raccomanda di smettere di fumare.

In caso di ipossia di grado 2, si devono prendere in considerazione la somministrazione supplementare di ossigeno e la continuazione o la sospensione del trattamento. Dopo la sospensione, il trattamento con belzutifan deve essere ripreso a dose ridotta. Nei pazienti con ipossia di grado 3, belzutifan deve essere sospeso, l'ipossia deve essere trattata e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose. Se compare di nuovo un'ipossia di grado 3, il trattamento deve essere terminato. In caso di ipossia di grado 4, il trattamento deve essere interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»).

Tossicità embriofetale

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, belzutifan può causare danni fetali anche nell'uomo, talvolta anche con perdita del feto. In uno studio sul ratto, belzutifan ha causato una tossicità embriofetale fino al 100% quando somministrato durante l'organogenesi e con un'esposizione materna simile o inferiore all'esposizione umana alla dose raccomandata di 120 mg al giorno (cfr. «Dati preclinici»).

Si devono informare le donne in gravidanza o in età fertile sul potenziale rischio per il feto. Alle donne in età fertile va raccomandato di utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale altamente efficace durante il trattamento con belzutifan e per 1 settimana dopo l'ultima dose, perché belzutifan può rendere inefficaci alcuni contraccettivi ormonali (cfr. «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»). Agli uomini con partner in età fertile va raccomandato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con belzutifan e per 1 settimana dopo l'ultima dose (cfr. «Gravidanza, allattamento»). Agli uomini con partner in gravidanza va raccomandato di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento con belzutifan e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

I pazienti in trattamento con belzutifan devono ricevere una tessera del paziente.

Fertilità

Belzutifan può compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne in età fertile (cfr. «Gravidanza, allattamento»). La reversibilità dell'effetto sulla fertilità non è nota.

Sostanze ausiliarie

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Effetto di belzutifan su altri medicamenti

Substrati del CYP3A4

In uno studio clinico, la somministrazione ripetuta di belzutifan 120 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione del 40% dell'AUC di midazolam, un effetto compatibile con un induttore debole del CYP3A4. Sulla base di un modello PBPK, belzutifan può mostrare una moderata induzione del CYP3A4 nei pazienti con una maggiore esposizione plasmatica a belzutifan (cfr. «Proprietà/effetti»).

La somministrazione concomitante di belzutifan con substrati del CYP3A4, compresi i contraccettivi ormonali, riduce le concentrazioni dei substrati del CYP3A4 (cfr. «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»), il che può ridurre l'efficacia di questi substrati.

Evitare la somministrazione concomitante di belzutifan con substrati sensibili del CYP3A4, per i quali una minima riduzione della concentrazione può comportare un fallimento terapeutico del substrato. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, aumentare la dose del substrato sensibile del CYP3A4 secondo la rispettiva informazione professionale.

Contraccettivi ormonali

La somministrazione concomitante di belzutifan con contraccettivi ormonali può causare un fallimento della contraccezione o un aumento dei sanguinamenti intermestruali.

Altre interazioni

Sulla base di studi in vitro, belzutifan non è un inibitore degli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 e non induce il CYP1A2 né il CYP2B6.

Sulla base di studi in vitro, belzutifan inibisce MATE2K ma non inibisce P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 o MATE1.

Effetto di altri medicamenti su belzutifan

Sulla base di studi in vitro e/o di studi farmacogenetici, belzutifan è un substrato di UGT2B17, CYP2C19, CYP3A4 e P-gp.

Inibitori di UGT2B17 o di CYP2C19

La somministrazione concomitante di belzutifan con inibitori di UGT2B17 o di CYP2C19 aumenta l'esposizione plasmatica al belzutifan, il che può aumentare l'incidenza e il grado di gravità degli effetti indesiderati di belzutifan. Monitorare l'anemia e l'ipossia e ridurre la dose di belzutifan come raccomandato.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile / contraccezione maschile e femminile

Test di gravidanza

Prima di iniziare il trattamento con belzutifan, è necessario controllare lo stato di gravidanza nelle donne in età fertile.

Contraccezione

Belzutifan può causare danni embrionali o fetali, compresa la perdita del feto, se somministrato a donne in gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

Donne

Alle donne in età fertile va raccomandato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con belzutifan e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose. L'uso di belzutifan può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Alle pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali deve essere raccomandato di utilizzare un metodo contraccettivo alternativo non ormonale o di chiedere al partner maschile di utilizzare il preservativo durante il trattamento con belzutifan (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Uomini

Ai pazienti di sesso maschile e alle loro partner in età fertile va raccomandato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento del paziente maschile con belzutifan e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Ai pazienti di sesso maschile con partner in gravidanza va raccomandato di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento con belzutifan e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di belzutifan in donne in gravidanza. Studi sperimentali sugli animali hanno messo in evidenza una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Belzutifan non deve essere utilizzato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se nell'essere umano belzutifan o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con belzutifan e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Fertilità

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, belzutifan può compromettere la fertilità nell'uomo e nella donna in età fertile (cfr. «Dati preclinici»). I/le pazienti devono essere informati/e di questo possibile rischio. Non è noto se l'effetto sulla fertilità sia reversibile. Se necessario, discutere la pianificazione familiare con i/le pazienti.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Belzutifan può avere effetto sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Dopo la somministrazione di belzutifan, possono comparire capogiro, stanchezza/spossatezza e nausea (cfr. «Effetti indesiderati»).

Invitare i pazienti a non guidare e a non utilizzare macchinari fino a quando non siano ragionevolmente certi che belzutifan non abbia effetti su di loro.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione della sicurezza di belzutifan si basa sui dati di sicurezza aggregati relativi a 576 pazienti di quattro studi clinici, ossia lo studio 001 (58 pazienti), lo studio 004 (61 pazienti), lo studio 005 (381 pazienti, tra cui pazienti giapponesi) e lo studio 013 (76 pazienti), in cui è stata impiegata la dose raccomandata di 120 mg di belzutifan una volta al giorno in pazienti con tumori solidi avanzati, RCC associato a VHL e RCC avanzato.

La durata mediana dell'esposizione a belzutifan è stata di 9,2 mesi (intervallo: 0,1-55,4 mesi).

Gli effetti indesiderati più comuni con belzutifan sono stati anemia (83%), stanchezza/spossatezza (43%), dolore muscoloscheletrico (38%), nausea (24%), dispnea (21%), stipsi (18%), capogiro (18%) e ipossia (16%).

Gli effetti indesiderati di grado 3 o 4 più comuni sono stati anemia (29%) e ipossia (12%).

Nel 12% dei pazienti trattati con belzutifan, sono comparsi effetti indesiderati seri, tra cui ipossia (7,1%), anemia (4,7%) e dispnea (1,2%).

In circa il 18% dei pazienti, il trattamento con belzutifan è stato interrotto a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento con belzutifan sono stati anemia (7,1%), ipossia (5,4%), stanchezza/spossatezza (2,6%) e nausea (2,4%).

In circa il 12% dei pazienti, la dose di belzutifan è stata ridotta a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato a una riduzione della dose di belzutifan sono stati ipossia (6,3%), anemia (3,8%) e stanchezza/spossatezza (1,7%).

In circa il 2,3% dei pazienti, belzutifan è stato sospeso a causa di effetti indesiderati. L'effetto indesiderato più comune che ha portato alla sospensione di belzutifan è stato l'ipossia (1,4%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici su belzutifan sono elencati nella tabella seguente, secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Effetti indesiderati con Welireg 120 mg una volta al giorno

*I seguenti termini rappresentano un gruppo di eventi correlati che descrivono una malattia e non un singolo evento:

·Frattura (frattura vertebrale da compressione, frattura dell'anca, frattura dell'omero, frattura patologica, frattura della caviglia, fratture delle ossa della faccia, frattura, frattura pelvica, frattura della scapola, frattura spinale, frattura di vertebra toracica, frattura di arto superiore, frattura del femore, osso sacro fratturato, frattura della mano, frattura del radio, frattura di costa, frattura della spalla).

·Dolore muscoloscheletrico (artralgia, dolore dorsale, mialgia, spasmi muscolari, dolore toracico, fastidio al torace).

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Anemia da deficit di eritropoietina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Nei dati di sicurezza aggregati, l'anemia è stata riportata nell'84% dei pazienti, di cui il 29% presentava un'anemia di grado 3-4. Il tempo mediano alla comparsa di eventi di anemia di tutti i gradi di gravità è stato di 51,7 giorni (intervallo: da 1 giorno a 27,4 mesi). In 41 pazienti (7,1%) sono comparsi eventi di anemia che hanno portato alla sospensione del trattamento in studio e in 22 pazienti (3,8%) è stata ridotta la dose a causa dell'anemia. In 2 pazienti (0,3%) è stato interrotto il trattamento a causa dell'anemia. Secondo il rapporto, 165 pazienti (34%) si erano ripresi dall'anemia e 249 pazienti (51%) non si erano ancora ripresi.

Ipossia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Nei dati di sicurezza aggregati, l'ipossia è comparsa in 94 pazienti (16%), con ipossia di grado 3-4 in 70 pazienti (12%). In 31 pazienti (5,4%) sono comparsi eventi di ipossia che hanno portato alla sospensione del trattamento in studio, in 36 pazienti (6,3%) la dose è stata ridotta a causa dell'ipossia e 8 pazienti (1,4%) hanno interrotto il trattamento a causa dell'ipossia.

Nota sulla notifica di effetti indesiderati

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste alcun trattamento specifico in caso di sovradosaggio di belzutifan. Se si sospetta un sovradosaggio, belzutifan deve essere sospeso e deve essere avviato un trattamento di supporto. La dose più elevata di belzutifan studiata a livello clinico è stata di 240 mg al giorno (120 mg due volte al giorno o 240 mg una volta al giorno). Gli effetti indesiderati nei pazienti che hanno ricevuto più di 120 mg una volta al giorno sono stati in generale simili a quelli osservati alle altre dosi, con eccezione dell'ipossia di grado 3 con 120 mg due volte al giorno e della trombocitopenia di grado 4 con 240 mg una volta al giorno.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XX74

Meccanismo d'azione

Belzutifan è un inibitore del fattore 2 alfa inducibile dall'ipossia (HIF-2α). HIF-2α è un fattore di trascrizione che svolge un ruolo nel riconoscimento dell'ossigeno, e regola i geni che favoriscono l'adattamento all'ipossia. In condizioni di normale saturazione di ossigeno, la proteina VHL media la degradazione proteasomica ubiquitina-dipendente di HIF-2α. Una carenza di proteina VHL funzionale porta alla stabilizzazione e all'accumulo di HIF-2α. Dopo la stabilizzazione, HIF-2α migra nel nucleo cellulare e interagisce con il fattore 1 beta inducibile dall'ipossia (HIF-1b), formando un complesso trascrizionale che regola l'espressione di geni a valle, tra cui anche geni associati alla proliferazione cellulare, all'angiogenesi e alla crescita tumorale (compresi CCND1, VEGFA, SLC2A1 (GLUT1), IGFBP3, TGFa, AXL, CXCR4, IL6). Belzutifan si lega a HIF-2α e blocca l'interazione tra HIF-2α e HIF-1b in condizioni di ipossia o quando la funzione della proteina VHL è compromessa, con conseguente riduzione della trascrizione e dell'espressione dei geni target di HIF-2α.

Farmacodinamica

I livelli plasmatici di EPO circolante sono stati monitorati nei pazienti come marcatore farmacodinamico dell'inibizione di HIF-2α. Le riduzioni dell'EPO sono comparse in maniera dipendente dalla dose/esposizione, presentando un effetto plateau alle esposizioni raggiunte con dosi superiori a 120 mg una volta al giorno. La soppressione massima dell'EPO è comparsa dopo 2 settimane consecutive di somministrazione di Welireg (regressione percentuale media rispetto al valore iniziale di circa il 60%). I livelli medi di EPO sono tornati gradualmente ai livelli iniziali dopo 12 settimane di trattamento.

Farmacogenomica

Belzutifan viene metabolizzato principalmente da UGT2B17 e CYP2C19. L'attività di questi enzimi varia tra i portatori di diverse varianti genetiche, il che può influenzare le concentrazioni di belzutifan. Per i metabolizzatori lenti, si presume che presentino un'attività enzimatica bassa o assente. Circa il 15% dei caucasici, l'11% dei latino-americani, il 6% degli afroamericani, il 38% degli asiatici meridionali e il 70% degli asiatici orientali sono metabolizzatori lenti di UGT2B17. Circa il 2% dei caucasici, l'1% dei latino-americani, il 5% degli afroamericani, l'8% degli asiatici meridionali e il 13% degli asiatici orientali sono metabolizzatori lenti di CYP2C19. Circa lo 0,3% dei caucasici, lo 0,1% dei latino-americani, lo 0,3% degli afroamericani, il 3% degli asiatici meridionali e il 9% degli asiatici orientali sono metabolizzatori lenti sia di UGT2B17 che di CYP2C19.

L'influenza dei metabolizzatori lenti di CYP2C19 e UGT2B17 sull'esposizione a belzutifan è stata valutata nell'ambito di un'analisi farmacocinetica di popolazione. Sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione si prevede che, alla dose raccomandata, i pazienti che sono metabolizzatori lenti di CYP2C19, di UGT2B17 o di entrambi UGT2B17 e CYP2C19 presentino esposizioni rispettivamente di 1,3, 2,7 e 3,3 volte (AUC_0-24h allo stato stazionario) superiori a quelle di un tipico paziente di riferimento (metabolizzatore estensivo di UGT2B17, metabolizzatore estensivo/intermedio di CYP2C19). Sulla base delle analisi esposizione/effetto riguardanti efficacia, sicurezza e profilo rischio/beneficio non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.

Efficacia clinica

Studi clinici su pazienti adulti con tumori associati alla malattia di von Hippel-Lindau (VHL)

L'efficacia di belzutifan è stata valutata nello studio clinico di fase II in aperto 004 (LITESPARK-004) su 61 pazienti con malattia di VHL confermata mediante rilevamento di una mutazione germinale del gene VHL, che avevano almeno un tumore solido misurabile (definito secondo RECIST v1.1) nel rene e non necessitavano di un intervento chirurgico immediato. I pazienti inclusi avevano altri tumori associati a VHL, documentati radiologicamente, come emangioblastomi del sistema nervoso centrale e pNET. I pazienti con malattia metastatica (RCC o altri tumori associati a VHL) erano esclusi dallo studio. Ulteriori criteri di esclusione comprendevano la necessità immediata di un intervento chirurgico per il trattamento del tumore, interventi chirurgici maggiori nelle 4 settimane prima dell'inclusione nello studio, eventi cardiovascolari maggiori nei 6 mesi prima della somministrazione del trattamento in studio e precedenti trattamenti sistemici per RCC associato a VHL. I pazienti sono stati monitorati per l'anemia e l'ipossia prima di iniziare il trattamento con belzutifan e poi ogni 2 settimane nel primo mese, mensilmente nei successivi 5 mesi e poi ogni 3 mesi durante il trattamento.

Le caratteristiche della popolazione dello studio erano le seguenti: età mediana di 41 anni (intervallo: 19-66 anni) con il 3,3% dei pazienti di età pari o superiore a 65 anni; il 52,5% maschi; il 90,2% bianchi; l'82,0% presentava un ECOG-PS pari a 0, mentre il 16,4% un ECOG-PS di 1. Il 77% dei pazienti era stato sottoposto a precedenti interventi chirurgici per RCC. Questi includevano ablazioni, nefrectomie parziali e nefrectomie radicali.

Secondo il comitato di revisione indipendente (IRC), il diametro mediano delle lesioni target del RCC era di 2,2 cm (intervallo: 1-6,1). All'inizio dello studio, dieci pazienti presentavano lesioni target del RCC con un diametro >3 cm. Il tempo mediano dalla diagnosi radiologica degli RCC associati a VHL che ha portato all'arruolamento nello studio 004 fino al momento del trattamento con Welireg è stato di 17,9 mesi (intervallo: 2,8-96,7).

I pazienti hanno ricevuto belzutifan alla dose di 120 mg una volta al giorno. I pazienti sono stati sottoposti a esame radiologico circa 12 settimane dopo l'inizio del trattamento e successivamente ogni 12 settimane, mentre il trattamento in studio è stato continuato per almeno 3 anni. Dopo 3 anni, i pazienti sono sottoposti a esami radiologici ogni 24 settimane o più frequentemente, se clinicamente indicato. Il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. L'effetto di una somministrazione intermittente e lunghe interruzioni del trattamento con belzutifan non è stato studiato.

L'endpoint primario di efficacia nel trattamento del RCC correlato a VHL era il tasso di risposta globale (ORR), determinato radiologicamente secondo la valutazione da parte dell'IRC in base ai criteri RECIST v1.1. Gli endpoint secondari di efficacia includevano la durata della risposta (DOR), il tasso di controllo della malattia (DCR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tempo alla risposta (TTR) e il tempo all'intervento chirurgico (TTS).

La tabella 3 riassume i risultati di efficacia per i tumori RCC associati a VHL nello studio 004, dopo una durata mediana di follow-up di 37,7 mesi (intervallo: 4,2-46,1). La durata mediana dell'esposizione è stata di 37,3 mesi (intervallo: 1,9-46,1).

Tabella 3: Risultati di efficacia nel RCC associato a VHL nello studio 004

Durante questo periodo di trattamento, 7 pazienti su 61 (11,5%) hanno avuto bisogno di un intervento chirurgico per ridurre il tumore RCC.

I tassi di risposta obiettiva per altri tumori associati a VHL sono stati: 44% negli emangioblastomi del SNC (IC 95%: 30,0; 58,7; 22 di 50 pazienti) e 90,9% per i tumori neuroendocrini del pancreas (IC 95%: 70,8; 98,9; 20 di 22 pazienti).

Studi clinici su pazienti adulti con carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato

L'efficacia di belzutifan è stata valutata nello studio 005 (LITESPARK-005), uno studio clinico di fase 3, in aperto, randomizzato, controllato con controllo attivo, in cui belzutifan è stato confrontato con everolimus in 746 pazienti con carcinoma renale a cellule chiare localmente avanzato non resecabile o metastatico che presentava progressione dopo terapie con inibitori del checkpoint programmed cell death (ligand) 1 (PD-1/L1) e inibitori della tirosin-chinasi VEGF (somministrati in sequenza o in combinazione). I pazienti potevano aver ricevuto fino a 3 precedenti regimi di trattamento e dovevano presentare una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con ipossia (inclusa la necessità di ossigeno supplementare), insufficienza d'organo (inclusi emoglobina <10 g/dl, trombocitopenia, neutropenia, marker della coagulazione >1,5 volte l'ULN, creatinina sierica >1,5 volte l'ULN, disturbo moderato o grave della funzionalità epatica), punteggio KPS <70%, metastasi del SNC e/o meningite carcinomatosa, malattia cardiaca clinicamente significativa, ipertensione non adeguatamente controllata, infezione da HBV attiva e in anamnesi, vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la randomizzazione e immunodeficienza o terapia immunosoppressiva. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e hanno ricevuto 120 mg di belzutifan o 10 mg di everolimus, somministrati una volta al giorno per via orale. La randomizzazione è stata stratificata in base alle categorie di rischio dell'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (favorevole vs. intermedio vs. sfavorevole) e al numero di terapie precedenti mirate al recettore del VEGF (1 vs. 2-3).

Le caratteristiche al basale dei 746 pazienti dello studio 005 erano le seguenti: età mediana 63 anni (intervallo 22-90 anni), il 42% aveva 65 anni o più; il 78% era di sesso maschile; il 79% di etnia bianca; il 12% asiatici; l'1,1% neri o afroamericani; il 43% con un ECOG Performance Status di 0 e il 55% con un ECOG Performance Status di 1. Precedenti terapie: il 43% aveva ricevuto 2 linee terapeutiche precedenti e un altro 43% ne aveva ricevute 3. Il 50,5% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia mirata al recettore del VEGF, mentre il 49,5% aveva ricevuto due o tre terapie mirate al recettore del VEGF. Le terapie precedenti includevano cabozantinib (50,7%) e lenvatinib (1,7%). La distribuzione dei pazienti secondo le categorie di rischio IMDC era 22% a rischio favorevole, 66% intermedio e 12% sfavorevole.

Gli endpoint primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata mediante BICR utilizzando i criteri RECIST v1.1, e la sopravvivenza globale (OS). L'endpoint secondario di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutato mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1.

Lo studio ha messo in evidenza un miglioramento statisticamente significativo della PFS e dell'ORR nei pazienti randomizzati a ricevere Welireg rispetto a everolimus. Nell'analisi della migliore risposta globale (Best Overall Response, BOR) è stato riportato un tasso più elevato di malattia progressiva nel braccio belzutifan rispetto a everolimus (33,7% contro 21,5%). I risultati di efficacia dell'analisi primaria del RCC avanzato nello studio 005 sono riassunti nella tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia (valutazione mediante BICR) per belzutifan nello studio 005

Nell'analisi finale, l'OS non ha raggiunto una significatività statistica dopo un follow-up mediano di 19,6 mesi (HR 0,92, IC 95%: 0,77; 1,10; maturità dei dati OS: 69%).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di belzutifan nelle persone sane era simile a quella dei pazienti con tumori solidi, incluso l'RCC avanzato. In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, la media geometrica simulata allo stato stazionario (CV%) della C_max è stata di 1,5 μg/ml (46%) e dell'AUC_0-24h di 20,8 µg•h/ml (64%) nei pazienti trattati con 120 mg di belzutifan. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 3 giorni.

Assorbimento

Dopo somministrazione di una singola dose orale di 120 mg di belzutifan, le concentrazioni plasmatiche di picco di belzutifan sono state raggiunte 1,5 ore dopo la somministrazione (T_max mediano).

Influenza del cibo

Un pasto ricco di grassi e calorie ha ritardato la concentrazione di picco di belzutifan di circa 2 ore, senza che fosse osservato alcun effetto sull'esposizione (AUC). Dopo un pasto ricco di grassi e calorie si è osservata una moderata riduzione della C_max del 24%, che tuttavia non era clinicamente significativa. Belzutifan può quindi essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, il volume medio di distribuzione (CV%) è di 120 l (29%). Il legame di belzutifan alle proteine plasmatiche è del 45%. Il rapporto di concentrazione sangue/plasma di belzutifan è 0,88.

Metabolismo

Belzutifan è metabolizzato principalmente mediante glucuronidazione mediata da UGT2B17 e ossidazione mediata da CYP2C19 e, in piccola parte, da CYP3A4. Sia UGT2B17 che CYP2C19 presentano polimorfismi genetici (cfr. «Proprietà/effetti»).

Eliminazione

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance media (CV%) è di 5,89 l/h (61%) e l'emivita di eliminazione media è di circa 14 ore.

Dopo somministrazione orale di belzutifan radiomarcato in volontari sani, circa il 49,6% della dose è stato eliminato nelle urine e il 51,7% nelle feci (principalmente sotto forma di metaboliti inattivi). Circa il 6% della dose è stato ritrovato come principio attivo immodificato nelle urine.

Linearità/non linearità

La C_max e l'AUC aumentano in maniera proporzionale nell'intervallo di dosi da 20 mg a 120 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione su belzutifan in volontari sani e in pazienti affetti da un tumore, non si sono osservate differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione media a belzutifan tra i volontari con funzionalità epatica normale (bilirubina totale e AST ≤ULN) e quelli con disturbo lieve della funzionalità epatica (bilirubina totale ≤ULN e AST >ULN oppure bilirubina totale >1 fino a 1,5 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST). In uno studio farmacocinetico, l'esposizione a belzutifan (AUC_0-INF) nei volontari con disturbo moderato della funzionalità epatica (Child-Pugh B) è aumentata del 52% rispetto ai volontari con funzionalità epatica normale. I pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica non sono stati studiati (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità renale

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione su belzutifan in volontari sani e in pazienti affetti da un tumore, non si sono osservate differenze clinicamente significative nell'esposizione media a belzutifan tra i volontari con funzionalità renale normale e quelli con disturbo lieve o moderato della funzionalità renale (valutato mediante eGFR). In uno studio farmacocinetico in pazienti con malattia renale in stadio finale, l'esposizione a belzutifan (AUC_0-INF) in seguito all'assunzione di belzutifan 2 ore prima dell'emodialisi è diminuita del 6% ed è aumentata del 14% in seguito all'assunzione di belzutifan subito dopo l'emodialisi, rispetto all'esposizione nei volontari con funzionalità renale normale (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Influenza di età, sesso, etnia o origine e peso corporeo

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, età (19-90 anni), sesso, etnia (non latino-americani, latino-americani) o origine (bianchi, neri, asiatici, indigeni americani, abitanti delle isole del Pacifico) e peso corporeo (42-166 kg) non hanno alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di belzutifan. A causa delle diverse frequenze degli enzimi metabolizzanti, sono possibili differenze nell'esposizione in persone di diverse origini etniche (cfr. «Proprietà/effetti»).

Polimorfismi genetici

Metabolizzatori lenti combinati di UGT2B17 e CYP2C19

I pazienti che sono metabolizzatori lenti sia di UGT2B17 che di CYP2C19 presentano esposizioni più elevate a belzutifan, il che può aumentare incidenza e grado di gravità degli effetti indesiderati di belzutifan, che devono essere attentamente monitorati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione singola e ripetuta

Non sono stati condotti studi formali sulla tossicità acuta. Tuttavia, la tossicità a dose singola è stata valutata in studi di tossicità con dosi orali ripetute nel ratto (da 2 a 200 mg/kg/giorno) e nel cane (da 1 a 30 mg/kg/giorno). In questi studi non si sono osservate tossicità acute.

Studi di tossicità con dosi orali ripetute sono stati condotti sul ratto e sul cane per un massimo di 3 mesi. Nel ratto e nel cane si sono osservate riduzioni reversibili dei parametri eritrocitari a esposizioni inferiori a quella raggiunta nell'uomo alla dose raccomandata di 120 mg al giorno. Nel ratto belzutifan ha causato atrofia/degenerazione testicolare irreversibile e oligospermia a esposizioni inferiori a quella raggiunta nell'uomo alla dose raccomandata di 120 mg al giorno. Nel cane non si è osservata tossicità testicolare fino ad una esposizione simile a quella raggiunta nell'uomo alla dose raccomandata di 120 mg al giorno.

Genotossicità

Belzutifan non è risultato genotossico in vitro nel test di mutagenesi batterica e nel test del micronucleo e, in vivo, nel test del micronucleo nel ratto.

Cancerogenicità

Studi sulla cancerogenicità di belzutifan non sono ancora conclusi.

Tossicità per la riproduzione

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con belzutifan. Nello studio di tossicità per somministrazione ripetuta della durata di 3 mesi condotto sul ratto, si è osservata atrofia/degenerazione testicolare irreversibile a esposizioni inferiori a quella raggiunta nell'uomo alla dose raccomandata di 120 mg. Negli studi di tossicità di 3 mesi condotti sia sul ratto che sul cane non sono state riscontrate anomalie degli organi riproduttivi femminili.

Sviluppo

In uno studio sullo sviluppo embriofetale condotto sul ratto, l'uso di belzutifan durante l'organogenesi ha provocato una letalità embriofetale fino al 100%, una riduzione del peso fetale e anomalie scheletriche fetali a esposizioni simili o inferiori a quella raggiunta nell'uomo alla dose raccomandata di 120 mg. Considerata la letalità embriofetale osservata nei ratti trattati con belzutifan, non è stato condotto alcuno studio sulla tossicità dello sviluppo prenatale e postnatale.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a 15-30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68531 (Swissmedic)

Confezioni

Welireg 40 mg:

90 compresse rivestite con film in flacone (A).

90 (3 x 30) compresse rivestite con film in confezione blister (A).

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Lucerna

Stato dell'informazione

Marzo 2025

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