â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
OMVOH®
Eli Lilly (Suisse) SA
Composizione
Principi attivi
Mirikizumab (anticorpo monoclonale prodotto da cellule ovariche di criceto cinese [Chinese Hamster Ovary, CHO]).
Sostanze ausiliarie
Omvoh 300 mg soluzione da diluire per infusione
Sodio citrato diidrato, acido citrico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per iniezioni q.s. ad solutionem pro 1 ml.
Contenuto di sodio: 4 mg/ml.
Omvoh 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Omvoh 100 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
Omvoh 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Omvoh 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
Istidina, istidina monocloridrato, cloruro di sodio, mannitolo, polisorbato 80, acqua per iniezione q.s. ad solutionem pro 1 ml.
Contenuto di sodio: 1.15 mg/ml.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Omvoh 300 mg soluzione da diluire per infusione
Ogni fiala contiene 300 mg di mirikizumab in 15 ml (20 mg/ml)
Omvoh 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Ogni siringa preriempita contiene 100 mg di mirikizumab in 1 ml (100 mg/ml)
Omvoh 100 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
Ogni penna preriempita contiene 100 mg di mirikizumab in 1 ml (100 mg/ml)
Omvoh 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Ogni siringa preriempita contiene 200 mg di mirikizumab in 2 ml (100 mg/ml)
Omvoh 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
Ogni penna preriempita contiene 200 mg di mirikizumab in 2 ml (100 mg/ml)
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Colite ulcerosa
Omvoh è indicato per il trattamento della colite ulcerosa attiva da moderata a grave in pazienti adulti con risposta inadeguata, perdita di risposta, controindicazione o intolleranza alle terapie convenzionali o alla terapia biologica (vedere «Proprietà/Effetti»).
Malattia di Crohn
Omvoh è indicato per il trattamento della malattia di Crohn attiva da moderata a grave in pazienti adulti con risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alle terapie convenzionali o alla terapia biologica.
Posologia/Impiego
Questo farmaco è destinato all'uso sotto la responsabilità e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della colite ulcerosa o della malattia di Crohn.
Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.
Colite ulcerosa
Il dosaggio raccomandato di mirikizumab è composto da 2 parti:
Inizio del trattamento
La dose di induzione è di 300 mg infusi (1 fiala) per via endovenosa nell'arco di almeno 30 minuti alle settimane 0, 4 e 8.
Trattamento di mantenimento
La dose di mantenimento con Omvoh 100 mg soluzione iniettabile in siringa o penna preriempita è di 200 mg per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane a partire dalla settimana 12, dopo la fine della dose di induzione.
Una dose di mantenimento completa di 200 mg consiste in due siringhe preriempite da 100 mg o due penne preriempite da 100 mg.
Durata del trattamento
I pazienti devono essere valutati dopo 12 settimane di terapia di induzione prima di passare alla terapia di mantenimento, se la risposta terapeutica è adeguata. Se i pazienti che ricevono la dose di induzione non mostrano una risposta adeguata alla settimana 12, si può considerare di continuare il trattamento con mirikizumab 300 mg per infusione endovenosa alle settimane 12, 16 e 20 (terapia di induzione estesa). Se si ottiene un beneficio terapeutico con il trattamento aggiuntivo per via endovenosa, i pazienti possono iniziare a autosomministrarsi dosi sottocutanee di mantenimento di mirikizumab (200 mg) ogni 4 settimane a partire dalla settimana 24. Si deve interrompere mirikizumab nei pazienti che, alla settimana 24, non mostrano alcuna evidenza di beneficio terapeutico dalla terapia di induzione estesa.
I pazienti che perdono la risposta terapeutica durante la terapia di mantenimento possono ricevere mirikizumab 300 mg per infusione endovenosa ogni 4 settimane per un totale di 3 dosi. Se si ottiene un beneficio clinico con questo trattamento aggiuntivo per via endovenosa, il trattamento può essere ripreso con mirikizumab per via sottocutanea ogni 4 settimane, altrimenti interrompere mirikizumab.
Malattia di Crohn
Il dosaggio raccomandato di mirikizumab è composto da 2 parti:
Inizio del trattamento
La dose di induzione è di 900 mg infusi (3 fiale) per via endovenosa nell'arco di almeno 90 minuti alle settimane 0, 4 e 8.
Trattamento di mantenimento
La dose di mantenimento con Omvoh soluzione iniettabile in siringa o penna preriempita è di 300 mg per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane a partire dalla settimana 12, dopo la fine della dose di induzione.
Una dose di mantenimento completa di 300 mg consiste in una siringa preriempita o una penna preriempita da 100 mg e una siringa preriempita o una penna preriempita da 200 mg. La soluzione iniettabile da 100 mg e la soluzione iniettabile da 200 mg possono essere somministrate in qualsiasi ordine.
La siringa preriempita da 200 mg e la penna preriempita da 200 mg sono destinate unicamente al trattamento della malattia di Crohn.
Durata del trattamento
mirikizumab deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano alcuna evidenza di beneficio terapeutico alla settimana 12.
Dopo una formazione alla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti adulti possono autoiniettarsi Omvoh.
Istruire i pazienti a recuperare una dose dimenticata il prima possibile. Successivamente devono continuare a usare il farmaco ogni 4 settimane.
Istruzioni particolari per il dosaggio
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Omvoh non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Omvoh non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
I dati nei pazienti di età ≥75 anni sono limitati.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Omvoh nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 2 e i 18 anni non sono state studiate.
Non è giustificato l'uso di Omvoh nei bambini di età inferiore ai 2 anni nell'indicazione della colite ulcerosa o della malattia di Crohn.
Metodo di somministrazione
Omvoh 300 mg soluzione da diluire per infusione deve essere utilizzato solo per dosi endovenose. Il tempo di infusione deve essere di almeno 30 minuti per la colite ulcerosa e di almeno 90 minuti per la malattia di Crohn. Per le istruzioni su come diluire il medicamento prima dell'uso, vedere «Altre indicazioni / Indicazioni per la manipolazione».
Omvoh 100 mg soluzione iniettabile in siringa o penna preriempita deve essere utilizzato solo per dosi sottocutanee di mantenimento. I siti di iniezione includono l'addome, la coscia e la parte posteriore del braccio. Chiedere ai pazienti di scegliere un sito di iniezione diverso per ogni iniezione. Ad esempio, se la prima iniezione è stata effettuata nella parete addominale, la seconda iniezione - per completare la dose - deve essere effettuata in una zona diversa dell'addome.
Se una dose è stata dimenticata, si deve chiedere al paziente di iniettarla il prima possibile. Successivamente, continuare a usare il farmaco ogni 4 settimane.
Controindicazioni
Ipersensibilità grave al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
Infezione attiva clinicamente rilevante (ad es. tubercolosi attiva, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Avvertenze e misure precauzionali
Reazioni di ipersensibilità
Con mirikizumab possono verificarsi gravi reazioni di ipersensibilità, compresa l'anafilassi. In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, mirikizumab deve essere interrotto immediatamente e deve essere avviato un trattamento appropriato.
Infezioni
Mirikizumab aumenta il rischio di infezioni. Mirikizumab non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive clinicamente significative. Nei pazienti con infezioni croniche o con un'anamnesi di infezioni ricorrenti, i benefici e i rischi del trattamento devono essere valutati prima di iniziare mirikizumab. I pazienti devono essere istruiti a consultare un medico se sviluppano segni o sintomi di infezione. Se si sviluppa un'infezione grave, i pazienti devono essere monitorati attentamente e mirikizumab deve essere interrotto fino alla risoluzione dell'infezione. Negli studi sulla colite ulcerosa, nei partecipanti trattati con mirikizumab si sono verificati 4 decessi correlati all'infezione da COVID. Negli studi clinici con mirikizumab sono state segnalate infezioni opportunistiche.
I pazienti devono essere sottoposti a screening per l'infezione da tubercolosi prima di iniziare la terapia. Mirikizumab non deve essere somministrato a pazienti con tubercolosi attiva. Nei pazienti con tubercolosi latente, il trattamento antitubercolare deve essere iniziato prima di iniziare mirikizumab. Il trattamento antitubercolare prima della somministrazione di mirikizumab deve essere preso in considerazione anche nei pazienti con una storia di tubercolosi latente o attiva per i quali non è stato confermato un trattamento adeguato. I pazienti che ricevono mirikizumab devono essere attentamente monitorati per verificare la presenza di sintomi di tubercolosi attiva durante e dopo il trattamento.
Innalzamento degli enzimi epatici
Nei pazienti trattati con mirikizumab sono stati segnalati aumenti delle aminotransferasi. Gli enzimi epatici devono essere valutati come indicato clinicamente. Se si osservano aumenti dell'alanina aminotransferasi (ALT) o dell'aspartato aminotransferasi (AST) e si sospetta un danno epatico indotto dal farmaco, mirikizumab deve essere interrotto fino all'esclusione di questa diagnosi.
Vaccinazioni
Prima di iniziare il trattamento con mirikizumab, è necessario effettuare tutte le vaccinazioni appropriate in base alle raccomandazioni di vaccinazione in vigore. I vaccini vivi (ad esempio la vaccinazione contro la febbre gialla) devono essere evitati nei pazienti trattati con mirikizumab. Non sono disponibili dati sulla risposta a vaccini vivi o non vivi, compresi i vaccini COVID-19.
Tumori maligni
Il rischio di tumori maligni è aumentato nei pazienti con colite ulcerosa. I medicamenti immunomodulatori possono aumentare il rischio di tumori maligni.
Negli studi clinici di induzione terapeutica nella colite ulcerosa, controllati con placebo, nessun paziente trattato con placebo ha sviluppato un tumore maligno (senza carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) e il tasso di incidenza è stato di 0.9 per 100 anni di osservazione nei pazienti trattati con mirikizumab. Non sono stati segnalati casi di cancro della pelle non melanocitico (carcinoma basocellullare e carcinoma a cellule squamose) nei pazienti trattati con placebo o mirikizumab.
Nella fase di sospensione-mantenimento randomizzata e controllata con placebo degli studi clinici sulla colite ulcerosa, nessun paziente trattato con placebo ha sviluppato un tumore maligno (senza carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose), e il tasso di incidenza di tumori maligni (senza carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) è stato di 0.3 per 100 anni di osservazione nei pazienti trattati con mirikizumab. Il tasso di incidenza di cancro della pelle non melanocitico (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) è stato di 0.8 per 100 anni di osservazione nei pazienti trattati con placebo dopo l'induzione di mirikizumab e non sono stati riportati eventi nei pazienti trattati con mirikizumab né durante la fase di induzione né durante la fase di mantenimento.
Tra tutti i pazienti trattati con mirikizumab negli studi clinici di fase 3 sulla colite ulcerosa, il tasso di incidenza di tumori maligni (senza carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) è stato di 0.5 per 100 anni di osservazione e il tasso di incidenza di cancro della pelle non melanocitico (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) è stato di 0.2 per 100 anni di osservazione.
Informazioni complementari
Omvoh 300 mg soluzione da diluire per infusione
Questo medicamento contiene 60 mg di sodio per dose da 300 mg o 180 mg di sodio per dose da 900 mg, pari al 3% o al 9% dell'apporto massimo giornaliero raccomandato dall'OMS di 2 g di sodio per adulto.
Omvoh 100 mg e 200 mg soluzione iniettabile in siringa/penna preriempita
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 200 mg o 300 mg di dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Negli studi sulla colite ulcerosa e sulla malattia di Crohn, l'uso concomitante di corticosteroidi o immunomodulatori orali non ha influito sulla sicurezza di mirikizumab.
Le analisi dei dati farmacocinetici di popolazione indicano che la clearance di mirikizumab non è influenzata dall'uso concomitante di 5-ASA (acido 5-aminosalicilico), corticosteroidi o immunomodulatori orali (azatioprina, mercaptopurina, tioguanina e metotrexato) in pazienti con colite ulcerosa o con malattia di Crohn.
Non sono stati eseguiti studi di interazione in pazienti con colite ulcerosa o con malattia di Crohn alla dose raccomandata. Sulla base di uno studio clinico di interazione farmacologica, dosi multiple sottocutanee di 250 mg di mirikizumab ogni 4 settimane non hanno determinato variazioni nell'esposizione ai substrati di CYP3A, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19 o CYP1A2 in pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 10 settimane dopo il trattamento.
Gravidanza
I dati sull'uso di mirikizumab in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti legati alla tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Come misura precauzionale, l'uso di Omvoh deve essere evitato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se mirikizumab sia escreto nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per il neonato/bambino. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o rinunciare al trattamento con Omvoh, tenendo conto sia del beneficio dell'allattamento per il bambino sia del beneficio del trattamento per la donna.
Fertilità
L'effetto di mirikizumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Non sono stati eseguiti studi specifici sulla fertilità degli animali. In uno studio di tossicità a dosi ripetute, non sono stati osservati effetti sul peso degli organi o sull'istopatologia nel sistema riproduttivo maschile o femminile di scimmie cynomolgus sessualmente mature.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi corrispondenti.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati durante il periodo di trattamento di 52 settimane sono stati infezioni del tratto respiratorio superiore (più comunemente rinofaringite), artralgie, reazioni al sito di iniezione della somministrazione sottocutanea, cefalea ed eruzione cutanea.
La banca dati integrata con tutte le esposizioni a mirikizumab per le indicazioni colite ulcerosa e malattia di Crohn comprendeva 2632 pazienti e un totale di 5605 anni-paziente con esposizione.
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. All'interno di ciascuna classe sistemica organica, gli effetti indesiderati sono elencati per frequenza, a partire dalla più frequente. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente per ogni effetto indesiderato si basa sulle seguenti definizioni di frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni e infestazioni
Comune: infezione del tratto respiratorio superiore, rinofaringite, sinusite, infezione delle vie urinarie, infezione da herpes zoster, rinite.
Non comune: micosi vulvovaginale, infezione da herpes simplex.
Disturbi del sistema immunitario
Occasionale: reazione di ipersensibilità correlata all'infusione, ipersensibilità.
Frequenza non nota: anafilassi.
Disturbi psichiatrici
Non comune: depressione.
Disturbi del sistema nervoso
Comune: cefalea, emicrania.
Non comune: vertigine, ipoestesia.
Patologie dell'occhio
Non comune: occhi secchi.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: tosse, dolori all'orofaringe.
Non comune: congestione nasale.
Patologie gastrointestinali
Comune: reflusso gastroesofageo.
Patologie epatobiliari
Non comune: aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea.
Non comune: dermatite da contatto.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: artralgie.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: reazioni nel sito di iniezione (10.8%)a.
Patologie vascolari
Comune: ipertensione.
a. Segnalate durante il trattamento di mantenimento.
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Reazioni di ipersensibilità correlate all'infusione
Durante le prime 12 settimane (inizio del trattamento), tutte le reazioni di ipersensibilità correlate all'infusione sono state segnalate come non gravi, 7 (0.4%) nei pazienti trattati con mirikizumab rispetto a 2 (0.4%) pazienti nel gruppo placebo.
Reazioni nel sito di iniezione (trattamento di mantenimento)
Reazioni nel sito di iniezione sono state riportate nell'10.8% dei pazienti trattati con mirikizumab rispetto al 6.5% dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi più comuni sono stati dolore al sito di iniezione (3.5% mirikizumab; 6.5% placebo), reazione al sito di iniezione (4.2% mirikizumab; 0% placebo) ed eritema al sito di iniezione (1.0% mirikizumab; 0% placebo). Questi sintomi sono stati riportati come non gravi, lievi e transitori.
I risultati sopra riportati si basano sulla composizione originale di Omvoh. In uno studio randomizzato in doppio cieco, a due bracci, con design parallelo e dosaggio singolo, condotto su 60 pazienti sani, in cui 200 mg di mirikizumab (2 iniezioni da 100 mg/ml in una siringa preriempita) nella composizione originale sono stati confrontati con la composizione riformulata priva di citrati, è stata riportata una riduzione statisticamente significativa del dolore 1 minuto dopo l'iniezione.
Aumento degli enzimi epatici
Durante le prime 12 settimane, sono stati segnalati aumenti delle ALT in 10 (0.6%) pazienti trattati con mirikizumab rispetto a 1 (0.4%) paziente trattato con placebo. Un aumento delle AST è stato riportato in 7 (0.4%) pazienti trattati con mirikizumab rispetto a 1 (0.2%) paziente trattato con placebo. Tutti questi eventi sono stati riportati come di intensità da lieve a moderata e non gravi.
In tutte le fasi del trattamento con mirikizumab nel programma di sviluppo clinico della colite ulcerosa e della malattia di Crohn (comprese le fasi di induzione e mantenimento controllate con placebo e in aperto), si sono verificati aumenti di ALT ≥3 x ULN (limite superiore della norma) (2.3%), ≥5 x ULN (0.7%) e ≥10 x ULN (0.1%) e di AST ≥3 x ULN (2.2%), ≥5 x ULN (0.8%) e ≥10 x ULN (0.1%) nei pazienti che ricevevano mirikizumab (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Questi aumenti si sono verificati con e senza aumento concomitante della bilirubina totale.
Immunogenicità
Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. La rilevazione della formazione di anticorpi dipende in larga misura dalla sensibilità e dalla specificità del test.
Negli studi sulla colite ulcerosa, fino al 23% dei pazienti trattati con mirikizumab per 12 mesi ha sviluppato anticorpi contro il medicamento, principalmente positivi per l'attività neutralizzante e a basso titolo. Titoli di anticorpi più elevati in circa il 2% dei pazienti trattati con mirikizumab erano associati a concentrazioni sieriche di mirikizumab più basse e a una risposta clinica ridotta.
Nello studio sulla malattia di Crohn, il 12.7% dei pazienti trattati con mirikizumab per 12 mesi ha sviluppato anticorpi contro il principio attivo, la maggior parte dei quali presentava un titolo basso ed era risultato positivo al test di attività neutralizzante.
Non è stata stabilita un'associazione tra anticorpi contro il principio attivo ed eventi di ipersensibilità o correlati all'iniezione né negli studi sulla colite ulcerosa né in quelli sulla malattia di Crohn.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Negli studi clinici, mirikizumab è stato somministrato a dosi fino a 2400 mg per via endovenosa e fino a 500 mg per via sottocutanea senza tossicità dose-limitante. In caso di posologia eccessiva, il paziente deve essere monitorato per individuare i segni e i sintomi di effetti indesiderati e deve essere avviato tempestivamente un trattamento sintomatico appropriato.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L04AC24
Meccanismo d'azione
Mirikizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG4 anti-interleuchina 23 (anti-IL-23) che si lega con elevata affinità e specificità alla subunità p19 della citochina umana IL-23 e ne inibisce l'interazione con il recettore IL-23. Non è stata osservata una reattività incrociata con altri membri della famiglia delle citochine IL-12 (si tratta di IL-12, IL-27 e IL-35).
L'IL-23 è un fattore importante nell'infiammazione della mucosa nella colite ulcerosa e nella malattia di Crohn e influenza la differenziazione, l'espansione e la sopravvivenza dei sottotipi di cellule T e di cellule immunitarie innate, che sono una fonte di citochine pro-infiammatorie. La ricerca in modelli animali ha dimostrato che la delezione genetica o l'inibizione farmacologica di IL-23p19 può alleviare o prevenire l'infiammazione intestinale.
Farmacodinamica
Negli studi di fase 3 sulla colite ulcerosa e sulla malattia di Crohn sono stati misurati i biomarcatori dell'infiammazione. All'inizio del trattamento con somministrazione endovenosa ogni 4 settimane, mirikizumab ha ridotto significativamente i livelli di calprotectina fecale e di proteina C-reattiva dal basale alla 12a settimana.
Inoltre, la somministrazione sottocutanea di mirikizumab ogni 4 settimane come parte della terapia di mantenimento è stata associata a una riduzione significativa e persistente dei livelli di calprotectina fecale e di proteina C-reattiva fino a 52 settimane.
Efficacia clinica
Colite ulcerosa
L'efficacia e la sicurezza di mirikizumab sono state valutate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave (LUCENT-1 e LUCENT-2). I pazienti inclusi dovevano avere una diagnosi confermata di colite ulcerosa da almeno 3 mesi e una malattia attiva da moderata a grave, definita come un punteggio Mayo modificato da 4 a 9, compreso un sottopunteggio endoscopico Mayo ≥2. I pazienti dovevano aver fallito (definito come perdita di risposta, risposta inadeguata o intolleranza) ai corticosteroidi o agli immunomodulatori (6-mercaptopurina, azatioprina) o ad almeno un agente biologico (antagonista del TNFα e/o vedolizumab) o a tofacitinib. I pazienti che avevano fallito con 3 o più agenti biologici sono stati esclusi dagli studi, così come i pazienti che erano stati trattati precedentemente con ustekinumab o risankizumab.
LUCENT-1 era uno studio di induzione per via endovenosa per un massimo di 12 settimane di trattamento, seguito da uno studio randomizzato di svezzamento-mantenimento sottocutaneo per 40 settimane (LUCENT-2), corrispondenti a un massimo di 52 settimane di trattamento. L'età media dei pazienti era di 42.5 anni, il 53% dei quali presentava una malattia attiva grave con un punteggio Mayo modificato da 7 a 9.
I risultati di efficacia presentati per LUCENT-1 e LUCENT-2 si basano su una valutazione centralizzata dell'endoscopia e dell'istologia.
LUCENT-1 ha incluso 1162 pazienti nella popolazione di efficacia primaria. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere mirikizumab 300 mg per infusione endovenosa o placebo alla settimana 0, 4 e 8, con un rapporto di assegnazione del trattamento 3:1. L'endpoint primario dello studio di induzione era la proporzione di partecipanti in remissione clinica [punteggio Mayo modificato (MMS) definito come: punteggio di frequenza evacuativa (FE) = 0 o 1 con una diminuzione ≥1 punto rispetto al basale e punteggio di sanguinamento rettale (SR) = 0 e punteggio endoscopico (SE) = 0 o 1 (esclusa la friabilità)] alla settimana 12.
I pazienti in questi studi potevano aver ricevuto altre terapie concomitanti, tra cui aminosalicilati, immunomodulatori (azatioprina, mercaptopurina o metotrexato) o corticosteroidi orali (dosi giornaliere di prednisone fino a 20 mg o equivalenti). All'inizio dell'induzione, il 39.9% dei pazienti aveva ricevuto corticosteroidi orali, il 24.1% immunomodulatori e il 74.3% aminosalicilati.
Il trattamento convenzionale, esclusi i biologici e il tofacitinib (il 57.1% era naive ai biologici e al tofacitinib), ha fallito nel 57.9% dei pazienti. I biologici o il tofacitinib hanno fallito nel 41.2% dei pazienti. Il 36.3% dei pazienti aveva fallito almeno un precedente trattamento anti-TNF. Il tofacitinib ha fallito nel 3.4% dei pazienti. Il 23.5% dei pazienti ha avuto una risposta inadeguata a un biologico o a tofacitinib.
Alla settimana 12 dello studio LUCENT-1, una proporzione significativamente maggiore di pazienti nel braccio mirikizumab era in remissione clinica rispetto al braccio placebo (Tabella 1).
Tabella 1: Riassunto dei principali parametri di efficacia dello studio LUCENT-1 (settimana 12)
| Placebo N=294 | Mirikizumab EV N=868 | Differenza di trattamento e IC 99.875 % |
N | % | N | % |
Remissione clinica*1 | 39 | 13.3 % | 210 | 24.2 % | 11.1 % (3.2 %, 19.1 %)c |
Pazienti naive ai biologici e ai JAK inibitori a | 27/171 | 15.8 % | 152/492 | 30.9 % | - - - |
Pazienti che avevano fallitob almeno un biologico o un JAK-inibitore d | 10/118 | 8.5 % | 55/361 | 15.2 % | - - - |
Risposta clinica*2 | 124 | 42.2 % | 551 | 63.5 % | 21.4 % (10.8 %, 32.0 %)c |
Pazienti naive ai biologici e ai JAK inibitori a | 86/171 | 50.3 % | 345/492 | 70.1 % | - - - |
Pazienti che avevano fallitob almeno un biologico o un JAK-inibitore d | 35/118 | 29.7 % | 197/361 | 54.6 % | - - - |
Miglioramento endoscopico*3 | 62 | 21.1 % | 315 | 36.3 % | 15.4 %
(6.3 %, 24.5 %)c |
Pazienti naive ai biologici e ai JAK inibitori a | 48/171 | 28.1 % | 226/492 | 45.9 % | - - - |
Pazienti che avevano fallitob almeno un biologico o un JAK-inibitore d | 12/118 | 10.2 % | 85/361 | 23.5 % | - - - |
Remissione sintomatica*4 | 82 | 27.9 % | 395 | 45.5 % | 17.5 % (7.5 %, 27.6 %)c |
Pazienti naive ai biologici e ai JAK inibitori a | 57/171 | 33.3 % | 248/492 | 50.4 % | - - - |
Pazienti che avevano fallitob almeno un biologico o un JAK-inibitore d | 22/118 | 18.6 % | 139/361 | 38.5 % | - - - |
Miglioramento mucosale isto-endoscopico* 5 | 41 | 13.9 % | 235 | 27.1 % | 13.4 % (5.5 %, 21.4 %)c |
Pazienti naive ai biologici e ai JAK inibitori a | 32/171 | 18.7 % | 176/492 | 35.8 % | - - - |
Pazienti che avevano fallitob almeno un biologico o un JAK-inibitore d | 8/118 | 6.8 % | 56/361 | 15.5 % | - - - |
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza
*1 Remissione clinica in base al Modified Mayo Score (MMS) definito come segue: sottopunteggio della frequenza evacuativa (FE) = 0 o 1 con una diminuzione ≥1 punto rispetto al valore di inclusione e un sottopunteggio del sanguinamento rettale (SR) = 0 e un sottopunteggio endoscopico (ES) = 0 o 1 (esclusa la friabilità).
*2 Risposta clinica basata sul MMS, definita come: una diminuzione ≥2 punti della MMS e una diminuzione ≥30% rispetto al basale, e una diminuzione ≥1 punto del sottopunteggio SR rispetto al basale o un punteggio SR di 0 o 1.
*3 Miglioramento endoscopico definito come: ES = 0 o 1 (esclusa la friabilità).
*4 La remissione sintomatica è definita come: FE = 0 o FE = 1 con una riduzione ≥1 punto rispetto all'inclusione e SR = 0.
*5 Il miglioramento della mucosa istoendoscopica è definito come il raggiungimento dei seguenti due punti:
1.Miglioramento istologico definito utilizzando il sistema di punteggio di Geboes con infiltrazione neutrofila <5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione.
2.Miglioramento endoscopico definito come ES = 0 o 1 (esclusa la friabilità).
a) Ulteriori 5 pazienti con placebo e 15 con mirikizumab sono stati precedentemente sottoposti a terapia biologica o a inibitori di JAK, ma non hanno fallito.
b) Perdita di risposta, risposta inadeguata o intolleranza.
c) p < 0,001
d) I risultati di mirikizumab nel sottogruppo di pazienti che hanno fallito più di un biologico o di un inibitore di JAK sono coerenti con i risultati della popolazione complessiva.
LUCENT-2 ha valutato 544 pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica con mirikizumab nel LUCENT-1 alla settimana 12. I pazienti sono stati ri-randomizzati a ricevere una terapia di mantenimento sottocutanea di 200 mg di mirikizumab o placebo ogni 4 settimane per 40 settimane (52 settimane dall'inizio della terapia di induzione) con un rapporto di assegnazione del trattamento 2:1. Per i pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi durante LUCENT-1, all'ingresso in LUCENT-2 è stato richiesto di ridurre gradualmente i corticosteroidi. Alla settimana 40, una percentuale significativamente maggiore di pazienti era in remissione clinica nel braccio mirikizumab rispetto al braccio placebo (vedere Tabella 2).
Tabella 2: Riassunto dei principali parametri di efficacia nello studio LUCENT-2 (settimana 40; 52 settimane dall'inizio del trattamento)
| Placebo N=179 | Mirikizumab 200 mg SC N=365 | Différenza di trattamento e IC 95 % |
N | % | N | % | |
Remissione clinica*1 | 45 | 25.1 % | 182 | 49.9 % | 23.2 % (15.2 %, 31.2 %)c |
Pazienti naive ai biologici e ai JAK inibitori a | 35/114 | 30.7 % | 118/229 | 51.5 % | - - - |
Pazienti che avevano fallitob almeno un biologico o un JAK-inibitore d | 10/64 | 15.6 % | 59/128 | 46.1 % | - - - |
Mantenimento della remissione clinica fino alla settimana 40*2 | 24/65 | 36.9 % | 91/143 | 63.6 % | 24.8 % (10.4 %, 39.2 %)c |
Pazienti naive ai biologici e ai JAK inibitori a | 22/47 | 46.8 % | 65/104 | 62.5 % | - - - |
Pazienti che avevano fallitob almeno un biologico o un JAK-inibitore d | 2/18 | 11.1 % | 24/36 | 66.7 % | - - - |
Remissione senza corticosteroidi*3 | 39 | 21.8 % | 164 | 44.9 % | 21.3 % (13.5 %, 29.1 %)c |
Pazienti naive ai biologici e ai JAK inibitori a | 30/114 | 26.3 % | 107/229 | 46.7 % | - - - |
Pazienti che avevano fallitob almeno un biologico o un JAK-inibitore d | 9/64 | 14.1 % | 52/128 | 40.6 % | - - - |
Miglioramento endoscopico *4 | 52 | 29.1 % | 214 | 58.6 % | 28.5 % (20.2 %, 36.8 %)c |
Pazienti naive ai biologici e ai JAK inibitori a | 39/114 | 34.2 % | 143/229 | 62.4 % | - - - |
Pazienti che avevano fallitob almeno un biologico o un JAK-inibitore d | 13/64 | 20.3 % | 65/128 | 50.8 % | - - - |
Miglioramento della mucosa iso-endocopica*5 | 39 | 21.8 % | 158 | 43.3 % | 19.9 % (12.1 %, 27.6 %)c |
Pazienti naive ai biologici e ai JAK inibitori a | 30/114 | 26.3 % | 108/229 | 47.2 % | - - - |
Pazienti che avevano fallitob almeno un biologico o un JAK-inibitore d | 9/64 | 14.1 % | 46/128 | 35.9 % | - - - |
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza
*1 Vedere le note a piè di pagina della tabella 1
*2 Percentuale di pazienti in remissione clinica alla settimana 40 tra i pazienti in remissione clinica alla settimana 12, con remissione clinica definita da: sottopunteggio di frequenza evacuativa (EF) = 0 o EF = 1 con una diminuzione ≥1 punto per induzione e inclusione, sottopunteggio di sanguinamento rettale (RB) = 0 e sottopunteggio endoscopico (SE) = 0 o 1 (esclusa la friabilità).
*3 Remissione senza corticosteroidi o chirurgia, definita come: remissione clinica alla settimana 40 e remissione sintomatica alla settimana 28, e nessun uso di corticosteroidi per ≥12 settimane prima della settimana 40.
*4 Miglioramento endoscopico definito come: SE = 0 o 1 (esclusa la friabilità).
*5 Remissione isto-endoscopica della mucosa, definita dal raggiungimento dei seguenti due punti:
1.Remissione istologica, definita come Geboes sub-score 0 per i gradi: 2b (neutrofili nella lamina propria), 3 (neutrofili nell'epitelio), 4 (distruzione delle cripte) e 5 (erosione o ulcerazione).
2.Punteggio endoscopico di Mayo 0 o 1 (esclusa la friabilità).
a) Un ulteriore paziente con placebo e 8 pazienti con mirikizumab erano stati precedentemente esposti a una terapia biologica o a un inibitore di JAK, ma non hanno fallito.
b) Perdita di risposta, risposta inadeguata o intolleranza.
c) p<0.001
d) I risultati di mirikizumab nel sottogruppo di pazienti che hanno fallito più di un biologico o di un inibitore di JAK sono coerenti con i risultati della popolazione complessiva.
L'effetto di mirikizumab sugli endpoint sintomatici, endoscopici e istologici è stato osservato sia nel trattamento di induzione che in quello di mantenimento, nei pazienti che avevano fallito la terapia convenzionale ma erano sensibili alla terapia con agenti biologici o JAK inibitori e nei pazienti che avevano fallito almeno una o più terapie con agenti biologici o JAK inibitori. Alla settimana 12, il 50.2% dei pazienti con una risposta inadeguata alla terapia con biologici o JAK inibitori ha ottenuto una risposta clinica con mirikizumab e il 45.9% dei pazienti randomizzati alla terapia di mantenimento con mirikizumab è risultato in remissione clinica alla settimana 40.
Il profilo di efficacia e sicurezza di mirikizumab ha mostrato risultati coerenti in tutti i sottogruppi basati su età, sesso, peso corporeo, gravità dell'attività della malattia al basale e regione.
Alla settimana 40, una percentuale maggiore di pazienti ha avuto una risposta clinica (definita come diminuzione del MMS ≥2 punti e riduzione ≥30% rispetto al basale, e una diminuzione ≥1 punto nel sottopunteggio SR rispetto al basale o un punteggio SR di 0 o 1) nel gruppo responder a mirikizumab ri-randomizzato a mirikizumab (80%) rispetto al gruppo responder a mirikizumab ri-randomizzato con placebo (49%).
Responder alla terapia di induzione estesa con mirikizumab alla settimana 24 (LUCENT-2)
I pazienti trattati con mirikizumab senza risposta alla settimana 12 in LUCENT-1 erano eleggibili per ricevere in aperto una dose di induzione estesa (300 mg di mirikizumab IV alle settimane 0, 4 e 8) in LUCENT-2. Di questi 272 pazienti, 146 (53.7%) hanno ottenuto una risposta clinica alla settimana 12 (24 settimane dopo la prima dose di induzione) e 31 (11.4%) hanno ottenuto una remissione clinica. 144 pazienti hanno poi ricevuto un trattamento di mantenimento con mirikizumab 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane; la maggior parte di questi pazienti (72.2%) ha mantenuto una risposta clinica e il 36.1% ha raggiunto una remissione clinica alla settimana 40.
Ripristino dell'efficacia dopo perdita di risposta alla terapia di mantenimento con mirikizumab (LUCENT-2)
I pazienti (5.2%, n=19) che hanno manifestato una perdita di risposta sintomatica confermata endoscopicamente tra le settimane 12 e 28 dello studio di mantenimento LUCENT-2 con mirikizumab hanno ricevuto in aperto 3 dosi aggiuntive di 300 mg di mirikizumab per via endovenosa ogni 4 settimane (dosi di salvataggio). Dopo 12 settimane di terapia di salvataggio, il 63.2% (n=12) di questi pazienti ha ottenuto una risposta sintomatica e il 36.8% (n=7) una remissione sintomatica.
Normalizzazione endoscopica alla settimana 40
La normalizzazione dell'aspetto endoscopico della mucosa è stata definita come un sottopunteggio endoscopico Mayo pari a 0. Alla settimana 40 di LUCENT-2, la normalizzazione endoscopica è stata raggiunta in 81/365 (22.2%) dei pazienti trattati con mirikizumab e in 24/179 (13.4%) dei pazienti nel braccio placebo (p=0.026, molteplicità non controllata).
Qualità di vita correlata alla salute
La qualità di vita correlata alla salute è stata valutata utilizzando il questionario sulle malattie infiammatorie intestinali (IBDQ).
Alla settimana 12 di LUCENT-1, i pazienti che hanno ricevuto mirikizumab hanno mostrato miglioramenti clinici significativamente maggiori nel punteggio totale dell'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) (p ≤0.001) rispetto al placebo. La risposta IBDQ è stata definita come un miglioramento di almeno 16 punti rispetto al punteggio IBDQ al basale e la remissione IBDQ è stata definita come un punteggio di almeno 170. Il 57.5% dei pazienti trattati con mirikizumab ha raggiunto la remissione IBDQ rispetto al 39.8% dei pazienti trattati con placebo (p<0.001) e il 72.7% dei pazienti trattati con mirikizumab ha raggiunto la risposta IBDQ rispetto al 55.8% dei pazienti trattati con placebo. Alla settimana 40 di LUCENT 2, il 72.3% dei pazienti trattati con mirikizumab ha mantenuto la remissione dell'IBDQ rispetto al 43.0% dei pazienti trattati con placebo e il 79.2% dei pazienti trattati con mirikizumab ha ottenuto una risposta dell'IBDQ rispetto al 49.2% dei pazienti trattati con placebo.
Malattia di Crohn
L'efficacia e la sicurezza di mirikizumab sono state valutate in uno studio clinico continuo randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo e comparatore attivo, VIVID-1. Lo studio è stato condotto su pazienti adulti con malattia di Crohn attiva da moderata a grave che, in seguito a un trattamento con corticosteroidi, immunomodulatori (ad es azatiopirina, 6-mercaptopurina) o una terapia con agenti biologici (ad es. un inibitore del TNFα o un antagonista del recettore dell'integrina), presentavano una risposta insufficiente, una perdita di risposta o un'intolleranza. Lo studio comprendeva un periodo di induzione di 12 settimane con infusioni endovenose di mirikizumab, seguito da un periodo di mantenimento di 40 settimane con iniezioni sottocutanee. Durante il periodo di induzione e mantenimento lo studio prevedeva anche un braccio di confronto con ustekinumab.
VIVID-1
Nello studio VIVID-1 è stata esaminata l'efficacia in 1065 pazienti, randomizzati in rapporto 6:3:2 per ricevere mirikizumab 900 mg per infusione endovenosa (IV) nella settimana 0, 4 e 8, seguito da una dose di mantenimento di 300 mg per iniezione sottocutanea (SC) nella settimana 12 e poi ogni 4 settimane (Q4W) per 40 settimane, ustekinumab 6 mg/kg circa mediante somministrazione endovenosa nella settimana 0, seguito da 90 mg con somministrazione SC ogni 8 settimane (Q8W) dalla settimana 8, o da placebo. I pazienti che erano stati randomizzati a placebo all'inizio dello studio e che nella settimana 12 avevano ottenuto una risposta clinica in base al Patient-Reported Outcome (PRO) (definita come una riduzione almeno del 30% della frequenza evacuativa (FE) e/o dei dolori addominali (BS), dove nessuno dei due valori era peggiore del basale) sono rimasti sotto placebo. I pazienti che erano stati randomizzati a placebo all'inizio dello studio e che nella settimana 12 non avevano ottenuto alcuna risposta clinica in base al PRO hanno ricevuto mirikizumab 900 mg per infusione IV nella settimana 12, 16 e 20, seguito da una dose di mantenimento di 300 mg Q4W SC nella settimana 24 fino alla settimana 48.
L'attività della malattia all'inizio dello studio è stata valutata tramite (1) la FE media quotidiana non ponderata FE, (2) i BS medi quotidiani non ponderati BS (da 0 a 3) e (3) il Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease (SES-CD) (da 0 a 56). È stata definita malattia di Crohn attiva da moderata a grave una malattia con i parametri FE ≥4 e/o BS ≥2 e SES-CD ≥7 (lettura centrale) in pazienti con malattia dell'ileo o del colon o con malattia isolata del colon o ≥4 nei pazienti con malattia isolata dell'ileo. All'inizio dello studio i pazienti avevano una FE mediana di 6, BS di 2 e SES-CD di 12. L'età media dei pazienti era di 36 anni (età da 18 a 76 anni); il 45% erano donne; il 72% erano bianchi, il 25% asiatici, il 2% neri e l'1% apparteneva ad altri gruppi etnici. I pazienti potevano assumere dosi stabili di corticosteroidi, immunomodulatori (ad es. 6-mercatopurina, azatioprina o metotrexato) e/o aminosalicilati. All'inizio dello studio il 31% dei pazienti riceveva corticosteroidi orali, il 27% immunomodulatori e il 44 % aminosalicilati.
All'inizio dello studio il 49% dei pazienti presentava una perdita di risposta, una risposta insufficiente o un'intolleranza nei confronti di una o più terapie con biologici (precedente fallimento con biologico).
Gli endopoint co-primari erano (1) la risposta clinica in base a PRO alla settimana 12 e la risposta endoscopica alla settimana 52 rispetto al placebo e (2) la risposta clinica in base a PRO alla settimana 12 e la remissione clinica in base al Crohn's Disease Activity Index (CDAI) alla settimana 52. I risultati degli endpoint co-primari e i principali endpoint secondari alla settimana 52 rispetto al placebo sono riportati nella tabella 3.
Gli endpoint secondari principali alla settimana 12 rispetto al placebo sono riportati nella tabella 4.
Tabella 3: Percentuale dei pazienti con malattia di Crohn che ha raggiunto gli endpoint di efficacia dello studio VIVID-1 alla settimana 52
| Placebo N=199 | Mirikizumab 300 mg SCa N=579 | Differenza di trattamento rispetto al placebob (IC 99.5%) |
| n/N | % | n/N | % |
Endopoint co-primari |
Risposta clinica in base a PROc alla settimana 12 e risposta endoscopica alla settimana 52 |
Popolazione complessiva | 18/199 | 9 % | 220/579 | 38 % | 29%e (21 %, 37 %) |
Senza precedente fallimento con biologico | 12/102 | 12 % | 117//298 | 39 % | |
Precedente fallimento con biologicof | 6/97 | 6 % | 103/281 | 37 % |
Risposta clinica in base a PROc alla settimana 12 e remissione clinica in base a CDAIg alla settimana 52 |
Popolazione complessiva | 39/199 | 20 % | 263/579 | 45 % | 26 %e (16 %, 36 %) |
Senza precedente fallimento con biologico | 27/102 | 27 % | 141/298 | 47 % | |
Precedente fallimento con biologicof | 12/97 | 12 % | 122/281 | 43 % |
Endopoint secondari principali |
Risposta endoscopica alla settimana 52 |
Popolazione complessiva | 18/199h | 9 % | 280/579 | 48 % | 39 %e (31 %, 47 %) |
Senza precedente fallimento con biologico | 12/102h | 12 % | 154/298 | 52 % | |
Precedente fallimento con biologicof | 6/97h | 6 % | 126/281 | 45 % | |
Remissione clinica in base aDAIh alla settimana 52 |
Popolazione complessiva | 39/199h | 20 % | 313/579 | 54 % | 35 %e (25 %, 44 %) |
Senza precedente fallimento con biologico | 27/102h | 27 % | 169/298 | 57 % | |
Precedente fallimento con biologicof | 12/97h | 12 % | 144/281 | 51 % | |
Risposta clinica in base a PROc alla settimana 12 e remissione clinica in base a PROi alla settimana 52 |
Popolazione complessiva | 39/199 | 20 % | 263/579 | 45 % | 26 %e(16 %, 36 %) |
Risposta clinica in base a PROc alla settimana 12 e remissione endoscopicaj alla settimana 52 |
Popolazione complessiva | 8/199 | 4 % | 136/579 | 24 % | 19 %e (13 %, 26 %) |
Risposta clinica in base a PROc alla settimana 12 e remissione clinica senza corticosteroidi in base a CDAIg, k alla settimana 52 |
Popolazione complessiva | 37/199 | 19 % | 253/579 | 44 % | 25 %e (15 %, 35 %) |
Abbreviazioni: BS = Dolori addominali; CDAI = Crohn's Disease Activity Index; IC = intervallo di confidenza; PRO = 2 dei pazienti hanno riferito in merito a elementi del CDAI (FE e BS); SES-CD = Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease; FE = stool frequency (frequenza evacuativa).
a Dopo mirikizumab 900 mg per infusione IV alla settimana 0, 4 e 8, i pazienti hanno ricevuto mirikizumab 300 mg tramite iniezione SC alla settimana 12 e in seguito ogni 4 settimane per altre 40 settimane
b Per gli endopoint binari, la differenza di trattamento corretta si basava sul metodo Cochran-Mantel-Haenszel, adattato alle covariate baseline.
c La risposta clinica in base a PRO è definita come una riduzione almeno del 30% di FE e/o BS, con nessuno dei due valori peggiore del basale.
d La risposta endoscopica è definita come riduzione ≥50% del punteggio complessivo SES-CD rispetto al basale, sulla base della lettura centrale.
e p <0.000001
f Il precedente fallimento con biologico comprende la perdita di risposta, una risposta insufficiente o un'intolleranza nei confronti di una o più terapie con biologici (ad es. antagonista delTNFα o antagonista del recettore dell'integrina).
g La remissione clinica in base a CDAI è definita come punteggio complessivo CDAI < 150.
h Il campione placebo comprende tutti i pazienti che erano stati randomizzati a placebo all'inizio dello studio. I pazienti placebo che alla settimana 12 non avevano raggiunto alcuna risposta clinica in base a PRO, alla settimana 52 sono stati considerati non responder.
i La remissione clinica in base a PRO è definita come FE ≤3 e non peggiore del basale (secondo la categoria 6 o 7 della Bristol Stool) e BS ≤1 e non peggiori del basale.
j La remissione endoscopica è definita come punteggio complessivo SES-CD ≤4, una riduzione di almeno 2 punti rispetto al basale e nessun sottopunteggio >1 in una singola variabile, sulla base della lettura centrale.
k Sono definiti privi di corticosteroidi i pazienti che non presentavano corticosteroidi dalla settimana 40 alla settimana 52.
Remissione dello stimolo impellente all'evacuazione
Durante VIVID-1, la remissione dello stimolo impellente all'evacuazione è stata valutata in base a una scala numerica di valutazione dell'urgenza (Numeric Rating Scale, NRS) da 0 a 10. Rispetto al placebo, una percentuale maggiore dei pazienti con un valore settimanale medio NRS di stimolo all'evacuazione ≥3 all'inizio dello studio ha raggiunto una risposta clinica in base a PRO alla settimana 12 e un valore settimanale medio NRS di stimolo all'evacuazione ≤2 alla settimana 52 (33% rispetto all'11%).
Tabella 4: Percentuale dei pazienti con malattia di Crohn che ha raggiunto gli endpoint di efficacia dello studio VIVID-1 alla settimana 12
| Placebo N=199 | Mirikizumab 900 mg IVa N=579 | Differenza di trattamento rispetto al placebob (IC 99.5% |
| n/N | % | n/N | % |
Risposta clinica in base a PROc |
Popolazione complessiva | 103/199 | 52 % | 409/579 | 71 % | 19 %e (8 %, 30 %) |
Remissione clinica in base a CDAIg |
Popolazione complessiva | 50/199 | 25 % | 218/579 | 38 % | 12 %f (2 %, 23 %) |
Risposta endoscopicad |
Popolazione complessiva | 25/199 | 13 % | 188/579 | 32 % | 20 %e (11 %, 28 %) |
Remissione endoscopicaj |
Popolazione complessiva | 14/199 | 7 % | 102/579 | 18 % | 11 %f (4 %, 17 %) |
Variazione FACIT-fatigue rispetto al basaleh |
| LS Mean | SE | LS Mean | SE | |
Popolazione complessiva | 2.6 | 0.61 | 5.9 | 0.36 | 3.2f (1.2, 5.2) |
Abbreviazioni: FACIT-fatigue = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – fatigue; LS Mean = Least Square Mean (valore medio corretto) SE = Standard Error; altro – vedere tabella 3 sopra.
a Settimana 0, 4, 8
b Vedere tabella3.
c, d, e, g, j Vedere tabella 3
f Valore p <0.005
h Per la variazione di FACIT-fatigue rispetto al basale, i valori medi LS e la differenza di trattamento si sono basati sul modello ANCOVA, adattato in base a FACIT-Fatigue all'inizio dello studio e ad altre covariate. All'inizio dello studio i valori FACIT-Fatigue medi erano simili in tutti i gruppi di trattamento ed erano compresi tra 32.3 e 31.5.
Il profilo di efficacia e sicurezza di mirikizumab ha mostrato risultati coerenti nei sottogruppi basati su età, sesso, peso corporeo, gravità dell'attività della malattia al basale e regione. L'entità degli effetti può variare.
Braccio di confronto attivo
VIVID-1 prevedeva un braccio di confronto attivo. Alla settimana 52 mirikizumab presentava una non inferiorità (margine predefinito del -10%) rispetto a ustekinumab nella remissione clinica in base a CDAI (mirikizumab 54%; ustekinumab 48%). La superiorità rispetto a ustekinumab nella risposta endoscopica alla settimana 52 non è stata raggiunta (mirikizumab 48%, ustekinumab 46%).
Farmacocinetica
Mirikizumab presenta una farmacocinetica tipica di un anticorpo monoclonale IgG4. Non vi è stato alcun accumulo apparente delle concentrazioni sieriche di mirikizumab nel tempo quando è stato somministrato per via sottocutanea ogni 4 settimane.
Colite ulcerosa: la Cmax media (coefficiente di variazione [CV%]) e l'area sotto la curva (area under the curve, AUC) media (CV%) dopo la terapia di induzione (300 mg ogni 4 settimane per infusione endovenosa) in pazienti con colite ulcerosa sono state di 99.7 (22.7) µg/ml o 538 (34.4) µg*giorno/ml. Dopo la somministrazione di mantenimento (200 mg ogni 4 settimane per iniezione sottocutanea), la Cmax media (CV%) e l'AUC media (CV%) erano rispettivamente di 10,1 (52.1) µg/mL e 160 (57.6) µg*giorno/mL.
Malattia di Crohn: dopo la dose di induzione (900 mg ogni 4 settimane per infusione endovenosa), la Cmax media (coefficiente di variazione [CV %]) e l'area sotto la curva (area under the curve, AUC) nei pazienti con malattia di Crohn erano rispettivamente pari a 332 (20.6) µg/ml e 1820 (38.1) µg*giorno/ml. Dopo la dose di mantenimento (300 mg ogni 4 settimane per iniezione sottocutanea), la Cmaxmedia (CV %) e la AUC erano rispettivamente pari a 13.6 (48.1) µg/ml e 220 (55.9) µg*giorno/ml.
Assorbimento
Le concentrazioni sieriche massime sono state raggiunte 3-7 giorni dopo la somministrazione sottocutanea di mirikizumab, con una biodisponibilità assoluta geometrica media (CV%) del 44% (34%) nella colite ulcerosa e del 36.3% (31%) nella malattia di Crohn. Il sito di iniezione (addome, braccio, coscia) non ha avuto effetti significativi sull'assorbimento di mirikizumab.
Distribuzione
Il volume totale geometrico medio di distribuzione è stato di 4.83 l (21%) nei pazienti con colite ulcerosa e di 4.40 l (14%) nei pazienti con malattia di Crohn.
Metabolismo
Mirikizumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato e si prevede che venga metabolizzato in piccoli peptidi e amminoacidi attraverso vie cataboliche come le IgG endogene.
Eliminazione
Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance apparente geometrica media (CV%) è stata di 0.0229 l/h (34%) e l'emivita di eliminazione geometrica media (CV%) di circa 9.3 giorni (40%) nei pazienti con colite ulcerosa. Nei pazienti con malattia di Crohn la clearance apparente geometrica media (CV%) è stata di 0.0202 l/h (38%) e l'emivita di eliminazione geometrica media (CV%) di circa 9.3 giorni (26%).
Linearità/non linearità
Mirikizumab ha mostrato una farmacocinetica lineare con un aumento dose-dipendente dell'esposizione su un intervallo di dosi da 5 a 2400 mg somministrate come infusione endovenosa o su un intervallo di dosi da 120 a 400 mg somministrate come iniezione sottocutanea in pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn o in volontari sani.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Nelle analisi farmacocinetiche di popolazione, l'età (18-79 anni), il sesso (60.9% maschi), il peso (34-152 kg) o la razza/etnia (caucasica o asiatica) non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di mirikizumab nei pazienti con colite ulcerosa o con malattia di Crohn.
Disturbi della funzionalità epatica e renale
Non sono stati effettuati studi specifici di farmacologia clinica per valutare gli effetti di una compromissione epatica e renale sulla farmacocinetica di mirikizumab.
Nei pazienti con colite ulcerosa, l'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina (range da 36.2 a 291 ml/min) o la bilirubina totale (range da 1.5 a 29 μmol/l) non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di mirikizumab.
Nei pazienti con malattia di Crohn, l'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina (range da 26.5 a 269 ml/min) o la bilirubina totale (range da 1.5 a 36 µmol/l) non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di mirikizumab.
Dati preclinici
I dati non clinici provenienti da studi di tossicità a dose ripetuta, farmacologia di sicurezza o tossicità riproduttiva e dello sviluppo nelle scimmie cynomolgus non hanno rivelato alcun rischio particolare per l'uomo.
Non sono stati condotti studi non clinici per valutare il potenziale genotossico o cancerogeno di mirikizumab.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Fiala: poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, il medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti Omvoh deve essere diluito solo con sodio cloruro 0.9% per iniezione o glucosio 5% per iniezione. Omvoh non deve essere somministrato con altri medicamenti attraverso la stessa via venosa.
Siringa preriempita e penna preriempita: poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, il medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2-8°C).
Non congelare. Omvoh non deve essere utilizzato se è stato congelato.
Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Conservazione temporanea della soluzione diluita per infusione:
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.
La stabilità chimico-fisica in uso dopo la diluizione con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%) è stata dimostrata per 96 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C e per 10 ore a temperature fino a 25°C.
La stabilità chimica e fisica dopo la diluizione con glucosio al 5% è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C e per 5 ore a temperature fino a 25°C.
Non congelare la soluzione diluita nel contenitore per infusione preparato.
Conservazione temporanea della siringa preriempita e della penna preriempita:
La siringa preriempita e la penna preriempita Omvoh possono essere conservate senza refrigerazione per un massimo di 2 settimane a una temperatura massima di 30°C. Una volta tolta dal frigorifero e conservata fino a 30°C, deve essere gettata dopo 14 giorni o entro la data di scadenza stampata sulla scatola, a seconda di quale sia la prima, anche se viene rimessa in frigorifero.
Indicazioni per la manipolazione
Non agitare.
Omvoh è una soluzione sterile, priva di conservanti, limpida, da incolore a leggermente gialla. Non utilizzare se compaiono particelle o se la soluzione è torbida e/o sensibilmente marrone.
La fiala, la siringa preriempita e la penna preriempita sono per uso singolo.
Le istruzioni per l'uso della siringa preriempita o della penna preriempita contenute nell'informazione destinata ai pazienti devono essere seguite attentamente.
Omvoh 300 mg soluzione da diluire per infusione: diluizione per la preparazione dell'infusione endovenosa e somministrazione:
1.Ogni fiala è per uso singolo.
2.Utilizzare una tecnica asettica durante la preparazione della soluzione per infusione per garantire la sterilità della soluzione preparata.
3.Controllare il contenuto delle fiale. La soluzione deve essere limpida, da incolore a leggermente gialla, senza particelle visibili.
4.Preparare la sacca per infusione per il trattamento della colite ulcerosa o della malattia di Crohn secondo le istruzioni seguenti. Tenere presente che a ogni indicazione si applicano istruzioni e volumi specifici.
Colite ulcerosa: una fiala da 15 ml (300 mg)
Prelevare 15 ml dalla fiala di mirikizumab (300 mg) con un ago di dimensioni adeguate (si raccomanda un calibro 18-21) e trasferire la soluzione nella sacca per infusione. Mirikizumab per il trattamento della colite ulcerosa deve essere diluito solo in sacche per infusione (50-250 ml) contenenti O cloruro di sodio allo 0.9% OPPURE glucosio al 5% per iniezione.
Malattia di Crohn: tre fiale da 15 ml; dose totale = 45 ml (900 mg)
Prelevare 45 ml di diluente dalla sacca per infusione e smaltirlo. Successivamente, prelevare 15 ml da ciascuna delle tre fiale di mirikizumab (900 mg) utilizzando una siringa e un ago di dimensioni adeguate (si raccomanda un calibro 18-21). Il mirikizumab per il trattamento della malattia di Crohn deve essere diluito esclusivamente in sacche per infusione (di dimensioni comprese tra 100 e 250 ml) contenenti O cloruro di sodio allo 0,9% OPPURE glucosio al 5% per iniezione.
Non diluire la soluzione per infusione con altre soluzioni e non somministrarla con altri elettroliti o farmaci.
5.Capovolgere delicatamente la sacca per infusione per mescolare il contenuto. Non agitare la sacca preparata.
6.Collegare la sacca preparata a un set per flebo ed eliminare l'aria. Per la colite ulcerosa il tempo di infusione è di almeno 30 minuti. Per la malattia di Crohn il tempo di infusione è di almeno 90 minuti.
7.Per garantire la somministrazione completa della dose dopo l'infusione, il set di infusione deve essere risciacquato con una soluzione per iniezione di cloruro di sodio allo 0.9% o di glucosio al 5%. Il liquido di risciacquo deve essere infuso alla stessa velocità utilizzata in precedenza per la somministrazione di Omvoh. Il tempo necessario per sciacquare la soluzione di Omvoh dal set di infusione si aggiunge al tempo di infusione di almeno 30 minuti (colite ulcerosa) o 90 minuti (malattia di Crohn).
Numero dell'omologazione
68950, 68951, 68952 (Swissmedic)
Confezioni
Omvoh 300 mg soluzione da diluire per infusione: 1 fiala (B)
Confezioni per il trattamento della colite ulcerosa (200 mg)
Omvoh 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita: 2 siringhe preriempite da 100 mg (B)
Omvoh 100 mg soluzione iniettabile in penna preriempita: 2 penne preriempite da 100 mg (B)
Confezioni per il trattamento della malattia di Crohn (300 mg)
Omvoh 100 mg / 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita: 1 siringa preriempita da 100 mg + 1 siringa preriempita 200 mg (B)
Omvoh 100 mg / 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita: 1 penna preriempita da 100 mg + 1 penna preriempita da 200 mg (B)
Titolare dell’omologazione
Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE
Stato dell'informazione
Aprile 2025