â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Orgovyx®
Composizione
Principi attivi
Relugolix.
Sostanze ausiliarie
Mannitolo (E421), Carbossimetilamido sodico (tipo A) corrispondente a 0,42 - 0,63 mg di sodio, Idrossipropilcellulosa (E463), Magnesio stearato (E470b), Ipromellosa (E464), Titanio diossido (E171), Ossido di ferro rosso (E172), Cera carnauba (E903).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Ogni compressa rivestita con film contiene 120 mg di relugolix.
Indicazioni/possibilità d'impiego
Orgovyx è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma prostatico in stadio avanzato sensibile agli ormoni.
Posologia/impiego
Il trattamento con Orgovyx deve essere iniziato e supervisionato da medici specialisti esperti nel trattamento medico del cancro alla prostata.
Posologia
Il trattamento con Orgovyx deve essere iniziato con una dose di carico di 360 mg (tre compresse) il primo giorno, seguita da una dose di 120 mg (una compressa) assunta una volta al giorno all'incirca alla stessa ora ogni giorno.
Poiché relugolix non induce un aumento delle concentrazioni di testosterone, non è necessario aggiungere un antiandrogeno come protezione all'inizio della terapia.
Modifica della dose per l'uso con inibitori della P-gp
La co-somministrazione di Orgovyx con inibitori orali della glicoproteina-P (P-gp) deve essere evitata. Se la co-somministrazione è inevitabile, Orgovyx deve essere assunto per primo e la somministrazione deve essere separata di almeno 6 ore (vedere «Interazioni»). Il trattamento con Orgovyx può essere interrotto per un massimo di 2 settimane se è necessario un breve ciclo di trattamento con un inibitore della P-gp.
Modifica della dose per l'uso con induttori della P-gp combinati con forti induttori del CYP3A
Deve essere evitata la co-somministrazione di Orgovyx con induttori della P-gp combinati con forti induttori del citocromo P450 (CYP) 3A. Se la co-somministrazione è inevitabile, la dose di Orgovyx deve essere aumentata a 240 mg una volta al giorno. Dopo l'interruzione del'induttore della P-gp combinato con il forte induttore del CYP3A, la dose raccomandata di 120 mg di Orgovyx una volta al giorno deve essere ripresa (vedere «Interazioni»).
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»i e «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Si raccomanda cautela nei pazienti con compromissione renale grave (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»i e «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
Orgovyx non è approvato per l'uso nella popolazione pediatrica.
Dosi saltate
Se una dose viene saltata, Orgovyx deve essere assunto non appena il paziente se ne ricorda. Se la dose è stata saltata da più di 12 ore, la dose saltata non deve essere assunta e il giorno successivo deve essere ripreso il programma di assunzione regolare.
Se il trattamento con Orgovyx viene interrotto per più di 7 giorni, Orgovyx deve essere ripreso con una dose di carico di 360 mg il primo giorno, seguita da una dose di 120 mg una volta al giorno.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Orgovyx può essere assunto con o senza cibo (vedere «Farmacocinetica»). Le compresse devono essere assunte con un po' di liquido secondo necessità e devono essere ingerite intere.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Avvertenze e misure precauzionali
Effetto sul prolungamento dell'intervallo QT/QTc
La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT.
In pazienti con anamnesi o fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT e in pazienti che assumono medicamenti concomitanti che potrebbero prolungare l'intervallo QT (vedere «Interazioni»), i medici dovrebbero valutare il rapporto rischi/benefici, compresa la possibilità di torsione di punta, prima di iniziare Orgovyx.
Uno studio approfondito sul QT/QTc ha mostrato che non vi era alcun effetto intrinseco di relugolix sul prolungamento dell'intervallo QTc (vedere «Effetti indesiderati»).
Malattie cardiovascolari
Malattie cardiovascolari come infarto miocardico e ictus sono state riportate nella letteratura medica in pazienti con terapia di deprivazione androgenica. Pertanto, dovrebbero essere presi in considerazione tutti i fattori di rischio cardiovascolare.
Alterazioni della densità ossea
La soppressione a lungo termine del testosterone negli uomini che hanno subito un'orchiectomia o che sono stati trattati con un agonista del recettore del GnRH o un antagonista del GnRH è associata a una diminuzione della densità ossea. La diminuzione della densità ossea, nei pazienti con fattori di rischio aggiuntivi, può portare all'osteoporosi e all'aumento del rischio di frattura ossea.
Compromissione epatica
I pazienti con malattia epatica nota o sospetta non sono stati inclusi negli studi clinici a lungo termine con relugolix. Sono stati osservati aumenti lievi e transitori dell'alanina aminotransferasi (ALT) e dell'aspartato aminotransferasi (AST), ma non sono stati accompagnati da un aumento della bilirubina o associati a sintomi clinici (vedere «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento si consiglia il monitoraggio della funzionalità epatica nei pazienti con malattia epatica nota o sospetta. La farmacocinetica di relugolix in pazienti con grave compromissione epatica non è stata valutata (vedere «Farmacocinetica»).
Compromissione renale grave
L'esposizione a relugolix nei pazienti con compromissione renale grave può essere aumentata fino a 2 volte (vedere «Farmacocinetica»). Poiché non è disponibile una dose inferiore di relugolix, si raccomanda cautela nei pazienti con compromissione renale grave in seguito a somministrazione di una dose da 120 mg di relugolix una volta al giorno. La quantità di relugolix rimossa mediante emodialisi non è nota.
Monitoraggio dell'antigene prostatico specifico (PSA)
L'effetto di Orgovyx deve essere monitorato mediante parametri clinici e livelli di antigene prostatico specifico (PSA).
Tossicità embriofetale
Orgovyx può danneggiare il feto. Consigliare agli uomini con partner femminili in età riproduttiva di utilizzare una contraccezione efficace (vedere «Gravidanza, allattamento»).
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Possibilità che altri medicamenti influiscano sull'esposizione a relugolix
Gli effetti dei medicamenti co-somministrati sull'esposizione a relugolix risultanti dagli studi clinici e le corrispondenti raccomandazioni posologiche sono riassunti nella Tabella 1.
Tabella 1. Effetti dei medicamenti co-somministrati sull'esposizione a relugolix (Cmax, AUC0-inf) risultanti da studi clinici e raccomandazioni
Regime posologico dei medicamenti interagenti | Regime posologico per relugolix | Alterazione dell’AUC0-inf di relugolix (rapporto tra medie geometriche (%) e intervallo di confidenza al 90%) | Alterazione della Cmax di relugolix (rapporto tra medie geometriche (%) e intervallo di confidenza al 90%) | Raccomandazioni |
Inibitori orali della P-gp |
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, dosi multiple | Dose singola da 120 mg | 352.98 (257.67, 483.54) | 288.58 (197.92, 420.78) | L'uso concomitante di Orgovyx con eritromicina1 e altri inibitori orali della P-gp non è raccomandato. Se l'uso concomitante con inibitori orali della P-gp (ad es. azitromicina) una o due volte al giorno è inevitabile, assumere prima Orgovyx e distanziare l’assunzione con l'inibitore della P-gp di almeno 6 ore e monitorare i pazienti più frequentemente per l’insorgenza di effetti collaterali. In alternativa, il trattamento con Orgovyx può essere interrotto per un massimo di 2 settimane per un breve ciclo di trattamento con un inibitore della P-gp (ad es. per alcuni antibiotici macrolidi). Se il trattamento con Orgovyx viene interrotto per più di 7 giorni, riprendere la somministrazione di Orgovyx con una dose di carico da 360 mg il primo giorno, seguita da una dose da 120 mg una volta al giorno (vedere «Posologia/impiego»). |
Azitromicina Dose singola da 500 mg | Dose singola da 120 mg | 147.05 (103.65, 208.63) | 162.16 (94.87, 277.18) |
Azitromicina dose singola da 500 mg 6 ore dopo la somministrazione di relugolix | 143.14 (97.00, 211.23) | 131.05 (71.68, 239.59) |
Inibitori del CYP3A4 senza inibizione della P-gp |
Voriconazolo 200 mg due volte al giorno, dosi multiple | Dose singola da 120 mg | 111.81 (68.06, 183.71) | 81.85 (42.61, 157.24) | Nessuna modifica della dose raccomandata per la co-somministrazione di relugolix e inibitori del CYP3A4 privi di inibizione della P-gp o antiacidi |
Fluconazolo 200 mg al giorno, dosi multiple | Dose singola da 40 mg | 118.85 (106.18, 133.03) | 143.95 (113.01, 183.35) |
Atorvastatina 80 mg al giorno, dosi multiple | Dose singola da 40 mg | 94.76 (76.57, 117.27) | 77.81 (51.34, 117.93) |
Potenti induttori del CYP3A4 e/o della P-gp |
Rifampicina 600 mg al giorno, dosi multiple | Dose singola da 40 mg | 45.4 (33.45, 61.59) | 77.2 (55.98, 106.46) | La co-somministrazione di Orgovyx con rifampicina e altri potenti induttori del CYP3A4 e/o della P-gp non è raccomandata2. Se non è possibile evitare la co-somministrazione, la dose di Orgovyx deve essere aumentata (vedere «Posologia/impiego»). Dopo l'interruzione dell'induttore della P-gp combinato con il potente induttore del CYP3A, la dose raccomandata di Orgovyx deve essere continuata una volta al giorno. |
AUC = area under curve (area sotto la curva); Cmax = concentrazione massima
1 Ulteriori esempi di inibitori della P-gp sono claritromicina, gentamicina, tetraciclina, ketoconazolo, itraconazolo, carvedilolo, verapamil, amiodarone, dronedarone, propafenone, chinidina, ranolazina, ciclosporina, inibitori della proteasi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o del virus dell'epatite C ( HCV) (ad esempio ritonavir, telaprevir).
2 I medicamenti che sono induttori combinati della P-gp e induttori potenti del CYP3A4 includono l'inibitore del recettore degli androgeni apalutamide, alcuni anticonvulsivanti (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital), antinfettivi (ad es. rifampicina, rifabutina), erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), inibitori della proteasi dell'HIV o dell'HCV (ad es. ritonavir) e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (ad es. efavirenz).
Altri medicamenti
Sulla base di dati limitati (n = 20) negli uomini che nello studio di fase 3 hanno ricevuto contemporaneamente una dose da 120 mg di relugolix e dosi comprese tra 80 e 160 mg di enzalutamide (un inibitore del segnale del recettore degli androgeni che è un potente induttore del CYP3A e un inibitore della P-gp) per un massimo di 266 giorni, le concentrazioni plasmatiche minime di relugolix e le concentrazioni sieriche di testosterone non sono cambiate in misura significativa con l'aggiunta di enzalutamide alla monoterapia con relugolix. Pertanto, durante il trattamento di associazione può essere mantenuta la stessa dose di relugolix.
Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, l'uso concomitante di Orgovyx con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT o medicamenti in grado di indurre torsioni di punta come gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici ecc. deve essere valutato attentamente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Possibilità che relugolix influisca sull'esposizione ad altri medicamenti
Gli effetti di relugolix sull'esposizione ai medicamenti co-somministrati risultanti dagli studi clinici e le corrispondenti raccomandazioni posologiche sono riassunti nella Tabella 2.
Tabella 2. Effetti di relugolix sull'esposizione (Cmax, AUC0-inf) di medicamenti co-somministrati risultanti da studi clinici e raccomandazioni
Regime posologico dei medicamenti interagenti | Regime posologico per relugolix | Alterazione dell’AUC0-inf (rapporto tra medie geometriche (%) e intervallo di confidenza al 90%) | Alterazione della Cmax (rapporto tra medie geometriche (%) e intervallo di confidenza al 90%) | Raccomandazioni |
Midazolam Dose singola da 5 mg (substrato sensibile del CYP3A) | 120 mg una volta al giorno fino al raggiungimento dello stato stazionario | 77.96 (71.25, 85.30) | 85.76 (72.09, 102.04) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, se si verifica una diminuzione dell'effetto terapeutico, i medicamenti (ad es. le statine) possono essere titolati per ottenere l'effetto terapeutico desiderato. |
Rosuvastatina Dose singola da 10 mg (substrato della BCRP e di OATP1B1) | 120 mg una volta al giorno fino al raggiungimento dello stato stazionario | 72.94 (62.76, 84.77) | 66.45 (58.45, 75.54) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, la rosuvastatina può essere titolata per ottenere l’effetto terapeutico desiderato. Gli effetti di relugolix su altri substrati della BCRP non sono stati valutati e la rilevanza per altri substrati della BCRP non è nota. |
Dabigatran etexilato Dose singola da 150 mg (substrato della P-gp) | 120 mg dose singola | 117.27 (91.49, 150.32) | 118.52 (89.98, 156.11) | Occorre cautela con i substrati della P-gp con un indice terapeutico ristretto e si devono consultare le rispettive Informazioni professionali. Considerando che la dose di carico da 360 mg di relugolix non è stata testata, si raccomanda di distanziare la dose di carico di relugolix dalla somministrazione di altri substrati della P-gp. |
AUC = area under curve (area sotto la curva); Cmax = concentrazione massima
Studi in vitro
Enzimi del citocromo P450 (CYP)
Relugolix non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 né un induttore di CYP1A2 o CYP2B6 a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti.
Sistemi di trasporto
Relugolix non è un inibitore di OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K o BSEP a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti.
Gravidanza, allattamento
Questo medicamento non è indicato nelle donne in età fertile. Non deve essere usato nelle donne che sono, o potrebbero essere, in gravidanza o che allattano.
Contraccezione
Non è noto se relugolix o i suoi metaboliti siano presenti nello sperma. Sulla base dei risultati negli animali e del meccanismo d'azione, se un paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, deve essere utilizzata una contraccezione efficace durante il trattamento e per 2 settimane dopo l'ultima dose di Orgovyx.
Gravidanza
Orgovyx non è indicato nelle donne. I dati relativi all'uso di relugolix in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'esposizione a relugolix all'inizio della gravidanza può aumentare il rischio di interruzione precoce della gravidanza (vedere «Dati preclinici»). In base agli effetti farmacologici, non può essere escluso un effetto avverso sulla gravidanza.
Allattamento
Orgovyx non è indicato nelle donne. I risultati di studi preclinici indicano che relugolix viene escreto nel latte di ratti che allattano. Non sono disponibili dati sulla presenza di relugolix o dei suoi metaboliti nel latte materno umano o sui suoi effetti sui lattanti. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Fertilità
Sulla base dei risultati negli animali e del meccanismo d'azione, Orgovyx può compromettere la fertilità nei maschi con potenziale riproduttivo (vedere «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Stanchezza e capogiri sono effetti indesiderati molto comuni (stanchezza) e comuni (capogiri) di Orgovyx, che possono compromettere la capacità di guidare e di usare macchinari.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente osservate durante la terapia con relugolix sono gli effetti fisiologici della soppressione del testosterone, comprese vampate di calore (54%), dolore muscoloscheletrico (28%) e stanchezza (26%). Altre reazioni avverse molto comuni includono diarrea e stipsi (12% ciascuna).
Le reazioni avverse gravi che si sono verificate in ≥ 0,4% dei pazienti includono infarto del miocardio [infarto del miocardio e infarto miocardico acuto] (1,0%), danno renale acuto (0,4%) e aritmia [fibrillazione atriale o blocco atrioventricolare] (0,4%).
Le reazioni avverse al farmaco presentate nella sezione seguente si basano sui dati di sicurezza di 897 pazienti con carcinoma prostatico trattati con Relugolix 120 mg in studi completati.
Le reazioni avverse elencati di seguito sono classificate in base alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi. All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Anemia.
Patologie endocrine
Comune: Ginecomastia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: Peso aumentato, glucosio aumentato a, trigliceridi aumentati a, colesterolo ematico aumentato b.
Disturbi psichiatrici
Comune: Insonnia, depressione.
Patologie del sistema nervoso
Comune: Capogiro, cefalea.
Patologie cardiache
Comune: Infarto miocardico c.
Frequenza non nota: QT prolungato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
Patologie vascolari
Molto comune: Vampata di calore (54%).
Comune: Ipertensione.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Diarrea d (12%), stipsi (12%).
Commune: Nausea.
Patologie epatobiliari
Non comune: Aspartato aminotransferasi aumentata, Alanina aminotransferasi aumentata a.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Iperidrosi, eruzione cutanea.
Non commune: Orticaria, angioedema.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Dolore muscoloscheletrico e (28%).
Non comune: Osteoporosi/osteopenia.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune: Libido diminuita f.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Stanchezza g (26%).
a Aumenti di grado 3/4 identificati attraverso il monitoraggio dei test clinici di laboratorio
b Non sono stati segnalati aumenti del colesterolo >grado 2
c Include l'infarto del miocardio e l'infarto miocardico acuto
d Include diarrea e colite
e Include artralgia, dolore dorsale, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore osseo, dolore al collo, artrite, rigidità muscoloscheletrica, dolore toracico non cardiaco, dolore spinale e fastidio muscoloscheletrico
f Include diminuzione della libido e perdita della libido
g Include stanchezza e astenia
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non è noto un antidoto specifico per il sovradosaggio di Orgovyx. In caso di sovradosaggio, Orgovyx deve essere interrotto e dovrebbero essere intraprese misure generali di supporto fino a quando qualsiasi tossicità clinica non sia diminuita o risolta, tenendo conto dell'emivita terminale di 60,8 ore. Non sono state ancora osservate reazioni avverse in caso di sovradosaggio; si prevede che tali reazioni assomiglino alle reazioni avverse elencate in «Effetti indesiderati». Non è noto se relugolix venga rimosso mediante emodialisi.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L02BX04
Meccanismo d'azione
Relugolix è un antagonista non peptidico del recettore del GnRH che si lega in modo competitivo ai recettori del GnRH nella ghiandola pituitaria anteriore, impedendo al GnRH nativo di legarsi e segnalare la secrezione dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH). Di conseguenza, la produzione di testosterone dai testicoli è ridotta. Nell'uomo, le concentrazioni di FSH e LH diminuiscono rapidamente all'inizio del trattamento con Orgovyx e le concentrazioni di testosterone vengono soppresse al di sotto delle concentrazioni fisiologiche. Il trattamento non è associato agli aumenti iniziali delle concentrazioni di FSH e LH e successivamente del testosterone (“potenziale riacutizzazione sintomatica”) osservati all'inizio del trattamento con un analogo del GnRH. Dopo l'interruzione del trattamento, le concentrazioni di ormoni ipofisari e gonadici tornano alle concentrazioni fisiologiche.
Efficacia clinica
La sicurezza e l'efficacia di Orgovyx sono state valutate in HERO, uno studio randomizzato in aperto su uomini adulti con carcinoma prostatico in stadio avanzato sensibile agli androgeni che richiedevano almeno 1 anno di terapia di deprivazione androgenica e che non erano candidati per la chirurgia o la radioterapia con intento curativo. I pazienti idonei avevano evidenza di recidiva biochimica (PSA) o clinica a seguito di intervento primario locale con intento curativo e non erano candidati per la chirurgia di salvataggio, avevano malattia metastatica sensibile agli androgeni di nuova diagnosi o presentavano una malattia localizzata avanzata che difficilmente poteva essere curata con un intervento primario mediante chirurgia o radioterapia. I pazienti idonei dovevano avere un performance status secondo l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1. I pazienti con progressione della malattia durante il periodo di trattamento sono stati incoraggiati a rimanere nello studio e, se indicato, potrebbero aver ricevuto la radioterapia come prescritto dallo sperimentatore. Se i livelli di PSA aumentavano, i pazienti potevano ricevere enzalutamide dopo la conferma della progressione del PSA o docetaxel durante lo studio. L'outcome primario di efficacia era il tasso di castrazione medica definito come il raggiungimento e il mantenimento della soppressione del testosterone sierico a livelli di castrazione (<50 ng/dL) entro il giorno 29 fino a 48 settimane di trattamento; è stata inoltre valutata la non inferiorità di relugolix rispetto a leuprorelina (vedere Tabella 3). Altri endpoint secondari chiave includevano i tassi di castrazione al giorno 4 e 15, i tassi di castrazione con testosterone <20 ng/dL al giorno 15 e il tasso di risposta del PSA al giorno 15 (vedere Tabella 4).
Un totale di 934 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Orgovyx o leuprorelina in un rapporto 2:1 per 48 settimane:
a)Orgovyx a una dose di carico di 360 mg il primo giorno seguita da dosi giornaliere di 120 mg per via orale.
b)Iniezione di leuprorelina da 22,5 mg (o 11,25 mg in Giappone, Taiwan e Cina) per via sottocutanea ogni 3 mesi. Leuprorelina acetato 11,25 mg ogni 3 mesi è un regime posologico non raccomandato per questa indicazione nell'Unione europea.
La popolazione (N = 930) in entrambi i gruppi di trattamento aveva un'età mediana di 71 anni (range da 47 a 97 anni). La distribuzione etnica/razziale era 68% bianca, 21% asiatica, 4,9% nera e 5% altro. Lo stadio della malattia era distribuito come segue: 32% metastatico (M1), 31% localmente avanzato (T3/4 NX M0 o qualsiasi T N1 M0), 28% localizzato (T1 o T2 N0 M0) e 10% non classificabile.
I risultati primari di efficacia di Orgovyx rispetto alla leuprorelina sul raggiungimento e mantenimento del testosterone sierico a livelli di castrazione (T<50 ng/dL) sono mostrati nella Tabella 3.
Tabella 3. Tassi di castrazione medica (concentrazioni di testosterone <50 ng/dL) dalla settimana 5, giorno 1 (giorno 29) alla settimana 49, giorno 1 (giorno 337) in HERO
| Orgovyx
360/120 mg | Leuprorelina
22,5 o 11,5 mg a |
Numero trattati | 622 b | 308 b |
Tasso di responder (IC al 95%) c | 96,7 %
(94,9 %, 97,9 %) | 88,8 %
(84,6 %, 91,8 %) |
Differenza rispetto a leuprorelina (IC al 95%) | 7,9 %
(4,1 %, 11,8 %) d
valore-p < 0,0001 | |
a 22,5 mg somministrati in Europa e Nord America; 11,25 mg somministrati in Asia. Il tasso di castrazione del sottogruppo di pazienti che ha ricevuto 22,5 mg di leuprorelina (n = 264) è stato dell'88,0% (IC al 95%: 83,4%, 91,4%).
b Due pazienti in ciascun braccio non hanno ricevuto il trattamento in studio e non sono stati inclusi.
c Stime di Kaplan-Meier all'interno del gruppo.
d La non-inferiorità è stata testata con un margine del -10%.
Un riepilogo dei risultati degli endpoint secondari chiave è mostrato nella Tabella 4.
Tabella 4. Riepilogo degli endpoint secondari chiave
Endpoint secondario | Orgovyx
(N = 622) | Leuprorelina
(N = 308) | valore-p |
Probabilità cumulativa di soppressione del testosterone a <50 ng/dl prima della somministrazione il giorno 4 | 56,0 | 0,0 | < 0,0001 |
Probabilità cumulativa di soppressione del testosterone a <50 ng/dl prima della somministrazione il giorno 15 | 98,7 | 12,1 | < 0,0001 |
Percentuale di pazienti con risposta del PSA al giorno 15 seguita da conferma al giorno 29 | 79,4 | 19,8 | < 0,0001 |
Probabilità cumulativa di soppressione del testosterone a <20 ng/dl prima della somministrazione il giorno 15 | 78,4 | 1,0 | < 0,0001 |
Abbreviazioni: PSA = antigene prostatico specifico.
Popolazione pediatrica
Orgovyx non è indicato nei bambini e negli adolescenti.
Farmacocinetica
Dopo somministrazione orale di una singola dose di carico di 360 mg, la media (± deviazione standard [±DS]) di AUC0-24 e Cmax di relugolix era 985 (±742) ng·hr/mL e 215 (±184) ng/mL, rispettivamente. Dopo la somministrazione di una dose di 120 mg una volta al giorno, la media (±DS), Cmax, Cavg (concentrazione plasmatica media nell'intervallo di somministrazione di 24 ore) e Ctrough di relugolix allo stato stazionario erano 70 (± 65) ng/ml, 17,0 (± 7) ng/ml e 10,7 (±4) ng/ml, rispettivamente.
L'accumulo dell'esposizione a relugolix dopo la somministrazione una volta al giorno di una dose da 120 mg di relugolix è di circa 2 volte. Dopo la somministrazione una volta al giorno di relugolix 120 mg dopo una dose di carico da 360 mg il primo giorno di somministrazione, lo stato stazionario di relugolix viene raggiunto entro il giorno 7.
Assorbimento
L'assorbimento di relugolix dopo somministrazione orale è mediato principalmente dalla P-gp intestinale, di cui relugolix è un substrato. Dopo somministrazione orale, relugolix viene assorbito rapidamente, raggiungendo una concentrazione quantificabile entro 0,5 ore dopo la dose seguita da uno o più picchi di assorbimento successivi. Il tempo mediano (intervallo) di Cmax (tmax) di relugolix è di 2,25 ore (da 0,5 a 5,0 ore). La biodisponibilità assoluta di relugolix è dell'11,6%.
Dopo la somministrazione di una singola dose di 120 mg di relugolix dopo il consumo di un pasto ipercalorico e ricco di grassi (da circa 800 a 1.000 calorie di cui 500, 220 e 124 rispettivamente da grassi, carboidrati e proteine), l'AUC0-∞ e la Cmax sono diminuite rispettivamente del 19% e del 21%. Le diminuzioni dell'esposizione a relugolix con il cibo non sono considerate clinicamente significative e pertanto Orgovyx può essere somministrato indipendentemente dal cibo (vedere «Posologia/impiego»).
Distribuzione
Relugolix è legato dal 68 al 71% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina e, in misura minore, alla glicoproteina α1 acida. Il rapporto sangue-plasma medio è 0,78. In base al volume apparente di distribuzione (Vz), relugolix si distribuisce ampiamente ai tessuti. Il volume di distribuzione stimato allo stato stazionario (Vss) è di 3900 l.
Metabolismo
Gli studi in vitro indicano che i principali enzimi CYP che contribuiscono al metabolismo ossidativo epatico generale di relugolix sono CYP3A4/5 (45%) >CYP2C8 (37%) >CYP2C19 (<1%) con i metaboliti ossidativi metabolita-A e metabolita-B, formati rispettivamente da CYP3A4/5 e CYP2C8.
Eliminazione
L'emivita effettiva di Relugolix è di circa 25 ore. Una volta assorbito, circa il 19% di relugolix viene eliminato come principio attivo immodificato nelle urine e circa l'80% viene eliminato attraverso molteplici vie di biotrasformazione, inclusi CYP3A e CYP2C8 e molte altre vie metaboliche minori, con un contributo minore dovuto alla secrezione biliare del medicamento immodificato e/o dei metaboliti. Il 38% circa della dose somministrata è escreto come metaboliti (diversi dal metabolita-C) nelle feci e nelle urine. Il metabolita-C, che è formato dalla microflora intestinale, è il metabolita principale nelle feci (51%) e rispecchia ulteriormente il farmaco non assorbito.
Linearità/Non linearità
Relugolix è associato ad aumenti dell'esposizione più che proporzionali alla dose a dosi inferiori a circa 80 mg, il che è coerente con la saturazione dose-dipendente della P-gp intestinale e il corrispondente contributo decrescente dell'efflusso della P-gp intestinale alla biodisponibilità orale di relugolix quando la dose viene aumentata. Dopo la saturazione della P-gp intestinale, una percentuale maggiore dell'assorbimento di relugolix è regolata dalla diffusione passiva e l'esposizione a relugolix aumenta in proporzione alla dose entro l'intervallo di dose da 80 a 360 mg. La saturazione della P-gp intestinale con dosi più elevate di relugolix è dimostrata dall'aumento dose-correlato dell'esposizione a relugolix associato all'eritromicina, un forte inibitore della P-gp (e moderato inibitore del CYP3A), dove l'aumento dell'esposizione era inferiore per una dose di 120 mg rispetto a dosi inferiori di relugolix (20 o 40 mg) (vedere «Interazioni»).
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Analisi farmacocinetica di popolazione (PopPK) e analisi farmacocinetica/farmacodinamica (PopPK/PD) suggeriscono che non ci sono differenze clinicamente significative nell'esposizione di relugolix o nelle concentrazioni di testosterone in base a età, razza o etnia, dimensioni corporee (peso corporeo o indice di massa corporea) o stadio del cancro.
Compromissione epatica
Dopo la somministrazione di una singola dose di 40 mg di relugolix a pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, l'esposizione totale a relugolix (AUC0-∞) è stata ridotta del 31% o era paragonabile, rispettivamente, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. L'emivita media di eliminazione di relugolix nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e nei soggetti sani di controllo era comparabile.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Orgovyx nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere «Posologia/impiego»). Gli effetti di una compromissione epatica severa sulla farmacocinetica di relugolix non sono stati valutati.
Compromissione renale
In base agli studi dedicati sulla compromissione renale con relugolix 40 mg, l'esposizione a relugolix (AUC0-t) è aumentata di 1,5 volte nei pazienti con compromissione renale moderata e di fino a 2,0 volte nei pazienti con compromissione renale grave rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Gli aumenti nei pazienti con compromissione renale moderata non sono considerati clinicamente significativi. Riguardo ai pazienti con compromissione renale grave, si raccomanda cautela dopo la somministrazione una volta al giorno di una dose da 120 mg di relugolix. (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
L'effetto della malattia renale in stadio terminale con o senza emodialisi sulla farmacocinetica di relugolix non è stato valutato. La quantità di relugolix eliminata dall’emodialisi non è nota.
Dati preclinici
I dati preclinici sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o potenziale cancerogeno non rivelano rischi particolari per l'uomo oltre a quelli discussi di seguito.
Tossicità per la riproduzione
Nei topi maschi knock-in per il recettore del GnRH umano, la somministrazione orale di relugolix ha ridotto il peso della prostata e delle vescicole seminali a dosi ≥3 mg/kg due volte al giorno per 28 giorni. Gli effetti di relugolix erano reversibili, ad eccezione del peso dei testicoli, che non è stato completamente recuperato entro 28 giorni dalla sospensione del farmaco. Questi effetti nei topi maschi knock-in sono probabilmente associati alla farmacodinamica di relugolix; tuttavia, la rilevanza di questi risultati per l'uomo è sconosciuta. In uno studio di tossicità a dosi ripetute della durata di 39 settimane nelle scimmie, non ci sono stati effetti significativi sugli organi riproduttivi maschili a dosi orali di relugolix fino a 50 mg/kg/die (circa 36 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata di 120 mg al giorno sulla base dell'AUC). Relugolix (dosi ≥1 mg/kg) ha soppresso le concentrazioni di LH nei maschi castrati di scimmia cynomolgus; tuttavia, l'effetto soppressivo di relugolix sull'LH e sugli ormoni sessuali non è stato valutato nello studio di tossicità di 39 settimane nelle scimmie non castrate. Pertanto, la rilevanza per l'uomo della mancanza di effetto sugli organi riproduttivi nei maschi di scimmie non castrate è sconosciuta.
In coniglie gravide a cui era stato somministrato relugolix per via orale durante il periodo dell'organogenesi, sono stati osservati aborti spontanei e perdita totale della cucciolata a livelli di esposizione (AUC) inferiori all'esposizione umana alla dose raccomandata di 120 mg/die. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embriofetale nel ratto; tuttavia, relugolix non interagisce significativamente con i recettori per il GnRH in tale specie.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non pertinente.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30°C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Questo medicamento può presentare un rischio per l'ambiente e in particolare per l'ambiente acquatico.I medicamenti non utilizzati e i rifiuti derivati da tali medicamenti devono essere smaltiti in conformità alle disposizioni di legge locali.
Numero dell'omologazione
69150 (Swissmedic).
Confezioni
Orgovyx compresse rivestite con film 120 mg: confezione da 30 compresse rivestite con film (A)
Titolare dell'omologazione
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Stato dell'informazione
Luglio 2024