AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Tepkinly è omologato temporaneamente, cfr. rubrica «Indicazioni/Possibilità d’impiego».

TEPKINLY^® 4 mg/0,8 ml, soluzione iniettabile

AbbVie AG

Composizione

Principi attivi

Epcoritamab (prodotto in cellule ovariche di criceto cinese [CHO] mediante la tecnologia del DNA ricombinante).

Sostanze ausiliarie

Sodio acetato triidrato (corrisponde a 0,48 mg di sodio), acido acetico 99%, sorbitolo (E420), polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene 4 mg di epcoritamab in 0,8 ml di soluzione (5 mg/ml).

Soluzione da incolore a leggermente giallastra, pH 5,5 e osmolalità di circa 211 mOsm/kg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Tepkinly è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemiche, compreso un anticorpo anti-CD20, che non sono eleggibili alla terapia cellulare CAR-T anti-CD19 o che l'hanno già ricevuta (cfr. sezione «Efficacia clinica»).

Tepkinly è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare (FL) recidivante o refrattario, che abbiano precedentemente ricevuto almeno due linee di terapia sistemica, tra cui un anticorpo monoclonale anti-CD20 e un alchilante o lenalidomide (cfr. sezione «Efficacia clinica»).

I risultati su efficacia e sicurezza di Tepkinly nei pazienti sottoposti a precedente terapia con cellule CAR-T anti-CD19 sono limitati (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

A causa dell'incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda, queste indicazioni sono omologate in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione ordinaria.

Posologia/Impiego

Tepkinly è indicato solo per iniezione sottocutanea (s.c.). Tepkinly deve essere utilizzato esclusivamente sotto la supervisione di personale sanitario qualificato nell'uso di terapie oncologiche e in un ambiente adeguatamente supportato dal punto di vista medico per il trattamento di reazioni gravi come la sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome, CRS) o la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Monitoraggio

I pazienti devono essere monitorati per la potenziale CRS e/o sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) dopo il trattamento con epcoritamab nel ciclo 1 e nei cicli successivi e devono essere trattati secondo le linee guida attuali. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi associati a CRS e ICANS e avvertiti di rivolgersi immediatamente a un medico se si manifestano segni o sintomi di CRS o ICANS in qualsiasi momento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

I pazienti devono essere monitorati presso una struttura medica (o in alternativa ricoverati) per 24 ore per segni e sintomi di CRS e/o ICANS per il ciclo 1 giorno 1 e giorno 8 (DLBCL) o per il ciclo 1 giorno 1, giorno 8, giorno 15 e giorno 22 (FL).

I pazienti con DLBCL devono essere ricoverati in ospedale per 24 ore dopo la somministrazione della dose da 48 mg nel ciclo 1 il giorno 15, al fine di essere monitorati per segni e sintomi di CRS e/o ICANS.

Deve essere effettuato un monitoraggio intensivo per la successiva somministrazione di Tepkinly se durante la precedente somministrazione sono state osservate CRS di grado 3 o tossicità neurologiche clinicamente rilevanti (ad esempio, tossicità neurologiche gravi o pericolose per la vita, inclusa ICANS) correlate alla somministrazione di Tepkinly. In questi casi, il monitoraggio in regime di ricovero deve essere effettuato per almeno 72 ore e i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per rilevare segni e sintomi di CRS, tossicità neurologiche e di altro tipo fino a 7 giorni dopo la somministrazione di Tepkinly.

Dosaggio

Terapia preliminare e posologia raccomandata

Tepkinly deve essere somministrato secondo il seguente schema posologico con dose incrementale in cicli della durata di 28 giorni.

La Tabella 1 descrive lo schema per pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, mentre la Tabella 2 descrive lo schema per pazienti con linfoma follicolare.

Tabella 1: Schema posologico di Tepkinly con dose incrementale in due fasi per pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B

Tabella 2: Schema posologico di Tepkinly con dose incrementale in tre fasi per pazienti con linfoma follicolare

Tepkinly deve essere assunto fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Prima di utilizzare Tepkinly, assicurarsi che i pazienti siano ben idratati.

I dettagli della premedicazione raccomandata in caso di sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome, CRS) sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3: Premedicazione per epcoritamab

È fortemente raccomandata la profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PPJ) e le infezioni da herpes virus, soprattutto in caso di uso concomitante di steroidi.

L'uso di Tepkinly è indicato solo in pazienti adeguatamente idratati.

È fortemente raccomandato che tutti i pazienti rispettino le seguenti raccomandazioni per l'assunzione di liquidi durante il ciclo 1, salvo controindicazioni mediche:

·Assumere da 2 a 3 l di liquidi nelle 24 ore precedenti ogni somministrazione di epcoritamab

·Sospendere i farmaci antipertensivi per 24 ore prima di ogni uso di epcoritamab

·Somministrare 500 ml di liquido isotonico per via endovenosa (IV) il giorno dell'uso di epcoritamab prima della somministrazione dello stesso; e

·Assumere da 2 a 3 l di liquido nelle 24 ore successive a ogni somministrazione di epcoritamab.

L'idratazione e il trattamento preventivo con un agente riduttore dell'acido urico sono raccomandati per i pazienti ad aumentato rischio di sindrome da lisi tumorale clinica (clinical tumour lysis syndrome, CTLS).

Modifiche della dose a causa di effetti indesiderati

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

I pazienti trattati con epcoritamab possono sviluppare la sindrome da rilascio di citochine (CRS).

È necessario valutare e trattare altre cause di febbre, ipossia e ipotensione. In caso di sospetta CRS, seguire le raccomandazioni riportate nella Tabella 4. I pazienti che manifestano una CRS devono essere monitorati più frequentemente durante la successiva somministrazione programmata di epcoritamab.

Tabella 4: Linee guida per la classificazione e il trattamento della CRS

Sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS)

È necessario monitorare i pazienti per verificare la presenza di segni e sintomi di ICANS. Devono essere escluse altre cause di sintomi neurologici. In caso di sospetta ICANS, seguire le raccomandazioni riportate nella Tabella 5.

Tabella 5: Linee guida per la classificazione e il trattamento della ICANS

Tabella 6: Modifiche della dose raccomandata a causa di altri effetti indesiderati

Somministrazione ritardata

Linfoma diffuso a grandi cellule B

È necessario un nuovo ciclo iniziale (identico al ciclo 1 con profilassi CRS standard):

·se sono trascorsi più di 8 giorni tra la dose iniziale (0,16 mg) e la dose intermedia (0,8 mg), oppure

·se sono trascorsi più di 14 giorni tra la dose intermedia (0,8 mg) e la prima dose completa (48 mg), oppure

·se sono trascorse più di 6 settimane tra le dosi complete (48 mg)

Dopo il nuovo ciclo iniziale, il paziente deve continuare il trattamento il giorno 1 del ciclo di trattamento successivo programmato (dopo il ciclo in cui si è verificata la somministrazione ritardata).

Linfoma follicolare

È necessario ripetere un ciclo iniziale (identico al ciclo 1 con profilassi CRS standard):

·se sono trascorsi più di 8 giorni tra la dose iniziale (0,16 mg) e la dose intermedia (0,8 mg), oppure

·se sono trascorsi più di 8 giorni tra la dose intermedia (0,8 mg) e la seconda dose intermedia (3 mg), oppure

·se sono trascorsi più di 14 giorni tra la seconda dose intermedia (3 mg) e la prima dose completa (48 mg), oppure

·se sono trascorse più di 6 settimane tra due dosi complete (48 mg).

Dopo il ciclo iniziale ripetuto, il paziente deve continuare il trattamento il giorno 1 del successivo ciclo di trattamento pianificato (dopo il ciclo in cui si è verificato l'uso ritardato).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disfunzionalità renale

Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.

Non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose per pazienti con insufficienza renale severa fino a insufficienza renale terminale.

Pazienti con disfunzionalità epatica

Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose per pazienti con insufficienza epatica da moderata a severa.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Tepkinly nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non sono disponibili dati.

Pazienti anziani

Dei pazienti affetti da DLBCL arruolati in EPCORE NHL-1, 44 (32%) avevano un'età da ≥65 a < 75 anni e 29 (21%) avevano un'età ≥75 anni. Non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza o efficacia nei pazienti di età ≥65 anni rispetto ai pazienti adulti più giovani.

Modo di somministrazione

Tepkinly viene somministrato come iniezione sottocutanea, preferibilmente nel basso addome o nella coscia. È consigliabile cambiare il sito di iniezione da sinistra a destra o viceversa, soprattutto durante la somministrazione settimanale (cicli 1–3).

Per istruzioni su come diluire il medicamento prima dell'uso, cfr. sezione «Preparazione di epcoritamab».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

Nei pazienti trattati con epcoritamab si sono verificati casi di CRS pericolosi per la vita o fatali. I segni e i sintomi più comuni di CRS includono febbre, ipotensione e ipossia. Altri segni e sintomi di CRS osservati in più di due pazienti hanno incluso brividi, tachicardia, cefalea e dispnea.

La maggior parte degli eventi di CRS si è verificata nel ciclo 1 ed era correlata alla prima dose completa di epcoritamab. Per ridurre il rischio di CRS, i corticosteroidi devono essere somministrati a scopo profilattico (cfr. «Posologia/impiego»).

I pazienti devono essere monitorati per potenziale CRS dopo l'uso di epcoritamab nel ciclo 1 e nei cicli successivi, secondo le necessità e a discrezione del medico. Ai primi segni o sintomi di CRS, è necessario procedere al trattamento secondo le linee guida pratiche vigenti. I pazienti devono essere informati sui segni e sui sintomi di CRS e devono essere istruiti a contattare il proprio medico e a cercare immediatamente assistenza sanitaria in caso di comparsa di segni o sintomi di CRS in qualsiasi momento. A seconda della gravità della CRS, il trattamento con epcoritamab può richiedere una sospensione temporanea o l'interruzione della terapia (cfr. «Posologia/impiego»).

I pazienti devono essere monitorati presso una struttura medica (o in alternativa ricoverati) per 24 ore per segni e sintomi di CRS e/o ICANS per il ciclo 1 giorno 1 e giorno 8 (DLBCL) o per il ciclo 1 giorno 1, giorno 8, giorno 15 e giorno 22 (FL).

I pazienti con DLBCL devono essere ricoverati in ospedale per 24 ore dopo la somministrazione della dose da 48 mg del ciclo 1 il giorno 15, al fine di essere monitorati per segni e sintomi di CRS e/o ICANS.

Sono stati segnalati casi di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), inclusi casi fatali, in pazienti trattati con epcoritamab. La HLH deve essere considerata una presentazione atipica della CRS se questa non risponde al trattamento e/o in presenza di segni clinici di HLH come febbre persistente, citopenie, iperferritinemia, coagulopatia ed enzimi epatici elevati. In caso di sospetta HLH, interrompere il trattamento con epcoritamab e iniziare il trattamento per HLH secondo le linee guida attuali.

Sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS)

Nei pazienti trattati con epcoritamab si sono verificati casi di ICANS, tra cui un evento fatale. La ICANS si può manifestare sotto forma di afasia, alterazione della coscienza, compromissione delle capacità cognitivo, debolezza motoria, crisi convulsiva ed edema cerebrale. La maggior parte dei casi di ICANS si è verificata durante il ciclo 1 del trattamento con epcoritamab, tuttavia alcuni casi si sono manifestati con insorgenza ritardata. La ICANS può verificarsi contemporaneamente alla CRS, dopo che la CRS si è attenuata o in assenza di CRS.

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ICANS dopo l'uso di epcoritamab nel ciclo 1 e nei cicli successivi, secondo le necessità e a discrezione del medico. Ai primi segni o sintomi di ICANS, è necessario procedere al trattamento secondo le linee guida pratiche vigenti. I pazienti devono essere informati in merito ai segni e sintomi di ICANS, nonché sulla possibile insorgenza ritardata di tali eventi. I pazienti devono essere istruiti a contattare il proprio medico e a richiedere immediatamente assistenza sanitaria se in qualsiasi momento compaiono segni o sintomi di ICANS. Il trattamento con epcoritamab deve essere rinviato o interrotto secondo le raccomandazioni (cfr. «Posologia/impiego».

I pazienti devono essere monitorati presso una struttura medica (o in alternativa ricoverati) per 24 ore per segni e sintomi di CRS e/o ICANS per il ciclo 1 giorno 1 e giorno 8 (DLBCL) o per il ciclo 1 giorno 1, giorno 8, giorno 15 e giorno 22 (FL).

I pazienti con DLBCL devono essere ricoverati in ospedale per 24 ore dopo la somministrazione della dose da 48 mg del ciclo 1 il giorno 15, al fine di essere monitorati per segni e sintomi di CRS e/o ICANS.

Infezioni gravi

Il trattamento con epcoritamab può aumentare il rischio di infezioni. In pazienti trattati con epcoritamab nel corso di studi clinici si sono verificate infezioni gravi, anche fatali (cfr. «Effetti indesiderati»).

Evitare l'uso di epcoritamab in pazienti con infezioni sistemiche attive clinicamente significative.

Se opportuno, devono essere somministrati antimicrobici profilattici durante il trattamento con epcoritamab e considerare l'opportunità di test per monitorare la riattivazione delle infezioni (cfr. «Posologia/impiego»). Una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP) e le infezioni da virus dell'herpes è fortemente raccomandata, soprattutto in caso di uso concomitante di steroidi (vedere «Posologia/impiego»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione prima e durante il trattamento e trattati secondo le linee guida standard/locali e la prassi locale. In caso di neutropenia febbrile, i pazienti devono essere valutati per l'infezione e trattati con antibiotici, idratazione e altre misure di supporto in conformità alle linee guida locali.

Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), inclusi casi fatali, in pazienti trattati con epcoritamab che avevano precedentemente ricevuto altri medicamenti immunosoppressori. Se durante la terapia con epcoritamab si manifestano sintomi neurologici suggestivi di PML, il trattamento con epcoritamab deve essere interrotto e devono essere avviate misure diagnostiche appropriate.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

La TLS è stata segnalata in pazienti trattati con epcoritamab (cfr. «Effetti indesiderati»). Per i pazienti a maggior rischio di TLS sono raccomandati idratazione e trattamento profilattico con un agente che riduce l'acido urico. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni o sintomi di TLS, in particolare i pazienti con elevato carico tumorale o tumori a rapida proliferazione, nonché i pazienti con funzionalità renale ridotta. I parametri ematochimici dei pazienti devono essere monitorati e le anomalie devono essere gestite tempestivamente.

Tumour flare

In pazienti trattati con epcoritamab, è stato segnalato tumour flare (cfr. «Effetti indesiderati»).

Le manifestazioni possono includere dolore e tumefazione localizzati. A seguito della somministrazione di epcoritamab, coerentemente con il meccanismo d'azione di epcoritamab, il tumour flare è verosimilmente dovuto all'afflusso di cellule T nei siti tumorali.

Non sono stati identificati fattori di rischio specifici per il tumour flare; tuttavia, esiste un elevato rischio di compromissione e morbilità dovuto all'effetto di massa secondario al tumour flare nei pazienti con tumori voluminosi situati in prossimità delle vie aeree e/o di un organo vitale. I pazienti trattati con epcoritamab devono essere monitorati e valutati per il tumour flare nei siti anatomici critici.

Patologia CD20-negativa

Sono disponibili solo dati limitati su pazienti con DLBCL CD20-negativo e pazienti con FL CD20-negativo trattati con epcoritamab ed è possibile che i pazienti con DLBCL CD20-negativo e i pazienti con FL CD20-negativo abbiano un beneficio inferiore rispetto ai pazienti con DLBCL CD20-positivo e ai pazienti con FL CD20-positivo. É necessario valutare potenziali rischi e benefici del trattamento con epcoritamab in pazienti con DLBCL e FL CD20-negativo.

Epatotossicità

Sono stati segnalati livelli elevati di enzimi epatici in pazienti trattati con epcoritamab (cfr. «Effetti indesiderati») e si è verificato un evento di grado 5.

Gli enzimi epatici e la bilirubina devono essere monitorati prima e durante il trattamento, se clinicamente indicato, e trattati secondo le linee guida standard/locali e la prassi locale.

Riattivazione dell'epatite B

Nei pazienti trattati con farmaci anti-cellule B può verificarsi una riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), che può portare a un decorso fulminante dell'epatite e a un'insufficienza epatica, che può portare alla morte. I pazienti con sierologia positiva per l'HBV devono essere monitorati per i sintomi clinici che possono essere segni di riattivazione dell'HBV e si devono effetuare test di laboratorio durante il trattamento con epcoritamab.

Citopenia

Epcoritamab può causare citopenia grave o molto severa, incluse neutropenia, anemia e trombocitopenia (cfr. «Effetti indesiderati»).

I valori del sangue vanno monitorati durante il trattamento. A seconda del grado di severità della citopenia, il trattamento con epcoritamab deve essere posticipato o interrotto (cfr. «Posologia/impiego»).

Immunizzazione

I vaccini vivi e/o i vaccini vivi attenuati non devono essere utilizzati contemporaneamente con epcoritamab. Non sono stati condotti studi su pazienti che avessero ricevuto vaccini vivi.

Terapia precedente con CAR-T

In totale, 12 dei 215 pazienti con linfoma follicolare recidivante/refrattario trattati con epcoritamab avevano precedentemente ricevuto una terapia CAR-T. Questi dati sono troppo limitati per fornire informazioni affidabili sull'efficacia di epcoritamab in pazienti con linfoma follicolare recidivante/refrattario sottoposti a precedente terapia CAR-T. Questi pazienti presentavano un carico di malattia più elevato e avevano ricevuto più trattamenti pregressi rispetto ai pazienti non sottoposti a precedente terapia CAR-T. I pazienti sottoposti precedentemente a terapia CAR-T hanno manifestato più frequentemente effetti avversi gravi rispetto ai pazienti non precedentemente sottoposti a terapia CAR-T.

Altri componenti con effetti noti

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Questo medicamento contiene 21,84 mg di sorbitolo per flaconcino. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento se non strettamente necessario.

Interazioni

Non sono stati condotti studi d'interazione.

Substrati CYP

Per alcuni substrati del CYP, variazioni minime della concentrazione possono portare a gravi effetti indesiderati. È necessario monitorare la tossicità o le concentrazioni di tali substrati CYP quando somministrati in concomitanza con epcoritamab.

Epcoritamab provoca il rilascio di citochine che possono sopprimere l'attività degli enzimi CYP, con conseguente aumento dell'esposizione dei substrati CYP. L'aumento dell'esposizione dei substrati CYP si verifica con maggiore probabilità dopo la prima dose di epcoritamab al giorno 1 del ciclo 1 e fino a 14 giorni dopo la prima dose di 48 mg al giorno 15 del ciclo 1 nonché durante e dopo la CRS (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile si consiglia di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per tutta la durata del trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima assunzione di epcoritamab.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di epcoritamab in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione tramite esperimenti su animali con epcoritamab. A causa del suo meccanismo d'azione, epcoritamab potrebbe causare danni al feto se usato durante la gravidanza, tra cui linfocitopenia delle cellule B e alterazioni della normale risposta immunitaria. Gli anticorpi IgG1 come epcoritamab possono attraversare la placenta e quindi comportare l'esposizione del feto. Le donne in gravidanza devono essere informate del rischio potenziale per il feto.

Epcoritamab non è raccomandato durante la gravidanza e per le donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

Per le donne in età fertile, è necessario verificare l'eventuale stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con epcoritamab.

Allattamento

Non è noto se epcoritamab passi nel latte materno o se abbia effetti sulla formazione del latte. Poiché è noto che gli IgG sono presenti nel latte materno, il neonato può essere esposto a epcoritamab attraverso il latte materno. Non allattare durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima assunzione di epcoritamab.

Fertilità

Non sono noti gli effetti di epcoritamab sulla fertilità maschile e femminile. Negli studi sperimentali sugli animali, il trattamento con epcoritamab non ha evidenziato effetti sugli organi riproduttivi tali da indicare una riduzione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi formali sull'influenza di epcoritamab sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. A causa della possibilità di ICANS, i pazienti devono essere avvisati di prestare attenzione quando guidano, vanno in bicicletta o utilizzano macchine pesanti o potenzialmente pericolose (o di astenersi da queste attività in caso di comparsa dei sintomi).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di epcoritamab è stata valutata nello studio non randomizzato a braccio singolo GCT3013-01 condotto su 382 pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario (N=167), linfoma follicolare (N=129) e linfoma follicolare (schema posologico con dose incrementale in tre fasi N=86) dopo almeno due linee di terapia sistemica. Sono stati considerati tutti i pazienti arruolati nel gruppo da 48 mg che hanno ricevuto almeno una dose di epcoritamab.

La durata mediana del trattamento con epcoritamab è stata di 4,9 mesi (intervallo: <1–30 mesi).

Gli effetti indesiderati più comuni (≥20%) sono stati CRS, reazioni nel sito di iniezione, affaticamento/stanchezza, infezioni virali, neutropenia, dolore all'apparato muscoloscheletrico, febbre e diarrea.

Effetti indesiderati gravi si sono verificati nel 50% dei pazienti. L'effetto indesiderato grave più comune (≥10%) è stato la CRS (34%). 14 pazienti (3,7%) hanno avuto un effetto indesiderato fatale (polmonite in 9 pazienti (2,4%), infezioni virali in 4 pazienti (1,0%) e ICANS in 1 paziente (0,3%)).

Nel 6,8% dei pazienti si sono verificati effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento. Il trattamento con epcoritamab è stato interrotto in 14 pazienti (3,7%) a causa di polmonite, in 8 pazienti (2,1%) a causa di un'infezione virale, in 2 pazienti (0,5%) a causa di affaticamento/stanchezza e, rispettivamente, in 1 paziente (0,3%) a causa di CRS, ICANS o diarrea.

Nel 42% dei pazienti si sono verificati ritardi nella somministrazione dovuti ad effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati che hanno portato a ritardi nella somministrazione (≥3%) sono stati infezioni virali (17%), CRS (11%), neutropenia (5,2%), polmonite (4,7%), infezione delle vie respiratorie superiori (4,2%) e febbre (3,7%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1 000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1 000) e molto raro (< 1/10 000).

Tabella 7: Effetti indesiderati nei pazienti con LBCL o FL recidivante o refrattario trattati con epcoritamab nello studio GCT3013-01

Effetti indesiderati segnalati nella fase di post-marketing: linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Gli eventi avversi sono stati classificati in base alla versione 5.0 dell'NCI CTCAE.

^a L'infezione virale comprende COVID-19, corioretinite da citomegalovirus, colite da citomegalovirus, infezione da citomegalovirus, riattivazione di un'infezione da citomegalovirus, gastroenterite virale, herpes simplex, riattivazione dell'herpes simplex, infezione da herpesvirus, herpes zoster, herpes orale, sindrome post-acuta da COVID-19 e infezione da virus varicella-zoster.

^b L'infezione polmonare comprende la polmonite e la polmonite da COVID-19.

^c L'infezione delle vie respiratorie superiori comprende laringite, faringite, infezione da virus respiratorio sinciziale, rinite, infezione da rinovirus e infezione delle vie respiratorie superiori.

^d Le infezioni micotiche comprendono le infezioni da candida, la candidiasi esofagea, la candidiasi orale e la candidiasi orofaringea.

^e La sepsi comprende batteriemia, sepsi e shock settico.

^f La neutropenia comprende neutropenia e diminuzione della conta dei neutrofili.

^g L'anemia comprende anemia e diminuzione della ferritina sierica.

^h La trombocitopenia comprende la diminuzione della conta piastrinica e la trombocitopenia.

ⁱ La linfopenia comprende la diminuzione della conta linfocitaria e la linfopenia.

^j Gli eventi avversi sono stati classificati secondo i criteri di consenso dell'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).

^k La sindrome da lisi tumorale clinica è stata classificata secondo Cairo-Bishop.

^l Le aritmie cardiache comprendono bradicardia, bradicardia sinusale, tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare e tachicardia.

^m Il dolore addominale comprende disturbi addominali, dolore addominale, dolore pelvico, dolore epigastrico e dolorabilità alla palpazione nella parte inferiore dell'addome.

ⁿ L'eruzione cutanea comprende eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, esantema pustoloso ed eruzione cutanea vescicolare.

^o Il dolore all'apparato muscoloscheletrico comprende mal di schiena, dolore osseo, dolore al fianco, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico, dolore muscolare, dolore al collo, dolore toracico non cardiaco, dolore alle estremità e mal di schiena.

^p Le reazioni nel sito di iniezione comprendono ematoma nel sito di iniezione, eritema nel sito di iniezione, ipertrofia nel sito di iniezione, infiammazione nel sito di iniezione, massa nel sito di iniezione, nodulo nel sito di iniezione, edema nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, prurito nel sito di iniezione, eruzione cutanea nel sito di iniezione, reazione nel sito di iniezione, gonfiore nel sito di iniezione e orticaria nel sito di iniezione.

^q L'affaticamento/stanchezza comprende astenia, stanchezza e letargia.

^r La febbre comprende aumento della temperatura corporea e febbre.

^s L'edema comprende edema facciale, edema generalizzato, edema, edema periferico, tumefazione periferica, gonfiore e gonfiore del volto.

^t La diminuzione del sodio nel sangue comprende la diminuzione del contenuto di sodio nel sangue e l'iponatriemia.

Descrizione degli effetti indesiderati specifici e informazioni aggiuntive

Sindrome da rilascio di citochine

Schema posologico con dose incrementale in due fasi (linfoma a grandi cellule B e linfoma follicolare)

Nello studio GCT3013-01, la CRS di qualsiasi grado si è manifestata nel 58% (171/296) dei pazienti con linfoma a grandi cellule B e linfoma follicolare trattati con epcoritamab secondo lo schema posologico con dose incrementale in due fasi. L'incidenza della CRS di grado 1 è stata del 35%, di grado 2 del 21% e di grado 3 del 2,4%. Nel 21% dei pazienti è stata osservata una CRS ricorrente. Una CRS di qualsiasi grado si è verificata nel 9,8% dei pazienti dopo la dose iniziale (ciclo 1 giorno 1), nel 13% dopo la dose intermedia (ciclo 1 giorno 8), nel 51% dopo la prima dose completa (ciclo 1 giorno 15), nel 6,5% dopo la seconda dose completa (ciclo 1 giorno 22) e nel 3,7% dopo la terza dose completa (ciclo 2 giorno 1) o successivamente. Il tempo mediano alla comparsa della CRS dopo la somministrazione dell'ultima dose di epcoritamab è stato di 2 giorni (intervallo: da 1 a 12 giorni). La durata mediana fino all'insorgenza della CRS dopo la prima dose completa è stata di 19,3 ore (intervallo: da <0,1 a 7 giorni). La CRS si è risolta nel 99% dei pazienti e la durata mediana degli episodi di CRS è stata di 2 giorni (intervallo: 1–54 giorni).

Nei 171 pazienti che hanno sviluppato una CRS, i segni e sintomi più comuni sono stati febbre (99%), ipotensione (32%) e ipossia (16%). Altri segni e sintomi di CRS osservati in ≥3% dei pazienti includevano brividi (11%), tachicardia (inclusa tachicardia sinusale (11%)), cefalea (8,2%), nausea (4,7%) e vomito (4,1%). Nel 4,1% di tutti i pazienti con CRS, la CRS è stata associata a livelli di enzimi epatici transitoriamente aumentati (ALT o AST > 3xULN). Per linee guida sul monitoraggio e sul trattamento, cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Schema posologico con dose incrementale in tre fasi (linfoma follicolare)

Nello studio GCT3013-01, la CRS di qualsiasi grado si è manifestata nel 49% (42/86) dei pazienti trattati con epcoritamab secondo lo schema posologico con dose incrementale in tre fasi raccomandato per il linfoma follicolare. L'incidenza della CRS di grado 1 è stata del 40%, mentre quella di grado 2 è stata del 9%. Non sono stati riportati eventi di CRS di grado ≥3. Nel 23% dei pazienti è stata osservata una CRS ricorrente. La maggior parte degli eventi CRS si è verificata durante il ciclo 1, durante il quale è stato segnalato un evento nel 48% dei pazienti. Nel ciclo 1, è stata osservata una CRS nel 12% dei pazienti dopo la dose iniziale (ciclo 1 giorno 1), nel 5,9% dei pazienti dopo la dose intermedia (ciclo 1 giorno 8), nel 15% dei pazienti dopo la seconda dose intermedia (ciclo 1 giorno 15) e nel 37% dei pazienti dopo la prima dose completa (ciclo 1 giorno 22). Il tempo mediano fino all'insorgenza della CRS dopo l'ultima dose somministrata di epcoritamab è stato di 59 ore (intervallo: da 1 a 8 giorni). La durata mediana fino all'insorgenza della CRS dopo la prima dose completa è stata di 61 ore (intervallo: da 1 a 8 giorni). La CRS è regredita nel 100% dei pazienti e la durata mediana degli episodi di CRS è stata di 2 giorni (intervallo: da 1 a 14 giorni).

Effetti indesiderati gravi dovuti alla CRS si sono verificati nel 28% dei pazienti trattati con epcoritamab. Nel 19% dei pazienti trattati con epcoritamab si sono verificati ritardi della somministrazione dovuti a CRS.

Nei 42 pazienti che hanno sviluppato una CRS durante il trattamento con la dose raccomandata, i segni e sintomi più comuni (≥10%) di CRS sono stati febbre (100%) e ipotensione (14%). In aggiunta all'uso di corticosteroidi, nel 12% dei pazienti è stato somministrato tocilizumab per il trattamento dell'evento CRS.

Sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie

Nello studio GCT3013-01, l'ICANS si è manifestata nel 4,7% (18/382) dei pazienti trattati con epcoritamab; il 3,1% ha manifestato l'ICANS di grado 1 e l'1,3% ICANS di grado 2. In un paziente (0,3%) si è manifestato un evento ICANS di grado 5 (fatale). Il tempo mediano alla prima insorgenza di ICANS dall'inizio del trattamento con epcoritamab è stato di 18 giorni (intervallo: da 8 a 141 giorni). L'ICANS si è risolta nel 94% (17/18) dei pazienti con terapia di supporto. Il tempo mediano alla risoluzione di ICANS è stato di 2 giorni (intervallo: da 1 a 9 giorni). Nei 18 pazienti con ICANS, l'insorgenza di ICANS è avvenuta prima della CRS nell'11% dei pazienti, nel 44% in concomitanza con la CRS, nel 17% dopo l'insorgenza della CRS e nel 28% in assenza di CRS.

Infezioni gravi

Linfoma a grandi cellule B

Nello studio GCT3013-01, nel 25% (41/167) dei pazienti affetti da linfoma a grandi cellule B trattati con epcoritamab sono state osservate infezioni gravi di qualsiasi grado.

Le infezioni gravi più comuni includevano COVID-19 (6,6%), polmonite da COVID-19 (4,2%), polmonite (3,6%), sepsi (2,4%), infezione delle vie respiratorie superiori (1,8%), batteriemia (1,2%) e shock settico (1,2%). Il tempo mediano trascorso dall'inizio del trattamento con epcoritamab (ciclo 1 giorno 1) fino all'insorgenza della prima infezione grave è stato di 56 giorni (intervallo: da 4 a 631 giorni); la durata mediana è stata di 15 giorni (intervallo: da 4 a 125 giorni). In 7 (4,2%) pazienti si sono verificate infezioni di grado 5.

Linfoma follicolare

Nello studio GCT3013-01, sono state osservate infezioni gravi di qualsiasi grado nel 32% (68/215) dei pazienti con linfoma follicolare trattati con epcoritamab. Le infezioni gravi più comuni includevano COVID-19 (8,8%), polmonite da COVID-19 (5,6%), polmonite (3,7%), infezioni delle vie urinarie (1,9%) e polmonite da Pneumocystis jirovecii (1,4%). Il tempo mediano dall'inizio del trattamento con epcoritamab (ciclo 1 giorno 1) all'insorgenza della prima infezione grave è stato di 81 giorni (intervallo: da 1 a 636 giorni); la durata mediana è stata di 18 giorni (intervallo: da 4 a 249 giorni). Le infezioni di grado 5 si sono verificate in 8 (3,7%) pazienti, di cui 6 (2,8%) attribuibili a COVID-19 o a polmonite da COVID-19.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Nello studio GCT3013-01, la TLS si è manifestata nell'1,0% (4/382) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 18 giorni (intervallo: da 8 a 33 giorni) e la durata mediana è stata di 3 giorni (intervallo: da 2 a 4 giorni).

Citopenia

Trombocitopenia, anemia e linfopenia si sono verificate nel 12,8% (49/382), nel 16,5% (63/382) e nel 10,2% (39/382) dei pazienti, di cui rispettivamente il 5,5%, il 7,1% e l'8,9% sono stati eventi di grado 3–4.

Nello studio GCT3013-01, una neutropenia di qualsiasi grado si è verificata nel 28% (105/382) dei pazienti, inclusi eventi di grado 3–4 nel 23% dei casi. Il tempo mediano fino alla comparsa della prima neutropenia o riduzione del numero di neutrofili è stato di 65 giorni (intervallo: da 2 a 750 giorni); la durata mediana è stata di 15 giorni (intervallo: da 2 a 415 giorni). Dei 105 pazienti che hanno sviluppato neutropenia o riduzione del numero di neutrofili, il 61% ha ricevuto G-CSF per trattare questi eventi.

CLIPPERS

Si è verificato un evento CLIPPERS di grado 3 in un paziente che ha sviluppato CLIPPERS 106 giorni prima di iniziare il trattamento con epcoritamab.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

La PML si è verificata in due pazienti, di cui un evento PML è stato fatale.

Immunogenicità

Sono stati rilevati comunemente anticorpi anti-farmaco (antidrug antibodies, ADA). L'incidenza di ADA durante il trattamento con schema posologico con dose incrementale in due fasi (0,16/0,8/48 mg) nella popolazione combinata DLBCL e FL negli studi GCT3013-01 e GCT3013-04 è stata rispettivamente del 3,4% (3,4% positivo, 93,9% negativo e 2,7% indeterminabile, N = 261 pazienti valutabili) e del 3,3% (3,3% positivo, 95% negativo e 1,7% indeterminabile, N = 60 pazienti valutabili).

Nello studio GCT3013-01, l'incidenza di ADA durante il trattamento con schema posologico con dose incrementale in tre fasi (0,16/0,8/3/48 mg) nella coorte di ottimizzazione FL è stata del 7% (7% positivo, 91,5% negativo e 1,4% indeterminabile, N = 71 pazienti valutabili). Un paziente viene classificato come indeterminabile se all'inizio dello studio è risultato positivo all'ADA, ma durante il trattamento non vi è alcun risultato positivo confermato o se nei registri del trattamento è stato confermato che il titolo è uguale o inferiore al basale.

Non è stata osservata nessuna evidenza dell' impatto degli ADA su farmacocinetica, efficacia o sicurezza, tuttavia i dati al riguardo sono ancora limitati. Non sono stati studiati gli anticorpi neutralizzanti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, monitorare il paziente per individuare i segni e i sintomi di effetti collaterali e avviare un trattamento di supporto appropriato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FX27

Meccanismo d'azione

Epcoritamab è un anticorpo bispecifico IgG1 umanizzato che si lega a uno specifico epitopo extracellulare di CD20 sulle cellule B e al CD3 sulle cellule T. La CD20 è espressa nella maggior parte dei linfomi e delle leucemie umane a cellule B e nelle cellule B del sangue periferico, ma non nelle cellule staminali ematopoietiche o nelle plasmacellule. Poiché epcoritamab non presenta meccanismi di effettori immunitari diretti, l'effetto di epcoritamab si basa sul legame simultaneo tra le cellule tumorali che esprimono CD20 e le cellule T endogene che esprimono CD3, inducendo l'attivazione specifica delle cellule T e l'uccisione mediata da cellule T delle cellule che esprimono CD20.

Farmacodinamica

Epcoritamab ha indotto una degradazione rapida e sostenuta delle cellule B circolanti (definite come conta delle cellule B CD19 ≤10 cellule/μl) in pazienti con cellule B rilevabili all'inizio del trattamento. Nel 21% dei pazienti (N=33) con DLBCL e nel 50% dei pazienti (N=56) con FL, le cellule B circolanti erano rilevabili all'inizio del trattamento. Una riduzione transitoria delle cellule T circolanti è stata osservata immediatamente dopo ciascuna dose del ciclo 1, seguita dall'espansione delle cellule T nei cicli successivi.

Nello studio GCT3013-01, dopo la somministrazione sottocutanea di epcoritamab secondo lo schema posologico raccomandato con dose incrementale in due fasi in pazienti con LBCL si è verificato un aumento transitorio e moderato delle concentrazioni di determinate citochine circolanti (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 e IL-10), soprattutto dopo la prima dose completa (48 mg), con un picco dopo 1-4 giorni. I livelli sono tornati al basale prima della dose completa successiva, tuttavia livelli aumentati di citochine sono stati osservati anche dopo il ciclo 1.

Nello studio GCT3013-01, i livelli mediani di IL-6 associati al rischio di CRS sono rimasti costantemente bassi dopo la somministrazione sottocutanea di epcoritamab secondo lo schema posologico con dose incrementale in tre fasi raccomandato nei pazienti con FL dopo ogni dose nel ciclo 1 e anche successivamente, soprattutto dopo la prima dose completa, rispetto ai pazienti che hanno seguito lo schema posologico con dose incrementale in due fasi.

Efficacia clinica

Linfoma diffuso a grandi cellule B

Lo studio EPCORE NHL-1 era uno studio in aperto, multicentrico, a braccio singolo e multicoorte che ha valutato epcoritamab in monoterapia in pazienti con linfoma a grandi cellule B (LBCL) recidivato o refrattario, inclusi pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), dopo due o più linee di terapia sistemica. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con coinvolgimento del SNC da linfoma, HSCT allogenico o trapianto di organi solidi, infezioni croniche in atto, pazienti con immunità delle cellule T notoriamente compromessa, clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min, livelli di alanina aminotransferasi superiori a 3 volte il limite superiore di normalità e frazione di eiezione cardiaca inferiore al 45%.

L'efficacia è stata studiata in 139 pazienti con DLBCL che avevano ricevuto la dose completa di 48 mg s.c. in cicli di 4 settimane, ovvero 28 giorni. Epcoritamab in monoterapia è stato somministrato secondo lo schema posologico con dose incrementale in due fasi raccomandato, come segue:

·Ciclo 1: epcoritamab 0,16 mg il giorno 1, 0,8 mg il giorno 8, 48 mg il giorno 15 e il giorno 22

·Ciclo 2–3: epcoritamab 48 mg il giorno 1, 8, 15 e 22

·Ciclo 4–9: epcoritamab 48 mg il giorno 1 e 15

·Ciclo 10 e successivi: epcoritamab 48 mg il giorno 1

I pazienti hanno ricevuto epcoritamab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

La Tabella 8 riporta i dati demografici e le caratteristiche basali.

Tabella 8: Dati demografici e caratteristiche basali dei pazienti con DLBCL nello studio EPCORE NHL-1

L'efficacia è stata determinata in base al tasso di risposta globale (overall response rate, ORR) secondo i criteri di Lugano (2014), valutati da un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC). La durata mediana del follow-up è stata di 15,5 mesi (intervallo: 0,3–21,0 mesi) per pazienti con DLBCL non eleggibili alla terapia cellulare CAR-T o che l'hanno già ricevuta.

Tabella 9: Risultati di efficacia nello studio EPCORE NHL-1 in pazienti con DLBCL non eleggibili alla terapia cellulare CAR-T o che l'hanno già ricevuta

Il tempo mediano alla CR è stato di 2,8 mesi (intervallo: 1,2–10,2 mesi).

La durata della risposta è stata più lunga nei pazienti che hanno ottenuto una CR rispetto ai pazienti con risposta parziale (PR) come migliore risposta (Tabella 9).

La sopravvivenza globale mediana (overall survival, OS) dei pazienti che hanno ricevuto epcoritamab è stata di 14,7 mesi (8,2; non raggiunta).

Linfoma follicolare

Lo studio GCT3013-01 è stato uno studio in aperto, multicentrico, a braccio singolo, multi-coorte, che ha valutato epcoritamab in monoterapia in pazienti con linfoma follicolare (FL) recidivante o refrattario dopo almeno due linee di terapia sistemica. Lo studio era suddiviso in una parte con aumento graduale del dosaggio, una parte di espansione e una parte con aumento/ottimizzazione del dosaggio in tre fasi. La parte di espansione dello studio includeva una coorte con linfoma non-Hodgkin aggressivo (aNHL), una coorte con NHL indolente (iNHL) e una coorte con linfoma a cellule mantellari (MCL). La coorte pivotale iNHL comprendeva pazienti con FL. Ai pazienti arruolati nello studio doveva essere stata diagnosticata una neoplasia a cellule B CD20+ matura secondo la classificazione OMS 2016 o OMS 2008 sulla base di un referto patologico rappresentativo con FL 1-3A confermato istologicamente alla diagnosi iniziale, senza segni clinici o patologici di trasformazione. In tutti i pazienti la malattia era recidivante o refrattaria dopo l'ultima precedente linea di terapia. In precedenza erano stati trattati con almeno due linee di terapia antineoplastica sistemica, inclusa almeno una terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 e un alchilante o lenalidomide. Lo studio ha escluso pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) dovuto a linfoma, pazienti con precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) o trapianto di un organo solido, con malattie infettive attive in corso, pazienti con nota compromissione dell'immunità delle cellule T, con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min, livelli di alanina aminotransferasi superiori a 3 volte il limite normale superiore e una frazione di eiezione cardiaca inferiore al 45%. L'efficacia nella coorte di espansione è stata studiata in 128 pazienti trattati con epcoritamab per via sottocutanea (s.c.) in cicli di 4 settimane, cioè 28 giorni. Epcoritamab è stato somministrato in monoterapia in uno schema posologico con dose incrementale in due fasi, come segue:

·Ciclo 1 epcoritamab 0,16 mg il giorno 1, 0,8 mg il giorno 8, 48 mg il giorno 15 e il giorno 22

·Cicli 2–3: epcoritamab 48 mg il giorno 1, 8, 15 e 22

·Cicli 4–9: epcoritamab 48 mg il giorno 1 e 15

·Ciclo 10 e successivi: epcoritamab 48 mg il giorno 1

I pazienti hanno ricevuto epcoritamab fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile.

Il numero mediano di cicli iniziati è stato di 8 e il 60% dei pazienti ha ricevuto 6 cicli.

Tra i 128 pazienti affetti da FL, l'età mediana era di 65 anni (intervallo: da 39 a 84), di cui il 48% (61/128) di età inferiore ai 65 anni, il 39% (50/128) di età compresa tra 65 e meno di 75 anni, il 13% (17/128) di età pari o superiore a 75 anni. Il 62% (79/128) erano maschi. Il 60% era di etnia bianca, il 6% asiatica, l'1,6% di altre etnie e il 33% non ha specificato la propria appartenenza etnica. L'85% presentava una malattia in stadio III-IV, il 26% aveva una massa tumorale voluminosa (bulky disease), il 24% aveva un punteggio FLIPI pari a 2, il 61% aveva un punteggio FLIPI compreso tra 3 e 5; il 55% aveva uno stato di performance ECOG pari a 0, il 40% aveva uno stato di performance ECOG pari a 1 e il 6% aveva uno stato di performance ECOG pari a 2. Il numero mediano di trattamenti precedenti era di 3 (intervallo: da 2 a 9), dove il 37% aveva precedentemente ricevuto 2 linee di terapia sistemica, il 32% aveva precedentemente ricevuto 3 terapie e il 31% aveva precedentemente ricevuto 4 o più terapie. Il 79% dei pazienti era refrattario a una precedente terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20, il 70% era refrattario sia agli anticorpi anti-CD20 sia alla terapia con alchilanti, il 55% era refrattario a ≥2 linee consecutive di una precedente terapia antilinfoma, il 69% era refrattario all'ultima linea di terapia antineoplastica sistemica, il 21% aveva ricevuto in precedenza una terapia con rituximab più lenalidomide, il 19% aveva ricevuto in precedenza un trapianto autologo di cellule staminali, il 5% aveva ricevuto in precedenza una terapia con cellule T con recettori antigenici chimerici (CAR) e il 23% un inibitore PI3K. Il 52% dei pazienti ha manifestato una progressione della malattia entro 24 mesi dalla prima terapia sistemica.

L'efficacia è stata determinata sulla base del tasso di risposta complessivo (overall response rate, ORR) secondo i criteri di Lugano (2014), previa valutazione da parte di un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC). Il tempo mediano di follow-up fino alla durata della risposta (DOR) è stato di 16,2 mesi. I risultati sull'efficacia sono riassunti nella Tabella 10.

Tabella 10: Risultati di efficacia nello studio GCT3013-01 in pazienti con FL

Il tempo mediano alla CR è stato di 1,5 mesi (intervallo: 1,2–11,1 mesi).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di popolazione dopo la somministrazione sottocutanea di epcoritamab è stata descritta mediante un modello a due compartimenti con assorbimento sottocutaneo di primo ordine ed eliminazione target-mediata del principio attivo. È stata riscontrata una variabilità farmacocinetica da moderata a elevata di epcoritamab, caratterizzata da una variabilità interindividuale (IIV) con un coefficiente di variazione (CV) tra il 25,7% e il 137,5% per i parametri PK di epcoritamab.

La concentrazione massima di epcoritamab (10,2 µg/ml [43,2%]) viene raggiunta dopo la prima dose del programma di dosaggio bisettimanale (cioè alla prima dose del ciclo 4). Non sono state osservate differenze clinicamente significative nei parametri farmacocinetici tra pazienti con LBCL recidivante o refrattario e pazienti con FL recidivante o refrattario. Le esposizioni farmacocinetiche per il dosaggio raccomandato di epcoritamab sono riportate nella Tabella 11.

Tabella 11: Parametri di esposizione a epcoritamab in pazienti con LBCL recidivante o refrattario e FL recidivante o refrattario alle dosi raccomandate

L'esposizione a epcoritamab nei pazienti con FL trattati con lo schema posologico con dose incrementale in tre fasi è paragonabile a quella dei pazienti trattati con lo schema posologico con dose incrementale in due fasi, ad eccezione delle concentrazioni minime transitorie più basse previste nel ciclo 1 giorno 15 dopo la seconda dose intermedia (3 mg) dello schema posologico con dose incrementale in tre fasi, rispetto alla prima dose completa di 48 mg dello schema posologico con dose incrementale in due fasi.

Assorbimento

Nei pazienti con LBCL che hanno ricevuto la dose completa di 48 mg, il picco delle concentrazioni si sono verificate attorno ai 3-4 giorni (T_max).

Distribuzione

Sulla base del modello di PK della popolazione, la media geometrica (% CV) del volume centrale di distribuzione è 8,27 L (27,5%) e il volume di distribuzione apparente allo steady state è 25,6 L (81,8%).

Metabolismo

La via metabolica di epcoritamab non è stata studiata direttamente. Come altre terapie proteiche, si prevede che epcoritamab venga degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche.

Eliminazione

Epcoritamab probabilmente subisce una clearance saturabile mediata dell'obiettivo (target). La media geometrica (% CV) della clearance (L/die) è 0,441 (27,8%). L'emivita di epcoritamab dipende dalla concentrazione. Dal modello di PK di popolazione della dose completa di epcoritamab (48 mg) e sulla base della frequenza di somministrazione, l'emivita media geometrica derivata variava da 22 a 25 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Una volta effettuato l'aggiustamento in base alle differenze di peso corporeo, non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di epcoritamab dovuti all'età (20–89 anni), al sesso o all'etnia (bianchi, asiatici e altra etnia), all'insufficienza renale da lieve a moderata (da CrCl ≥30 ml/min a CrCl < 90 ml/min) e all'insufficienza epatica lieve (bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina totale da 1 a 1,5 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST).

Non sono stati studiati pazienti con insufficienza renale da grave a terminale (CrCl < 30 ml/min) o insufficienza epatica grave (bilirubina totale > 3 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST).

Sono disponibili dati molto limitati su pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina totale > 1,5-3 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST, N = 1). Pertanto, in queste tipologie di popolazione, la farmacocinetica di epcoritamab è sconosciuta.

Così come per altri preparati terapeutici a base di proteine, il peso corporeo (da 39 a 172 kg) ha un impatto statisticamente significativo sulla farmacocinetica di epcoritamab, che tuttavia non è clinicamente rilevante in nessuna delle categorie di peso corporeo (< 65 kg, da 65 a < 85 kg, ≥85 kg).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di epcoritamab non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli effetti della somministrazione ripetuta nelle scimmie cinomolghe (cynomolgus) sono stati analizzati in studi sulla tossicità e sono risultati generalmente coerenti con il meccanismo d'azione farmacologico di epcoritamab. Questi risultati includevano segni clinici avversi correlati alla dose (tra cui vomito, attività diminuita e mortalità a dosi elevate) e rilascio di citochine, alterazioni ematologiche reversibili, deplezione reversibile delle cellule B nel sangue periferico e diminuzione reversibile della cellularità linfoide nei tessuti linfoidi secondari.

Mutagenicità / cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sulla genotossicità e carcinogenicità con epcoritamab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi sulla fertilità degli animali con epcoritamab, tuttavia, in uno studio di tossicità generale per via endovenosa di 5 settimane con dosi fino a 1 mg/kg/settimana, epcoritamab non ha causato alterazioni tossicologiche negli organi riproduttivi delle scimmie cinomolghe di sesso maschile o femminile. Le esposizioni dell'AUC (media temporale su 7 giorni) alla dose elevata nelle scimmie cinomolghe erano simili a quelle dei pazienti (AUC_0-7d) che ricevevano la dose raccomandata.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Durata

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica dopo l'apertura per 24 ore a 30 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell'utente e normalmente non dovrebbero superarele 24 ore a 2–8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Entro queste 24 ore, la soluzione di epcoritamab può essere conservata a temperatura ambiente per 12 ore, dall'inizio della preparazione fino all'uso. Ridurre al minimo l'esposizione alla luce solare.

Lasciare che la soluzione di epcoritamab raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. Smaltire la soluzione di epcoritamab inutilizzata una volta superato il tempo di conservazione consentito.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8 °C).

Non congelare.

Non agitare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione di epcoritamab

Questo intero paragrafo deve essere letto attentamente prima della preparazione di epcoritamab. Determinate dosi (la dose iniziale (0,16 mg) e la dose intermedia (0,8 mg)) di epcoritamab richiedono la diluizione prima della somministrazione. Epcoritamab può essere diluito utilizzando due metodi diversi: il metodo del flaconcino o il metodo della siringa.

Si devono seguire tutte le istruzioni sotto riportate poiché una preparazione non corretta può determinare una dose non corretta.

Epcoritamab deve essere preparato da un operatore sanitario qualificato e somministrato come iniezione sottocutanea. Ciascun flaconcino di epcoritamab è esclusivamente monouso.

Epcoritamab viene somministrato in cicli di 28 giorni secondo il schema posologico indicato in «Posologia/impiego».

Epcoritamab deve essere controllato visivamente per escludere la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione.

La dose iniziale e la dose intermedia di epcoritamab devono essere preparate in condizioni asettiche. La filtrazione della soluzione diluita non è necessaria.

Istruzioni per la preparazione delle dosi da 0,16 mg e 0,8 mg di epcoritamab utilizzando il metodo del flaconcino sterile vuoto

Istruzioni per la preparazione della dose iniziale (0,16 mg) – necessarie due diluizioni successive – metodo del flaconcino sterile vuoto

Utilizzare una siringa, un flaconcino e un ago di dimensioni adeguate per ogni fase di trasferimento.

Istruzioni per la preparazione della dose intermedia (0,8 mg) – necessaria una diluizione – metodo del flaconcino sterile vuoto

Utilizzare una siringa, un flaconcino e un ago di dimensioni adeguate per ogni fase di trasferimento.

Istruzioni per la preparazione delle dosi da 0,16 mg e 0,8 mg di epcoritamab utilizzando il metodo della siringa sterile

Istruzioni per la preparazione della dose iniziale da 0,16 mg – 2 diluizioni necessarie – metodo della siringa sterile

Utilizzare una siringa e un ago di dimensioni adeguate per ogni fase di trasferimento.

Istruzioni per la preparazione della dose intermedia da 0,8 mg – 1 diluizione necessaria – metodo della siringa sterile

Utilizzare una siringa e un ago di dimensioni adeguate per ogni fase di trasferimento.

Preparazione della dose da 3 mg di epcoritamab

Istruzioni per la preparazione della seconda dose intermedia (3 mg) – nessuna diluizione richiesta

Una dose di epcoritamab da 3 mg è richiesta solo per i pazienti con FL (cfr. «Posologia/impiego»).

Sito di applicazione

Scegliere preferibilmente il basso addome o la coscia come sito di iniezione. È consigliabile cambiare il sito di iniezione da sinistra a destra o viceversa, soprattutto durante la somministrazione settimanale (ciclo 1–3).

Numero dell'omologazione

69161 (Swissmedic)

Confezioni

Tepkinly 4 mg/0,8 ml, soluzione iniettabile: 1 flaconcino [A]

Titolare dell’omologazione

AbbVie AG, 6330 Cham

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Luglio 2025