AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

NEXPOVIO, compresse rivestite con film

Stemline Therapeutics Switzerland GmbH

Composizione

Principi attivi

Selinexor.

Sostanze ausiliarie

Ogni compressa rivestita con film contiene, nel nucleo, cellulosa microcristallina (E460i), croscarmellosa sodica (E468), povidone K 30 (E1201), silice colloidale anidra (E551), magnesio stearato (E470b) e sodio laurilsolfato (E514i) e, nel film di rivestimento, talco (E553b), alcool polivilinico (E1203), gliceril monostearato (E471), polisorbato 80 (E433), titanio diossido (E171), macrogol 3350 (E1521), indigotina (E132) e blu brillante FCF (E133).

Ogni compressa rivestita con film contiene fino a 1,028 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di selinexor.

Compresse rivestite con film azzurre, rotonde, biconvesse (4 mm di spessore e 7 mm di diametro) con impresso «K20» su un lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

NEXPOVIO è indicato in associazione a desametasone per il trattamento del mieloma multiplo in pazienti adulti sottoposti ad almeno quattro linee di terapie precedenti e la cui malattia è refrattaria ad almeno due inibitori del proteasoma, a due medicamenti immunomodulatori e a un anticorpo monoclonale anti-CD38 e che abbiano dimostrato progressione di malattia durante l'ultima terapia.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato con la supervisione di un medico esperto nel trattamento del mieloma multiplo.

Le dosi iniziali raccomandate di selinexor e desametasone sono le seguenti:

·selinexor 80 mg assunto per via orale nei giorni 1 e 3 di ogni settimana;

·desametasone 20 mg assunto per via orale nei giorni 1 e 3 di ogni settimana insieme a selinexor.

Il trattamento con selinexor in associazione a desametasone deve essere continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

Per informazioni sulla posologia dei medicamenti somministrati in associazione a NEXPOVIO, consultare la rispettiva informazione professionale.

Dosi ritardate o saltate

Se una dose di selinexor viene dimenticata o ritardata oppure se un paziente vomita dopo una dose di selinexor, la dose non deve essere ripetuta. I pazienti devono assumere la dose successiva il giorno successivo regolarmente programmato.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Le modifiche raccomandate della dose di NEXPOVIO in caso di effetti indesiderati sono riportate nella Tabella 1 e nella Tabella 2.

Per ulteriori informazioni sulla modifica della dose dei medicamenti somministrati in associazione a NEXPOVIO, consultare la rispettiva informazione professionale.

Tabella 1: Fasi della modifica della dose prescritte in caso di effetti indesiderati

* Se i sintomi non si risolvono, il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

Tabella 2: Linee guida di modifica della dose in caso di effetti indesiderati

^a Criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versione 4.03.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve non è necessario alcun adeguamento della dose di selinexor (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). I dati disponibili su pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o severo non sono sufficienti per definire una raccomandazione posologica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, moderato o severo non è necessario alcun adeguamento della dose di selinexor (cfr. «Farmacocinetica»). Non esistono dati relativi a pazienti con insufficienza renale terminale o in emodialisi che consentano di definire una raccomandazione posologica.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose di selinexor per pazienti di oltre 65 anni di età (cfr. rubriche «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti, Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

NEXPOVIO non è indicato nella popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono dimostrate.

Regime di somministrazione

NEXPOVIO in associazione a desametasone (Sd) deve essere assunto approssimativamente alla stessa ora nei giorni 1 e 3 di ogni settimana.

Modo di somministrazione

NEXPOVIO è per uso orale.

La compressa deve essere ingerita intera con acqua. Non deve essere frantumata, masticata, spezzata o divisa, al fine di prevenire il rischio di irritazione cutanea causata dal principio attivo. Può essere assunta durante i pasti o indipendentemente dai pasti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Per i medicamenti somministrati in associazione a selinexor, prima dell'inizio del trattamento deve essere consultata la rispettiva informazione professionale, inclusi le avvertenze e misure precauzionali e i trattamenti concomitanti raccomandati.

Trattamenti concomitanti raccomandati

Ai pazienti deve essere raccomandato di mantenere un introito di liquidi e di calorie adeguato durante il trattamento. Nei pazienti a rischio di disidratazione deve essere considerata l'idratazione endovenosa.

Prima e durante il trattamento con NEXPOVIO deve essere previsto un trattamento concomitante profilattico con un antagonista di 5-HT3 e/o altri antiemetici (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Ematologia

L'emocromo completo deve essere eseguito nei pazienti prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento e secondo l'indicazione clinica. Il monitoraggio deve essere più frequente nei primi due mesi di trattamento.

Trombocitopenia

Nei pazienti trattati con selinexor sono stati segnalati con frequenza comune eventi trombocitopenici (trombocitopenia; conta delle piastrine diminuita), che possono essere gravi (grado 3/4). Una trombocitopenia di grado 3/4 può talvolta causare eventi di sanguinamento clinicamente significativi e, in casi rari, un'emorragia potenzialmente letale (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

La trombocitopenia può essere gestita con sospensioni della dose, modifiche della dose, trasfusioni di piastrine e/o altri trattamenti clinicamente indicati. I pazienti devono essere monitorati per individuare segni e sintomi di sanguinamento e devono essere valutati tempestivamente. Per le linee guida sulla modifica della dose, consultare la Tabella 1 e la Tabella 2 nella rubrica «Posologia/impiego».

Anemia

Anemia, inclusa anemia grave (grado 3/4), è stata segnalata in pazienti trattati con selinexor (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Indicazioni sull'adeguamento della dose sono riportate nella Tabella 1 e nella Tabella 2 nella rubrica «Posologia/impiego».

Neutropenia

Neutropenia, inclusa neutropenia severa (grado 3/4), è stata segnalata con selinexor. In alcuni casi, nei pazienti con neutropenia di grado 3/4 si sono verificate infezioni concomitanti (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

I pazienti con neutropenia devono essere monitorati per individuare segni di infezione ed essere valutati tempestivamente. La neutropenia può essere gestita con la sospensione o la modifica della dose e fattori stimolanti le colonie, in base alle linee guida mediche. Per le linee guida sulla modifica della dose, consultare la Tabella 1 e la Tabella 2 nella rubrica «Posologia/impiego».

Infiammazione del polmone e infezione delle vie respiratorie superiori

Casi gravi di infezioni delle vie respiratorie superiori e infiammazioni del polmone, incluse infezioni letali, sono stati segnalati con selinexor (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di infezione. In caso di segni di un'infezione sistemica, può essere necessario adeguare la dose o interrompere definitivamente il trattamento con selinexor.

Tossicità gastrointestinale

Nausea, vomito, diarrea possono talvolta essere gravi (grado 3/4) e richiedere l'uso di antiemetici o antidiarroici (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Prima e durante il trattamento con selinexor deve essere prevista una profilassi con antagonisti di 5-HT3 e/o altri antiemetici. Per evitare la disidratazione nei pazienti a rischio devono essere somministrati liquidi con elettroliti.

Nausea/vomito possono essere gestiti con la sospensione o la modifica della dose e/o il trattamento con altri antiemetici, in base all'indicazione clinica. La diarrea può essere trattata con la sospensione o la modifica della dose e/o con la somministrazione di antidiarroici. Per le linee guida sulla modifica della dose, consultare la Tabella 1 e la Tabella 2 nella rubrica «Posologia/impiego».

Calo ponderale e anoressia

Selinexor può causare calo ponderale e anoressia. Il peso corporeo, lo stato nutrizionale e il volume alimentare dei pazienti devono essere valutati prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento e secondo l'indicazione clinica. Il monitoraggio deve essere più frequente nei primi due mesi di trattamento. I pazienti che manifestano riduzione dell'appetito o calo ponderale di nuova insorgenza o in peggioramento possono necessitare di modifiche della dose, stimolanti dell'appetito e consulenza nutrizionale. Per le linee guida sulla modifica della dose, consultare la Tabella 1 e la Tabella 2 nella rubrica «Posologia/impiego».

Stato confusionale e capogiro

Selinexor può causare stati confusionali e capogiro. I pazienti devono essere avvertiti di evitare le situazioni in cui il capogiro o gli stati confusionali possono rappresentare un problema e di non assumere altri medicamenti che possono causare capogiro o stati confusionali senza un adeguato consiglio medico. Si deve raccomandare ai pazienti di non guidare veicoli né utilizzare macchine pesanti fino alla risoluzione dei sintomi (cfr. la rubrica «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Iponatremia

Selinexor può causare iponatremia. I livelli di sodio dei pazienti devono essere controllati prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento e secondo l'indicazione clinica. Il monitoraggio deve essere più frequente nei primi due mesi di trattamento. Il livello di sodio deve essere corretto in caso di iperglicemia concomitante (glucosio sierico > 150 mg/dl) e livelli sierici elevati di paraproteine. L'iponatremia deve essere trattata in base alle linee guida mediche (soluzione di cloruro di sodio endovenosa e/o compresse di sale), incluso un esame dell'alimentazione. Nei pazienti può essere necessario sospendere e/o adeguare la dose di selinexor. Per le linee guida sulla modifica della dose, consultare la Tabella 1 e la Tabella 2 nella rubrica «Posologia/impiego».

Cataratta

Selinexor può causare nuova insorgenza o peggioramento della cataratta. Negli studi clinici, si sono verificati casi di cataratta di grado 3 o 4 (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). In base all'indicazione clinica, può essere eseguito un esame oftalmologico. La cataratta deve essere trattata in base alle linee guida mediche, incluso l'intervento chirurgico, se giustificato.

Sindrome da lisi tumorale

È stata segnalata sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome, TLS) in pazienti in terapia con selinexor. I pazienti ad alto rischio di TLS devono essere monitorati attentamente. La TLS deve essere trattata immediatamente in conformità alle linee guida della struttura.

Sindrome cerebellare acuta

Una sindrome cerebellare acuta (acute cerebellar syndrome, ACS) non è stata segnalata nei pazienti con mieloma multiplo; tuttavia, 3 casi reversibili di ACS sono stati riportati in pazienti con anomalie cerebellari e altri tipi di tumore (tumore del pancreas e leucemia mieloide acuta) in terapia con selinexor.

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare una gravidanza o di astenersi dai rapporti sessuali durante il trattamento con selinexor e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose di selinexor.

Alle donne in età fertile e agli uomini in grado di concepire deve essere raccomandato di usare misure contraccettive efficaci, o di astenersi dall'attività sessuale, durante il trattamento con selinexor e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose di selinexor, al fine di evitare una gravidanza (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento, Fertilità»).

Altri componenti

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa da 20 mg, cioè essenzialmente 'senza sodio'.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altre sostanze sulla farmacocinetica del principio attivo selinexor

L'uso concomitante di induttori forti del CYP3A4 potrebbe determinare un'esposizione a selinexor ridotta. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di selinexor in caso di somministrazione concomitante di claritromicina, un inibitore forte del CYP3A4 (500 mg per via orale due volte al giorno per 7 giorni).

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di selinexor in caso di somministrazione concomitante di una dose giornaliera di paracetamolo fino a 1'000 mg.

Studi in vitro

Enzimi del CYP: selinexor non provoca alcuna inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4/5. Selinexor non è un induttore di CYP3A4, CYP1A2 o CYP2B6.

Sistemi enzimatici diversi dal CYP: selinexor è un substrato degli enzimi UGT e GST.

Sistemi dei trasportatori: selinexor inibisce OATP1B3, ma non altri trasportatori SLC (solute carrier). Selinexor non è un substrato di P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 o MATE2-K.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare una gravidanza o di astenersi dai rapporti sessuali durante il trattamento con selinexor e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose di selinexor. Per le donne in età fertile è raccomandato un test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento con selinexor.

Alle donne in età fertile e agli uomini in grado di concepire deve essere raccomandato di usare misure contraccettive efficaci, o di astenersi dall'attività sessuale, durante il trattamento con selinexor e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose di selinexor, al fine di evitare una gravidanza.

Gravidanza

A oggi non si dispone di esperienze con l'uso di selinexor in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato che selinexor può causare danni fetali (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). L'uso di selinexor non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Se la paziente inizia una gravidanza durante l'assunzione di selinexor, selinexor deve essere sospeso immediatamente e la paziente deve essere informata in merito al possibile rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se selinexor o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con selinexor e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Fertilità

In base ai risultati degli studi sugli animali, selinexor può compromettere la fertilità degli uomini e delle donne (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

NEXPOVIO ha un effetto sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Selinexor ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Selinexor può causare stanchezza, stati confusionali e capogiro. I pazienti devono essere avvertiti di evitare le situazioni in cui il capogiro o gli stati confusionali possono rappresentare un problema e di non assumere altri medicamenti che possono causare capogiro o stati confusionali senza un adeguato consiglio medico. Si deve raccomandare ai pazienti di non guidare veicoli o utilizzare macchine pesanti nel caso in cui manifestino tali sintomi.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di selinexor è stata valutata in 409 pazienti con mieloma multiplo, tra cui 214 pazienti nello studio STORM (nel quale selinexor è stato valutato in associazione a desametasone) e 195 pazienti nello studio BOSTON (nel quale selinexor è stato valutato in associazione a bortezomib e desametasone [SVd]).

Gli effetti indesiderati più comuni (≥30%) sono stati trombocitopenia (63%), nausea (60%), appetito ridotto (44%), anemia (34%), calo ponderale (33%), vomito (29%) e diarrea (27%).

Gli effetti indesiderati gravi più comunemente segnalati (≥10%) sono stati trombocitopenia (48%), anemia (20%), stanchezza (15%), neutropenia (14%) e iponatremia (12%).

La sicurezza di selinexor è stata valutata in 2'883 pazienti, in studi clinici in associazione con altri trattamenti, sia per tumori maligni ematologici sia per tumori solidi, in cui è stato osservato un profilo di sicurezza coerente.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza in base alla convenzione seguente:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Gli effetti indesiderati segnalati negli studi clinici con selinexor in pazienti affetti da mieloma multiplo sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3: Reazioni avverse da medicamenti osservate nei pazienti trattati con selinexor

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Infezioni

L'infezione è stata la tossicità non ematologica più comune.

Nello studio BOSTON, infezioni sono state segnalate nel 70% dei pazienti trattati con SVd e il 28% dei pazienti ha manifestato infezioni di grado 3 o 4. Infezioni gravi sono state segnalate nel 28% dei pazienti e infezioni letali si sono verificate nel 4% dei pazienti trattati. Le infezioni delle vie respiratorie superiori e l'infezione polmonare sono state le infezioni segnalate più comunemente (rispettivamente nel 21% e nel 15% dei pazienti). L'infezione ha determinato l'interruzione definitiva del trattamento nell'1% dei pazienti, la sospensione del trattamento nel 48% dei pazienti e una riduzione della dose nel 10% dei pazienti.

Nello studio STORM, infezioni sono state segnalate nel 53% dei pazienti trattati con Sd. Di questi casi, il 22% era di grado 3 o 4. Le infezioni delle vie respiratorie superiori e l'infezione polmonare sono state le infezioni segnalate più comunemente (rispettivamente nel 15% e nel 13% dei pazienti), laddove il 25% delle infezioni segnalate era di grado severo e nel 3% dei pazienti trattati ha avuto esito letale. L'infezione ha determinato l'interruzione definitiva del trattamento nel 7% dei pazienti, la sospensione del trattamento nel 19% dei pazienti e una riduzione della dose nell'1% dei pazienti.

Trombocitopenia

Nello studio BOSTON, trombocitopenia si è verificata nel 62% dei pazienti trattati con SVd e il 41% dei pazienti ha manifestato trombocitopenia di grado 3 o 4. La trombocitopenia è stata grave nel 2% dei pazienti. Tra il 41% di pazienti con trombocitopenia di grado 3 o 4, sono stati segnalati eventi di sanguinamento concomitanti di grado 3 o superiore (la concomitanza era definita come ± 5 giorni) nel 5% dei pazienti. Emorragie con esito letale si sono verificate nel 2% dei pazienti con trombocitopenia. La trombocitopenia ha determinato l'interruzione definitiva del trattamento nel 2% dei pazienti, la sospensione del trattamento nel 35% dei pazienti e una riduzione della dose nel 33% dei pazienti.

Nello studio STORM, trombocitopenia si è verificata nel 75% dei pazienti trattati con Sd e il 65% di queste reazioni avverse da medicamento era di grado 3 o 4. La trombocitopenia è stata grave nel 5% dei pazienti. Tra il 65% di pazienti con trombocitopenia di grado 3 o 4, sono stati segnalati eventi di sanguinamento concomitanti gravi/di grado 3 o superiore (la concomitanza era definita come ± 5 giorni) nel 5% dei pazienti. La trombocitopenia ha determinato l'interruzione definitiva del trattamento nel 3% dei pazienti, la sospensione del trattamento nel 22% dei pazienti e una riduzione della dose nel 32% dei pazienti.

La trombocitopenia può essere gestita con modifiche della dose (cfr. «Posologia/impiego»), misure terapeutiche di supporto e trasfusioni di piastrine. I pazienti devono essere monitorati per individuare segni e sintomi di emorragie e devono essere valutati immediatamente (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Neutropenia

Nello studio BOSTON, neutropenia si è verificata nel 16% dei pazienti trattati con SVd e il 10% dei pazienti ha manifestato neutropenie di grado 3 o 4. La neutropenia è stata grave nell'1% dei pazienti. Nessuno dei pazienti ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di neutropenia, nel 9% dei pazienti il trattamento è stato sospeso e nel 5% la dose è stata ridotta.

Neutropenia febbrile, classificata come grave, si è verificata in un paziente (<1%) trattato con SVd ed è stata di grado 4. La neutropenia febbrile ha determinato la sospensione del trattamento e la riduzione della dose, ma non l'interruzione definitiva del trattamento. Tra i 19 di pazienti con neutropenia di grado 3 o superiore, sono state segnalate infezioni concomitanti gravi/di grado 3 o superiore (concomitanza definita come ± 5 giorni) in 3 pazienti (16%). Le infezioni concomitanti di grado 3 o superiore erano infezione delle vie respiratorie inferiori, bronchite e infezione auricolare (1 paziente ciascuna).

Nello studio STORM, neutropenia si è verificata nel 36% dei pazienti trattati con Sd e il 25% dei casi era di grado 3 o 4. La neutropenia è stata grave nell'1% dei pazienti. Nessuno dei pazienti ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di neutropenia, nel 2% dei pazienti il trattamento è stato sospeso e nel 6% la dose è stata ridotta.

Neutropenia febbrile si è verificata nel 3% dei pazienti; tutti i casi sono stati di grado 3 o 4. La neutropenia febbrile è stata classificata come grave nel 2% dei pazienti e ha determinato l'interruzione definitiva del trattamento, la sospensione del trattamento o una riduzione della dose in meno dell'1% dei pazienti (ciascuna). Tra i 53 pazienti con neutropenia di grado 3 o superiore, sono state segnalate infezioni concomitanti gravi/di grado 3 o superiore (concomitanza definita come ± 5 giorni) in 6 pazienti (11%). Le infezioni concomitanti di grado 3 o superiore segnalate più comunemente erano infezione delle vie urinarie (3 pazienti) e sepsi (2 pazienti).

Anemia

Nello studio BOSTON, anemia si è verificata nel 37% dei pazienti trattati con SVd e il 16% dei pazienti ha manifestato anemia di grado 3; nessun paziente ha avuto anemia di grado 4 o 5. L'anemia è stata grave nel 3% dei pazienti. L'anemia ha determinato l'interruzione definitiva del trattamento nell'1% dei pazienti, la sospensione del trattamento nel 6% dei pazienti e una riduzione della dose nel 3% dei pazienti.

Nello studio STORM, anemia si è verificata nel 61% dei pazienti trattati con Sd, di cui il 44% era di grado 3 o 4. L'anemia è stata grave nel 3% dei pazienti. L'anemia ha determinato l'interruzione definitiva del trattamento in <1% dei pazienti, la sospensione del trattamento nel 4% dei pazienti e una riduzione della dose nell'1% dei pazienti.

L'anemia può essere gestita con modifiche della dose (cfr. la rubrica «Posologia/impiego») e con trasfusioni di sangue intero e/o somministrazione di eritropoietina, in base alle linee guida mediche. Le linee guida di modifica della dose sono riportate nella Tabella 2 nella rubrica «Posologia/impiego».

Tossicità gastrointestinale

Nello studio BOSTON, nausea si è verificata nel 50% dei pazienti trattati con SVd e l'8% dei pazienti ha manifestato nausea di grado 3 o 4. La nausea è stata grave nel 2% dei pazienti. Con la somministrazione di antiemetici la durata mediana della nausea è migliorata di 10 giorni. La nausea ha determinato l'interruzione definitiva del trattamento nel 3% dei pazienti, la sospensione del trattamento nel 7% dei pazienti e una riduzione della dose nel 7% dei pazienti.

Vomito si è verificato nel 21% dei pazienti trattati con SVd e il 4% dei pazienti ha manifestato vomito di grado 3. Nessun paziente ha manifestato vomito di grado 4. Il vomito è stato grave nel 4% dei pazienti. Il vomito ha determinato l'interruzione definitiva del trattamento nel 2% dei pazienti, la sospensione del trattamento nel 3% dei pazienti e una riduzione della dose nel 3% dei pazienti.

Diarrea si è verificata nel 33% dei pazienti trattati con SVd e il 7% dei pazienti ha manifestato diarrea di grado 3 o 4. La diarrea è stata grave nel 4% dei pazienti. La diarrea ha determinato l'interruzione definitiva del trattamento nell'1% dei pazienti, la sospensione del trattamento nell'8% dei pazienti e una riduzione della dose nel 2% dei pazienti.

Nello studio STORM, nausea/vomito si sono verificati nel 79% dei pazienti trattati con Sd; il 10% di questi casi era di grado 3 o 4 e nel 3% dei pazienti era grave. Con la somministrazione di antiemetici la durata mediana della nausea o del vomito è migliorata di 3 giorni.

Nausea/vomito hanno determinato l'interruzione definitiva del trattamento nel 5% dei pazienti, la sospensione del trattamento nell'8% dei pazienti e una riduzione della dose nel 5% dei pazienti.

Diarrea si è verificata nel 47% dei pazienti trattati con Sd; di questi casi, il 7% era di grado 3 o 4 e la diarrea è stata grave nel 2% dei pazienti. La diarrea ha determinato l'interruzione definitiva del trattamento nell'1% dei pazienti, la sospensione del trattamento nel 2% dei pazienti e una riduzione della dose nell'1% dei pazienti.

Iponatremia

Nello studio BOSTON, iponatremia si è verificata nell'8% dei pazienti trattati con SVd e il 5% dei pazienti ha manifestato iponatremia di grado 3 o 4. L'iponatremia è stata grave in <1% dei pazienti. La maggior parte dei casi di iponatremia non è stata associata a sintomi. Non sono stati segnalati casi di crisi convulsive concomitanti. Non vi sono state interruzioni definitive del trattamento dovute a iponatremia, in <1% dei pazienti con iponatremia il trattamento è stato sospeso e nell'1% la dose è stata ridotta.

Nello studio STORM, iponatremia si è verificata nel 40% dei pazienti trattati con Sd, di questi casi il 24% era di grado 3 o 4. L'iponatremia è stata grave nel 3% dei pazienti. La maggior parte dei casi di iponatremia non è stata associata a sintomi. Non sono stati segnalati casi di crisi convulsive concomitanti. Non vi sono state interruzioni definitive del trattamento dovute a iponatremia, nel 6% dei pazienti con iponatremia il trattamento è stato sospeso e nell'1% la dose è stata ridotta.

Cataratta

Nello studio BOSTON, nei pazienti trattati con SVd, l'incidenza di nuova insorgenza o peggioramento della cataratta con necessità di intervento clinico è stata del 24%. Il tempo mediano alla nuova insorgenza di cataratta è stato di 233 giorni. Il tempo mediano al peggioramento della cataratta nei pazienti che presentavano cataratta all'inizio della terapia con selinexor è stato di 261 giorni (SVd). Non vi sono state interruzioni definitive del trattamento dovute a cataratta, nel 4% dei pazienti il trattamento è stato sospeso e nel 3% la dose è stata ridotta. Cataratta di grado 3 o 4 è stata osservata nell'11,3% dei pazienti nel braccio SVd e nel 2% dei pazienti nel braccio Vd dello studio BOSTON, con casi gravi di cataratta osservati in 9 pazienti nel braccio SVd. La cataratta deve essere trattata in base alle linee guida mediche, incluso l'intervento chirurgico, se giustificato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia/impiego»).

Sindrome da lisi tumorale

In un (<1%) paziente (trattato con selinexor) si è verificata sindrome da lisi tumorale (TLS), classificata di grado 3 e grave. I pazienti ad alto rischio di TLS devono essere monitorati attentamente. La TLS deve essere trattata immediatamente in conformità alle linee guida della struttura (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di più dosi di selinexor fino a 175 mg due volte alla settimana sull'intervallo QTc è stato valutato in pazienti con tumori maligni ematologici pesantemente pretrattati. Alle dosi terapeutiche, selinexor non ha avuto un effetto marcato (ossia non superiore a 20 ms) sull'intervallo QTc. Nello studio BOSTON, 8 pazienti nel braccio SVd (8%) e 1 paziente nel braccio Vd (2%) hanno manifestato durante lo studio un aumento del QTc rispetto al basale >60. Di questi pazienti, 2 hanno avuto un aumento del QTcF a >500 ms nel braccio SVd. Non sono stati segnalati casi di torsione di punta o altra aritmia ventricolare.

Popolazioni speciali

Anziani

Nello studio BOSTON, tra i pazienti con mieloma multiplo trattati con SVd, il 56% era di età pari o superiore a 65 anni e il 17% di età pari o superiore a 75 anni. Il confronto tra pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti più giovani ha evidenziato nei pazienti più anziani un'incidenza più elevata di interruzione definitiva del trattamento a causa di un effetto indesiderato (28% vs 13%) e un'incidenza più elevata di effetti indesiderati gravi (57% vs 51%).

Nello studio STORM, tra i pazienti con mieloma multiplo trattati con Sd, il 47% era di età pari o superiore a 65 anni e l'11% di età pari o superiore a 75 anni. Il confronto tra pazienti di età pari o superiore a 75 anni e pazienti più giovani ha evidenziato tra i pazienti più anziani un'incidenza più elevata di interruzione definitiva del trattamento a causa di un effetto indesiderato (52% vs 25%), un'incidenza più elevata di effetti indesiderati gravi (74% vs 59%) e un'incidenza più elevata di effetti indesiderati letali (22% vs 8%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Elecronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In generale, posologie eccessive sono state associate a effetti indesiderati simili a quelli segnalati per la posologia standard e generalmente sono stati reversibili entro una settimana.

Segni e sintomi

I possibili sintomi acuti sono nausea, vomito, diarrea, disidratazione e confusione. I possibili segni potenziali sono bassi livelli di sodio, enzimi epatici elevati e conta ematica bassa. I pazienti devono essere strettamente monitorati ed eventualmente trattati con misure terapeutiche di supporto. Ad oggi non sono stati segnalati casi fatali dovuti a posologia eccessiva.

Trattamento

In caso di posologia eccessiva, il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati e sottoposto immediatamente a un trattamento sintomatico appropriato.

Proprietà/Effetti

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici.

Codice ATC:

L01XX66

Meccanismo d'azione

Selinexor è un inibitore selettivo dell'esportazione nucleare (selective inhibitor of nuclear export, SINE) covalente, reversibile, che blocca specificamente l'esportina 1 (exportin 1, XPO1). XPO1 è il principale mediatore dell'esportazione nucleare di molte proteine cargo, comprese le proteine di soppressione tumorale (tumour suppressor proteins, TSP), i regolatori della crescita e gli mRNA delle proteine di promozione della crescita (oncogene). L'inibizione di XPO1 da parte di selinexor determina un marcato accumulo di TSP nel nucleo della cellula, l'arresto del ciclo cellulare, la riduzione di diverse oncoproteine, quali c-Myc e ciclina D1, e l'apoptosi delle cellule tumorali. L'associazione di selinexor e desametasone ha mostrato effetti citotossici sinergici nel mieloma multiplo in vitro e un'aumentata attività antitumorale nei modelli di xenotrapianto murino di mieloma multiplo in vivo, inclusi quelli resistenti agli inibitori del proteasoma.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

L'efficacia di NEXPOVIO in associazione a desametasone è stata valutata nello studio KPC-330-012 (STORM), uno studio di fase 2, multicentrico, a braccio singolo, in aperto, a cui hanno partecipato pazienti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario (relapsed and/or refractory multiple myeloma, RRMM). Per essere inclusi nella parte 2 dello studio STORM, i pazienti dovevano avere una malattia misurabile in base ai criteri dell'Internatinal Myeloma Working Group (IMWG), essere stati precedentemente trattati con almeno tre regimi di trattamento antimieloma, tra cui un principio attivo alchilante, glucocorticoidi, bortezomib, carfilzomib, lenalidomide, pomalidomide e un anticorpo monoclonale anti-CD38, e la loro malattia doveva essere risultata refrattaria ai glucocorticoidi, a un inibitore del proteasoma, a un medicamento immunomodulatore, a un anticorpo monoclonale anti-CD38 e all'ultima linea di trattamento somministrata. I pazienti dovevano presentare un performance status secondo l'ECOG ≤2, nonché funzionalità epatica, renale ed ematopoietica adeguate. Amiloidosi sistemica da catene leggere, mieloma attivo del sistema nervoso centrale, neuropatia periferica di grado 3 o superiore oppure neuropatia dolorosa di grado 2 o superiore costituivano criteri di esclusione.

I pazienti sono stati trattati con 80 mg di selinexor in associazione a 20 mg di desametasone nei giorni 1 e 3 di ogni settimana. Il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia, al decesso o a una tossicità inaccettabile.

Tra i pazienti arruolati nella parte 2 dello studio STORM (n = 123), ottantatré (83) pazienti avevano RRMM refrattario a due inibitori del proteasoma (bortezomib, carfilzomib), a due immunomodulatori (lenalidomide, pomalidomide) e a un anticorpo monoclonale anti-CD38 (daratumumab). La durata mediana del trattamento con selinexor in questi 83 pazienti è stata di 9 settimane (intervallo da 1 a 61 settimane). La dose totale mediana di selinexor era 880 mg (intervallo da 160 a 6'220 mg), con una dose mediana di 105 mg (intervallo da 22 a 180 mg) ogni settimana.

Degli 83 pazienti con malattia penta-refrattaria (refrattaria a bortezomib [B], carfilzomib [C], lenalidomide [L], pomalidomide [P] e daratumumab [D]), la maggior parte era di sesso maschile (61%) e l'età media era di 65 anni (intervallo 40-86). La durata media dalla diagnosi era di 7 anni e i pazienti erano stati sottoposti in media a 8 terapie precedenti (intervallo 4-18). La maggior parte dei pazienti (81%) era già stata sottoposta a trapianto di cellule staminali, tra questi il 28% a più di due trapianti precedenti; mentre 2 pazienti avevano già ricevuto una terapia cellulare CAR-T. La maggior parte dei pazienti aveva un PS ECOG di 0 o 1 (89%), stadio II secondo il Revised Integrated Staging System (68%) ed era considerata ad alto rischio sulla base dei marcatori citogenetici del rispettivo mieloma multiplo (57%).

L'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta globale (ORR), valutato da un comitato di revisione indipendente sulla base dei criteri uniformi di risposta dell'IMWG per il mieloma multiplo. La risposta è stata valutata mensilmente e in base alle linee guida dell'IMWG. La Tabella 5 presenta una panoramica dei risultati di efficacia.

Tabella 5. Risultati di efficacia: secondo valutazione dal comitato di revisione indipendente (STORM, pazienti adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno 4 terapie precedenti, sono risultati refrattari ad almeno due inibitori del proteasoma, due immunomodulatori e un anticorpo monoclonale anti-CD38 e sono stati trattati con 80 mg di selinexor e 20 mg di desametasone due volte alla settimana)

sCR = risposta completa stringente, CR = risposta completa, VGPR = risposta parziale molto buona, PR = risposta parziale

Questi risultati di efficacia corrispondono a un'analisi alla data di cut-off del 26 luglio 2019.

L'analisi dell'OS è stata eseguita fino al cut-off di settembre 2019. La durata della sopravvivenza globale (OS) mediana determinata nella popolazione penta-refrattaria dello studio STORM (n = 83) è stata di 8 mesi. Il numero di decessi è stato pari a 54.

Bambini e adolescenti

L'efficacia di NEXPOVIO nei bambini e negli adolescenti finora non è stata esaminata.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di selinexor, il picco di concentrazione plasmatica, C_max, viene raggiunto entro 4 ore. La somministrazione concomitante di un pasto ad alto contenuto di grassi (800-1000 calorie con circa il 50% di contenuto calorico totale del pasto costituito da grassi) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di selinexor.

Distribuzione

Selinexor è legato per il 95,0% alle proteine plasmatiche umane. In un'analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione, il volume di distribuzione (Vd/F) apparente di selinexor era di 133 l nei pazienti oncologici.

Metabolismo

Selinexor è metabolizzato dal CYP3A4, da molteplici UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) e dalle glutatione-S transferasi (GST).

Eliminazione

Dopo una singola dose di 80 mg di selinexor, l'emivita (t_½) media è compresa tra 6 e 8 ore. In un'analisi di PK di popolazione, la clearance totale (CL/F) apparente di selinexor era di 18,6 l/ora nei pazienti oncologici.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'età (da 18 a 94 anni), il sesso o l'origine etnica non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di selinexor.

Nella serie di dati di PK di popolazione, l'età e l'origine etnica non sono state identificate come covariata significativa; il sesso è stato identificato come covariata significativa.

Disturbi della funzionalità epatica

L'analisi di PK di popolazione ha indicato che un disturbo della funzionalità epatica lieve (bilirubina > 1-1,5 volte l'ULN o AST > ULN, ma bilirubina ≤ ULN, n = 119) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla PK di selinexor. Risultati simili sono stati osservati in un piccolo numero di pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (bilirubina > 1,5-3 volte l'ULN; qualsiasi valore di AST, n = 10) e severo (bilirubina > 3 volte l'ULN; qualsiasi valore di AST, n = 3).

Disturbi della funzionalità renale

Il grado di disturbo della funzionalità renale è stato determinato sulla base della clearance della creatinina stimata secondo la formula di Cockcroft-Gault. I risultati delle analisi PK di popolazione dei pazienti con funzionalità renale normale (n = 283, CL_cr: ≥90 ml/min) disturbo della funzionalità renale lieve (n = 309, CL_cr: da 60 a 89 ml/min), moderato (n = 185, CL_cr: da 30 a 59 ml/min) o severo (n = 13, CL_cr: da 15 a 29 ml/min) hanno indicato che la clearance della creatinina non avuto alcun effetto sulla PK di NEXPOVIO. Pertanto, non ci si attende che un disturbo della funzionalità renale lieve, moderato o severo alteri la PK di selinexor e non sono necessari adeguamenti della dose di selinexor in caso di disturbi della funzionalità renale.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Nello studio a dosi ripetute della durata di 13 settimane, condotto sui ratti, sono stati osservati riduzioni del guadagno ponderale e del consumo di cibo, nonché ipoplasia ematopoietica/linfoide ed effetti sugli organi riproduttivi maschili/femminili. Nello studio della durata di 13 settimane, condotto sulle scimmie, sono stati osservati calo ponderale, effetti gastrointestinali e deplezione linfoide/ematologica come effetti correlati al trattamento. Le tossicità gastrointestinali, tra cui anoressia, riduzioni del guadagno ponderale e ridotto consumo di cibo, sono state classificate come mediate dal SNC. Non è stato possibile stabilire alcun margine di sicurezza per queste tossicità.

Genotossicità

Selinexor non è risultato mutageno in un test di mutazione batterica inversa. Selinexor non è risultato clastogeno né nel test citogenetico in vitro su linfociti umani né nel test del micronucleo in vivo sui ratti.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con selinexor.

Tossicità riproduttiva

Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali con selinexor. In studi di tossicità orale per somministrazione ripetuta, selinexor è stato somministrato per un massimo di 13 settimane a ratti e scimmie. Nei ratti è stata osservata una riduzione di spermatozoi, spermatidi e cellule germinali negli epididimi e nei testicoli nonché una riduzione dei follicoli ovarici e, nelle scimmie, è stata osservata una singola necrosi cellulare dei testicoli. Questi effetti sono stati osservati a esposizioni sistemiche rispettivamente di circa 0,11, 0,28 e 0,53 volte l'esposizione (AUC_last) nell'essere umano alla dose umana raccomandata di 80 mg. Effetti sullo sviluppo sono stati osservati con l'esposizione giornaliera di femmine di ratto gravide a esposizioni sistemiche inferiori all'esposizione (AUC_last) negli esseri umani alla dose umana raccomandata di 80 mg.

Altre tossicità

Un test di sensibilizzazione condotto sulle cavie ha mostrato che selinexor nel 25% ha indotto una lieve ipersensibilità da contatto di grado II dopo 24 e 48 ore.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e a temperature non superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da esso derivanti devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale vigente.

Numero dell'omologazione

69230 (Swissmedic).

Confezioni

Ogni confezione esterna contiene quattro confezioni interne a prova di bambino, ciascuna con un blister da 2, 3, 4, 5 o 8 compresse rivestite con film, per un totale di 8, 12, 16, 20 o 32 compresse rivestite con film in ciascuna confezione esterna.

NEXPOVIO, 8 compresse rivestite con film da 20 mg (A)

NEXPOVIO, 12 compresse rivestite con film da 20 mg (A)

NEXPOVIO, 16 compresse rivestite con film da 20 mg (A)

NEXPOVIO, 20 compresse rivestite con film da 20 mg (A)

NEXPOVIO, 32 compresse rivestite con film da 20 mg (A)

Titolare dell’omologazione

Stemline Therapeutics Switzerland GmbH, Zugo

Stato dell'informazione

Dicembre 2024