â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
VEOZA™
Astellas Pharma AG
Composizione
Principi attivi
Fezolinetant
Sostanze ausiliarie
Mannitolo (E421), idrossipropilcellulosa (E463), idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione (E463a), cellulosa microcristallina (E460), magnesio stearato (E470b), ipromellosa (E464), talco (E553b), macrogol 8000 (E1521), biossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso (E172).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
VEOZA compresse rivestite con film di fezolinetant da 45 mg.
Le compresse rivestite con film sono rotonde, rosse, con impresso il logo Astellas e il numero «645» sullo stesso lato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento dei sintomi vasomotori (VMS) da moderati a gravi nelle pazienti in postmenopausa.
Posologia/Impiego
La dose raccomandata è una compressa di 45 mg una volta al giorno.
La dose massima è di 45 mg al giorno.
Non sono disponibili dati relativi a una durata della terapia superiore a 12 mesi. Pertanto, il rapporto rischio/beneficio deve essere esaminato dopo il primo anno di trattamento, tenendo in considerazione in particolare eventuali aumenti delle transaminasi (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Modo di somministrazione
VEOZA deve essere assunto una volta al giorno all'incirca alla stessa ora.
La compressa deve essere ingerita con una piccola quantità di liquido. Le compresse non devono essere masticate, tagliate o tritate in altro modo. L'assunzione può avvenire indipendentemente dai pasti.
Raccomandazioni posologiche speciali
Pazienti anziani
Non sono disponibili dati sull'inizio della terapia a partire dai 65 anni. In questa fascia d'età, l'impiego di VEOZA deve avvenire solo in casi giustificati.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di fezolinetant in questa popolazione non sono state valutate. VEOZA non ha indicazioni in questa fascia d'età.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
VEOZA non è stato studiato nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (Child-Pugh C) (vedere «Farmacocinetica»). VEOZA è controindicato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati o gravi (Child-Pugh B o C).
L'uso di VEOZA non è raccomandato in pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A) (v. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
VEOZA è controindicato nelle pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), comprese quelle con insufficienza renale terminale (v. «Farmacocinetica»).
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per le pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi (eGFR da 60 a <90 ml/min/1,73 m2) o moderati (eGFR da 30 a <60 ml/min/1,73 m2) (vedere «Farmacocinetica»).
Controindicazioni
Insufficienza epatica moderata o grave (Child Pugh B o C)
Insufficienza renale grave o terminale (ovvero, eGFR <30 ml/min/1,73 m2)
Assunzione concomitante di inibitori del CYP1A2 (vedere «Interazioni»)
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di cui alla rubrica «Composizione»
Avvertenze e misure precauzionali
In caso di trattamento a lungo termine, la persistenza dell'indicazione deve essere verificata regolarmente.
Uso in pazienti con tumori estrogeno-dipendenti
Fezolinetant non è stato studiato in pazienti con carcinoma mammario preesistente o pregresso o altri tumori estrogeni-dipendenti. Ciò è particolarmente vero per le pazienti in terapia antiestrogenica (che è associata a VMS gravi e/o ad altre carenze di estrogeni). Pertanto non è possibile fornire affermazioni in merito alla sicurezza della terapia con VEOZA in questa popolazione e la decisione di trattare queste pazienti con fezolinetant deve essere basata sulla valutazione del rischio/beneficio individuale.
Epatotossicità
Dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio, nelle pazienti trattate con fezolinetant è stato osservato un aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) e/o dell'aspartato aminotransferasi (AST) a valori più di 3 volte superiori al limite massimo dell'intervallo normale (ULN), compresi casi gravi con concomitante innalzamento della bilirubina totale e/o della fosfatasi alcalina (ALP) e sintomi di danni epatici (vedere «Effetti indesiderati»). Gli aumenti dei valori di funzionalità epatica e i sintomi erano generalmente reversibili dopo l'interruzione della terapia.
Prima di iniziare il trattamento, deve essere valutata la funzionalità epatica (ALT, AST, ALP e bilirubina). Il trattamento non andrebbe iniziato se ALT o AST risultano più di 2 volte superiori al limite massimo dell'intervallo normale (ULN) o se la bilirubina totale è elevata. Il controllo dovrebbe essere effettuato ogni mese durante i primi tre mesi di trattamento. Dovrebbero essere effettuati ulteriori controlli a discrezione del medico curante, in base alla situazione di rischio individuale, e in caso di sintomi che potrebbero indicare un danno epatico (come affaticamento di nuova insorgenza, riduzione dell'appetito, nausea, vomito, prurito, ittero, feci pallide, urine scure o dolore addominale).
Se le pazienti manifestano segni o sintomi suggestivi di tossicità epatica, è necessario sospendere immediatamente il trattamento con fezolinetant, consultare un medico ed eseguire esami di laboratorio per la funzionalità epatica.
Fezolinetant deve essere interrotto se si riscontrano i seguenti valori:
·aumento di una transaminasi superiore a 5 volte l'ULN
·aumento di una transaminasi superiore a 3 volte l'ULN e bilirubina totale superiore a 2 volte l'ULN.
I valori della funzionalità epatica devono continuare a essere monitorati fino alla loro normalizzazione. È necessario escludere altre cause che potrebbero aver portato a un aumento dei valori epatici.
In un'analisi farmacocinetica della popolazione, i valori basali dei test di funzionalità epatica erano un fattore di rischio rilevante per l'aumento delle transaminasi.
Inibitori del CYP1A2
In uno studio di interazione, la somministrazione concomitante con il potente inibitore del CYP1A2 fluvoxamina ha determinato un aumento dell'AUC di fezolinetant a 9,4 volte (vedere «Interazioni»). In base al modello PBPK, i tipici inibitori moderati (come la mexiletina) probabilmente aumentano l'AUC fino a tre volte e i tipici inibitori deboli (come la cimetidina) fino a circa il doppio. Fezolinetant non deve essere usato in concomitanza con gli inibitori del CYP1A2 (vedere «Controindicazioni»).
Terapia ormonale sostitutiva (HRT)
L'uso concomitante di fezolinetant con una HRT sistemica o topica non è stato studiato e pertanto l'uso di VEOZA con una HRT sistemica non è raccomandato.
Menopausa indotta da farmaci
Il fezolinetant è stato studiato solo nelle pazienti in menopausa naturale o chirurgica. Non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza per il trattamento dei sintomi vasomotori nella menopausa indotta da farmaci (ad es. con analoghi del GnRH). La decisione di trattare queste donne con fezolinetant deve essere basata sulla valutazione del rischio/beneficio individuale.
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Il fezolinetant è metabolizzato principalmente dal CYP1A2 e, in misura minore, dal CYP2C9 e dal CYP2C19.
In vitro, fezolinetant e il suo metabolita principale ES259564 non sono inibitori di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Fezolinetant ed ES259564 non sono induttori di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4.
Il principale metabolita ES259564 è un substrato della P-glicoproteina (P-gp), ma non un inibitore della P-gp. Il fezolinetant non è un substrato né un inibitore della P-gp. Fezolinetant ed ES259564 non sono substrati di BCRP, OATP1B1 e OATP1B3. Inoltre, ES259564 non è un substrato di OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2-K .
Effetto di altri medicamenti sulla farmacocinetica di fezolinetant
Inibitori del CYP1A2
Quando fezolinetant viene somministrato in concomitanza con gli inibitori del CYP1A2, la Cmax e l'AUC di fezolinetant nel plasma aumentano.
La somministrazione concomitante di fluvoxamina, un potente inibitore del CYP1A2, ha determinato un aumento della Cmax di fezolinetant di 1,8 volte e dell'AUC di 9,4 volte. Non è stata osservata alcuna variazione del tmax.
Non sono stati condotti studi di interazione con inibitori moderati o lievi del CYP1A2. Sulla base di modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia è stato previsto un aumento della Cmax di fezolinetant da 1,3 a 1,9 volte e dell'AUCinf da 3,2 a 4,5 volte dopo la somministrazione concomitante con mexiletina (inibitore del CYP1A2 moderato) a una dose di 200 mg o 400 mg ogni 8 ore.
Sulla base di modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia è stato previsto un aumento della Cmax di fezolinetant da 1,3 a 1,5 volte e dell'AUCinf da 1,6 a 2,1 volte dopo la somministrazione concomitante con cimetidina (inibitore del CYP1A2 debole) a una dose di 300 mg ogni 6 ore o di 400 mg ogni 12 ore.
L'uso concomitante di inibitori del CYP1A2 con fezolinetant è controindicato.
Induttori del CYP1A2
Il fumo (un induttore moderato di CYP1A2) ha determinato una riduzione del 28% della Cmax e del 52% dell'AUC di fezolinetant rispetto alle non fumatrici. Queste differenze nell'esposizione sono considerate non clinicamente rilevanti. Non si raccomandano aggiustamenti di base della dose nelle donne fumatrici.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati sull'uso di fezolinetant nelle donne in gravidanza. Durante la gravidanza non esiste alcuna indicazione per la terapia con VEOZA. Studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici») a dosi elevate.
Allattamento
Non è noto se fezolinetant venga escreto nel latte materno e non sono disponibili dati sui possibili effetti di fezolinetant sulla produzione di latte o sul neonato allattato al seno. Negli animali, il fezolinetant viene escreto nel latte. Pertanto, l'uso di VEOZA nelle donne che allattano al seno non è raccomandato.
Fertilità
Non sono disponibili dati sui possibili effetti di fezolinetant sulla fertilità umana.
In uno studio sulla fertilità nelle femmine di ratto, fezolinetant non ha avuto alcun effetto sulla fertilità (vedere la sezione «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito.
Effetti indesiderati
La sicurezza di fezolinetant è stata valutata in 2'203 donne in post-menopausa con VMS trattate con fezolinetant 30 mg o 45 mg una volta al giorno in studi clinici di fase III.
Negli studi di fase III, gli effetti indesiderati più comuni con fezolinetant sono stati diarrea (3,2%) e insonnia (3,0%). Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione di fezolinetant 45 mg sono stati un aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) (0,3%) e dell'insonnia (0,2%).
Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati o segnalati spontaneamente negli studi clinici con fezolinetant, secondo la classificazione MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1'000 a < 1/100); raro (da ≥1/10'000 a < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000); frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema nervoso
Comune: Insonnia
Patologie gastrointestinali
Comune: Diarrea, dolore addominale.
Patologie epatobiliari
Comune: Aumento delle transaminasi.
Non nota1: epatotossicità.
1 Durante la somministrazione di fezolinetant dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio, sono state segnalate reazioni avverse al farmaco di cui la frequenza non è nota. Poiché sono state segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la relativa frequenza o stabilire una relazione causale con il medicinale.
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Epatotossicità
Nei tre studi di fase III, il 2,3% delle pazienti trattate con fezolinetant (con un tasso di incidenza aggiustato per la durata dell'esposizione pari a 2,7 casi per 100 anni-femmina) ha manifestato aumenti dell'alanina aminotransferasi (ALT) e/o dell'aspartato aminotransferasi (AST) fino a >3 volte il limite superiore dell'intervallo normale (ULN). Con il placebo, tali aumenti sono stati osservati nello 0,9% delle pazienti (o 1,5 casi per 100 anni-femmina). I casi con un aumento delle transaminasi a valori >5x l'ULN sono stati rari. Non sono stati inoltre osservati casi di aumento della bilirubina a >2x l'ULN. Gli aumenti delle transaminasi sono stati riscontrati generalmente entro i primi tre mesi di trattamento, sono stati generalmente asintomatici e, nella maggior parte dei casi, reversibili nonostante la continuazione della terapia.
Dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio, sono stati segnalati casi gravi di epatotossicità con aumenti dei valori di ALT e/o AST superiori a >10x l'ULN e concomitante innalzamento della bilirubina totale e/o della fosfatasi alcalina (ALP) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). In alcuni casi, gli aumenti dei valori di funzionalità epatica sono stati associati a segni o sintomi di danni epatici.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Segni e sintomi
La dose massima tollerata è stata determinata a 900 mg. Con questa dose sono stati osservati mal di testa, nausea e parestesie.
Trattamento
In caso di sovradosaggio, la paziente deve essere monitorata attentamente. Si deve prendere in considerazione un trattamento di supporto.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
G02CX06
Meccanismo d'azione
Il fezolinetant è un antagonista selettivo non ormonale del recettore della neurochinina 3 (NK3) che blocca il legame della neurochinina B (NKB) con il neurone della chisspeptina/neurochinina B/dinorfina (KNDy), modulando l'attività neuronale nel centro termoregolatorio. Il fezolinetant si lega al recettore NK3 con alta affinità. Questa affinità è 450 volte superiore a quella del legame con i recettori NK1 o NK2.
Il centro termoregolatorio dell'ipotalamo è innervato dai neuroni KNDy, inibiti dagli estrogeni e stimolati dal neuropeptide NKB. Durante la menopausa, questo equilibrio è influenzato dalla diminuzione dei livelli di estrogeni. Inoltre, la trasmissione del segnale LCA aumenta l'attività dei neuroni KNDy, con conseguente ipertrofia dei neuroni KNDy e alterazione dell'attività del centro termoregolatorio. Di conseguenza, i sintomi sono chiamati sintomi vasomotori (VMS).
Farmacodinamica
La somministrazione di fezolinetant ripristina l'equilibrio alterato nel centro termoregolatorio. Ciò riduce il numero e il grado di gravità dei VMS nelle donne in post-menopausa.
Nelle donne in post-menopausa, al momento della concentrazione di picco di fezolinetant è stata osservata una riduzione temporanea dei livelli sierici di ormone luteinizzante (LH). Il significato clinico di questo risultato non è chiaro. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti o tendenze chiare per l'ormone follicolo-stimolante (FSH), l'estradiolo, il testosterone e il deidroepiandrosterone solfato.
Farmacologia di sicurezza
È stato utilizzato un approccio basato su modello per valutare il potenziale rischio di prolungamento del QT con fezolinetant. Il modello non prevedeva un prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QTc a livelli terapeutici o sovraterapeutici.
Efficacia clinica
SKYLIGHT 1 e SKYLIGHT 2
L'efficacia di fezolinetant è stata valutata in due studi di fase III, randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, condotti su n=1.022 donne in post-menopausa con VMS da moderati a gravi. Sono state incluse le pazienti di età compresa tra 40 e 65 anni che presentavano in un periodo di screening almeno 7-8 vampate di calore da moderate a gravi al giorno (o almeno 50-60 alla settimana). Le pazienti sono state randomizzate 1:1:1 a 30 mg di fezolinetant, 45 mg di fezolinetant o placebo. La fase in doppio cieco è stata seguita da un'estensione in aperto di 40 settimane in cui tutte le pazienti sono state trattate con fezolinetant. L'età media delle pazienti arruolate era di 54 anni; l'80% delle pazienti erano bianche, il 17% nere e l'1% asiatiche.
La popolazione dello studio includeva pazienti in menopausa naturale (78%) e dopo ovariectomia (22%) e pazienti naïve (79%) e pazienti in terapia con precedente terapia ormonale sostitutiva (HRT) (20%); il 33% delle pazienti aveva un'anamnesi di isterectomia.
Gli studi hanno evidenziato quattro punti co-primari, ovvero la variazione rispetto al basale nella frequenza e gravità dei VMS da moderati a gravi dopo 4 e 12 settimane di terapia, rispettivamente.
Per entrambe le dosi studiate è stata dimostrata una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo in tutti e quattro i punti co-primari. Il numero giornaliero di VMS da moderati a gravi è diminuito di 6,4 con fezolinetant 30 mg e di 6,9 con fezolinetant 45 mg alla settimana 12 rispetto a una diminuzione di 4,4 con placebo. Il punteggio di gravità è diminuito di 0,6 con 30 mg rispetto a una riduzione di 0,4 con placebo, a partire da un basale di circa 2,4 alla settimana 12, e di quasi 0,7 con 45 mg. I risultati per gli endpoint secondari valutati (compresi i questionari sulla salute come MENQoL) erano coerenti.
Nel corso della prima settimana di trattamento si è verificata una riduzione clinicamente rilevante del numero e della gravità dei VMS da moderati a gravi. L'efficacia è stata mantenuta per l'intera durata del trattamento di 52 settimane. Nelle pazienti che sono passate dal placebo a fezolinetant dopo la settimana 12 il numero e la gravità dei VMS ha continuato a diminuire durante la terapia attiva e sono risultate simili a quelle che hanno ricevuto fezolinetant per 52 settimane alla fine dello studio.
Sicurezza endometriale
La sicurezza endometriale di fezolinetant è stata valutata in uno studio controllato con placebo di 12 mesi su un totale di 1.830 donne trattate con fezolinetant 30 mg n=611 e fezolintant 45 mg n=609. Inoltre, sono disponibili i dati di un sottogruppo dei due studi cardine.
La valutazione delle biopsie dell'endometrio dopo 12 mesi di terapia non ha indicato un aumento del rischio di iperplasia dell'endometrio o di alterazioni maligne dell'endometrio. In ecografia transvaginale, fezolinetant non ha influenzato lo spessore dell'endometrio rispetto al placebo.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale, la Cmax di fezolinetant viene raggiunta dopo 1-4 ore.
La somministrazione di 20-60 mg una volta al giorno determina un aumento proporzionale della dose di Cmax e AUC. Lo stato di equilibrio dinamico è stato raggiunto fino al Giorno 2, con accumulo minimo a fronte di una somministrazione una volta al giorno. La farmacocinetica di fezolinetant non è cambiata nel tempo.
In base ai dati di uno studio con radiomarcatura, la biodisponibilità orale è stimata >90%.
Impatto del cibo
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di fezolinetant dopo la somministrazione di un pasto ad alto contenuto calorico e ad alto contenuto di grassi.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente medio (Vz/F) di fezolinetant è di 189 l. Il legame di fezolinetant alle proteine plasmatiche è basso, pari al 51%. Il fezolinetant si trova in parti pressoché uguali negli eritrociti e nel plasma (rapporto di distribuzione di 0,9).
Metabolismo
Il fezolinetant è metabolizzato principalmente dal CYP1A2 nell'uomo come metabolita principale ossidato ES259564. ES259564 è circa 20 volte meno attivo sul recettore NK3 umano e non mostra un'attività off-target significativa. Il rapporto tra metaboliti e farmaco progenitore è compreso tra 0,7 e 1,8.
Eliminazione
La clearance apparente di fezolinetant allo stato di equilibrio dinamico è di 10,8 l/h. Dopo la somministrazione orale, fezolinetant viene eliminato principalmente nelle urine (77%) sotto forma di metabolita e, in misura minore, nelle feci (14%). Nell'urina, l'1,1% della dose di fezolinetant somministrata è stata trovata come agente invariato e il 61,7% come ES259564. L'emivita efficace (t1/2) di fezolinetant è di 9,6 ore nelle donne con VMS.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti anziane
La farmacocinetica di fezolinetant non è stata studiata in donne di età >65 anni.
Pazienti pediatriche
La farmacocinetica di fezolinetant non è stata studiata in soggetti di età <18 anni.
Disturbi della funzionalità epatica
Nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (Child-Pugh A), la somministrazione di una singola dose di fezolinetant da 30 mg ha determinato una Cmax e un'AUC maggiori del 23% e del 56% rispetto ai controlli appaiati con funzionalità epatica normale. Nelle donne con disturbi della funzionalità epatica moderati (Child-Pugh B), l'AUC è aumentata del 96% rispetto alle donne con funzionalità epatica normale, mentre la Cmax è diminuita del 15%. La farmacocinetica di fezolinetant non è stata studiata nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (Child-Pugh C). Un disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato non ha avuto effetti significativi sull'AUC del metabolita principale ES259564, ma la Cmax è stata ridotta al 79% e al 53%, rispettivamente.
Disturbi della funzionalità renale
Dopo la somministrazione di una singola dose di fezolinetant 30 mg, le pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi (eGFR da 60 a <90 ml/min/1,73 m2) a grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) non hanno manifestato alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a fezolinetant (Cmax e AUC). L'AUC del metabolita principale ES259564 è rimasta invariata nelle pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi, ma è aumentata di 1,7 e 4,8 volte in quelle con disturbi della funzionalità renale moderati (eGFR da 30 a <60 ml/min/1,73 m2) e gravi. La farmacocinetica di fezolinetant non è stata studiata in pazienti con ESRD (eGFR <15 ml/min/1,73 m2).
Etnia
La farmacocinetica di fezolinetant non presentava differenze clinicamente rilevanti in base all'etnia.
Altri fattori trainanti
Peso corporeo (42-126 kg), età (18-65 anni) o stato di menopausa non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di fezolinetant.
Dati preclinici
Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)
Nelle femmine di ratto, la somministrazione giornaliera di fezolinetant per 26 settimane a dosi superiori a 30 mg/kg/giorno (margine di sicurezza: 56 volte) ha causato atrofia uterina e muco epiteliale della vagina e della cervice.
Nelle scimmie javaner femminili, la somministrazione giornaliera per 39 settimane a dosi di 10 mg/kg/giorno o superiori (AUC24 umano 26 volte nella MRHD) ha determinato una ridotta attività ovarica.
Farmacologia di sicurezza
Nello studio di sicurezza farmacologica condotto sui ratti, sono state osservate pupille ristrette a dosi di 125 mg/kg o superiori. A 250 mg/kg sono stati osservati una ridotta attività, una ridotta capacità di fuga al tatto e una ridotta forza di presa, che sono state considerate segni di sedazione. Questi segni clinici non si sono più verificati 24 ore dopo l'assunzione. Questi effetti simili alla sedazione sono stati confermati anche negli studi di tossicità di 4 e 13 settimane a dosi ripetute nei ratti. Il NOAEL per gli effetti simil-sedazione era di 30 mg/kg/die (margine di sicurezza: 60 volte). Fezolinetant ha inibito il canale hERG con un valore IC50 di 231,8 pmol/l (margine di sicurezza: 371 volte).
Mutagenicità
In un test di mutazione inversa nei batteri, test di aberrazione cromosomica e test del micronucleo in vivo, fezolinetant ed ES259564 non hanno dimostrato potenziale genotossico.
Cancerogenicità
Uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni su ratti di sesso femminile e uno studio di cancerogenicità della durata di 26 settimane su topi transgenici rasH2 non hanno mostrato alcuna evidenza di cancerogenicità correlata alla sostanza (rispettivamente con un margine di sicurezza di 186 e 47 volte).
Tossicità per la riproduzione
Fezolinetant non ha influito sulla fertilità femminile o sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti a dosi fino a 100 mg/kg/giorno (margine di sicurezza: 143 volte).
Negli studi sullo sviluppo embrionale e fetale sono stati osservati casi di letalità embrionale a dosi di 100-125 mg/kg (margine di sicurezza: 128 e 174 volte) nei ratti e nei conigli. Il valore NOAEL per lo sviluppo embrio-fetale è stato di 50 mg/kg/die nei ratti e di 45 mg/kg/die nei conigli (con un margine di sicurezza rispettivo di 62 e 16 volte).
Nello studio sullo sviluppo pre- e postnatale nei ratti, il NOAEL per la tossicità materna e fetale era di 30 mg/kg/die (margine di sicurezza: 36 volte) in base al parto ritardato e alla mortalità embrionale a 100 mg/kg/die. Il NOAEL per lo sviluppo della generazione F1 era 100 mg/kg/giorno per le femmine (margine di sicurezza: 204 volte) e 10 mg/kg/giorno per i maschi (margine di sicurezza: 11 volte). I maschi F1 presentavano una separazione incompleta del solco balano-prepuziale che potrebbe ritardare la maturazione della fertilità maschile o compromettere la fertilità.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non pertinente.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di questo mese.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Conservare nella confezione originale.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
69232 (Swissmedic)
Confezioni
Confezioni blister in PA/alluminio/PVC/alluminio per dosi singole in scatole da 30 compresse rivestite con film (B) e 100 compresse rivestite con film (B).
Titolare dell’omologazione
Astellas Pharma SA, 8304 Wallisellen
Stato dell'informazione
Marzo 2025