Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Vyvgart®
Composizione
Principi attivi
Efgartigimod alfa.
Efgartigimod alfa è un frammento Fc derivato dall’immunoglobulina G1 (IgG1) umana ricombinante prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese (cellule di CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Sostanze ausiliarie - Vyvgart, concentrato per soluzione per infusione
Sodio diidrogeno fosfato monoidrato, disodio idrogeno fosfato anidro, cloruro di sodio, arginina cloridrato, polisorbato 80 (E 433), acqua per preparazioni iniettabili.
Ciascun flaconcino contiene 67,2 mg di sodio.
Sostanze ausiliarie - Vyvgart, soluzione iniettabile
Ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20) (prodotta mediante tecniche di ingegneria genetica con cellule di CHO), L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, L-metionina, polisorbato 20 (E 432), cloruro di sodio, saccarosio, acqua per preparazioni iniettabili.
Ciascun flaconcino contiene 12,9 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Vyvgart, concentrato per soluzione per infusione
Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).
Ciascun flaconcino da 20 ml contiene 400 mg di efgartigimod alfa (20 mg/ml).
Da incolore a leggermente giallo, da limpido a leggermente opalescente, pH 6,7.
Vyvgart, soluzione iniettabile
Soluzione iniettabile.
Ciascun flaconcino contiene 1000 mg di efgartigimod alfa in 5,6 ml (180 mg/ml).
Giallognola, da limpida a opalescente, pH 6,0.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Vyvgart è indicato in aggiunta alla terapia standard per il trattamento di pazienti adulti con miastenia gravis generalizzata (gMG) che sono positivi all’anticorpo anti-recettore dell’acetilcolina (AChR).
Posologia/impiego
Vyvgart, concentrato per soluzione per infusione
Efgartigimod alfa deve essere somministrato da un operatore sanitario e sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di pazienti con disturbi neuromuscolari.
Posologia abituale
La dose raccomandata è 10 mg/kg per infusione endovenosa della durata di 1 ora da somministrare a cicli di infusioni settimanali per 4 settimane (1 ciclo). Somministrare cicli di trattamento successivi in base alla valutazione clinica. La frequenza dei cicli di trattamento può variare da paziente a paziente (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).
Nel programma di sviluppo clinico, non si poteva iniziare un ciclo di trattamento successivo prima di 7 settimane dall’infusione iniziale del ciclo precedente. Non è stata stabilita la sicurezza dell’inizio di cicli successivi a meno di 7 settimane di distanza dall’inizio del ciclo di trattamento precedente. Negli studi clinici, 7 dei 19 (37%) pazienti che non hanno raggiunto l’endpoint clinico dopo il primo ciclo di trattamento hanno mostrato una risposta dopo il secondo ciclo di trattamento. Non sono disponibili dati controllati con placebo sull’efficacia di ulteriori cicli di trattamento in pazienti che non hanno risposto dopo due cicli.
Nei pazienti di peso pari o superiore a 120 kg, la dose raccomandata è 1200 mg (3 flaconcini) per infusione (cfr. paragrafo «Indicazioni per la manipolazione»).
Non sono disponibili dati sull’efficacia nei pazienti con miastenia gravis generalizzata che non hanno risposto in precedenza al trattamento con plasmaferesi (dall’ingl. plasma exchange [PLEX]).
Vyvgart, soluzione iniettabile
Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella gestione di pazienti con disturbi neuromuscolari. Il primo ciclo di trattamento e la prima somministrazione del secondo ciclo di trattamento devono essere somministrati da un medico o sotto la sua supervisione. I trattamenti successivi devono essere somministrati da un medico o possono essere somministrati a casa dal paziente o dal caregiver dopo un’adeguata formazione sulla tecnica di iniezione sottocutanea.
Posologia abituale
La dose raccomandata è 1000 mg da somministrare per via sottocutanea a cicli di iniezioni settimanali per 4 settimane (1 ciclo). I cicli di trattamento successivi devono essere somministrati in base alla valutazione clinica. La frequenza dei cicli di trattamento può variare da paziente a paziente (cfr. paragrafo «Proprietà/effetti»).
Nel programma di sviluppo clinico, non si poteva iniziare un ciclo di trattamento successivo prima di 7 settimane dall’infusione iniziale del ciclo precedente. Non è stata stabilita la sicurezza dell’inizio di cicli successivi a meno di 7 settimane di distanza dall’inizio del ciclo di trattamento precedente.
Per i pazienti che attualmente ricevono efgartigimod alfa per via endovenosa, può essere utilizzata in alternativa la soluzione per iniezione sottocutanea. Si raccomanda di passare da una forma farmaceutica all’altra all’inizio di un nuovo ciclo di trattamento. Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti che cambiano forma farmaceutica durante un ciclo.
Non sono disponibili dati sull’efficacia nei pazienti con miastenia gravis generalizzata che non hanno risposto in precedenza al trattamento con plasmaferesi (dall’ingl. plasma exchange [PLEX]).
Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono disponibili dati sui pazienti con insufficienza epatica. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e l’efficacia nei pazienti con insufficienza renale lieve; non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con insufficienza renale lieve. Esistono dati molto limitati sulla sicurezza e l’efficacia nei pazienti con insufficienza renale moderata o con insufficienza renale grave (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l’efficacia di efgartigimod alfa in bambini e adolescenti non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Somministrazione ritardata della dose
Se non è possibile somministrare un’infusione o un’iniezione programmata, il trattamento può essere somministrato fino a 3 giorni prima o dopo il giorno stabilito. Successivamente, si riprenderà il programma di somministrazione originale fino al completamento del ciclo di trattamento. Se fosse necessario ritardare una dose di più di 3 giorni, questa dose non deve essere somministrata al fine di rispettare un intervallo di almeno 3 giorni tra due dosi consecutive.
Modo di somministrazione - Vyvgart, concentrato per soluzione per infusione
Questo medicamento deve essere somministrato esclusivamente per infusione endovenosa. Non deve essere somministrato come iniezione rapida o iniezione endovenosa in bolo. Prima della somministrazione, il medicamento deve essere diluito con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) (cfr. la sezione «Indicazioni per la manipolazione»).
Questo medicamento deve essere somministrato nell’arco di un’ora. Prima della somministrazione di efgartigimod alfa deve essere prontamente disponibile un trattamento appropriato in caso di reazioni all’infusione e di ipersensibilità. In caso di reazioni all’infusione, l’infusione deve essere somministrata a velocità inferiore, interrotta o sospesa (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Per le istruzioni sulla diluizione del medicamento prima della somministrazione, cfr. paragrafo «Indicazioni per la manipolazione».
Modo di somministrazione - Vyvgart, soluzione iniettabile
Il deve essere somministrato esclusivamente come iniezione sottocutanea. La soluzione iniettabile non deve essere somministrata per via endovenosa.
Dopo aver tolto il flaconcino dal frigorifero, attendere almeno 15 minuti prima di eseguire l’iniezione per consentire alla soluzione di raggiungere la temperatura ambiente. Utilizzare una tecnica asettica durante la preparazione e la somministrazione della soluzione del medicamento. Non agitare il flaconcino (cfr. la sezione «Indicazioni per la manipolazione».
Durante la somministrazione del primo ciclo di trattamento e la prima somministrazione del secondo ciclo di trattamento di efgartigimod alfa deve essere prontamente disponibile un trattamento
appropriato in caso di reazioni all’iniezione e di ipersensibilità (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). I siti di iniezione raccomandati (addome) devono essere ruotati e le iniezioni non devono mai essere effettuate in corrispondenza di nei, cicatrici o aree in cui la pelle è delicata, livida, arrossata o dura. Il volume di 5,6 ml deve essere iniettato in 30-90 secondi. L’iniezione può essere rallentata se il paziente avverte disagio.
La prima autosomministrazione deve essere sempre effettuata sotto la supervisione di un medico. Dopo un’adeguata formazione alla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti o i caregiver possono iniettare il medicamento a casa, se un medico lo ritiene opportuno. I pazienti o i caregiver devono essere istruiti a iniettare Vyvgart secondo le indicazioni fornite nel foglio illustrativo. Per le istruzioni complete sulla somministrazione del medicamento, fare riferimento alle Istruzioni per l’uso contenute nel foglio illustrativo.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. la rubrica «Composizione»).
Avvertenze e misure precauzionali
Pazienti di Classe V secondo la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)
Non è stato studiato il trattamento con efgartigimod alfa nei pazienti di Classe V secondo la MGFA (con crisi miastenica), definita come intubazione con o senza ventilazione meccanica, fatta eccezione per il contesto delle cure postoperatorie di routine. La sequenza con cui si iniziano le varie terapie per le crisi miasteniche ed efgartigimod alfa, e le loro potenziali interazioni, vanno prese in considerazione (cfr. la rubrica «Interazioni»).
Infezioni
Poiché efgartigimod alfa causa una riduzione passeggera dei livelli di IgG, il rischio di infezioni può aumentare (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati» e la rubrica «Proprietà/effetti»). Le infezioni più comuni osservate negli studi clinici sono state infezioni delle vie respiratorie superiori e infezioni del tratto urinario (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con Vyvgart i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di infezioni. Nei pazienti con infezione attiva, si deve considerare il rapporto rischio‑beneficio della prosecuzione o della sospensione del trattamento con efgartigimod alfa fino alla risoluzione dell’infezione. Qualora si verificassero infezioni gravi, prendere in considerazione il rinvio del trattamento con efgartigimod alfa fino alla risoluzione dell’infezione.
Reazioni all’infusione e reazioni di ipersensibilità - Vyvgart, concentrato per soluzione per infusione
Possono verificarsi reazioni all’infusione, come rash o prurito. Nell’ambito dello studio clinico, reazioni all’infusione sono state da lievi a moderate e non hanno determinato la sospensione del trattamento. I pazienti devono essere monitorati durante la somministrazione e per 1 ora successiva per rilevare segni e sintomi clinici di reazioni all’infusione. Se compare una reazione all’infusione, l’infusione deve essere somministrata a velocità inferiore, interrotta o sospesa, a seconda della gravità, e si devono adottare adeguate misure di supporto. Una volta risolte le reazioni all’infusione, è possiblie riprendere con cautela la somministrazione, sulla base di una valutazione clinica (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Durante il periodo di sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di reazioni anafilattiche. In caso di sospetta reazione anafilattica, la somministrazione di Vyvgart deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviato un trattamento medico adeguato. I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di reazioni di ipersensibilità e anafilattiche, come anche dei rispettivi segni e sintomi, e devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico curante qualora questi comparissero.
Reazioni all’infusione e reazioni di ipersensibilità - Vyvgart, soluzione iniettabile
Nell’ambito degli studi clinici sono state riportate reazioni all’iniezione, come rash o prurito (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Queste sono state lievi o moderate e non hanno determinato la sospensione del trattamento. Durante il periodo di sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di reazione anafilattica con efgartigimod alfa per via endovenosa. Il primo ciclo di trattamento e la prima somministrazione del secondo ciclo di trattamento devono essere somministrati sotto la supervisione di un medico. I pazienti devono essere monitorati per 30 minuti dopo la somministrazione per rilevare segni e sintomi clinici di reazioni all’iniezione. Se compare una reazione, a seconda della gravità, si devono adottare adeguate misure di supporto. È possibile somministrare con cautela le iniezioni successive, sulla base di una valutazione clinica.
In caso di sospetta reazione anafilattica, la somministrazione di Vyvgart deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziato un trattamento medico adeguato. I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di reazioni di ipersensibilità e anafilattiche, come anche dei rispettivi segni e sintomi, e devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico curante qualora questi comparissero.
Immunizzazioni
Tutti i vaccini devono essere somministrati in base alle relative linee guida.
La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati e la risposta all’immunizzazione con questi vaccini durante il trattamento con efgartigimod alfa non sono note. Per i pazienti che sono in trattamento con efgartigimod alfa, in genere non è raccomandata la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati. Se è necessaria la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati, tali vaccini devono essere somministrati almeno 4 settimane prima del trattamento e almeno 2 settimane dopo l’ultima dose di efgartigimod alfa.
Altri vaccini possono essere somministrati secondo necessità in qualsiasi momento durante il trattamento con efgartigimod alfa.
Immunogenicità - Vyvgart, concentrato per soluzione per infusione
Nello studio in doppio cieco controllato con placebo, in 25/165 (15%) pazienti con gMG sono stati rilevati anticorpi preesistenti che si legano a efgartigimod alfa. Anticorpi diretti contro efgartigimod alfa indotti dal trattamento sono stati rilevati in 17/83 (21%) pazienti. In 3 di questi 17 pazienti, gli anticorpi anti‑farmaco (ADA) indotti dal trattamento erano ancora presenti fino alla fine dello studio. Anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati in 6/83 (7%) pazienti trattati con Vyvgart, compresi 3 pazienti con ADA persistenti indotti dal trattamento. Il ritrattamento non ha determinato un aumento dell’incidenza o del titolo anticorpale diretto contro efgartigimod alfa.
Non vi è stato alcun impatto evidente degli anticorpi diretti contro efgartigimod alfa sull’efficacia o la sicurezza clinica, né sui parametri di farmacocinetica e farmacodinamica.
Immunogenicità - Vyvgart, soluzione iniettabile
Nello studio controllato con farmaco attivo ARGX-113-2001, in 12/110 (11%) pazienti con gMG sono stati rilevati anticorpi preesistenti che si legano a efgartigimod alfa. Anticorpi contro efgartigimod alfa sono stati rilevati in 19/55 (35%) pazienti trattati con efgartigimod alfa per via sottocutanea rispetto a 11/55 (20%) pazienti trattati con forma farmaceutica endovenosa. Anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati in 2 (4%) pazienti trattati con efgartigimod alfa per via sottocutanea e in 2 (4%) pazienti trattati con efgartigimod alfa per via endovenosa.
L’impatto degli anticorpi contro efgartigimod alfa sull’efficacia o la sicurezza clinica, sulla farmacocinetica e la farmacodinamica non può essere valutato data la bassa incidenza di anticorpi neutralizzanti.
Terapie immunosoppressive e anticolinesterasiche
In caso di riduzione o interruzione di terapie immunosoppressive non steroidee, di corticosteroidi o di terapie anticolinesterasiche, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di esacerbazione della malattia.
Contenuto di sodio
Vyvgart, concentrato per soluzione per infusione contiene 67,2 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 3,4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Vyvgart, soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Efgartigimod alfa può ridurre le concentrazioni di composti che si legano al recettore neonatale Fc umano (FcRn), ovvero prodotti contenenti immunoglobuline, anticorpi monoclonali o derivati anticorpali contenenti il dominio Fc umano della sottoclasse IgG. Se possibile, si raccomanda di rimandare l’inizio del trattamento con questi prodotti a 2 settimane dopo l’ultima dose di qualsiasi ciclo di trattamento di Vyvgart. A titolo precauzionale, i pazienti che ricevono Vyvgart durante il trattamento con questi prodotti devono essere attentamente monitorati per la risposta di efficacia desiderata per questi prodotti.
Scambio plasmatico, immunoassorbimento e plasmaferesi possono ridurre i livelli circolanti di efgartigimod alfa.
La potenziale interazione con i vaccini è stata studiata in un modello preclinico utilizzando l’emocianina della patella a buco di serratura (KLH) come antigene. La somministrazione settimanale di 100 mg/kg alle scimmie non ha influito sulla risposta immunitaria all’immunizzazione con KLH (per ulteriori informazioni sui vaccini cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati sull’uso di efgartigimod alfa durante la gravidanza. È noto che gli anticorpi, compresi gli anticorpi monoclonali terapeutici, vengono trasportati attivamente nella placenta (dopo 30 settimane di gestazione) legandosi al recettore neonatale Fc.
Efgartigimod alfa può essere trasmesso dalla madre al feto in sviluppo. Poiché ci si aspetta che efgartigimod alfa riduca i livelli degli anticorpi materni, e inibisca il trasferimento degli anticorpi materni al feto, si prevede una riduzione della protezione passiva nel neonato. Pertanto, si devono prendere in considerazione i rischi e i benefici di somministrare vaccini vivi/vivi attenuati ai lattanti esposti a efgartigimod alfa in utero (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Il trattamento delle donne in gravidanza con Vyvgart deve essere considerato solo se il beneficio clinico supera i rischi.
Allattamento
Non esistono informazioni riguardanti la presenza di efgartigimod alfa nel latte umano, gli effetti sul bambino allattato o sulla produzione di latte. Non sono stati condotti studi sugli animali riguardanti il trasferimento di efgartigimod alfa nel latte e pertanto non può essere esclusa l’escrezione nel latte materno. È nota la presenza nel latte umano di IgG materne. Non sono disponibili studi sulle possibili variazioni delle IgG materne nel latte umano e sulla protezione passiva del neonato durante il trattamento con Vyvgart. Il trattamento delle donne in allattamento con efgartigimod alfa deve essere considerato solo se il beneficio clinico supera i rischi.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’effetto di efgartigimod alfa sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun impatto di efgartigimod alfa sui parametri di fertilità maschile e femminile (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Vyvgart non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Gli effetti indesiderati osservati più di frequente sono stati le reazioni in sede di iniezione (38,2%, solo con uso sottocutaneo), infezioni delle vie respiratorie superiori (10,7%) e infezioni del tratto urinario (9,5%). L’insieme dei dati sulla sicurezza indica che il profilo di sicurezza è lo stesso per entrambe le forme farmaceutiche, ad eccezione delle reazioni in sede di iniezione con Vyvgart (con uso sottocutaneo), che sono dovute alla via di somministrazione.
Elenco degli effetti indesiderati
La sicurezza di Vyvgart (con uso endovenoso) è stata valutata in 167 pazienti (di cui 84 trattati con efgartigimod e 83 trattati con placebo) con gMG nello studio clinico di Fase III in doppio cieco controllato con placebo di 26 settimane (ARGX-113-1704).
Inoltre, la sicurezza di Vyvgart è stata studiata in modo comparativo nello studio clinico di Fase III, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli di 10 settimane (ARGX-113-2001) in 110 pazienti con gMG: 55 pazienti hanno ricevuto la somministrazione endovenosa e 55 pazienti quella sottocutanea. Gli effetti indesiderati descritti in questa sezione si basano su questi due studi e sui rapporti successivi all’immissione in commercio.
Gli effetti indesiderati più comuni, indipendentemente dal modo di somministrazione, includono infezioni delle vie respiratorie superiori e cefalea. Le reazioni in sede di iniezione sono state osservate esclusivamente dopo l’uso sottocutaneo.
La Tabella 1 riporta gli effetti indesiderati elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e per termine preferito. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1’000, < 1/100), raro (≥ 1/10’000, < 1/1’000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di frequenza.
Tabella 1. Effetti indesiderati
Classificazione per sistemi e organi | Effetto indesiderato | Categoria di frequenza |
Infezioni ed infestazioni* | Infezioni delle vie respiratorie superiori (10,7%) | Molto comune |
Infezioni del tratto urinario | Comune |
Bronchite | Comune |
Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilatticaa | Non nota |
Patologie del sistema nervoso | Cefalea (12,7%) | Molto comune |
Patologie gastrointestinali | Nauseab | Comune |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia | Comune |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni in sede di iniezione (38,2%)c | Molto comune |
Stanchezza | Comune |
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura* | Cefalea da procedurad | Comune |
* Vedere paragrafo «Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari»
a Da segnalazioni spontanee raccolte durante l’esperienza post-marketing con somministrazione per via endovenosa
b Da segnalazioni spontanee raccolte durante l’esperienza post-marketing
c Solo somministrazione sottocutanea (Vedere paragrafo «Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari»)
d Solo somministrazione endovenosa
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Reazioni in sede di iniezione (solo con uso sottocutaneo)
Nello studio di Fase III in aperto (ARGX-113-2001), un totale di 55 soggetti è stato trattato con efgartigimod alfa per via sottocutanea. Tutte le reazioni in sede di iniezione (ad esempio, eruzione cutanea in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione) erano da lievi a moderate e non hanno portato all’interruzione del trattamento. Nel 38,2% (n = 21) dei pazienti trattati con efgartigimod alfa per via sottocutanea si è verificata una reazione in sede di iniezione. In caso di reazioni in sede di iniezione, queste sono scomparse senza trattamento nell’81,0% (17/21) dei pazienti.
Infezioni
Nello studio ARGX-113-1704 controllato con placebo con efgartigimod alfa per via endovenosa (e.v.), gli effetti indesiderati riferiti più di frequente sono state le infezioni. In totale, in questo studio controllato di Fase III della durata di 26 settimane, sono state segnalate infezioni correlate al trattamento nel 46,4% (n = 39) dei pazienti trattati con efgartigimod alfa per via endovenosa e nel 37,3% (n = 31) dei pazienti trattati con placebo. Il tempo dall’inizio del trattamento alla comparsa delle infezioni è stato di 6 settimane (valore mediano). Le infezioni segnalate più di frequente sono state le infezioni delle vie respiratorie superiori (10,7% [n = 9] dei pazienti trattati con efgartigimod alfa per via endovenosa e 4,8% [n = 4] dei pazienti trattati con placebo) e le infezioni del tratto urinario (9,5% [n = 8] dei pazienti trattati con efgartigimod alfa per via endovenosa e 4,8% [n = 4] dei pazienti trattati con placebo). Nello studio in aperto di 10 settimane (ARGX-113-2001) con efgartigimod alfa per via endovenosa (e.v.) e sottocutanea (s.c.), sono state riportate infezioni correlate al trattamento nel 16,4% (n = 9) dei pazienti trattati con efgartigimod alfa e.v., e nel 18,2% (n = 10) dei pazienti trattati con efgartigimod alfa s.c. L’infezione riportata con più frequenza è stata un’infezione del tratto urinario (nel 5,5% [n = 3] dei pazienti trattati con efgartigimod alfa e.v. e nell’1,8% [n = 1] dei pazienti trattati con efgartigimod alfa s.c.). Le infezioni hanno avuto per lo più una gravità da lieve a moderata (≤ grado 2 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi) nei pazienti in trattamento con efgartigimod alfa per via e.v. e s.c.
Cefalea da procedura (solo somministrazione endovenosa)
La cefalea da procedura è stata riferita dal 4,8% dei pazienti trattati con efgartigimod alfa e dall’1,2% dei pazienti trattati con placebo nello studio di Fase III controllato con placebo della durata di 26 settimane, mentre non si è verificata in nessuno dei pazienti nello studio in aperto di 10 settimane (ARGX-113-2001) con efgartigimod alfa per via endovenosa (e.v.) e sottocutanea (s.c.). La cefalea da procedura è stata indicata quando la cefalea è stata giudicata temporaneamente correlata all’infusione endovenosa di efgartigimod alfa. Tutti gli eventi sono stati lievi o moderati, a eccezione di un solo caso segnalato come grave (grado 3).
Anafilassi
Negli studi clinici in aperto e in cieco (sia con la somministrazione endovenosa che con quella sottocutanea) non sono state segnalate reazioni anafilattiche. Dopo l’introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di reazioni anafilattiche in seguito all’uso endovenoso di efgartigimod alfa. Per efgartigimod alfa per via sottocutanea non sono state segnalate reazioni anafilattiche dall’introduzione sul mercato.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono noti segni e sintomi specifici di sovradosaggio con efgartigimod alfa. In caso di sovradosaggio, non ci si aspetta che gli eventi avversi che possono verificarsi siano diversi da quelli che possono essere osservati alla dose raccomandata. I pazienti devono essere monitorati per le reazioni avverse e deve essere avviato un adeguato trattamento sintomatico e di supporto. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio con efgartigimod alfa.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L04AA58
Meccanismo d’azione
Efgartigimod alfa è un frammento di anticorpo IgG1 umano progettato per aumentare l’affinità per il recettore neonatale Fc (FcRn). Efgartigimod alfa si lega al FcRn, con la conseguente riduzione dei livelli di IgG circolanti, compresi gli autoanticorpi IgG patogeni. Efgartigimod alfa non influisce sui livelli di altre immunoglobuline (IgA, IgD, IgE o IgM), né su quelli dell’albumina.
Gli autoanticorpi IgG sono la causa sottostante della patogenesi della MG. Essi compromettono la trasmissione neuromuscolare legandosi ai recettori dell’acetilcolina (AChR), alla tirosin-chinasi muscolo-specifica (MuSK) o alla proteina 4 correlata al recettore delle lipoproteine (LRP4) a bassa densità.
Farmacodinamica
Forma farmaceutica endovenosa
Nello studio ARGX-113-1704 in doppio cieco controllato con placebo su pazienti con gMG, efgartigimod alfa 10 mg/kg (somministrato una volta a settimana per 4 settimane) ha diminuito i livelli sierici delle IgG e i livelli degli autoanticorpi AChR (AChR-Ab) (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). La diminuzione percentuale media massima dei livelli di IgG totali rispetto al basale ha raggiunto il 61% una settimana dopo l’ultima infusione del ciclo di trattamento iniziale ed è tornata ai livelli del basale 9 settimane dopo l’ultima infusione. Sono stati osservati effetti simili anche per tutti i sottotipi di IgG. La diminuzione dei livelli degli autoanticorpi AChR ha seguito una tempistica simile con la diminuzione percentuale media massima pari al 58% una settimana dopo l’ultima infusione, e un ritorno ai livelli del basale 7 settimane dopo l’ultima infusione. Durante il secondo ciclo dello studio sono state osservate variazioni simili.
Forma farmaceutica sottocutanea
Le diminuzioni dei livelli di AChR-Ab hanno seguito un andamento temporale paragonabile a quello dei livelli di IgG totali e sono state simili tra i gruppi trattati con efgartigimod alfa per via sottocutanea ed endovenosa. Le massime riduzioni medie percentuali dei livelli di AChR-Ab, pari al 62,2% e al 59,6%, sono state osservate una settimana dopo l’ultima somministrazione, rispettivamente nei gruppi trattati con efgartigimod alfa per via sottocutanea ed endovenosa. Sia nel gruppo trattato con efgartigimod alfa per via sottocutanea che in quello per via endovenosa, la diminuzione dei livelli di IgG totali e di AChR-Ab è stata associata a una risposta clinica, misurata dalla variazione rispetto al basale del punteggio totale della MG-ADL.
Efficacia clinica
Forma farmaceutica endovenosa
L’efficacia di efgartigimod alfa per il trattamento di adulti con miastenia gravis generalizzata (gMG) è stata analizzata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di 26 settimane (ARGX-113-1704).
In questo studio, i pazienti dovevano soddisfare i seguenti criteri principali allo screening:
§Classe II, III o IV secondo la classificazione clinica della Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA);
§Pazienti con test sierologici positivi o negativi agli anticorpi contro AChR;
§Punteggio totale di MG-Activities of Daily Living (MG‑ADL) ≥ 5;
§Assunzione a dosi stabili di terapia per la MG prima dello screening, che comprendeva inibitori dell’acetilcolinesterasi (AChE), steroidi o terapia immunosoppressiva non steroidea (NSIST), in combinazione o in monoterapia [i NSIST comprendevano, a titolo esemplificativo, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile e ciclofosfamide];
§Livelli di IgG almeno pari a 6 g/l.
Pazienti con gMG di Classe V secondo la MGFA; pazienti con assenza documentata di risposta clinica alla plasmaferesi (plasma exchange, PLEX); pazienti trattati con PLEX, immunoglobulina per via endovenosa (IVIg) un mese prima e anticorpi monoclonali sei mesi prima dell’inizio del trattamento; pazienti sottoposti a timectomia nei tre mesi precedenti l’arruolamento allo studio e pazienti con infezione da epatite B attiva (acuta o cronica), sieropositività per epatite C e diagnosi di AIDS, infezione grave nelle ultime 8 settimane o neoplasia preesistente non trattata con successo negli ultimi tre anni, compreso il timoma maligno, sono stati esclusi dagli studi.
Nello studio è stato arruolato un totale di 167 pazienti randomizzati per ricevere efgartigimod alfa via endovenosa (n = 84) o placebo (n = 83). Le caratteristiche al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento, compresa un’età mediana alla diagnosi [45 (19-81) anni], sesso [la maggior parte era di sesso femminile; 75% (efgartigimod alfa) versus 66% (placebo)], razza [la maggior parte dei pazienti era bianca; 84,4%] e tempo mediano dalla diagnosi [8,2 anni (efgartigimod alfa) e 6,9 anni (placebo)].
La maggior parte dei pazienti (77% in ciascun gruppo) è risultato positivo al test per gli anticorpi contro AChR (AChR‑Ab) e il 23% dei pazienti è risultato negativo per AChR‑Ab.
Durante lo studio, oltre l’80% dei pazienti in ciascun gruppo ha ricevuto inibitori dell’AChE, oltre il 70% in ciascun gruppo di trattamento ha ricevuto steroidi e all’incirca il 60% in ciascun gruppo di trattamento ha ricevuto NSIST, a dosi stabili. All’ingresso nello studio, all’incirca il 30% dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento non presentava esposizione pregressa a NSIST.
Il punteggio totale di MG‑ADL mediano è stato di 9,0 in entrambi i gruppi di trattamento e il punteggio totale di Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) mediano è stato di 17 e 16 nei gruppi efgartigimod alfa e placebo, rispettivamente.
I pazienti sono stati trattati con efgartigimod alfa 10 mg/kg somministrato per via endovenosa una volta a settimana per 4 settimane e hanno ricevuto un massimo di 3 cicli di trattamento (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
L’efficacia di efgartigimod alfa è stata misurata mediante la scala Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living (MG‑ADL) che valuta l’impatto della gMG sulle funzioni quotidiane. Il punteggio totale può essere compreso tra 0 e 24 e a un punteggio più alto corrisponde un maggiore deterioramento. In questo studio, un responder alla scala MG‑ADL era un paziente con una riduzione ≥ 2 punti del punteggio MG‑ADL totale rispetto al basale del ciclo di trattamento, per almeno 4 settimane consecutive, con la prima riduzione registrata non più tardi di 1 settimana dopo l’ultima infusione del ciclo.
L’efficacia di efgartigimod alfa è stata misurata anche mediante il punteggio totale di QMG, che è un sistema di classificazione che valuta la debolezza muscolare con un punteggio totale che può essere compreso tra 0 e 39, dove a un punteggio più alto corrisponde un deterioramento più grave. In questo studio, un responder alla scala QMG era un paziente che presentava una riduzione ≥ 3 punti del punteggio QMG totale rispetto al basale del ciclo di trattamento, per almeno 4 settimane consecutive, con la prima riduzione registrata non più tardi di 1 settimana dopo l’ultima infusione del ciclo.
L’endpoint di efficacia primaria era il confronto della percentuale di responder MG‑ADL durante il primo ciclo di trattamento (C1) tra i due gruppi di trattamento nella popolazione sieropositiva all’AChR-Ab.
Un endpoint secondario chiave era il confronto della percentuale di responder QMG durante C1 tra i due gruppi di trattamento nei pazienti sieropositivi all’AChR‑Ab.
Tabella 2. Responder MG‑ADL e QMG durante il ciclo 1 nella popolazione sieropositiva ad AChR‑Ab (set di analisi mITT)
| Popolazione | Efgartigimod alfa
n/N (%) | Placebo
n/N (%) | Valore p | Differenza tra efgartigimod alfa e placebo (IC 95%) |
MG-ADL | Sieropositiva ad AChR-Ab | 44/65 (67,7) | 19/64 (29,7) | < 0,0001 | 38,0 (22,1; 54,0) |
QMG | Sieropositiva ad AChR-Ab | 41/65 (63,1) | 9/64 (14,1) | < 0,0001 | 49,0 (34,5; 63,5) |
AChR‑Ab = anticorpo contro il recettore dell’acetilcolina; MG‑ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; mITT = intent-to-treat modificato; n = numero di pazienti per i quali è stata riferita l’osservazione; N = numero di pazienti nel set di analisi; IC = intervallo di confidenza;
Regressione logistica stratificata per lo stato di AChR‑Ab (se applicabile), giapponese/non giapponese e standard di cura, con indice MG‑ADL come covariata/QMG come covariate
Valore p esatto bilaterale
Le analisi mostrano che durante il secondo ciclo di trattamento, le percentuali di responder MG‑ADL erano simili a quelle osservate durante il primo ciclo di trattamento (vedere Tabella 3).
Tabella 3. Responder MG‑ADL e QMG durante il ciclo 2 nella popolazione sieropositiva ad AChR‑Ab (set di analisi mITT)
| Popolazione | Efgartigimod alfa
n/N (%) | Placebo
n/N (%) | MG-ADL | Sieropositiva ad AChR‑Ab | 36/51 (70,6) | 11/43 (25,6) | QMG | Sieropositiva ad AChR Ab | 24/51 (47,1) | 5/43 (11,6) |
|
AChR‑Ab = anticorpo contro il recettore dell’acetilcolina; MG‑ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; mITT = intent-to-treat modificato; n = numero di pazienti per i quali è stata riferita l’osservazione; N = numero di pazienti nel set di analisi.
Tra i pazienti con pregressa timectomia, 27 (60%) hanno risposto alla MG-ADL nel gruppo efgartigimod alfa e 8 (27%) nel gruppo placebo.
I dati esplorativi mostrano che, nel caso dei responder MG‑ADL sieropositivi ad AChR‑Ab, l’insorgenza della risposta è stata osservata entro 2 settimane dall’infusione iniziale in 37/44 (84%) pazienti trattati con efgartigimod alfa per via endovenosa.
Nello studio in doppio cieco controllato con placebo (ARGX-113-1704) in linea con il protocollo dello studio clinico, un ciclo di trattamento successivo poteva essere iniziato solo se erano soddisfatti i seguenti criteri:
(1) intervallo minimo tra i cicli era di 8 settimane dopo l’infusione iniziale del ciclo precedente;
(2) il paziente aveva un punteggio totale MG-ADL ≥ 5 punti con > 50% del punteggio totale dovuto a sintomi non oculari; e
(3) solo per i pazienti che avevano raggiunto lo stato di responder (cfr. sopra definizione) nel ciclo di trattamento precedente e che ora mostravano una mancata risposta (definita come riduzione del punteggio totale MG-ADL < 2 punti rispetto al corrispondente valore registrato nel ciclo iniziale.
Nella popolazione complessiva l’intervallo medio fino al secondo ciclo di trattamento nel gruppo efgartigimod alfa per via endovenosa era di 13 settimane (DS 5,5 settimane) e l’intervallo mediano era di 10 settimane (8-26 settimane) dall’infusione iniziale del primo ciclo di trattamento.
Nei pazienti che hanno risposto al trattamento (riduzione ≥ 2 punti nel punteggio totale MG-ADL entro il rispettivo ciclo rispetto al basale), la durata del miglioramento clinico era di 5 settimane in 5/44 (11%) pazienti, 6-7 settimane in 14/44 (32%) pazienti, 8-11 settimane in 10/44 (23%) pazienti e almeno 12 settimane in 15/44 (34%) pazienti.
Forma farmaceutica sottocutanea
È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, della durata di 10 settimane (ARGX-113-2001) in pazienti adulti con gMG per valutare la non inferiorità dell’effetto farmacodinamico di efgartigimod alfa per via sottocutanea rispetto a efgartigimod alfa per via endovenosa. I principali criteri di inclusione ed esclusione erano gli stessi dello studio ARGX-113-1704.
Un totale di 110 pazienti è stato randomizzato a ricevere un ciclo di somministrazioni settimanali per 4 settimane di efgartigimod alfa 1000 mg per via sottocutanea (n = 55) o di efgartigimod alfa 10 mg/kg per via endovenosa (n = 55). La maggior parte dei pazienti era positiva agli anticorpi contro l’AChR (AChR-Ab): 45 pazienti (82%) nel gruppo trattato con efgartigimod alfa per via sottocutanea e 46 pazienti (84%) nel gruppo trattato con efgartigimod alfa per via endovenosa. Tutti i pazienti erano in con dosi stabili di terapia per la MG prima dello screening, che includevano inibitori di AChE, steroidi o NSIST, in combinazione o in monoterapia.
Le caratteristiche al basale erano simili tra i gruppi di trattamento.
Durante lo studio, oltre l’80% dei pazienti di ciascun gruppo ha ricevuto inibitori dell’AChE, oltre il 60% dei pazienti di ciascun gruppo ha ricevuto steroidi e circa il 40% di ciascun gruppo di trattamento ha ricevuto NSIST, a dosi stabili. All’inizio dello studio, circa il 56% dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento non era stato precedentemente esposto a NSIST.
L’endpoint primario era il confronto della riduzione percentuale dei livelli di IgG totali dal basale al giorno 29 tra i gruppi di trattamento nella popolazione complessiva. I risultati nella popolazione sieropositiva ad AChR-Ab dimostrano la non inferiorità di efgartigimod alfa per via sottocutanea rispetto a efgartigimod alfa per via endovenosa (vedere Tabella 4).
Tabella 4. Analisi ANCOVA della variazione percentuale dal basale al giorno 29 del livello di IgG totali nella popolazione sieropositiva ad AChR-Ab (set di analisi mITT)
Efgartigimod alfa s.c. | Efgartigimod alfa e.v. | Differenza
Efgartigimod alfa s.c.- Efgartigimod alfa e.v. |
N | Media LS | IC 95% | N | Media LS | IC 95% | LS della differenza media | IC 95% | Valore p |
41 | -66,9 | -69,78; -64,02 | 43 | -62,4 | -65,22; -59,59 | -4,5 | -8,53, -0,46 | < 0,0001 |
AChR-Ab = anticorpo contro il recettore dell’acetilcolina; ANCOVA = analisi della covarianza; IC = intervallo di confidenza; s.c. = per via sottocutanea; e.v. = per via endovenosa; LS = minimi quadrati; mITT = set di analisi intent-to-treatment modificato; N = numero di pazienti per gruppo che sono stati inclusi nell’analisi ANCOVA
Gli endpoint secondari di efficacia sono stati il confronto della percentuale di responder MG-ADL e QMG, come definito nello studio ARGX-113-1704, tra i due gruppi di trattamento. I risultati nella popolazione sieropositiva ad AChR-Ab sono presentati nella Tabella 5.
Tabella 5. Responder MG-ADL e QMG al giorno 29 nella popolazione sieropositiva ad AChR-Ab (set di analisi mITT)
| Efgartigimod alfa s.c.
n/N (%) | Efgartigimod alfa e.v.
n/N (%) | Differenza
Efgartigimod alfa s.c.- Efgartigimod alfa e.v. (IC 95%) |
MG-ADL | 32/45 (71,1) | 33/46 (71,7) | −0,6 (da -19,2 a 17,9) |
QMG | 31/45 (68,.9) | 24/45 (53,3) | 15,6 (da -4,3 a 35,4) |
ChR-Ab = anticorpo contro il recettore dell’acetilcolina; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; s.c. = per via sottocutanea; e.v. = per via endovenosa; mITT = intent-to-treat modificato; n = numero di pazienti per i quali è stata riferita l’osservazione; N = numero di pazienti nel set di analisi; IC = intervallo di confidenza
I dati esplorativi mostrano che l’insorgenza della risposta è stata osservata entro 2 settimane dalla somministrazione iniziale in 28/32 (88%) pazienti trattati con efgartigimod alfa per via sottocutanea e in 27/33 (82%) pazienti trattati con efgartigimod alfa per via endovenosa nei responder MG-ADL sieropositivi ad AChR-Ab.
Farmacocinetica
Vyvgart, concentrato per soluzione per infusione
Distribuzione
In base all’analisi dei dati di PK per la popolazione di pazienti, il volume di distribuzione è di 13 l.
Metabolismo
Ci si aspetta che efgartigimod alfa sia degradato dagli enzimi proteolitici in piccoli peptidi e amminoacidi.
Eliminazione
L’emivita terminale è di 80-120 ore (3‑5 giorni). In base all’analisi dei dati di PK della popolazione di pazienti, la clearance è di 0,108 l/h. Il peso molecolare di efgartigimod alfa è di circa 54 kDa, che è al limite delle molecole che vengono filtrate a livello renale.
Linearità/Non linearità
Il profilo di farmacocinetica di efgartigimod alfa è lineare, indipendente dalla dose o dal tempo, con un accumulo trascurabile. Il rapporto di accumulo medio geometrico basato sulle concentrazioni di picco osservate è stato pari a 1,12.
Vyvgart, soluzione iniettabile
Assorbimento
In base dell’analisi dei dati di PK di popolazione, la biodisponibilità stimata di efgartigimod alfa 1000 mg per via sottocutanea è del 77%.
La Ctrough media dopo 4 somministrazioni settimanali di efgartigimod alfa 1000 mg per via sottocutanea e di efgartigimod alfa 10 mg/kg per via endovenosa è stata rispettivamente di 22,0 µg/ml (37% CV) e 14,9 µg/ml (43% CV). Le AUC0-168h di efgartigimod alfa dopo la somministrazione di un ciclo di trattamento con 1000 mg per via sottocutanea e 10 mg/kg per via endovenosa erano comparabili.
Distribuzione
In base all’analisi dei dati di PK di popolazione di soggetti sani e pazienti, il volume di distribuzione è di 18 l.
Metabolismo
Ci si aspetta che efgartigimod alfa sia degradato dagli enzimi proteolitici in piccoli peptidi e amminoacidi.
Eliminazione
L’emivita terminale è di 80-120 ore (3‑5 giorni). In base all’analisi dei dati di PK della popolazione di pazienti, la clearance è di 0,128 l/h. Il peso molecolare di efgartigimod alfa è di circa 54 kDa, che è al limite delle molecole che vengono filtrate a livello renale.
Linearità/Non linearità
Il profilo di farmacocinetica di efgartigimod alfa è lineare, indipendente dalla dose o dal tempo, con un accumulo minimo.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Non sono stati condotti appositi studi di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica.
L’effetto dei marker di funzionalità epatica come covariate in un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato alcun impatto sulla farmacocinetica di efgartigimod alfa.
Disfunzioni renali
Non sono stati condotti appositi studi di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale.
L’effetto del marker di funzionalità renale velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] come covariata in un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato una clearance ridotta, con un conseguente aumento limitato dell’esposizione nei pazienti con insufficienza renale lieve (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2). Non si raccomanda un aggiustamento della dose specifico nei pazienti con insufficienza renale lieve.
Esistono dati insufficienti in merito all’impatto dell’insufficienza renale moderata (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) e dell’insufficienza renale grave (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sui parametri di farmacocinetica di efgartigimod alfa.
Età, sesso, razza e peso corporeo (endovenosa)
Sulla farmacocinetica di efgartigimod alfa non hanno influito l’età (19-78 anni), né il sesso e la razza.
Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che l’effetto del peso corporeo sull’esposizione a efgartigimod alfa era limitato a una dose di 10 mg/kg nei pazienti fino a 120 kg nonché nei pazienti di peso pari o superiore a 120 kg che hanno ricevuto una dose limitata di 1200 mg/infusione. Il peso corporeo non ha influito sull’entità della riduzione delle IgG. Nello studio in doppio cieco controllato con placebo, 5 (3%) pazienti presentavano un peso corporeo superiore a 120 kg. Il peso corporeo mediano dei pazienti che assumevano efgartigimod alfa nello studio era pari a 76,5 kg (min 49; max 229).
Età, sesso, razza e peso corporeo (sottocutanea)
Sulla farmacocinetica di efgartigimod alfa non hanno influito l’età (19-84 anni), né il sesso, l'etnia e il peso corporeo.
Dati preclinici
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologica di sicurezza e tossicità a dosi ripetute.
Negli studi di riproduzione su ratti e conigli, la somministrazione endovenosa di efgartigimod alfa non ha causato effetti avversi su fertilità e gravidanza né ha prodotto effetti teratogeni fino ai livelli di dose corrispondenti a 11 volte (ratti) e 56 volte (conigli) l’esposizione (AUC) alla dose terapeutica massima raccomandata (10 mg/kg).
Cancerogenicità e genotossicità
Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale cancerogeno e genotossico di efgartigimod alfa.
Solo Vyvgart, soluzione iniettabile
La ialuronidasi si trova nella maggior parte dei tessuti del corpo umano. I dati preclinici relativi alla ialuronidasi umana ricombinante non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute che includono endpoint di farmacologia di sicurezza. Gli studi di tossicità della riproduzione con ialuronidasi umana ricombinante hanno rivelato una tossicità embriofetale nei topi ad alta esposizione sistemica, ma non hanno evidenziato un potenziale teratogeno.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Vyvgart, concentrato per soluzione per infusione non può essere somministrato in combinazione con altri medicamenti ad eccezione di quelli riportati alla sezione «Indicazioni per la manipolazione».
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare Vyvgart, soluzione iniettabile in combinazione con altri medicamenti.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo la diluizione - Vyvgart, concentrato per soluzione per infusione
Il preparato per infusione diluito non contiene conservanti. È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l’utilizzo per 24 ore a 2 °C ‑ 8 °C.
Stabilità dopo la diluizione - Vyvgart, soluzione iniettabile
Se necessario, i flaconcini chiusi possono essere conservati a temperatura ambiente (fino a 30 °C) per un massimo di 3 giorni. Dopo la conservazione a temperatura ambiente, i flaconcini chiusi possono essere rimessi in frigorifero. In caso di conservazione fuori dal frigorifero e successiva refrigerazione, il tempo combinato totale fuori dal frigorifero non deve superare i 3 giorni.
Per ragioni microbiologiche, a meno che il metodo di diluizione (endovenosa) o il metodo di preparazione della siringa (sottocutanea) escluda i rischi di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2‑8 °C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce. Non agitare.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione di Vyvgart, concentrato per soluzione per infusione, cfr. paragrafo «Stabilità dopo la diluizione».
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione - Vyvgart, concentrato per soluzione per infusione
La soluzione di efgartigimod alfa diluita in soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) può essere somministrata usando sacche di polietilene (PE), polivinilcloruro (PVC), etilene vinil acetato (EVA) e copolimero di etilene/polipropilene (sacche poliolefiniche), nonché con linee per infusione di PE, PVC e poliuretano/polipropilene, insieme con filtri di poliuretano (PUR) o PVC, con membrana del filtro di polietersulfone (PES) o polivinilidenfluoruro (PVDF).
Usando la formula nella tabella in basso, calcolare quanto segue:
§La dose di Vyvgart necessaria in base al peso corporeo del paziente alla dose raccomandata di 10 mg/kg. Per i pazienti che pesano più di 120 kg, calcolare la dose considerando un peso corporeo di 120 kg. La dose totale massima per infusione è 1200 mg. Ciascun flaconcino contiene 400 mg di efgartigimod alfa a una concentrazione di 20 mg/ml.
§Il numero di flaconcini necessari.
§Il volume della soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Il volume totale del medicamento diluito è 125 ml.
Tabella 6. Formula
Passaggio 1 – Calcolare la dose (mg) | 10 mg/kg x peso (kg) |
Passaggio 2 – Calcolare il volume di concentrato (ml) | dose (mg) ÷ 20 mg/ml |
Passaggio 3 – Calcolare il numero di flaconcini | volume di concentrato (ml) ÷ 20 ml |
Passaggio 4 – Calcolare il volume della soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) (ml) | 125 ml – volume di concentrato (ml) |
Diluizione
§Ispezionare visivamente che il contenuto del flaconcino sia da limpido a leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallo, e privo di materia particolata. Se si osservano particelle visibili e/o se il colore del liquido nel flaconcino presenta un’alterazione, il flaconcino non deve essere usato. Non agitare i flaconcini.
§Usando una tecnica asettica per l’intera preparazione della soluzione diluita:
-Prelevare lentamente la quantità necessaria di Vyvgart dal numero appropriato di flaconcini con una siringa e un ago sterili (vedere Tabella 6). Gettare la parte inutilizzata dei flaconcini.
-Trasferire la dose calcolata del prodotto in una sacca di infusione.
-Diluire il prodotto prelevato aggiungendo la quantità calcolata di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per ottenere un volume totale di 125 ml.
-Capovolgere con delicatezza la sacca di infusione contenente il prodotto diluito senza agitare per garantire una miscelazione accurata di prodotto e diluente.
Somministrazione
§Ispezionare visivamente la soluzione per escludere la presenza di materia particolata prima della somministrazione.
§Infondere i 125 ml totali di medicamento diluito nell’arco di 1 ora usando un filtro da 0,2 µm. Somministrare la quantità completa di soluzione, lavando al termine l’intera linea con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).
§Vyvgart deve essere somministrato subito dopo la diluizione e l’infusione della soluzione diluita deve essere completata entro 4 ore dalla diluizione.
Â§È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l’utilizzo per 24 ore a 2 °C ‑ 8 °C. Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione escluda i rischi di contaminazione microbica, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore. Non congelare. Attendere che il medicamento diluito raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. Completare l’infusione entro 4 ore dalla rimozione dal frigorifero. Il medicamento diluito deve essere riscaldato esclusivamente a temperatura ambiente.
§Qualora dovessero manifestarsi reazioni all’infusione, l’infusione deve essere rallentata, interrotta o sospesa (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
§Non iniettare nei port laterali di infusione altri medicinali né mescolarli con Vyvgart.
Indicazioni per la manipolazione - Vyvgart, soluzione iniettabile
Vyvgart si presenta come soluzione pronta all’uso in flaconcino monouso. Il medicamento non deve essere diluito.
Ispezionare visivamente che il contenuto del flaconcino sia una soluzione giallognola, da limpida a opalescente, e priva di materia particolata. Se si osservano particelle visibili, il flaconcino non deve essere usato.
Dopo aver tolto il flaconcino dal frigorifero, attendere almeno 15 minuti prima di effettuare l’iniezione per permettere alla soluzione di raggiungere la temperatura ambiente (cfr. paragrafo «Stabilità»).
La soluzione iniettabile può essere somministrata utilizzando una siringa in polipropilene, aghi di trasferimento in acciaio inossidabile e un set per infusione con alette in cloruro di polivinile, con un volume massimo di priming di 0,4 ml.
§Prelevare l’intero contenuto della soluzione di efgartigimod alfa dal flaconcino utilizzando un ago di trasferimento.
§Sostituire l’ago sulla siringa con il set per infusione con alette.
§Prima della somministrazione, il volume nella siringa deve essere regolato a 5,6 ml.
Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Numero dell’omologazione
69286, 69725 (Swissmedic)
Confezioni
Vyvgart, concentrato per soluzione per infusione
Concentrato in flaconcini di vetro (Tipo I) da 20 ml monodose con tappo di gomma (butilica, siliconata), sigillo in alluminio e cappuccio a strappo in polipropilene.
Confezione da 1 flaconcino. (A)
Vyvgart, soluzione iniettabile
5,6 ml di soluzione in un flaconcino di vetro di Tipo I da 6 ml con tappo di gomma, sigillo in alluminio e cappuccio a strappo in polipropilene.
Confezione da 1 flaconcino. (A)
Titolare dell’omologazione
argenx Switzerland SA, 1202 Ginevra
Stato dell’informazione
Marzo 2025