AIPS - Ricerca individuale

▼Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Anzupgo^®

Composizione

Principi attivi

Delgocitinib.

Sostanze ausiliarie

10 mg/g di alcol benzilico (E1519), 0,2 mg/g di butilidrossianisolo (E320), 72 mg/g di alcol cetostearilico, acido citrico monoidrato, sodio edetato, acido cloridrico, paraffina liquida, macrogol-22-cetostearile etere, acqua purificata.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Crema, di colore da bianco a marrone chiaro.

1 g di Anzupgo^® contiene 20 mg di delgocitinib.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Anzupgo^® è indicato per il trattamento dell’eczema cronico delle mani (ECM) da moderato a grave negli adulti che hanno risposto in modo inadeguato a una terapia con corticosteroidi topici da potenti a molto potenti o nei quali tale terapia non è raccomandata. Evitare il contatto con l’agente nocivo scatenante, proteggere la pelle e garantirne la cura di base sono componenti importanti della terapia.

Posologia/impiego

Posologia abituale

Applicare uno strato sottile di Anzupgo^® sulle aree cutanee interessate delle mani e dei polsi 2 volte al giorno, fino a quando la pelle non sarà libera o quasi libera da sintomi.

Se i segni e i sintomi si ripresentano (riacutizzazioni), è possibile riprendere il trattamento delle aree cutanee interessate 2 volte al giorno, secondo necessità.

Non va utilizzato più di 1 tubo da 60 g al mese.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L’aggiustamento della dose non è raccomandato a causa della bassa esposizione sistemica a delgocitinib somministrato per via topica (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi con Anzupgo^® in pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale. Tuttavia, un aggiustamento della dose non è raccomandato a causa della bassa esposizione sistemica a delgocitinib somministrato per via topica (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (≥65 anni).

Bambini e adolescenti

Anzupgo^® non è omologato per essere impiegato nella popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia di Anzupgo^® nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni finora non sono state esaminate (cfr. «Proprietà/Effetti»). Non vi sono dati disponibili.

Somministrazione ritardata

Se viene dimenticata una somministrazione, Anzupgo^® deve essere applicato il più rapidamente possibile. Quindi, continuare con la somministrazione all’orario regolarmente previsto.

Modo di somministrazione

Anzupgo^® è per uso topico.

Applicare uno strato sottile di Anzupgo^® 2 volte al giorno sulla pelle pulita e asciutta delle aree interessate di mani e polsi. Nessun altro preparato topico deve essere utilizzato immediatamente prima o dopo l’uso di Anzupgo^®. L’uso concomitante con emollienti nelle 2 ore precedenti e successive all’uso di delgocitinib non è stato studiato.

Se è un’altra persona ad applicare Anzupgo^®, questa persona deve essere istruita a lavarsi le mani dopo l’applicazione.

Evitare il contatto con la pelle sana, gli occhi, la bocca, i genitali o altre mucose. In caso di contatto, sciacquare abbondantemente con acqua.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Durante il trattamento con Anzupgo^®, nella maggior parte dei pazienti sono state osservate basse concentrazioni sistemiche di delgocitinib e di conseguenza non si prevede un effetto farmacologico sistemico. In alcuni pazienti sono state osservate concentrazioni di delgocitinib temporaneamente aumentate, motivo per cui non si possono escludere effetti farmacologici sistemici indesiderati, inclusi gli effetti di classe degli inibitori delle JAK orali per le malattie infiammatorie croniche riportati di seguito. È quindi necessario valutare i rischi e i benefici prima di un trattamento con Anzupgo^®.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati con altri inibitori delle JAK sistemici per le malattie infiammatorie croniche:

Infezioni gravi

In pazienti trattati con inibitori delle JAK orali sono state osservate infezioni gravi e talvolta fatali causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi, virus o altri agenti patogeni opportunistici.

L’uso di Anzupgo^® deve essere evitato nei seguenti pazienti con un’infezione attiva e grave, comprese le infezioni localizzate:

§pazienti con infezioni croniche o ricorrenti;

§pazienti con anamnesi di infezione grave od opportunistica;

§pazienti esposti alla tubercolosi;

§pazienti che hanno soggiornato o viaggiato in aree con tubercolosi endemica o micosi endemiche; oppure

§pazienti con malattie di base che potrebbero predisporli alle infezioni.

Monitorare attentamente i pazienti per i segni e sintomi di infezione durante e dopo il trattamento con Anzupgo^®.

Interrompere il trattamento con Anzupgo^® se un paziente sviluppa un’infezione grave, un’infezione opportunistica o sepsi.

Non riprendere il trattamento con Anzupgo^® finché l’infezione non sarà sotto controllo.

Tubercolosi (TBC)

Casi di tubercolosi attiva sono stati segnalati in studi clinici con inibitori delle JAK orali utilizzati per il trattamento di malattie infiammatorie croniche. Prendere in considerazione lo screening dei pazienti per infezioni tubercolari latenti e attive prima della somministrazione di Anzupgo^®. Durante l’uso di Anzupgo^®, i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di TBC.

Riattivazione virale

Negli studi clinici con inibitori delle JAK sono stati segnalati casi di riattivazione virale, compresi casi di riattivazione del virus dell’herpes (ad es. herpes zoster). Se un paziente sviluppa herpes zoster, considerare l’interruzione temporanea di Anzupgo^® fino alla risoluzione dell’episodio.

Gli effetti degli inibitori delle JAK per il trattamento delle malattie infiammatorie sulla riattivazione dell’epatite virale cronica non sono noti. I pazienti con anamnesi di infezione da epatite B o C sono stati esclusi dagli studi clinici.

Aumenti della carica virale dell’epatite B (titolo HBV-DNA), con o senza aumenti concomitanti dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi, sono stati segnalati in pazienti con infezioni croniche da HBV che assumevano un inibitore delle JAK orali.

Tumori maligni (eccetto i NMSC), eventi indesiderati cardiovascolari gravi (MACE), eventi tromboembolici e mortalità globale

In un ampio studio randomizzato di sicurezza post-marketing condotto con un inibitore delle JAK orale in pazienti di età pari o superiore a 50 anni con artrite reumatoide (AR) che presentavano almeno un fattore di rischio cardiovascolare, i seguenti effetti indesiderati sono stati osservati più comunemente nei pazienti trattati con l’inibitore delle JAK orali rispetto ai pazienti trattati con bloccanti del TNF.

·Tumori maligni (eccetto i NMSC), in particolare cancro del polmone e linfoma.

·MACE, definito come morte cardiovascolare, infarto miocardico (IM) non fatale e ictus non fatale. I pazienti devono essere informati sui sintomi di eventi cardiovascolari gravi e sulle misure da adottare nel caso in cui si manifestino. Interrompere Anzupgo^® nei pazienti che hanno avuto un infarto miocardico o un ictus.

·Eventi tromboembolici, tra cui trombosi venosa profonda ed embolia polmonare nonché trombosi arteriosa. Molti di questi effetti indesiderati sono stati gravi e alcuni hanno portato alla morte.

Evitare l’uso di Anzupgo^® in pazienti con rischio aumentato di trombosi. Se si manifestano sintomi di trombosi, interrompere Anzupgo^® e valutare e trattare i pazienti di conseguenza.

·Mortalità globale

I fumatori e gli ex-fumatori presentavano un rischio ulteriormente aumentato per questi effetti indesiderati.

Cancro della cute non melanoma (NMSC)

Durante il trattamento con Anzupgo^® sono stati osservati NMSC (carcinomi basocellulari). Con un altro inibitore delle JAK topico si sono manifestati anche carcinomi a cellule squamose. Si raccomandano controlli periodici della pelle per tutti i pazienti, in particolare per i pazienti con fattori di rischio per il cancro della cute. È necessario limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV indossando indumenti protettivi e utilizzando una protezione solare ad ampio spettro.

Trombocitopenia, anemia e neutropenia

Negli studi clinici con inibitori delle JAK sono state segnalate trombocitopenia, anemia e neutropenia.

Se clinicamente indicato, effettuare un monitoraggio dell’emocromo. Se si manifestano segni o sintomi di trombocitopenia, anemia o neutropenia clinicamente significative, il trattamento con Anzupgo^® deve essere interrotto.

Esposizione accidentale

A titolo precauzionale, evitare il contatto diretto della pelle con altre persone (in particolare neonati e lattanti, cfr. «Allattamento») subito dopo l’applicazione della crema sulle mani e/o sui polsi. In caso di contatto accidentale, la crema può essere rimossa. Il rischio di effetti locali e sistemici causati da un contatto accidentale tra Anzupgo^® e altre persone (in particolare neonati o lattanti) non può essere escluso (cfr. anche «Allattamento»).

Se è un’altra persona ad applicare Anzupgo^®, questa persona deve essere istruita a lavarsi le mani dopo l’applicazione.

Evitare il contatto con la pelle sana, gli occhi, la bocca o altre mucose. In caso di contatto, sciacquare abbondantemente con acqua.

Questo medicamento contiene 10 mg/g di alcol benzilico per g di crema. L’alcol benzilico può causare reazioni allergiche e lieve irritazione locale. Questo medicamento contiene anche 0,2 mg/g di butilidrossianisolo e 72 mg/g di alcol cetostearilico, che possono causare reazioni sulla pelle localizzate (ad es. dermatite da contatto). Il butilidrossianisolo può anche causare irritazione agli occhi e alle mucose.

Interazioni

Il metabolismo di delgocitinib è limitato. Pertanto, il rischio di potenziali interazioni con medicamenti sistemici è basso (cfr. «Farmacocinetica»).

Sulla base dei dati in vitro, delgocitinib non inibisce né induce gli enzimi del citocromo P450, né inibisce i sistemi di trasporto quali trasportatori di anioni organici (Organic Anion Transporter, OAT), proteine trasportatrici di anioni organici (Organic Anion Transporting Protein, OATP), trasportatori di cationi organici (Organic Cation Transporter, OCT), proteina di resistenza del cancro della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) o proteina di estrusione multiantimicrobica (Multi-Antimicrobial Extrusion Protein, MATE) a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Non sono stati condotti studi clinici di interazione tra medicamenti. Anzupgo^® non è stato studiato in combinazione con altri medicamenti topici e l’uso concomitante sulla stessa area cutanea non è raccomandato.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati sull’uso di delgocitinib nelle donne in gravidanza sono limitati.

Gli studi in cui delgocitinib è stato somministrato ad animali per via orale hanno evidenziato tossicità riproduttiva a esposizioni sufficientemente superiori all’esposizione corrispondente raggiunta dopo somministrazione topica nell’uomo (cfr. «Dati preclinici»).

A titolo precauzionale, Anzupgo^® non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se delgocitinib sia escreto nel latte materno.

Dopo somministrazione orale, delgocitinib era presente nel latte dei ratti in fase di allattamento (cfr. «Dati preclinici»).

Non si può escludere un rischio per il lattante. A titolo precauzionale, Anzupgo^® non deve essere usato durante l’allattamento. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»/Esposizione accidentale.

Se Anzupgo^® viene utilizzato durante l’allattamento, si deve prestare attenzione ad evitare il contatto diretto con il capezzolo o l’area circostante dopo l’applicazione della crema sulle mani e/o sui polsi.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di delgocitinib sulla fertilità nell’essere umano.

Sulla base dei risultati ottenuti nelle femmine di ratto, la somministrazione orale di delgocitinib ha causato una riduzione della fertilità a esposizioni considerate sufficientemente superiori a quelle umane (cfr. «Dati preclinici»).

Gli studi animali non hanno fornito prove di effetti sulla fertilità negli animali di sesso maschile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Anzupgo^® ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni indesiderate più comuni sono state le reazioni in sede di somministrazione (1,0%).

I dati di sicurezza descritti di seguito si basano su un gruppo di tre studi clinici controllati con veicolo condotti su 1062 pazienti con eczema cronico alle mani, 691 dei quali sono stati trattati con delgocitinib crema (20 mg/g) 2 volte al giorno per un massimo di 16 settimane. Nello studio di estensione a lungo termine in aperto (cfr. «Proprietà/effetti»), la sicurezza è stata osservata fino a 52 settimane.

Elenco degli effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati negli studi clinici e sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e le categorie di frequenza elencate di seguito:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10’000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10’000)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: reazioni in sede di somministrazione

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazioni in sede somministrazione

Nel gruppo di tre studi clinici controllati con veicolo condotti per un periodo di 16 settimane, sono state segnalate reazioni in sede di somministrazione, tra cui dolore, parestesia, prurito ed eritema in sede di somministrazione nell’1,0% dei pazienti trattati con delgocitinib crema rispetto al 2,5% dei pazienti trattati con la crema veicolo. La maggior parte di queste reazioni sono state lievi. Non sono stati segnalati eventi gravi o severi. Delle reazioni osservate nei pazienti trattati con delgocitinib, oltre il 75% si è verificato entro la prima settimana di trattamento, nessuna ha comportato l’interruzione del trattamento e il tempo mediano alla risoluzione è stato di 3 giorni.

L’insorgenza delle reazioni nel sito di somministrazione nello studio di estensione a lungo termine è stata, con 0,56 eventi per 100 anni paziente di osservazione, inferiore rispetto a quella osservata negli studi clinici controllati con veicolo della durata di 16 settimane (4,11 eventi per 100 anni paziente di osservazione).

Studi di sicurezza cutanea

I risultati degli studi clinici condotti su partecipanti sani hanno dimostrato che delgocitinib non ha causato reazioni cutanee fototossiche o fotoallergiche.

Cardiologia/Elettrofisiologia

In un’analisi del QT basata sulla concentrazione condotta in partecipanti sani, non è stato evidenziato alcun effetto di prolungamento del QTc dopo somministrazione orale di delgocitinib a dosi singole fino a 12 mg (circa 200 volte l’esposizione umana dopo somministrazione topica sulla base della C_max). Pertanto, non si prevede che Anzupgo^® influenzi la ripolarizzazione cardiaca in condizioni di uso clinico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Poiché delgocitinib viene leggermente assorbito a livello sistemico, il rischio di effetti indesiderati sistemici in caso di posologia eccessiva dopo somministrazione topica di Anzupgo^® non può essere del tutto escluso. Se viene applicata una quantità eccessiva, la crema in eccesso deve essere rimossa. (Cfr. anche i paragrafi «Modo di somministrazione» e «Avvertenze e misure precauzionali»/Esposizione accidentale).

Proprietà/effetti

Codice ATC

D11AH11

Meccanismo d’azione

Delgocitinib è un inibitore della pan-Janus chinasi (JAK) che ha come bersaglio l’attività di tutti e quattro i membri della famiglia di enzimi JAK, costituita da JAK1, JAK2, JAK3 e tirosina chinasi 2 (TYK2), in modo concentrazione-dipendente. Le Janus chinasi sono enzimi intracellulari associati alle catene di recettori delle citochine e trasmettono segnali delle citochine per regolare un’ampia gamma di processi fisiologici e patologici, tra cui le risposte infiammatorie. All’interno della via di segnalazione, le JAK vengono attivate dall’interazione tra citochina e recettore. Le JAK fosforilano e attivano trasduttori del segnale e attivatori della trascrizione (Signal Transducers and Activators of Transcription, STAT). Gli STAT attivati, a loro volta, attivano l’espressione di geni sensibili alle citochine per innescare risposte biologiche specifiche nelle cellule bersaglio. L’inibizione dell’attività delle JAK con delgocitinib previene la fosforilazione e l’attivazione di STAT.

I risultati di studi cellulari sull’uomo hanno dimostrato che l’inibizione della via di segnalazione JAK-STAT da parte di delgocitinib indebolisce la segnalazione di diverse citochine proinfiammatorie (tra cui interleuchina (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) e l’interferone (IFN)-α), attenuando le risposte immunitarie e infiammatorie nelle cellule rilevanti per la patologia dell’eczema cronico delle mani.

Farmacodinamica

Nei pazienti con eczema cronico delle mani, il trattamento con delgocitinib ha determinato una riduzione dei marcatori proinfiammatori dell’eczema cronico alle mani, come: ad es. proteina legante il calcio S100 A9/12 (S100A9/12), e membro 3 della famiglia delle serpine B (SERPINB3).

Il trattamento con delgocitinib applicato localmente ha determinato anche un aumento dell’espressione dei geni coinvolti nella funzione di barriera cutanea (ad es. filaggrina, loricrina, claudina) della pelle lesionata.

La colonizzazione della cute da parte di Staphylococcus aureus è stata notevolmente ridotta durante il trattamento con delgocitinib rispetto al trattamento con la crema veicolo.

Efficacia clinica

La sicurezza e l’efficacia di Anzupgo^® sono state valutate in due studi cardine, randomizzati, in doppio cieco, controllati con veicolo con lo stesso disegno (DELTA 1, DELTA 2). Gli studi hanno incluso 960 pazienti di età pari o superiore a 18 anni con eczema cronico delle mani da moderato a grave, definito con un punteggio IGA-CHE (Investigator's Global Assessment for Chronic Hand Eczema) di 3 o 4 (moderato o grave) (cfr. Tabella 1), che dovevano avere un punteggio per il prurito ≥4 punti nel Diario dei sintomi dell’eczema della mano (Hand Eczema Symptom Diary, HESD) al basale. I pazienti eleggibili erano pazienti che in precedenza avevano risposto in modo inadeguato a corticosteroidi topici da potenti a molto potenti o nei quali i corticosteroidi topici da potenti a molto potenti non sono raccomandati.

Tabella 1: Valutazione globale dello sperimentatore per l’eczema cronico delle mani (IGA-CHE)

Negli studi DELTA 1 e DELTA 2, i pazienti hanno applicato delgocitinib crema (20 mg/g) o una crema veicolo sulle aree interessate delle mani e dei polsi 2 volte al giorno per 16 settimane. Tutti i pazienti che hanno completato i due studi cardine hanno potuto partecipare allo studio di estensione a lungo termine DELTA 3.

Endpoint

Negli studi DELTA 1 e DELTA 2, l’endpoint primario era il raggiungimento del successo terapeutico IGA-CHE (IGA-CHE TS (Treatment Success)), definito come un punteggio IGA-CHE pari a 0 (libero da sintomi) o 1 (quasi libero da sintomi: eritema appena visibile) con un almeno un miglioramento di due punti dal basale alla settimana 16. L’IGA-CHE valuta la gravità della malattia e si basa su una scala a 5 punti che va da 0 (libero da sintomi) a 4 (grave) (cfr. Tabella 1).

Ulteriori risultati di efficacia includevano l’Hand Eczema Severity Index (HECSI) e l’HESD in diversi punti temporali. L’HECSI valuta la gravità di sei segni clinici (eritema, infiltrazione/papulazione, vescicole, ragadi, desquamazione, edema) e l’entità delle lesioni in ciascuna delle cinque regioni della mano (punta delle dita, palmo, dorso della mano, polsi). Nell’HESD, gli esiti riferiti dal paziente (Patient Reported Outcome, PRO) sono stati registrati quotidianamente con 6 punti. Esso serve a valutare il grado di gravità più alto dei segni e dei sintomi dell’eczema cronico delle mani (prurito, dolore, formazione di ragadi, arrossamento, secchezza, desquamazione) utilizzando una scala di valutazione numerica a 11 punti.

Caratteristiche al basale

In tutti i gruppi di trattamento degli studi DELTA 1 e DELTA 2, l’età media era di 44,1 anni. Il 7,6% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni, il 64,4% era di sesso femminile, il 3,5% era di origine asiatica, il 90,4% dei pazienti aveva la pelle bianca e lo 0,7% aveva la pelle nera. La frequenza di CHE per sottotipo principale era del 35,9% per l’eczema atopico delle mani, del 21,5% per l’eczema ipercheratosico, del 19,6% l’per eczema da contatto irritante, del 13,9% l’per eczema allergico da contatto, del 9,1% per l’eczema vescicolare delle mani (disidrosi) e dello 0,1% per l’orticaria da contatto/dermatite da contatto con proteine. Negli studi DELTA 1 e DELTA 2, il 28,4% dei pazienti aveva un punteggio IGA-CHE al basale pari a 4 (eczema cronico delle mani grave). Il punteggio medio al Dermatology Life Quality Index (DLQI) al basale era di 12,5, il punteggio HECSI era di 71,6 e il punteggio HESD era di 7,1. I punteggi medi HESD per il prurito e il dolore erano rispettivamente di 7,1 e 6,7.

Risposta clinica

DELTA 1 e DELTA 2

Negli studi DELTA 1 e DELTA 2, una percentuale di pazienti significativamente maggiore nel gruppo delgocitinib rispetto al gruppo del veicolo ha raggiunto l’endpoint primario IGA-CHE TS alla settimana 16. I risultati per gli endpoint primari e per altri endpoint secondari principali controllati per la molteplicità sono riportati nella Tabella 1. La Figura 1 mostra la percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’HECSI-75, un miglioramento ≥4 punti nell’HESD del prurito e un miglioramento ≥4 punti nell’HESD del dolore nel tempo negli studi DELTA 1 e DELTA 2.

Tabella 2: Risultati di efficacia di delgocitinib alla settimana 16 negli studi DELTA 1 e DELTA 2

^#p<0,01, ^§p<0,001

Tutti i valori p erano statisticamente significativi rispetto al veicolo con aggiustamento per la molteplicità.

Abbreviazioni: LS = minimi quadrati (least squares); N = numero di pazienti nell’intero set di analisi (tutti i pazienti randomizzati e trattati); SE = errore standard (standard error)

a.I dati raccolti dopo l’avvio di un trattamento di emergenza, quelli raccolti dopo l’interruzione definitiva del trattamento o i dati mancanti sono stati considerati come «non risposta».

b.Statisticamente significativo rispetto al veicolo con aggiustamento per la molteplicità alle settimane 4 e 8 in DELTA 1 e DELTA 2.

c.I pazienti con risposta HECSI-90 erano pazienti con un miglioramento dell’HECSI ≥90% rispetto al basale.

d.I pazienti con risposta HECSI-75 erano pazienti con un miglioramento dell’HECSI ≥75% rispetto al basale.

e.Statisticamente significativo rispetto al veicolo con aggiustamento per la molteplicità alla settimana 8 in DELTA 1 e DELTA 2.

f.I dati raccolti dopo l’avvio di un trattamento di emergenza o dopo l’interruzione definitiva del trattamento o i dati mancanti sono stati considerati come «non risposta», utilizzando la peggiore osservazione riportata.

g.Basato sul numero di pazienti con punteggio basale ≥4 (scala da 0 a 10).

h.Statisticamente significativo rispetto al veicolo con aggiustamento per la molteplicità alle settimane 2, 4 e 8 in DELTA 1 e DELTA 2.

Rispetto al trattamento con la crema veicolo, il giorno 1 e il giorno 3 dopo l’inizio del trattamento con delgocitinib sono stati osservati miglioramenti più significativi, misurati come variazione media dei punteggi HESD per prurito e dolore. Alla settimana 2 sono stati osservati miglioramenti più significativi in tutti i punti dell’HESD (prurito, dolore, screpolature, arrossamento, secchezza, desquamazione) rispetto al trattamento con la crema veicolo.

Figura 1: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’HECSI-75, un miglioramento ≥4 punti nell’HESD del prurito e un miglioramento ≥4 punti nell’HESD del dolore nel tempo negli studi DELTA 1 e DELTA 2 – dati aggregati da DELTA 1 e DELTA 2

IC = intervallo di confidenza.

a.I pazienti con risposta HECSI-75 erano pazienti con un miglioramento dell’HECSI ≥75% rispetto al basale.

b.Basato sul numero di pazienti con punteggio basale ≥4 (scala da 0 a 10).

Negli studi DELTA 1 e DELTA 2, gli effetti del trattamento nei sottogruppi (peso, età, sesso, gravità della malattia, durata dell’eczema cronico delle mani e trattamento precedente) erano paragonabili ai risultati nella popolazione totale dello studio.

Le stime puntuali dell’effetto del trattamento l’endpoint primario e gli endpoint secondari principali alla settimana 16 erano costantemente a favore di delgocitinib in tutti i sottotipi di CHE. Tuttavia, per l’eczema ipercheratosico delle mani, la differenza di trattamento stimata per IGA-CHE TS era del 2,1%, IC 95% (-6,8:11,0). In tutti i sottotipi di CHE, alla settimana 16 è stato registrato un miglioramento significativamente più consistente dal punto di vista statistico del prurito e del dolore nell’HESD (≥4 punti) rispetto alla crema veicolo.

Miglioramento della qualità della vita: esiti riferiti dai pazienti

Sia nello studio DELTA 1 che nello studio DELTA 2, i pazienti trattati con delgocitinib crema hanno dimostrato un miglioramento significativo rispetto al basale fino alla settimana 16 rispetto al veicolo nella Hand Eczema Impact Scale (HEIS) (limitazioni prossimali nelle attività quotidiane, imbarazzo, frustrazione, sonno, lavoro e funzionalità fisica [capacità di tenere o afferrare oggetti]) (cfr. Tabella 3).

Negli studi DELTA 1 e DELTA 2, alla settimana 16 sono stati osservati miglioramenti significativamente più consistenti della qualità della vita correlata alla salute, misurati mediante DLQI, nei pazienti trattati con delgocitinib rispetto ai pazienti trattati con la crema veicolo (cfr. Tabella 3). Nelle quattro aree del questionario «Produttività lavorativa e compromissione dell’attività: eczema cronico delle mani» (assenza, presenza, perdita di produttività lavorativa, compromissione dell’attività), i pazienti che hanno ricevuto delgocitinib hanno mostrato, alla settimana 16, miglioramenti più significativi in tutte le aree tranne quella relativa all’assenza rispetto al trattamento con la crema veicolo.

Tabella 3:  Miglioramento della qualità della vita: esiti riferiti dai pazienti trattati con delgocitinib alla settimana 16 negli studi DELTA 1 e DELTA 2

^§p<0,001

Tutti i valori p erano statisticamente significativi rispetto al veicolo con aggiustamento per la molteplicità.

Abbreviazioni: LS = minimi quadrati (least squares); N = numero di pazienti nell’intero set di analisi (tutti i pazienti randomizzati e trattati); PDAL = limitazioni prossimali nelle attività quotidiane (proximal daily activity limitations); SE = errore standard (standard error)

a.I dati raccolti dopo l’inizio del trattamento di emergenza, quelli raccolti dopo l’interruzione definitiva del trattamento o i dati mancanti sono stati considerati come «non risposta», utilizzando la peggiore osservazione riportata.

b.HEIS PDAL valuta la capacità del paziente di utilizzare saponi/detergenti, di fare le pulizie e di lavarsi.

c.I dati raccolti dopo l’inizio del trattamento di emergenza, quelli raccolti dopo l’interruzione definitiva del trattamento o i dati mancanti sono stati considerati come «non risposta».

d.Basato sul numero di pazienti con punteggio basale ≥4.

Studio di estensione (DELTA 3)

I pazienti che hanno completato gli studi DELTA 1 o DELTA 2 hanno potuto partecipare a uno studio di estensione in aperto di 36 settimane (DELTA 3). Lo studio DELTA 3 ha valutato la sicurezza e l’efficacia a lungo termine del trattamento con delgocitinib al bisogno in 801 pazienti. I pazienti hanno iniziato ad applicare delgocitinib 2 volte al giorno nelle aree interessate se il punteggio IGA-CHE era ≥2 (lieve o più grave) e hanno interrotto il trattamento al raggiungimento di un punteggio IGA-CHE pari a 0 o 1 (libero da sintomi o quasi libero da sintomi). I pazienti ammessi allo studio DELTA 3 con un punteggio IGA-CHE pari a 0 o 1 non sono stati più trattati fino alla perdita della risposta (punteggio IGA-CHE ≥2).

I pazienti che hanno raggiunto un IGA-CHE 0 o 1, l’HECSI-75, l’HECSI-90, un miglioramento ≥4 punti nell’HESD del prurito e un miglioramento ≥4 punti nell’HESD del dolore dopo le prime 16 settimane di trattamento con delgocitinib hanno proseguito la terapia con un trattamento al bisogno fino alla settimana 52. Nei 560 pazienti randomizzati al gruppo delgocitinib negli studi cardine (DELTA 1 e DELTA 2) e successivamente arruolati nello studio DELTA 3, il numero medio dei periodi di trattamento è stato di 1,5 (intervallo da 0 a 6), la durata media del periodo di trattamento è stata di 123 giorni e il numero cumulativo medio dei giorni di risposta (giorni con un punteggio IGA-CHE di 0 o 1 durante il periodo di trattamento di 36 settimane) è stato pari a 46. Nei pazienti che hanno raggiunto l’IGA-CHE TS alla settimana 16 negli studi cardine, il numero cumulativo medio dei giorni di risposta è stato pari a 111.

Nei pazienti randomizzati a delgocitinib negli studi cardine che hanno raggiunto l’IGA-CHE TS alla settimana 16, la durata mediana della risposta durante l’interruzione del trattamento è stata di 4 settimane; di questi pazienti, il 28% ha mantenuto la risposta per almeno 8 settimane. Il tempo mediano per ritornare a un punteggio IGA-CHE di 0 o 1 dopo la ripresa del trattamento è stato di 8 settimane. Dei pazienti che non hanno raggiunto un IGA-CHE TS con il trattamento con delgocitinib alla settimana 16 negli studi cardine, il 48,1% ha raggiunto un IGA-CHE di 0 o 1 con il proseguimento del trattamento con delgocitinib nello studio DELTA 3.

Studio comparativo diretto di fase 3 con alitretinoina (DELTA Force)

L’efficacia e la sicurezza di delgocitinib crema 20 mg/g 2 volte al giorno sono state esaminate, rispetto ad alitretinoina capsule 30 mg (con la possibilità di ridurre a 10 mg durante lo studio) una volta al giorno, in uno studio randomizzato, in cieco per il valutatore condotto in pazienti adulti affetti da CHE grave. La durata massima del trattamento è stata di 24 settimane.

Rispetto all’alitretinoina, per delgocitinib crema è stato raggiunto un miglioramento significativamente più consistente dal punto di vista statistico per quanto riguarda l’endpoint primario, ossia la variazione del punteggio HECSI dal basale alla settimana 12. Miglioramenti significativamente più consistenti dal punto di vista statistico sono stati ottenuti per delgocitinib anche per quanto riguarda i principali endpoint secondari, tra cui l’HESD del prurito e l’HESD del dolore. I risultati per gli endpoint primari e per i principali endpoint secondari controllati per la molteplicità sono presentati nella Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia alla settimana 12 provenienti dallo studio DELTA Force - delgocitinib a confronto con alitretinoina

*p=0,018, ^#p<0,01, ^§p<0,001

Tutti i valori p erano statisticamente significativi rispetto ad alitretinoina con aggiustamento per molteplicità.

Abbreviazioni: LS = minimi quadrati (least squares); N = numero di pazienti nell’intero set di analisi; SE = errore standard (standard error)

a.I dati raccolti dopo l’inizio del trattamento di emergenza, quelli raccolti dopo l’interruzione definitiva del trattamento o i dati mancanti sono stati considerati come «non risposta», utilizzando la peggiore osservazione riportata.

b.I dati raccolti dopo l’inizio del trattamento di emergenza, quelli raccolti dopo l’interruzione definitiva del trattamento o i dati mancanti sono stati considerati come «non risposta».

Miglioramenti più consistenti con delgocitinib crema, misurati utilizzando la variazione media del punteggio HECSI rispetto ad alitretinoina capsule, sono stati osservati già alla settimana 1 e hanno continuato a migliorare fino alla settimana 24. La variazione dei punteggi HECSI dal basale alla settimana 24 per delgocitinib e alitretinoina è rappresentata nella Figura 2.

Figura 2: Variazione media LS rispetto al basale del punteggio HECSI nel tempo nello studio DELTA Force

Farmacocinetica

Assorbimento

La farmacocinetica di delgocitinib crema (20 mg/g) è stata valutata in uno studio con 15 pazienti adulti di età compresa tra 22 e 69 anni con eczema cronico delle mani da moderato a grave. I pazienti hanno applicato delgocitinib 2 volte al giorno per 8 giorni sulle aree interessate delle mani e dei polsi.

La media geometrica ±DS della concentrazione plasmatica massima (C_max) e l’area sotto la curva della concentrazione da 0 a 12 ore (AUC_0-12) al giorno 8 erano rispettivamente 0,46 ng/ml ± 0,28 e 3,7 ng*h/ml ± 1,88. Non è stato osservato alcun accumulo. L’esposizione sistemica (AUC e C_max) tra il giorno 1 e il giorno 8 è stata simile.

Dopo la somministrazione 2 volte al giorno di delgocitinib nello studio DELTA 2, la media geometrica della concentrazione plasmatica (CV%) osservata da 2 a 6 ore post-somministrazione al giorno 113 era inferiore del 48% rispetto a quella osservata il giorno 8 (rispettivamente 0,11 ng/ml (460%) e 0,21 ng/ml (218%)), ed è stata osservata un’elevata variabilità.

La biodisponibilità relativa media di delgocitinib dopo la somministrazione topica di Anzupgo^® è circa dello 0,6% rispetto alla somministrazione orale di delgocitinib compresse.

Distribuzione

Delgocitinib si lega alle proteine plasmatiche per il 22-29%.

Metabolismo

Poiché delgocitinib viene metabolizzato in maniera trascurabile, la componente plasmatica principale è il delgocitinib immodificato. Dopo la somministrazione orale, sono stati rilevati quattro metaboliti (formati mediante ossidazione e coniugazione con glucuronide) in una percentuale <2% rispetto alle concentrazioni plasmatiche medie di delgocitinib immodificato. Il metabolismo limitato di delgocitinib è mediato principalmente da CYP3A4/5 e, in misura minore, da CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.

Eliminazione

Delgocitinib viene escreto principalmente per via renale, dato che circa il 75% della dose totale è stata ritrovata immodificata nelle urine dopo la somministrazione orale.

Dopo somministrazione topica ripetuta, l’emivita media di delgocitinib è stata stimata essere di 20,3 ore. L’emivita osservata dopo la somministrazione topica è più lunga rispetto a quella osservata dopo la somministrazione orale a causa del lento assorbimento dopo la somministrazione topica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi con delgocitinib crema in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Data la bassa esposizione sistemica a delgocitinib somministrato per via topica e il limitato metabolismo di delgocitinib, è improbabile che alterazioni della funzionalità epatica incidano sull’eliminazione di delgocitinib. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

I parametri farmacocinetici di delgocitinib sono stati analizzati in 96 pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve o moderato (eGFR da 30 a 89 ml/min/1,73 m²) nello studio DELTA 2. La media geometrica delle concentrazioni plasmatiche misurate alla settimana 1 era 0,18 ng/ml (n=201), 0,29 ng/ml (n=80) e 0,41 ng/ml (n=6) in presenza di funzionalità renale normale o funzionalità renale lievemente e moderatamente ridotta. Data la bassa esposizione sistemica a delgocitinib somministrato per via topica, le variazioni delle concentrazioni plasmatiche in presenza di disturbi della funzionalità epatica non sono di rilevanza clinica. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità, fototossicità, tollerabilità locale, sensibilizzazione cutanea e tossicità giovanile non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano. Gli effetti negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori all’esposizione umana massima dopo somministrazione topica.

Cancerogenicità

In uno studio di cancerogenicità cutanea nei topi della durata di 2 anni, non sono stati osservati effetti neoplastici locali o sistemici a dosaggi fino a 50 mg/g di delgocitinib unguento (esposizioni sistemiche fino a circa 600 volte l’esposizione umana dopo somministrazione topica sulla base dell’AUC).

I risultati di uno studio di cancerogenicità orale nei ratti della durata di 2 anni includevano adenomi del pancreas e lipomi cutanei/sottocutanei (solo nei ratti maschi), timomi (solo nelle femmine di ratto) e tumori a cellule di Leydig a esposizioni pari a circa 160, 580 e 1800 volte l’esposizione umana dopo somministrazione topica. La rilevanza clinica dei reperti tumorali nei ratti è bassa, considerati i tipi di tumore in una singola specie e in un unico sesso, le esposizioni a cui si sono manifestati i tumori e i risultati negativi nello studio di cancerogenicità cutanea nei topi della durata di 2 anni.

Fertilità e primo sviluppo embrionale

Delgocitinib somministrato per via orale non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti maschi a nessuna delle dosi studiate (esposizioni pari a circa 1700 volte l’esposizione umana dopo somministrazione topica). Nelle femmine di ratto, delgocitinib somministrato per via orale ha avuto effetti sulla fertilità femminile (indice di fertilità inferiore, minor numero di corpi lutei e di impianti) a esposizioni pari a circa 5800 volte l’esposizione umana dopo somministrazione topica. Perdite post-impianto e diminuzione del numero di embrioni vivi sono state osservate a esposizioni pari rispettivamente a circa 432 e 1000 volte l’esposizione umana.

Sviluppo embrio-fetale

Delgocitinib somministrato per via orale non ha avuto effetti nocivi sul feto di ratti o conigli a esposizioni rispettivamente pari a circa 120 e 194 volte l’esposizione umana dopo somministrazione topica.

Nei ratti sono stati osservati una diminuzione del peso fetale e alterazioni scheletriche (variazioni) a esposizioni pari a 512 volte l’esposizione umana dopo somministrazione topica. Sono stati osservati un aumento delle perdite post-impianto, un ritardo nella crescita fetale e un ritardo nell’ossificazione a esposizioni pari a circa 1400 volte l’esposizione umana dopo somministrazione topica. Nei conigli sono stati osservati un aumento delle perdite post-impianto, un minor numero di feti vivi e una tendenza alla diminuzione del peso fetale a esposizioni pari a circa 992 volte l’esposizione umana dopo somministrazione topica.

Sviluppo pre- e postnatale

Delgocitinib somministrato per via orale ha determinato nei ratti una ridotta vitalità fetale, una gestazione prolungata, una maggiore durata del parto e un peso inferiore dei cuccioli nel primo periodo postnatale a esposizioni superiori a 1400 volte l’esposizione umana dopo somministrazione topica. Non è stato riscontrato alcun effetto sul comportamento e sulla capacità di apprendimento, sulla maturazione sessuale o sulle prestazioni riproduttive della prole a nessuna delle dosi esaminate.

Dopo somministrazione orale a ratti in allattamento, delgocitinib è stato escreto nel latte in quantità pari a circa 3 volte le concentrazioni nel plasma sanguigno (sulla base dell’AUC).

Altre indicazioni

Stabilità

ll medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l’apertura, consumare entro 12 mesi.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

69330 (Swissmedic)

Confezioni

Tubo da 60 g [B]

Titolare dell’omologazione

LEO Pharmaceutical Products Sarath Ltd., Kloten

Domicilio: Zurigo

Stato dell’informazione

Giugno 2024