â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
WAINZUA®, soluzione iniettabile
AstraZeneca AG
Composizione
Principi attivi
Eplontersen (un oligonucleotide antisenso prodotto sinteticamente e chimicamente modificato)
Sostanze ausiliarie
Sodio fosfato monobasico diidrato (corrisp. a sodio max 0,1 mg per iniezione)
Sodio fosfato dibasico (anidro) (corrisp. a sodio 0,3 mg per iniezione)
Cloruro di sodio (corrisp. a sodio 1,9 mg per iniezione)
Acido cloridrico (per la regolazione del pH) (corrisp. a sodio max 0,01 mg per iniezione)
Sodio idrossido (per la regolazione del pH)
Acqua per preparazioni iniettabili ad solutionem per 0,8 ml.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile in penna preriempita (iniezione) monouso per uso sottocutaneo.
Ogni penna preriempita monouso contiene 45 mg di eplontersen (corrispondenti a 47 mg di eplontersen sodico) in 0,8 ml di soluzione.
Soluzione sterile, chiara, senza conservanti, da incolore a gialla.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
WAINZUA è indicato per il trattamento di pazienti adulti con polineuropatia in stadio 1 e 2 associata ad amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina (ATTRv).
Posologia/Impiego
Il trattamento deve essere prescritto e monitorato da un medico esperto nel trattamento di pazienti con amiloidosi.
Posologia
La dose raccomandata di WAINZUA è di 45 mg somministrati mediante iniezione sottocutanea. Le dosi devono essere somministrate una volta al mese.
La decisione di proseguire il trattamento nei pazienti la cui malattia è progredita fino allo stadio 3 della polineuropatia deve essere presa, a discrezione del medico, sulla base della valutazione complessiva del rapporto rischio-beneficio.
Gruppi di pazienti speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado da lieve a moderato (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] da ≥45 a <90 ml/min/1,73 m2) (cfr. «Farmacocinetica»). WAINZUA non è stato studiato in pazienti con eGFR <45 ml/min/1,73m 2 o nefropatia in stadio terminale e in questi pazienti deve essere usato solo se il beneficio clinico atteso è superiore al potenziale rischio (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con disturbi della funzionalità epatica di grado lieve (cfr. «Farmacocinetica»). WAINZUA non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica di grado moderato o severo e in questi pazienti deve essere usato solo se il beneficio clinico atteso è superiore al potenziale rischio (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (età ≥65 anni) (cfr. «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di WAINZUA nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state dimostrate. Non ci sono dati disponibili.
Dose dimenticata
Qualora venga dimenticata una dose di eplontersen, la dose successiva deve essere somministrata quanto prima, proseguendo la somministrazione a intervalli mensili a partire dalla data dell'ultima dose.
Modo di somministrazione
Solo per uso sottocutaneo.
La prima iniezione somministrata dal paziente o dal caregiver deve essere effettuata sotto la supervisione di un professionista sanitario opportunamente qualificato. I pazienti e/o i caregiver devono essere istruiti sulla tecnica di somministrazione sottocutanea di WAINZUA.
Prima dell'iniezione occorre lasciare che la penna preriempita raggiunga la temperatura ambiente, prelevandola dal frigorifero almeno 30 minuti prima dell'uso. Non si devono utilizzare altri metodi per riscaldare la penna preriempita.
La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso. Deve essere da incolore a giallo pallido. Non deve essere usata se prima dell'iniezione appare torbida o presenta particelle in sospensione o alterazioni cromatiche.
Le sedi di autosomministrazione di WAINZUA sono l'addome e la coscia. Se l'iniezione viene effettuata da un caregiver, è possibile usare anche la parte posteriore del braccio.
Le istruzioni complete per la somministrazione sono contenute nelle «Istruzioni per l'uso».
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
Avvertenze e misure precauzionali
Riduzione dei livelli sierici di vitamina A e supplementazione raccomandata
Dato il suo meccanismo d'azione, si prevede che WAINZUA riduca il livello sierico di vitamina A (retinolo) al di sotto della norma (cfr. «Proprietà/effetti»).
Prima di iniziare il trattamento con WAINZUA occorre accertare l'eventuale presenza di segni o sintomi di una carenza di vitamina A.
I pazienti trattati con WAINZUA devono assumere una supplementazione orale di vitamina A alla dose giornaliera raccomandata per ridurre il rischio potenziale di sintomi oculari dovuti alla carenza di vitamina A. Si raccomanda l'invio dei pazienti a un oftalmologo per una valutazione qualora sviluppino sintomi oculari riconducibili a una carenza di vitamina A, come compromissione della visione notturna o cecità notturna e secchezza oculare persistente.
Non è noto se la supplementazione con vitamina A durante la gravidanza sia sufficiente a prevenire una carenza di vitamina A nel caso in cui il trattamento con WAINZUA venga proseguito durante la gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»). Tuttavia, dato il meccanismo d'azione di eplontersen, è improbabile che un aumento della supplementazione di vitamina A al di sopra della dose giornaliera raccomandata durante la gravidanza corregga i livelli sierici di retinolo e possa essere dannoso per la madre e il nascituro.
Sostanze ausiliarie di particolare interesse
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Non sono stati effettuati studi clinici formali per rilevare le interazioni con altri medicamenti (cfr. «Farmacocinetica»).
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile/contraccezione femminile
WAINZUA riduce i livelli plasmatici di vitamina A, che è essenziale per il normale sviluppo fetale. Non è noto se la supplementazione con vitamina A sia sufficiente a ridurre il rischio per il feto. Per questo motivo, occorre escludere una possibile gravidanza prima di iniziare il trattamento con WAINZUA e le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace.
Se una donna intende pianificare una gravidanza, occorre interrompere WAINZUA e la supplementazione con vitamina A monitorando i livelli sierici di vitamina A e riportandoli nella norma prima di tentare il concepimento. A causa della lunga emivita di eplontersen (cfr. «Farmacocinetica»), una carenza di vitamina A può insorgere anche dopo la fine del trattamento.
Le donne in età fertile devono praticare una contraccezione efficace.
Gravidanza
Non sono disponibili dati sull'uso di WAINZUA in gravidanza.
La somministrazione di eplontersen o di un surrogato farmacologicamente attivo specifico per i roditori a dosi fino a 38 volte superiori alla dose umana raccomandata in uno studio combinato di tossicità per la fertilità e per lo sviluppo embriofetale nei topi non ha mostrato effetti sulla fertilità maschile e femminile o sullo sviluppo embriofetale (cfr. «Dati preclinici»).
A causa del potenziale rischio teratogeno derivante da uno squilibrio dei livelli di vitamina A, WAINZUA non deve essere utilizzato durante la gravidanza. In caso di gravidanza inattesa, è necessario attuare uno stretto monitoraggio del feto e dello stato di vitamina A, soprattutto nel primo trimestre.
Allattamento
Non sono stati condotti studi sull'allattamento nell'uomo o negli animali per indagare la presenza di eplontersen o dei suoi metaboliti nel latte materno, gli effetti sul neonato allattato al seno o gli effetti sulla lattazione nella madre. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con WAINZUA, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili dati relativi all'effetto di eplontersen sulla fertilità umana.
La somministrazione di eplontersen o di un surrogato farmacologicamente attivo specifico per i roditori a dosi fino a 38 volte superiori all'esposizione raccomandata nell'uomo non ha evidenziato nei topi un effetto di eplontersen sulla fertilità maschile o femminile.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
WAINZUA non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I dati di sicurezza descritti di seguito sono relativi all'esposizione a WAINZUA di 144 pazienti con polineuropatia indotta da ATTRv (ATTRv-PN) che sono stati randomizzati a WAINZUA e hanno ricevuto almeno una dose di WAINZUA. Di questi pazienti, 141 sono stati trattati per almeno 6 mesi e 137 per almeno 12 mesi. La durata media del trattamento è stata di 541 giorni (intervallo: 57-582 giorni).
Gli effetti collaterali più comuni osservati durante il trattamento con WAINZUA in ≥5% dei pazienti sono stati vomito e vitamina A diminuita.
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica (SOC) in conformità con MedDRA. All'interno delle singole SOC, i termini preferiti sono elencati in ordine di frequenza decrescente e poi di gravità discendente. La frequenza degli effetti collaterali viene definita in base alle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Riepilogo degli effetti collaterali per categoria di frequenza
Classe sistemica organica | Effetto collaterale | Frequenza |
Patologie gastrointestinali | Vomito | Comune |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Eritema in sede di iniezione | Comune |
Dolore in sede di iniezione | Comune |
Prurito in sede di iniezione | Comune |
Esami diagnostici | Vitamina A diminuita | Molto comune |
Descrizione di effetti indesiderati specifici
Vitamina A diminuita
Nello studio clinico su pazienti con ATTRv-PN, tutti i pazienti sono stati istruiti ad assumere la dose giornaliera raccomandata di vitamina A. A inizio studio tutti i pazienti trattati con WAINZUA avevano livelli normali di vitamina A, e nel corso dello studio il 96,5% di loro ha sviluppato livelli di vitamina A inferiori al limite inferiore della norma (LLN) (cfr. «Proprietà/effetti»).
Reazioni in sede di iniezione
Eritemi in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione e prurito in sede di iniezione sono stati osservati rispettivamente nel 3,5%, 3,5% e 2,1% dei pazienti con ATTRv-PN trattati con WAINZUA.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non esiste un trattamento specifico per una posologia eccessiva di eplontersen. In caso di posologia eccessiva, è necessario somministrare un trattamento medico di supporto e consultare un medico.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
N07XX21
Meccanismo d'azione
Eplontersen è un oligonucleotide antisenso (ASO) gapmer chimerico, coniugato con GalNAc, modificato con 2'-O-2-metossietile (2'-MOE), con struttura mista di legami internucleotidici di fosforotioato (PS) e fosfato diestere (PO). Il coniugato GalNAc consente l'introduzione mirata di ASO negli epatociti. Il legame selettivo di eplontersen all'RNA messaggero (mRNA) di TTR negli epatociti causa la degradazione dell'mRNA sia mutato sia wild-type (normale) di TTR, impedendo la sintesi della proteina TTR a livello epatico; la conseguenza è una significativa riduzione delle quantità della proteina TTR mutata e wild-type secreta dal fegato nella circolazione.
TTR è una proteina carrier della proteina 4 legante il retinolo (RBP4), che è il principale trasportatore della vitamina A (retinolo). Pertanto è da attendersi che una riduzione della TTR plasmatica determini una diminuzione dei livelli plasmatici di retinolo al di sotto del limite inferiore della norma.
Farmacodinamica
Nello studio clinico su pazienti con ATTRv-PN che hanno ricevuto eplontersen è stata osservata una riduzione delle concentrazioni sieriche di TTR alla prima visita (settimana 5), e tale riduzione delle concentrazioni di TTR è continuata fino alla settimana 35. Una riduzione costante della concentrazione di TTR è stata osservata durante tutto il periodo di trattamento (85 settimane). La media (SD) della riduzione percentuale della concentrazione sierica di TTR rispetto al basale è risultata dell'82,1% (11,7) dopo 35 settimane, dell'83,0% (10,4) dopo 65 settimane e dell'81,8% (13,4) dopo 85 settimane di trattamento con eplontersen. Una riduzione simile delle concentrazioni sieriche di TTR dal basale e rispetto al placebo è stata osservata indipendentemente da sesso, origine etnica, età, regione, peso corporeo, stato di cardiomiopatia, pretrattamento, stato di mutazione Val30Met, stadio della malattia e diagnosi di cardiomiopatia amiloide familiare (FAC) (Figura 1, a e b).
Figura 1: Forest plot della differenza tra i trattamenti espressa in LSM per la variazione percentuale rispetto alla TTR al basale (g/l) per i principali sottogruppi (studio NEURO-TTRansform) (set di analisi completo)
a) alla settimana 35
* Gruppo placebo esterno di un altro studio randomizzato e controllato (NEURO-TTR).
[a] Pretrattamento con tafamidis o diflunisal.
Sulla base del modello MMRM aggiustato per la ponderazione del punteggio di propensione (Propensity Score) con effetti categorici per: trattamento, tempo, interazione trattamento-tempo e stadio di malattia, mutazione di Val30Met, pretrattamento e covariate fisse per il basale e l'interazione basale-tempo.
I modelli per sottogruppi includevano anche interazioni trattamento-sottogruppo, tempo-sottogruppo e trattamento-tempo-sottogruppo. Nell'analisi ad interim effettuata alla settimana 35 sono stati inclusi solo i dati fino alla settimana 35.
Il sottogruppo CM comprende pazienti con diagnosi di FAC all'ingresso nello studio o con spessore della parete del setto interventricolare (IV) ≥13 mm a inizio studio senza ipertensione [anamnesi o diagnosi durante lo studio].
Le differenze tra i trattamenti espresse in LSM dopo 35 settimane (WAINZUA – placebo) sono indicate con IC al 95% (non aggiustate).
IC = intervallo di confidenza, LSM = media dei minimi quadrati, MMRM = modello a effetti misti per misure ripetute, TTR = transtiretina, CM = cardiomiopatia, FAC = cardiomiopatia amiloide familiare.
b) alla settimana 65
* Gruppo placebo esterno di un altro studio randomizzato e controllato (NEURO-TTR).
[a] Pretrattamento con tafamidis o diflunisal.
Sulla base del modello MMRM aggiustato per la ponderazione del punteggio di propensione (Propensity Score) con effetti categorici per: trattamento, tempo, interazione trattamento-tempo e stadio di malattia, mutazione di Val30Met, pretrattamento e covariate fisse per il basale e l'interazione basale-tempo.
I modelli per sottogruppi includevano anche interazioni trattamento-sottogruppo, tempo-sottogruppo e trattamento-tempo-sottogruppo.
Il sottogruppo CM comprende pazienti con diagnosi di FAC all'ingresso nello studio o con spessore della parete del setto interventricolare ≥13 mm a inizio studio senza ipertensione [anamnesi o diagnosi durante lo studio].
Le differenze tra i trattamenti espresse in LSM dopo 65 settimane (WAINZUA – placebo) sono indicate con IC al 95% (non aggiustate).
IC = intervallo di confidenza, LSM = media dei minimi quadrati, MMRM = modello a effetti misti per misure ripetute, TTR = transtiretina, CM = cardiomiopatia, FAC = cardiomiopatia amiloide familiare.
Elettrofisiologia cardiaca
Non sono stati effettuati studi formali sul QTc con WAINZUA. Il potenziale di prolungamento del QTc dovuto a eplontersen è stato esaminato su soggetti sani in uno studio randomizzato, controllato con placebo. A una dose pari a 2,7 volte la dose raccomandata di 45 mg di eplontersen non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sull'intervallo QT.
Immunogenicità
Nello studio clinico su pazienti con ATTRv-PN, 58 pazienti (40,3%) hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco (ADA) correlati al trattamento dopo un periodo di 84 settimane (durata mediana del trattamento 561 giorni (80 settimane), intervallo 57-582 giorni).
I pazienti risultati positivi agli anticorpi anti-eplontersen non hanno mostrato effetti clinicamente significativi sull'efficacia, sulla sicurezza, sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di WAINZUA.
Efficacia clinica
L'efficacia e la sicurezza di WAINZUA sono state esaminate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, con controllo esterno (NEURO-TTRansform) su un totale di 168 pazienti con ATTRv PN. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 6:1 al trattamento con un'iniezione sottocutanea di 45 mg di WAINZUA (N = 144) ogni 4 settimane o 284 mg di inotersen (N = 24) ogni settimana come gruppo di riferimento. Dei 144 pazienti randomizzati a eplontersen, 140 (97,2%) hanno continuato il trattamento fino alla settimana 35, 135 (93,8%) fino alla settimana 65 e 130 (90,3%) fino alla settimana 85.
Un controllo esterno con placebo consisteva in una coorte di pazienti trattati con placebo provenienti dallo studio di omologazione su inotersen, uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti adulti con ATTRv-PN (NEURO-TTR). Questa coorte ha ricevuto iniezioni sottocutanee di placebo una volta alla settimana. In entrambi gli studi sono stati applicati criteri di inclusione identici.
Le caratteristiche del gruppo eplontersen e del gruppo placebo esterno erano generalmente comparabili e nell'analisi statistica prespecificata sono stati tenuti in considerazione i potenziali squilibri nelle principali caratteristiche basali (stato di mutazione Val30Met, stadio della malattia e pretrattamento). Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale sono elencate nella Tabella 2.
Tabella 2 Caratteristiche demografiche e caratteristiche della malattia al basale nello studio NEURO-TTRansform (set di sicurezza)
| Placebo
*(N = 60) | WAINZUA
(N = 144) |
Età, anni | | |
Media (SD) | 59,5 (14,1) | 53,0 (15,0) |
Mediana (min, max) | 63 (28, 81) | 51,5 (24, 82) |
<65, n (%) | 34 (56,7) | 100 (69,4) |
65-74, n (%) | 17 (28,3) | 36 (25,0) |
≥75, n (%) | 9 (15,0) | 8 (5,6) |
Sesso maschile, n (%) | 41 (68,3) | 100 (69,4) |
Etnia, n (%) | | |
Asiatici | 3 (5,0) | 22 (15,4) |
Neri o afroamericani | 1 (1,7) | 5 (3,5) |
Bianchi | 53 (88,3) | 112 (78,3) |
Altri | 2 (3,3) | 3 (2,1) |
Diversi | 1 (1,7) | 1 (0,7) |
Appartenenza etnica, n (%) | | |
m | 60 | 142 |
Ispanici o latini | 7 (11,7) | 22 (15,5) |
Pretrattamento con tafamidis o diflunisal, n (%) | | |
Sì | 36 (60,0) | 100 (69,4) |
Stadio di malattia della ATTRv-PN1, n (%) | | |
Stadio 1 | 42 (70,0) | 115 (79,9) |
Stadio 2 | 18 (30,0) | 29 (20,1) |
Punteggio composito mNIS+7, media (SD) | 74,8 (39,0) | 81,3 (43,4) |
Punteggio totale alla scala Norfolk QoL-DN, | | |
m | 59 | 137 |
Media (SD) | 48,7 (26,8) | 44,1 (26,6) |
Mutazione Val30Met di TTR, n (%) | | |
Sì2 | 33 (55,0) | 85 (59,0) |
No3 | 27 (45,0) | 59 (41,0) |
Glu89Gln, Glu109Gln | 0 | 1 (0,7) |
Leu58His, Leu78His | 3 (5,0) | 4 (2,8) |
Phe64Leu, Phe84Leu | 3 (5,0) | 5 (3,5) |
Ser50Arg, Ser70Arg | 1 (1,7) | 2 (1,4) |
Ser77Tyr, Ser97Tyr, S97Y | 5 (8,3) | 3 (2,1) |
Thr49Ala, Thr69Ala | 0 | 1 (0,7) |
Thr60Ala, Thr80Ala | 8 (13,3) | 4 (2,8) |
Val122Ile, Val142Ile | 1 (1,7) | 4 (2,8) |
Altri3 | 6 (10,0) | 35 (24,3) |
Classe NYHA, n (%) | | |
I | 40 (66,7) | 105 (72,9) |
II | 20 (33,3) | 39 (27,1) |
Durata della malattia dalla diagnosi di ATTRv-PN (mesi), media (SD) | 39,3 (40,3) | 46,8 (58,1) |
Durata dall'inizio dei sintomi di ATTRv-PN (mesi), media (SD) | 64,0 (52,3) | 67,7 (50,9) |
Diagnosi di cardiomiopatia amiloide familiare (FAC)4, n (%) | | |
Criteri per la documentazione della diagnosi clinica di FAC4, n (%)5 | 22 (36,7) | 39 (27,1) |
Biopsia cardiaca | 5 (22,7) | 1 (2,6) |
Risultato dell'ecocardiografia | 17 (77,3) | 24 (61,5) |
Altri | 0 | 24 (61,5) |
Durata della malattia dalla diagnosi clinica di FAC4 come indicato nel CRF (mesi), media (SD) | 21,0 (22,5) | 18,5 (21,4) |
Durata dall'inizio dei sintomi di FAC4 (mesi), media (SD) | 34,1 (29,3) | 36,3 (63,8) |
NT-proBNP (pmol/l), media (SD) | 82,0 (159,2) | 54,0 (122,6) |
Short-Form 36 Item Health Survey (SF-36), punteggio totale relativo alla componente fisica, media (SD) | 37,2 (9,8) | 39,7 (9,3) |
Neuropathy Symptoms and Change (NSC), punteggio totale, media (SD) | 23,0 (12,6) | 23,1 (12,4) |
Punteggio alla scala Polyneuropathy Disability (PND), n (%) | | |
I | 23 (38,3) | 56 (39,2) |
II | 19 (31,7) | 61 (42,7) |
IIIa | 15 (25,0) | 16 (11,2) |
IIIb | 3 (5,0) | 10 (7,0) |
Indice di massa corporea (kg/m2) | | |
m | 60 | 138 |
Media (SD) | 24.2 (4,9) | 24.4 (4,9) |
Mediana (min, max) | 23,8 (14,5, 39,8) | 24,1 (15,4, 35,4) |
Indice di massa corporea modificato (kg/m2 x g/l), | | |
m | 60 | 138 |
Media (SD) | 1049,89 (228,43) | 1025,78 (235,12) |
Mediana (min, max) | 1027,55 (668,7, 1710,0) | 1003,14 (615.7, 1714.0) |
Gruppo placebo esterno di un altro studio randomizzato, controllato (NEURO-TTR). 1 Lo stadio della malattia è definito come stadio 1 = non necessita di assistenza per camminare e stadio 2 = necessita di assistenza per camminare. 2 Include i genotipi V30M, V50M, MUTAZIONE V50M, VAL50MET e P.VAL50MET. 3 Sulla base di dati clinici. Le mutazioni non-Val30Met includevano: GLU89GLN, LEU58HIS, PHE64LEU, SER50ARG, SER77TYR, THR49ALA, THR60ALA, VAL122LLE e altre (tra cui ALA97SER). 4 Cardiomiopatia amiloide familiare = amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina con cardiomiopatia (ATTRv-CM). 5 Il denominatore per il calcolo della percentuale è il numero di pazienti con diagnosi di FAC. Della data apposta sulla dichiarazione di consenso, solo l'anno e il mese sono stati usati per calcolare la durata della malattia dalla diagnosi e dall'esordio dei sintomi di ATTRv-PN e FAC. N = numero di pazienti nel set di sicurezza, n = numero di pazienti in un sottogruppo, m = numero di pazienti con dati non mancanti, se diverso da N, CRF = questionario, NT-proBNP = frammento N-terminale del pro-peptide natriuretico di tipo B, SD = deviazione standard. |
Dei 39 pazienti (27,1%) del gruppo eplontersen che all'ingresso nello studio hanno ricevuto diagnosi di cardiomiopatia da TTR, il 41,0% è stato assegnato alla classe New York Heart Association (NYHA) I e il 59,0% alla classe NYHA II.
Analisi alla settimana 35 (analisi ad interim)
Gli endpoint primari di efficacia erano la variazione rispetto al basale della concentrazione sierica di transtiretina (TTR) (cfr. Figura 2) e del punteggio composito della scala neurologica modified Neuropathy Impairment Score + 7 (mNIS+7) fino alla settimana 35. Il punteggio composito mNIS+7 è una valutazione oggettiva della neuropatia e comprende i punteggi compositi NIS e Modified +7. Nella versione del punteggio composito mNIS+7 utilizzata nello studio, il NIS misura oggettivamente i deficit della funzionalità dei nervi cranici, della forza muscolare, dei riflessi e della sensibilità, mentre il Modified +7 valuta la risposta della frequenza cardiaca alla respirazione profonda, i test sensoriali quantitativi (pressione al tatto e dolore da calore) e l'elettrofisiologia dei nervi periferici.
La versione validata del punteggio composito mNIS+7 utilizzata nello studio variava da 22,3 a 346,3 punti, dove i punteggi più alti indicano una maggiore gravità della malattia.
L'endpoint secondario era la variazione del punteggio totale del questionario Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy (QoL-DN) rispetto al basale. La scala Norfolk QoL-DN è un'autovalutazione del paziente della propria esperienza soggettiva della neuropatia nelle seguenti dimensioni: funzionalità fisica/neuropatia delle grandi fibre, attività della vita quotidiana, sintomatologia, neuropatia delle piccole fibre e neuropatia autonomica. La versione del punteggio totale della Norfolk QoL-DN utilizzata nello studio variava da -4 a 136 punti, dove i punteggi più alti indicano una compromissione maggiore.
Dopo 35 settimane, WAINZUA ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al controllo esterno con placebo in termini di riduzione della concentrazione sierica di TTR con una variazione percentuale di -66,43% (IC al 95%: --71,39%, -61,47%; p <0,0001) (cfr. Figura 2). Dopo 35 settimane, WAINZUA ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al controllo esterno con placebo nel punteggio composito mNIS+7-, con una differenza LSM di -9,0 (IC al 95%: --13,5, -4,5; p< 0,0001) (cfr. Figure 3, 4a, 7a). Dopo 35 settimane, WAINZUA ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al controllo esterno con placebo in relazione al punteggio totale Norfolk QoL-DN, con una differenza LSM di -11,8 (IC al 95%: --16,8, -6,8; p <0,0001) (Tabella 3 e Figure 5, 6a, 8a).
Analisi alla settimana 65/66 (analisi finali)
Gli endpoint co-primari per l'obiettivo primario dello studio all'analisi finale effettuata alla settimana 66 sono stati la variazione percentuale della concentrazione sierica di TTR dal basale alla settimana 65, la variazione del punteggio composito mNIS+7 dal basale alla settimana 66 e la variazione del punteggio totale Norfolk QoL-DN dal basale alla settimana 66. La riduzione della concentrazione sierica di TTR è continuata fino alla settimana 65. Inoltre, i risultati alla settimana 66 per il punteggio composito mNIS+7 e il punteggio totale Norfolk erano in linea con quelli ottenuti dopo 35 settimane (cfr. Tabella 3 e Figure 3, 4b, 5, 6b).
Gli endpoint secondari erano la variazione dal basale del punteggio NSC (Neuropathy Symptoms and Change) alla settimana 66 e alla settimana 35, la variazione dal basale del punteggio della componente fisica (PCS) dell'SF-36 (Short-Form 36 Item Health Survey, versione 2) alla settimana 65, la variazione dal basale del punteggio PND (Polyneuropathy Disability) alla settimana 65 e la variazione dell'indice di massa corporea modificato (mBMI) dal basale alla settimana 65.
L'NSC è un questionario compilato dal paziente per quantificare il tipo, la distribuzione e la gravità della debolezza muscolare, dei sintomi sensoriali, dei sintomi dolorosi e dei sintomi autonomici. A punteggi più alti corrispondono sintomi più marcati.
L'SF-36 PCS comprende 4 scale per la valutazione della funzionalità fisica, le limitazioni di ruolo dovute a problemi fisici, il dolore fisico e le condizioni di salute generale. Punteggi più alti indicano migliori condizioni di salute generale.
Il PND classifica la disabilità in base alla mobilità (ad es. necessità di un bastone, di una stampella, di una sedia a rotelle o allettamento). Punteggi PND più alti indicano una più marcata disabilità.
Il BMI modificato (BMI × albumina sierica) è un metodo accettabile per valutare lo stato nutrizionale nell'ATTR. Punteggi più alti indicano un migliore stato nutrizionale e nei pazienti con ATTRv-PN sono considerati un indicatore di maggiore sopravvivenza.
Tutti gli endpoint secondari hanno evidenziato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo esterno (cfr. Tabella 4).
Tabella 3: Effetto del trattamento in relazione agli endpoint primari e ai principali endpoint secondari (studio NEURO-TTRansform) (set di analisi completo)
Analisi/Endpoint | Basale, media (SD) | Variazione LSM/variazione percentuale rispetto al basale, (SE) [IC al 95%] | WAINZUA – Placebo esterno* Differenza LSM
(IC al 95%) | Valore p |
Placebo esterno* | WAINZUA | Placebo esterno* | WAINZUA |
Settimana 35 | N = 59 | N = 140 | N = 59 | N = 140 | | |
TTR sierica, g/l 1, | 0,15 (0,04) | 0,23 (0,08) | | | | |
variazione percentuale rispetto al basale | | | -14,8% (2,0)
[-18,73, -10,80] | -81,2 % (1,7)
[-84,55, -77,84] | -66,4%
(-71,39, -61,47) | p <0,0001 |
Punteggio composito mNIS+7 2,3 | 74,1 (39,0) | 79,6 (42,3) | | | | |
Variazione rispetto al basale | | | 9,2 (1,9)
[5,54, 12,91] | 0,2 (1,9)
[-3,46, 3,89] | -9,0
-13,48, -4,54) | p < 0,0001 |
Punteggio totale Norfolk QoL-DN 2,3 | 48,6 (27,0) | 43,5 (26,3) | | | | |
Variazione rispetto al basale | | | 8,7 (2,1)
[4,53, 12,81] | -3,1 (2,1)
[-7,19, 0,96] | -11,8
(-16,82, -6,76) | p < 0,0001 |
Settimana 65/66 | N = 59 | N = 141 | N = 59 | N = 141 | | |
TTR sierica, g/l 1, | 0,15 (0,04) | 0,23 (0,08) | | | | |
Variazione percentuale rispetto al basale | | | -11,2 % (1,9)
[-15,06, -7,41] | -81,7 % (1,6)
[-84,82, -78,48] | -70,4 %
(-75,17, -65,66) | p <0,00014 |
Punteggio composito mNIS+7 1 | 74,1 (39,0) | 79,8 (42,3) | | | | |
Variazione rispetto al basale | | | 25,1 (2,4)
[20,23, 29,88] | 0,3 (2,4)
[-4,46, 5,06] | -24,8
(-30,96, -18,56) | p < 0,00014 |
Punteggio totale Norfolk QoL-DN 1 | 48,6 (27,0) | 43,3 (26,2) | | | | |
Variazione rispetto al basale | | | 14,2 (2,4)
[9,51, 18,97] | -5,5 (2,3)
[-10,03, -0,96] | -19,7
(-25,63, -13,84) | p < 0,00014 |
* Gruppo placebo esterno di un altro studio randomizzato e controllato (NEURO-TTR).
1 Sulla base del modello MMRM aggiustato per la ponderazione del Propensity Score con effetti categorici fissi per: trattamento, tempo, interazione trattamento-tempo e stadio di malattia, mutazione di Val30M, pretrattamento e covariate fisse per il basale e l'interazione basale-tempo. Nell'analisi effettuata dopo 66 settimane sono stati inclusi solo i dati fino alla settimana 66.
2 Sulla base di un modello ANCOVA aggiustato per il Propensity Score con gli effetti trattamento, stadio di malattia, mutazione di Val30M, pretrattamento e basale. Nell'analisi ad interim a sono stati inclusi solo i dati fino alla settimana 35.
3 Per i partecipanti con punteggi mNIS+7 o Norfolk QoL-DN mancanti alla settimana 35, il valore è stato generato utilizzando un modello di imputazione secondo il metodo dell'imputazione multipla. Ciascuno dei 500 record di dati imputati è stato analizzato mediante un modello ANCOVA semplice e i 500 risultati del modello ANCOVA sono stati combinati utilizzando le regole di Rubin.
4 Non testato formalmente in quanto i risultati alla settimana 35 erano statisticamente significativi.
L'analisi si è basata sui dati raccolti fino a 52 giorni dopo l'ultima dose del preparato in studio. Dati dell'analisi ad interim alla settimana 35 e dati relativi alla settimana 65/66 dell'analisi effettuata alla settimana 66. Nel set di analisi completo, il gruppo eplontersen constava di 140 partecipanti dopo 35 settimane e 141 partecipanti dopo 66 settimane. Un partecipante con punteggio mNIS+7 o Norfolk QoL-DN mancante alla settimana 35 aveva tuttavia una valutazione per almeno uno di questi parametri alla settimana 66.
ANCOVA = analisi della covarianza, IC = intervallo di confidenza, LSM = minimi dei quadrati medi, MMRM = modello a effetti misti per misure ripetute, mNIS+7 = modified Neuropathy Impairment Score +7, N = numero di partecipanti nel gruppo, Norfolk QoL-DN = Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy Questionnaire, SD = deviazione standard, SE = errore standard, TTR = transtiretina.
Tabella 4: Analisi gerarchica degli endpoint secondari (studio NEURO-TTRansform)
| | | Confronto WAINZUA vs placebo esterno* |
Endpoint secondario/ gruppo di trattamento (N) | n | Variazione rispetto al basale
LSM (IC 95%) | Stima | IC al 95% | Valore p |
Variazione LSM dell'NSC alla settimana 66 rispetto al basale |
WAINZUA (N = 141) | 132 | 0,0 (-1,92, 1,86) | -8,2 | -10,65, -5,76 | <0,0001 |
Placebo esterno* (N = 59) | 52 | 8,2 (6,24, 10,12) |
Variazione LSM dell'NSC alla settimana 35 rispetto al basale |
WAINZUA (N = 141) | 141 | 0,8 (-0,92, 2,50) | -3,9 | -6,08, -1,80 | 0,0005 |
Placebo esterno* (N = 59) | 56 | 4,7 (2,98, 6,48) |
Variazione LSM dell'SF-36 PCS alla settimana 65 rispetto al basale |
WAINZUA (N = 141) | 136 | 0,85 (-0,711, 2,412) | 5,31 | 3,195, 7,416 | < 0,0001 |
Placebo esterno* (N = 59) | 50 | -4,46 (-6,139, -2,770) |
Variazione LSM del punteggio PND alla settimana 65 rispetto al basale |
WAINZUA (N = 141) | 134 | 0,1 (0,0, 0,2) | -0,2 | -0,4, 0,0 | 0,0241 |
Placebo esterno* (N = 59) | 51 | 0,3 (0,2, 0,4) |
Variazione LSM dell'mBMI alla settimana 65 rispetto al basale |
WAINZUA (N = 141) | 130 | -8,1 (-28,55, 12,42) | 82,7 | 54,64, 110,76 | < 0,0001 |
Placebo esterno* (N = 59) | 49 | -90,8 (-112,84, -68,69) |
* Gruppo placebo esterno di un altro studio randomizzato e controllato (NEURO-TTR).
N = numero di pazienti nel set di analisi completo alla settimana 66.
n = numero di pazienti con dati non mancanti per le covariate al basale e variazione al momento di rilevazione rispetto al basale.
L'analisi si è basata sui dati raccolti fino a 28 giorni dopo l'ultima dose del preparato in studio. La finestra di visita considerata per l'analisi della settimana 65 si estende dal giorno 419 al giorno 479.
Sulla base di un modello a effetti misti per misure ripetute (MMRM) aggiustato per la ponderazione del punteggio di propensione (Propensity Score) con effetti categorici fissi per: trattamento, tempo, interazione trattamento-tempo e stadio di malattia, mutazione di Val30M, pretrattamento e covariate fisse per il basale e l'interazione basale-tempo. Nell'analisi finale effettuata dopo 66 settimane sono stati inclusi solo i dati fino alla settimana 65.
IC = intervallo di confidenza, LSM = media dei minimi quadrati, mBMI = indice di massa corporea modificato, NSC = Neuropathy Symptoms and Change, PND = Polyneuropathy Disability, PCS = physical component score (punteggio relativo alla componente fisica), SF-36 PCS = Short Form-36 Health Survey Questionnaire Physical Component Score.
Figura 2: Variazione (%) LSM della concentrazione sierica di TTR dal basale alla settimana 65, WAINZUA vs il placebo esterno* alla settimana 65 (studio NEURO-TTRansform) (set di analisi completo)
* Gruppo placebo esterno di un altro studio randomizzato e controllato (NEURO-TTR).
** La differenza tra i trattamenti corrisponde ai risultati dell'analisi formale ad interim alla settimana 35. Nell'analisi ad interim effettuata alla settimana 35 sono stati inclusi solo i dati fino alla settimana 35.
Sulla base del modello MMRM aggiustato per la ponderazione del punteggio di propensione (Propensity Score) con effetti categorici fissi per: trattamento, tempo, interazione trattamento-tempo e stadio di malattia, mutazione Val30Met, pretrattamento e covariate fisse per il basale e l'interazione basale-tempo.
L'analisi si è basata sui dati raccolti fino a 28 giorni dopo l'ultima dose del preparato in studio. Sono inclusi i dati fino alla settimana 65. Il placebo è stato valutato al basale e alle settimane 5, 8, 13, 23, 35, 47, 57 59 e 65; WAINZUA è stato valutato al basale e alle settimane 5, 9, 13, 25, 35, 449, 59 57 e 65.
Le differenze tra i trattamenti espresse in medie LS dopo 35 settimane e 65 settimane (WAINZUA – placebo) sono indicate con IC al 95% (non aggiustato).
IC = intervallo di confidenza, LSM = media dei minimi quadrati, SEM = errore standard della media, MMRM = modello a effetti misti per misure ripetute, TTR = transtiretina.
Figura 3: Variazione LSM del punteggio composito mNIS+7 rispetto al basale (studio NEURO-TTRansform) (set di analisi completo)
* Gruppo placebo esterno di un altro studio randomizzato e controllato (NEURO-TTR).
** La differenza tra i trattamenti corrisponde ai risultati dell'analisi formale ad interim alla settimana 35. Sulla base del modello MI ANCOVA aggiustato per la ponderazione del Propensity Score con effetti categorici fissi per: trattamento, stadio di malattia, mutazione Val30Met, pretrattamento e covariate fisse per il basale. Nell'analisi ad interim effettuata alla settimana 35 sono stati inclusi solo i dati fino alla settimana 35.
L'analisi alla settimana 66 si è basata sul modello MMRM aggiustato per la ponderazione del Propensity Score con effetti categorici per: trattamento, tempo, interazione trattamento-tempo e stadio di malattia, mutazione Val30Met, pretrattamento e covariate fisse per il basale e l'interazione basale-tempo.
L'analisi si è basata sui dati raccolti fino a 52 giorni dopo l'ultima dose del preparato in studio. Sono inclusi i dati fino alla settimana 66.
Le differenze tra i trattamenti espresse in medie LS dopo 35 settimane e 66 settimane (WAINZUA – placebo) sono indicate con IC al 95% (non aggiustato).
ICI = intervallo di confidenza, media LS = media dei minimi quadrati, SEM = errore standard della media, MI ANCOVA = analisi della covarianza con imputazione multipla, MMRM = modello a effetti misti per misure ripetute.
Figura 4: Istogramma della variazione del punteggio composito mNIS+7 rispetto al basale (studio NEURO-TTRansform) (set di analisi della sicurezza)
a) alla settimana 35
* Gruppo placebo esterno di un altro studio randomizzato e controllato (NEURO-TTR).
b) alla settimana 66
* Gruppo placebo esterno di un altro studio randomizzato e controllato (NEURO-TTR).
Figura 5: Variazione LSM del punteggio totale Norfolk QoL-DN rispetto al basale (studio NEURO-TTRansform)
* Gruppo placebo esterno di un altro studio randomizzato e controllato (NEURO-TTR).
** La differenza tra i trattamenti corrisponde ai risultati dell'analisi formale ad interim alla settimana 35. Sulla base del modello MI ANCOVA aggiustato per la ponderazione del Propensity Score con effetti categorici fissi per: trattamento, stadio di malattia, mutazione Val30Met, pretrattamento e covariate fisse per il basale. Nell'analisi ad interim effettuata alla settimana 35 sono stati inclusi solo i dati fino alla settimana 35.
L'analisi alla settimana 66 si è basata sul modello MMRM aggiustato per la ponderazione del Propensity Score con effetti categorici per: trattamento, tempo, interazione trattamento-tempo e stadio di malattia, mutazione Val30Met, pretrattamento e covariate fisse per il basale e l'interazione basale-tempo.
L'analisi si è basata sui dati raccolti fino a 52 giorni dopo l'ultima dose del preparato in studio. Sono inclusi i dati fino alla settimana 66.
Le differenze tra i trattamenti espresse in medie LS dopo 35 settimane e 66 settimane (WAINZUA – placebo) sono indicate con IC al 95% (non aggiustato).
ICI = intervallo di confidenza, media LS = media dei minimi quadrati, SEM = errore standard della media, MI ANCOVA = analisi della covarianza con imputazione multipla, MMRM = modello a effetti misti per misure ripetute.
Figura 6: Istogramma della variazione del punteggio totale Norfolk QoL-DN rispetto al basale (studio NEURO-TTRansform) (set di analisi della sicurezza)
a) alla settimana 35
* Gruppo placebo esterno di un altro studio randomizzato e controllato (NEURO-TTR).
b) alla settimana 66
* Gruppo placebo esterno di un altro studio randomizzato e controllato (NEURO-TTR).
Sia alla settimana 35 che alla settimana 65/66, i pazienti in trattamento con WAINZUA hanno mostrato miglioramenti simili rispetto al placebo in termini di: riduzione della concentrazione sierica di TTR, punteggio totale composito mNIS+7 e Norfolk QoL-DN in tutti i sottogruppi compresi età, sesso, etnia, regione, stato di mutazione Val30Met, stato di cardiomiopatia, diagnosi di FAC al basale e stadio di malattia (Figure 1a e b, 7a e b e 8a e b).
Figura 7: Forest plot della differenza tra i trattamenti espressa in LSM relativamente alla variazione del punteggio composito mNIS+7 rispetto al basale per i principali sottogruppi (studio NEURO-TTRansform) (set di analisi completo)
a) alla settimana 35
* Gruppo placebo esterno di un altro studio randomizzato e controllato (NEURO-TTR).
[a] Pretrattamento con tafamidis o diflunisal.
Il sottogruppo CM comprende pazienti con diagnosi di FAC all'ingresso nello studio o con spessore della parete del setto IV ≥13 mm a inizio studio senza ipertensione [anamnesi o diagnosi durante lo studio].
La differenza media LS, gli intervalli di confidenza e i valori p sono basati su un modello ANCOVA aggiustato per il Propensity Score con gli effetti trattamento, fattori dei sottogruppi, stadio di malattia, mutazione Val30Met, pretrattamento, interazione trattamento-sottogruppo e basale. Nell'analisi effettuata alla settimana 35 sono stati inclusi i dati fino alla settimana 35.
b) alla settimana 66
* Gruppo placebo esterno di un altro studio randomizzato e controllato (NEURO-TTR).
[a] Pretrattamento con tafamidis o diflunisal.
Sulla base del modello MMRM aggiustato per la ponderazione del punteggio di propensione (Propensity Score) con effetti categorici per: trattamento, tempo, interazione trattamento-tempo e stadio di malattia, mutazione di Val30Met, pretrattamento e covariate fisse per il basale e l'interazione basale-tempo.
I modelli per sottogruppi includevano anche interazioni trattamento-sottogruppo, tempo-sottogruppo e trattamento-tempo-sottogruppo. Sono inclusi i dati fino alla settimana 66.
Il sottogruppo CM comprende pazienti con diagnosi di FAC all'ingresso nello studio o con spessore della parete del setto IV ≥13 mm a inizio studio senza ipertensione [anamnesi o diagnosi durante lo studio].
Le differenze tra i trattamenti espresse in LSM dopo 66 settimane (WAINZUA – placebo) sono indicate con IC al 95% (non aggiustate).
IC = intervallo di confidenza, LSM = media dei minimi quadrati, MMRM = modello a effetti misti per misure ripetute, CM = cardiomiopatia, FAC = cardiomiopatia amiloide familiare.
Figura 8: Forest plot della differenza tra i trattamenti espressa in LSM relativamente alla variazione del punteggio totale Norfolk QoL-DN rispetto al basale per i principali sottogruppi (studio NEURO-TTRansform) (set di analisi completo)
a) alla settimana 35
* Gruppo placebo esterno di un altro studio randomizzato e controllato (NEURO-TTR).
[a] Pretrattamento con tafamidis o diflunisal.
Il sottogruppo CM comprende pazienti con diagnosi di FAC all'ingresso nello studio o con spessore della parete del setto IV ≥13 mm a inizio studio senza ipertensione [anamnesi o diagnosi durante lo studio].
La differenza media LS, gli intervalli di confidenza e i valori p sono basati su un modello ANCOVA aggiustato per il Propensity Score con gli effetti trattamento, fattori dei sottogruppi, stadio di malattia, mutazione Val30Met, pretrattamento, interazione trattamento-sottogruppo e basale. Nell'analisi ad interim effettuata alla settimana 35 sono stati inclusi solo i dati fino alla settimana 35.
b) alla settimana 66
* Gruppo placebo esterno di un altro studio randomizzato e controllato (NEURO-TTR).
[a] Pretrattamento con tafamidis o diflunisal.
Sulla base del modello MMRM aggiustato per la ponderazione del punteggio di propensione (Propensity Score) con effetti categorici per: trattamento, tempo, interazione trattamento-tempo e stadio di malattia, mutazione di Val30Met, pretrattamento e covariate fisse per il basale e l'interazione basale-tempo.
I modelli per sottogruppi includevano anche interazioni trattamento-sottogruppo, tempo-sottogruppo e trattamento-tempo-sottogruppo. Sono inclusi i dati fino alla settimana 66.
Il sottogruppo CM comprende pazienti con diagnosi di FAC all'ingresso nello studio o con spessore della parete del setto IV ≥13 mm a inizio studio senza ipertensione [anamnesi o diagnosi durante lo studio].
Le differenze tra i trattamenti espresse in LSM dopo 66 settimane (WAINZUA – placebo) sono indicate con IC al 95% (non aggiustate).
IC = intervallo di confidenza, LSM = media dei minimi quadrati, MMRM = modello a effetti misti per misure ripetute, CM = cardiomiopatia, FAC = cardiomiopatia amiloide familiare.
In un'analisi esplorativa degli esami cardiaci effettuati mediante ecocardiogrammi seriali, dopo 65 settimane di trattamento WAINZUA ha evidenziato un miglioramento del rapporto E/e' (indice della funzione diastolica ventricolare sinistra) nel sottogruppo della cardiomiopatia (differenza LSM aggiustata, controllata con placebo: 3,94 [IC al 95% 6,46, 1,42]). Alla settimana 66 sono emersi cambiamenti in direzione di un beneficio di WAINZUA rispetto al placebo anche per gli endpoint cardiaci esplorativi prespecificati: spessore medio della parete del ventricolo sinistro (LV) (differenza LSM -0,04 cm [IC al 95% -0,12, 0,04]), spessore della parete del setto ventricolare (differenza LSM -0,05 cm [IC al 95% -0,16, 0,06]) e NT-proBNP, un biomarcatore prognostico di disfunzione cardiaca (LSM geometrica 0,88, [IC al 95% 0,68, 1,14]). Benché siano stati osservati questi valori, il beneficio clinico nella cardiomiopatia resta da confermare.
Analisi alla settimana 85 (analisi a fine trattamento)
Per il gruppo placebo esterno non sono disponibili i dati relativi alla settimana 85, poiché la durata del trattamento nell'ambito dello studio NEURO-TTR era di sole 66 settimane.
L'effetto osservato nel gruppo trattato con WAINZUA relativamente al punteggio composito mNIS+7 era stabile e si è mantenuto fino alla fine del trattamento alla settimana 85. La variazione media (SD) del punteggio composito mNIS+7 rispetto al basale è stata pari a -0,04% (16,2) alla settimana 35, -0,21% (17,6) alla settimana 66 e -2,9% (20,5) alla settimana 85. Il punteggio totale medio Norfolk QoL-DN è rimasto stabile fino alla settimana 85. Nel gruppo eplontersen, la variazione media (SD) del punteggio totale Norfolk QoL-DN rispetto al basale è stata di -4,8 (16,5) alla settimana 35, -7,2 (18,5) alla settimana 66 e 6,2 (18,0) alla settimana 85.
I parametri NSC, PND e mBMI sono rimasti stabili fino alla settimana 85, mentre il punteggio SF-36 ha continuato a mostrare una tendenza al miglioramento.
Farmacocinetica
Le proprietà farmacocinetiche (PK) di WAINZUA sono state studiate dopo la somministrazione sottocutanea di dosi singole e multiple (una volta ogni 4 settimane) a soggetti sani e di dosi multiple (una volta ogni 4 settimane) a pazienti con ATTRv-PN.
Assorbimento
A seguito di somministrazione sottocutanea, eplontersen viene rapidamente assorbito nella circolazione sistemica, con un tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima di circa 2 ore secondo stime di popolazione.
Distribuzione
Sulla base di studi su animali (topo, ratto, scimmia), dopo somministrazione sottocutanea eplontersen si distribuisce principalmente nel fegato e nella corteccia renale. Eplontersen è altamente legato alle proteine plasmatiche umane (>98%). Le stime di popolazione per il volume di distribuzione centrale apparente sono di 12,9 l e il volume di distribuzione periferico apparente è di 11,100 l.
Metabolismo
Eplontersen viene metabolizzato nel fegato dalle endo- ed esonucleasi in frammenti oligonucleotidici corti di diverse dimensioni. Nell'uomo non sono stati rilevati metaboliti principali circolanti. Gli oligonucleotidi terapeutici come eplontersen non sono tipicamente metabolizzati dagli enzimi del CYP.
Eliminazione
Eplontersen viene eliminato principalmente per metabolizzazione e successiva escrezione renale dei metaboliti oligonucleotidici corti. La frazione media di ASO immutato escreto nelle urine è stata inferiore all'1% della dose somministrata nelle 24 ore. L'emivita di eliminazione terminale è di circa 3 settimane, secondo stime di popolazione.
Linearità/non linearità
La Cmax e l'AUC di eplontersen hanno mostrato un aumento leggermente superiore a quello dose-proporzionale dopo somministrazione di singole dosi sottocutanee comprese tra 45 e 120 mg (cioè da 1 a 2,7 volte la dose raccomandata) in volontari sani.
A seguito di somministrazione di 45 mg ogni 4 settimane in pazienti con ATTRv-PN, le stime di popolazione per le concentrazioni massime (Cmax), le concentrazioni minime (Ctrough) e l'area sotto la curva (AUCτ) allo stato stazionario sono state rispettivamente di 0,218 μg/ml, 0,000200 μg/ml e 1,95 μg h/ml. Dopo somministrazioni ripetute (una volta ogni 4 settimane) non è stato osservato alcun accumulo di eplontersen (Cmax e AUC) nel plasma. L'accumulo è emerso per Ctrough e lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 17 settimane.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
In base all'analisi farmacocinetica e farmacodinamica di popolazione, il peso corporeo, il sesso, l'etnia e lo stato di mutazione Val30Met non hanno un effetto clinicamente significativo sull'esposizione a eplontersen o sulla riduzione della TTR sierica allo stato stazionario. In alcuni casi, la valutazione conclusiva è stata possibile solo in misura limitata perché le covariate erano limitate a causa dei numeri complessivamente bassi.
Pazienti anziani
Nel complesso, non sono state osservate differenze in termini di farmacocinetica tra i pazienti più giovani e quelli più anziani (≥65 anni).
Disturbi della funzionalità renale
Non sono stati condotti studi clinici formali per valutare l'influsso di una funzionalità renale compromessa sulla PK di eplontersen. Un'analisi farmacocinetica e farmacodinamica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica o nella farmacodinamica di eplontersen in presenza di disturbo della funzionalità renale lieve e moderato (eGFR compresa tra ≥45 e <90 ml/min). Eplontersen non è stato studiato in pazienti con disturbo grave della funzionalità renale o in pazienti con nefropatia in stadio terminale.
Disturbi della funzionalità epatica
Non sono stati condotti studi clinici formali per valutare l'influsso di una compromissione della funzionalità epatica su eplontersen. Un'analisi farmacocinetica e farmacodinamica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica o nella farmacodinamica di eplontersen in caso di disturbo lieve della funzionalità epatica (bilirubina totale ≤1 x ULN e AST >1 x ULN o bilirubina totale >1,0 - 1,5 x ULN e qualsiasi valore di AST). Eplontersen non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica di grado moderato o grave e in pazienti con precedente trapianto di fegato.
Interazioni farmacologiche
Non sono stati effettuati studi clinici d'interazione formali. Studi in vitro mostrano che eplontersen non è un substrato né un inibitore dei trasportatori, non interagisce con medicamenti fortemente legati alle proteine plasmatiche e non è un inibitore né un induttore degli enzimi CYP. Gli oligonucleotidi terapeutici come eplontersen non sono tipicamente substrati degli enzimi del CYP. Pertanto non si prevede che eplontersen causi interazioni farmacologiche o sia influenzato da effetti farmacologici mediati dai trasportatori, dal legame con le proteine plasmatiche o dagli enzimi del CYP.
Dati preclinici
Tossicità non clinica/Tossicità in caso di somministrazione ripetuta
La somministrazione ripetuta di eplontersen o di un surrogato specifico per i roditori ha determinato riduzioni delle concentrazioni epatiche di mRNA TTR (riduzioni fino al ~62% nelle scimmie e all'82% nei topi) con conseguenti riduzioni dei livelli plasmatici di proteina TTR (riduzione fino al 70% nelle scimmie). Non sono emersi rilievi rilevanti dal punto di vista tossicologico in relazione a questa inibizione farmacologica dell'espressione di TTR.
Per la maggior parte, i rilievi emersi a seguito di somministrazione ripetuta fino a 6 mesi nei topi e a 9 mesi nelle scimmie riguardavano l'assorbimento e l'accumulo di eplontersen e non sono stati considerati dannosi. I rilievi microscopici correlati all'assorbimento di eplontersen sono stati osservati in vari tipi di cellule di diversi organi in tutte le specie animali testate, inclusi i monociti/macrofagi, le cellule dell'epitelio del tubulo prossimale renale, le cellule di Kupffer nel fegato e negli infiltrati di istiociti nei linfonodi e nelle sedi di iniezione.
In uno studio di tossicità subcronica su una scimmia, trattata alla dose più alta testata (24 mg/kg/settimana), è stata osservata una marcata diminuzione della conta piastrinica associata a emorragie spontanee. Rilievi analoghi non sono emersi in scimmie che hanno ricevuto una dose media di 6 mg/kg/settimana, pari a 73 volte l'AUC umana alla dose terapeutica raccomandata di eplontersen.
Mutagenicità e cancerogenicità
Eplontersen non ha mostrato né in vitro né in vivo alcun potenziale genotossico e non è risultato cancerogeno nei topi ras.H2 transgenici.
Eplontersen non è risultato genotossico in test in vitro (mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica nel polmone di criceto cinese) e in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del topo).
In uno studio di cancerogenicità sottocutanea su topi ras.H2 transgenici, eplontersen è stato somministrato per 26 settimane a dosi di 250, 500 e 1500 mg/kg/mese. Dopo 26 settimane di trattamento nei topi, non sono emerse evidenze di cancerogenicità per eplontersen.
Tossicità riproduttiva
Tossicità embriofetale/tossicità per lo sviluppo/fertilità
Eplontersen non ha avuto effetti sulla fertilità o sullo sviluppo embriofetale nei topi quando somministrato a dosi fino a 38 volte la dose mensile raccomandata di 45 mg nell'uomo. Eplontersen non è farmacologicamente attivo nei topi. Tuttavia non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità o sullo sviluppo embriofetale anche con un analogo di eplontersen murino-specifico associato a un'inibizione dell'espressione dell'mRNA di TTR >90% nei topi.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2-8 °C).
WAINZUA può essere conservato nella confezione originale per massimo 6 settimane alla temperatura massima di 30°C. Se non viene utilizzato entro 6 settimane, deve essere gettato.
Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Non congelare. Non esporre al calore.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
WAINZUA deve essere ispezionato visivamente prima dell'uso. La soluzione deve essere limpida e da incolore a gialla. WAINZUA non deve essere utilizzato se la soluzione appare torbida, contiene particelle in sospensione visibili o presenta alterazioni di colore.
La penna preriempita monouso deve essere smaltita in un contenitore per oggetti appuntiti.
Ulteriori informazioni e indicazioni per la preparazione e somministrazione di WAINZUA con l'ausilio della penna preriempita sono riportate nel foglietto illustrativo e nelle «Istruzioni per l'uso».
Numero dell'omologazione
69332 (Swissmedic)
Confezioni
WAINZUA soluzione iniettabile: confezione con 1 penna preriempita monouso [B]
Titolare dell’omologazione
AstraZeneca AG, 6340 Baar
Stato dell'informazione
Maggio 2025