AIPS - Ricerca individuale

▼Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Ebglyss^®

Composizione

Principi attivi

Lebrikizumab.

Lebrikizumab è prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) con la tecnica del DNA ricombinante (cellule CHO).

Sostanze ausiliarie

Istidina, acido acetico 99%, saccarosio, polisorbato 20 e acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile per iniezione sottocutanea.

Ebglyss, soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita monouso contiene 250 mg di lebrikizumab in 2 ml di soluzione (125 mg/ml).

Ebglyss, soluzione iniettabile in penna preriempita

Ogni penna preriempita monouso contiene 250 mg di lebrikizumab in 2 ml di soluzione (125 mg/ml).

Soluzione da limpida a opalescente, da incolore a leggermente gialla a lievemente marrone, priva di particelle visibili.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Ebglyss è indicato per il trattamento della dermatite atopica da moderata a severa negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e con un peso corporeo minimo di 40 kg, quando la terapia con medicamenti somministrati localmente non consente un controllo adeguato della malattia o non è clinicamente raccomandata.

Posologia/impiego

Il trattamento deve essere avviato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della dermatite atopica.

Posologia abituale

La dose raccomandata di lebrikizumab è 500 mg (due iniezioni da 250 mg) alla settimana 0 e alla settimana 2, seguita da 250 mg somministrati per via sottocutanea a settimane alterne fino alla settimana 16.

Si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento nei pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta clinica dopo 16 settimane di trattamento.

Una volta ottenuta la risposta clinica, la dose di mantenimento raccomandata di lebrikizumab è di 250 mg ogni quattro settimane.

Lebrikizumab può essere utilizzato con o senza corticosteroidi topici (TCS). Possono essere utilizzati inibitori topici della calcineurina (TCI), ma devono essere riservati esclusivamente alle aree problematiche, tra cui quelle del viso, del collo, intertriginose e genitali.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Dose saltata

Se viene saltata una dose, questa deve essere somministrata il prima possibile. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa al normale orario programmato.

Indicazioni particolari per la posologia

Pazienti con insufficienza epatica o renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti affetti da insufficienza epatica o renale (vedere «Farmacocinetica»).

Peso corporeo

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al peso corporeo (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini sotto i 12 anni

La sicurezza e l’efficacia di lebrikizumab nei bambini di età inferiore ai 12 anni o negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con peso corporeo inferiore a 40 kg non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso sottocutaneo.

Lebrikizumab viene somministrato mediante iniezione sottocutanea nella coscia o nell’addome, ad eccezione dei 5 cm intorno all’ombelico. Se l’iniezione viene somministrata da un’altra persona, è possibile utilizzare anche la parte superiore del braccio.

Per la dose iniziale di 500 mg, devono essere somministrate due iniezioni da 250 mg consecutivamente in diversi siti di iniezione.

Si raccomanda di alternare il sito di iniezione a ogni iniezione. Lebrikizumab non deve essere iniettato nella pelle sensibili o danneggiata, o che presenta lividi o cicatrici.

Un paziente può autoiniettarsi lebrikizumab o la persona che si prende cura del paziente può somministrare lebrikizumab, se il proprio operatore sanitario ritiene che sia appropriato. Prima dell’utilizzo, è necessario fornire un addestramento adeguato ai pazienti e/o alle persone che si prendono cura dei pazienti. Le istruzioni dettagliate per l’uso sono disponibili alla fine del foglio illustrativo destinata ai pazienti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti (vedere «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Se si verifica una reazione di ipersensibilità sistemica (immediata o ritardata), la somministrazione di lebrikizumab deve essere interrotta ed è necessario avviare una terapia appropriata.

Congiuntivite

I pazienti trattati con lebrikizumab che sviluppano congiuntivite che non si risolve a seguito del trattamento standard devono sottoporsi a un esame oftalmologico (vedere «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono segnalare al proprio medico eventuali nuovi sintomi o sintomi oculari in peggioramento.

Vaccinazioni

Prima di avviare la terapia con lebrikizumab, si raccomanda che i pazienti abbiano completato tutte le immunizzazioni adeguate all’età in base alle attuali linee guida sull’immunizzazione. I vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con lebrikizumab, in quanto la sicurezza e l’efficacia clinica non sono state stabilite. Le risposte immunitarie ai vaccini non vivi sono state valutate in un vaccino combinato contro tetano, difterite e pertosse acellulare (TdaP) e in un vaccino polisaccaridico meningococcico (vedere «Interazioni»).

Infezione da elminti

I pazienti con infezioni da elminti note sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici. I pazienti con infezioni da elminti preesistenti devono essere trattati prima di iniziare il trattamento con lebrikizumab. Se il paziente contrae un’infezione durante il trattamento con lebrikizumab e non risponde al trattamento antielmintico, il trattamento con lebrikizumab deve essere interrotto fino alla risoluzione dell’infezione.

Interazioni

Vaccini vivi

La sicurezza e l’efficacia dell’uso contemporaneo di lebrikizumab con vaccini vivi e vivi attenuati non sono state studiate. I vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con lebrikizumab (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Vaccini non vivi

Le risposte immunitarie ai vaccini non vivi sono state valutate in uno studio in cui i pazienti adulti affetti da dermatite atopica sono stati trattati con lebrikizumab 500 mg alle settimane 0 e 2, seguito da lebrikizumab 250 mg a settimane alterne fino alla settimana 16. Dopo 12 settimane di somministrazione di lebrikizumab, i pazienti sono stati vaccinati con un vaccino TdaP combinato contro tetano, difterite e pertosse acellulare (dipendente dalle cellule T) e un vaccino polisaccaridico meningococcico (dipendente dalle cellule T). Le risposte immunitarie al tossoide tetanico e al vaccino polisaccaridico contro il meningococco del sierogruppo C sono state valutate 4 settimane dopo. Il trattamento concomitante con lebrikizumab non ha avuto un impatto negativo sulle risposte anticorpali a entrambi i vaccini non vivi. Nello studio non sono state osservate interazioni avverse tra i vaccini non vivi e lebrikizumab.

Terapie concomitanti

Non sono stati condotti studi per la registrazione di interazioni di natura farmacocinetica.

Il rischio che lebrikizumab causi interazioni mediate da citochine con gli enzimi del CYP in pazienti con dermatite atopica è considerato basso.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Ebglyss in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sperimentali sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Lebrikizumab non deve essere assunto durante la gravidanza, a meno che i potenziali benefici non superino il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se lebrikizumab sia escreto nel latte materno o assorbito a livello sistemico dopo l’ingestione. È noto che le IgG della madre sono presenti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Ebglyss, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

L’effetto di Ebglyss sulla fertilità umana non è stato valutato. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno mostrato alcuna compromissione della fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono congiuntivite (6,9%), reazioni nel sito di iniezione (2,6%), congiuntivite allergica (1,8%) e secchezza oculare (1,4%).

Tabella degli effetti indesiderati

In tutti gli studi clinici condotti sulla dermatite atopica, lebrikizumab è stato somministrato a un totale di 1720 pazienti, di cui 891 sono stati esposti a lebrikizumab per almeno un anno. Se non diversamente indicato, le frequenze si basano su un gruppo di 4 studi randomizzati, in doppio cieco in pazienti affetti da dermatite atopica da moderata a severa, in cui 783 pazienti sono stati trattati con lebrikizumab per via sottocutanea durante il periodo controllato con placebo (per le prime 16 settimane di trattamento).

Nella Tabella 1 sono elencate le reazioni avverse osservate nelle sperimentazioni cliniche, presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000).

Tabella 1. Elenco degli effeti indesiderati

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Congiuntivite ed eventi correlati

Durante le prime 16 settimane di trattamento, la congiuntivite, la congiuntivite allergica, la blefarite e la cheratite sono state segnalate con maggior frequenza nei pazienti trattati con lebrikizumab (6,9%, 1,8%, 0,8% e 0,6% rispettivamente) rispetto al placebo (1,8%, 0,7%, 0,2% e 0,3%). La maggior parte dei casi di congiuntivite, congiuntivite allergica, blefarite e cheratite sono stati lievi o moderati, sono migliorati o si sono risolti senza sospensione o interruzione del trattamento.

Eosinofilia

I pazienti trattati con lebrikizumab hanno mostrato un aumento medio maggiore rispetto al basale della conta degli eosinofili in confronto ai pazienti trattati con placebo. In generale, l’aumento nei pazienti trattati con lebrikizumab è stato solo transitorio.

L’eosinofilia (>5000 cellule/µl) è stata osservata nello 0,4% dei pazienti trattati con lebrikizumab e in nessuno dei pazienti trattati con placebo. L’eosinofilia non ha comportato l’interruzione del trattamento e non sono stati segnalati disturbi correlati ad essa.

Infezioni

In tutte le sperimentazioni cliniche sulla dermatite atopica, sono state segnalate infezioni gravi nello 0,4% dei pazienti trattati con lebrikizumab e nello 0,5% dei pazienti nel gruppo placebo durante le prime 16 settimane.

Reazioni nel sito di iniezione

Le reazioni nel sito di iniezione (compresi dolore, eritema ed esantema) sono state segnalate con maggior frequenza nei pazienti che hanno ricevuto lebrikizumab (2,6%) rispetto al placebo (1,5%). La maggior parte (95%) delle reazioni nel sito di iniezione è stata di gravità lieve o moderata e solo pochi pazienti (<0,5%) hanno interrotto il trattamento con lebrikizumab.

Herpes zoster

L’herpes zoster è stato segnalato nello 0,6% dei pazienti trattati con lebrikizumab e in nessuno dei pazienti del gruppo placebo. Tutti gli eventi di herpes zoster segnalati sono stati di gravità lieve o moderata e nessuno ha portato all’interruzione definitiva del trattamento.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, lebrikizumab può essere immunogenico. L'incidenza di anticorpi antifarmaco (ADA) dipende fortemente dalla sensibilità e specificità del test. Inoltre, l’incidenza osservata di positività anticorpale (inclusi gli anticorpi neutralizzanti) in un test può essere influenzata da diversi fattori, come la metodologia di test, la manipolazione dei campioni, il momento del prelievo dei campioni, i medicamenti concomitanti e la malattia di base. Pertanto, il confronto tra l’incidenza di anticorpi anti-lebrikizumab e l’incidenza di anticorpi contro altri farmaci può essere fuorviante.

Dopo 12 mesi di trattamento, fino al 2,8% dei pazienti trattati con 250 mg di lebrikizumab ha sviluppato anticorpi diretti contro il principio attivo (ADA), che nella maggior parte dei casi erano neutralizzanti con titoli contenuti.

Sicurezza a lungo termine

La sicurezza a lungo termine di lebrikizumab è stata valutata in 5 studi clinici: Nei due studi in monoterapia (ADvocate-1, ADvocate-2) fino a 52 settimane, e nello studio sulla terapia di associazione con TCS (ADhere) con uno studio di estensione a lungo termine (ADjoin) per un totale di 56 settimane, nonché nello studio ADore in monoterapia negli adolescenti, anch’esso per un massimo di 52 settimane. Il profilo di sicurezza di lebrikizumab in monoterapia fino alla settimana 52 o in associazione con i TCS fino alla settimana 56 è coerente con il profilo di sicurezza osservato fino alla settimana 16 (inclusa).

Popolazione pediatrica

Adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni

La sicurezza di lebrikizumab è stata valutata in 372 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da dermatite atopica da moderata a severa, compresi 270 pazienti esposti per almeno un anno. Il profilo di sicurezza di lebrikizumab in questi pazienti era simile al profilo di sicurezza negli adulti con dermatite atopica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici, sono state somministrate all’uomo dosi endovenose singole fino a 10 mg/kg e dosi sottocutanee multiple fino a 500 mg senza tossicità dose-limitante. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di lebrikizumab. In caso di posologia eccessiva, il paziente deve essere monitorato per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e iniziare immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.

Proprietà/effetti

Codice ATC

D11AH10

Meccanismo d’azione

Lebrikizumab è un anticorpo monoclonale di immunoglobulina (IgG4), che si lega con alta affinità all’interleuchina (IL)‐13 e inibisce in maniera selettiva la segnalazione di IL‐13 attraverso l’eterodimero del recettore alfa di IL‐4 (IL‐4Rα)/recettore alfa 1 di IL-13 (IL‐13Rα1), inibendo così gli effetti a valle di IL‐13. Si prevede che l’inibizione della segnalazione di IL-13 possa portare benefici nelle malattie in cui IL-13 è un fattore chiave nella patogenesi della malattia. Lebrikizumab non impedisce il legame di IL-13 con il recettore alfa 2 di IL-13 (IL-13Rα2 o recettore esca), consentendo l’internalizzazione di IL-13 nella cellula.

Farmacodinamica

Negli studi clinici condotti su lebrikizumab, lebrikizumab ha ridotto i livelli di periostina sierica, immunoglobulina totale E (IgE), ligando delle chemochine CC (CCL)17 [chemochine del timo e regolate dall’attivazione (TARC)], CCL18 [chemochine polmonari e regolate dall’attivazione (PARC)] e CCL13 [proteina chemiotattica monocita-4(MCP-4)]. Le diminuzioni dei mediatori dell’infiammazione di tipo 2 forniscono evidenze indirette dell’inibizione della via di IL-13 da parte di lebrikizumab.

Efficacia clinica

Adulti e adolescenti con dermatite atopica

L’efficacia e la sicurezza di lebrikizumab in monoterapia (ADvocate-1, ADvocate-2) e con TCS concomitanti (ADhere) sono state valutate in tre studi cardine randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo condotti su 1062 adulti e adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni e con un peso ≥40 kg) affetti da dermatite atopica da moderata a severa, definita dall’Indice di Area e Severità dell’Eczema (EASI) ≥16, dalla Valutazione Globale dello Sperimentatore (IGA) ≥3 e da un coinvolgimento dell’area della superficie corporea (BSA) ≥10%. I pazienti arruolati nei tre studi avevano avuto in precedenza una risposta inadeguata ai medicinali topici, oppure era stato stabilito che i trattamenti topici erano altrimenti sconsigliabili dal punto di vista medico (l’ultimo criterio non valeva per lo studio ADhere).

In tutti e tre gli studi, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale pari a 500 mg di lebrikizumab (due iniezioni da 250 mg) alle settimane 0 e 2, seguita da 250 mg a settimane alterne (Q2W) fino alla settimana 16 o placebo corrispondente in un rapporto 2:1. In ADhere, i pazienti dello studio hanno anche ricevuto in concomitanza TCS con una potenza da bassa a media o TCI sulle lesioni attive. Ai pazienti è stato consentito di ricevere il trattamento di soccorso a discrezione dello sperimentatore, per controllare i sintomi intollerabili della dermatite atopica. I pazienti che hanno richiesto un trattamento sistemico di soccorso hanno interrotto il trattamento dello studio.

I pazienti che hanno ottenuto IGA pari a 0 o 1 oppure una riduzione di almeno il 75% dell’EASI (EASI 75) senza aver ricevuto alcuna terapia di soccorso sono stati nuovamente randomizzati in cieco a ricevere (i) lebrikizumab 250 mg ogni 2 settimane (Q2W), (ii) lebrikizumab 250 mg ogni 4 settimane (Q4W) o (iii) il placebo corrispondente fino a 52 settimane.

Negli studi ADvocate-1 e ADvocate-2, dopo aver completato lo studio di 52 settimane, e in ADhere, dopo aver completato lo studio di 16 settimane, ai pazienti è stata offerta la possibilità di continuare il trattamento in uno studio di estensione a lungo termine separato (ADjoin).

Endpoint

In tutti e tre gli studi, gli endpoint co-primari sono stati la percentuale di pazienti con IGA pari a 0 o 1 («assente» o «quasi assente»), con una riduzione ≥2 punti rispetto al basale, e la percentuale di pazienti che raggiungevano una riduzione del valore EASI del 75% almeno (EASI 75) rispetto al basale alla settimana 16. I principali endpoint secondari includevano la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione di almeno il 90% dell’EASI (EASI 90), la percentuale di pazienti con un miglioramento di almeno 4 punti rispetto al basale nella Scala di Valutazione Numerica del Prurito (NRS del Prurito), la percentuale di pazienti con un miglioramento di almeno 4 punti nell’Indice Dermatologico della Qualità della Vita (DLQI) e Interferenza del prurito sul sonno (Scala di perdita del sonno). Un ulteriore endpoint secondario includeva la variazione rispetto al basale nella misura dell’eczema orientata al paziente (POEM).

Pazienti

Caratteristiche al basale

Le caratteristiche demografiche e i dati al basale dei pazienti degli studi ADvocate-1, ADvocate 2 e ADhere sono presentati nella Tabella 2.

Tabella 2. Dati demografici e caratteristiche al basale per studio

*Corticosteroidi, ciclosporine, fototerapia e dupilumab (solo ADhere)

Risposta clinica

Studi in monoterapia (ADvocate-1 e ADvocate-2) – Periodo di induzione, settimane da 0 a 16

Negli studi ADvocate-1 e ADvocate-2, una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati a lebrikizumab 250 mg Q2W ha ottenuto IGA pari a 0 o 1 con un miglioramento ≥2 punti rispetto al basale, EASI 75, EASI 90 e un miglioramento ≥4 punti nella NRS del prurito rispetto al placebo alla settimana 16 (vedere Tabella 3).

Tabella 3. Risultati di efficacia di lebrikizumab in monoterapia alla settimana 16 in ADvocate-1 e ADvocate-2

LEB = lebrikizumab; N = numero di pazienti

^a Soggetti con IGA pari a 0 o 1 («assente» o «quasi assente») con una riduzione di >2 punti rispetto al basale su una scala IGA da 0 a 4

^b Soggetti con una riduzione del 75% o del 90% dell’EASI rispetto al basale alla settimana 16.

^c La percentuale viene calcolata rispetto al numero di soggetti con un punteggio NRS del prurito al basale ≥4

* p<0,001 rispetto al placebo

Nei due studi, un numero inferiore di pazienti randomizzati a lebrikizumab ha richiesto un trattamento di soccorso (corticosteroidi topici, corticosteroidi sistemici, immunosoppressori) rispetto ai pazienti randomizzati al placebo (14,7% contro il 36,6% rispettivamente, in entrambi gli studi).

La Figura 1 e la Figura 2 mostrano la variazione media in percentuale nell’EASI e nel punteggio NRS del prurito dal basale alla settimana 16.

***p<0,001 rispetto al placebo

Gli effetti del trattamento nei sottogruppi (peso, età, sesso, etnia, gravità della malattia e precedente uso di terapie sistemiche) di ADvocate-1 e ADvocate-2 erano coerenti con gli esiti nella popolazione complessiva dello studio durante il periodo di induzione.

Studi in monoterapia (ADvocate-1 e ADvocate-2) – Periodo di mantenimento, settimane da 16 a 52

Per valutare il mantenimento della risposta, 157 soggetti di ADvocate-1 e 134 soggetti di ADvocate-2 trattati con lebrikizumab 250 mg Q2W, che hanno ottenuto IGA pari a 0 o 1 o EASI 75 alla settimana 16 senza trattamento di soccorso topico o sistemico, sono stati nuovamente randomizzati in cieco 2:2:1 a un ulteriore trattamento di 36 settimane con (i) lebrikizumab 250 mg Q2W o (ii) lebrikizumab 250 mg Q4W o (iii) un placebo corrispondente per un trattamento cumulativo di 52 settimane (vedere Tabella 4).

Tabella 4. Risultati di efficacia di lebrikizumab in monoterapia alla settimana 52 in ADvocate-1 e ADvocate-2 in soggetti che rispondono al trattamento alla settimana 16 in ADvocate-1 e ADvovate-2 (analisi aggregata)

^a Soggetti con IGA 0/1 con un miglioramento ≥2 punti rispetto al basale alla settimana 16 che hanno continuato a mostrare IGA 0/1 con un miglioramento ≥2 punti alla settimana 52.

^b Soggetti che hanno raggiunto EASI 75 alla settimana 16 e hanno continuato a presentare EASI 75 alla settimana 52, o soggetti che hanno raggiunto EASI 75 alla settimana 16 e hanno mostrato EASI 90 alla settimana 52.

^c La percentuale viene calcolata rispetto al numero di soggetti con un punteggio NRS del prurito al basale ≥4.

^d Soggetti che rispondono a lebrikizumab 250 mg Q2W alla settimana 16 (IGA pari a 0 o 1 o EASI 75) e ri-randomizzati al placebo.

*p<0.05; **p<0.01 rispetto al placebo.

Studio con TCS concomitanti (ADhere)

Nello studio ADhere, dal basale alla settimana 16, una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati a ricevere dosi di lebrikizumab 250 mg Q2W + TCS ha ottenuto IGA pari a 0 o 1, EASI 75 e miglioramenti ≥4 punti nella NRS del prurito rispetto al placebo + TCS (vedere Tabella 5).

Tabella 5. Risultati di efficacia della terapia di associazione di lebrikizumab con TCS alla settimana 16 in ADhere

^a Soggetti con IGA pari a 0 o 1 («assente» o «quasi assente») con una riduzione di ≥2 punti rispetto al basale su una scala IGA da 0 a 4

^b Soggetti con una riduzione del 75% o del 90% dell’EASI rispetto al basale alla settimana 16 rispettivamente.

^c La percentuale viene calcolata rispetto al numero di soggetti con un punteggio della NRS del prurito al basale ≥4.

*p<0,05;**p<0,001 rispetto al placebo

In ADhere, i soggetti che hanno ricevuto lebrikizumab 250 mg Q2W + TCS dalla settimana 0 alla 16 hanno assunto TCS con una frequenza minore rispetto ai soggetti che hanno ricevuto placebo + TCS (1,4% e 4,5% rispettivamente).

La Figura 3 e la Figura 4 mostrano la variazione media in percentuale rispetto al basale nell’EASI e la variazione media percentuale rispetto al basale nel punteggio NRS del prurito fino alla settimana 16.

***p<0,001 rispetto al placebo      ***p<0,001 rispetto al placebo

In ADhere, gli effetti del trattamento nei sottogruppi (peso, età, sesso, etnia, gravità della malattia e uso precedente di terapie sistemiche) erano coerenti con gli esiti nella popolazione complessiva dello studio.

I soggetti che hanno risposto alla settimana 16 in ADhere e sono entrati in ADjoin sono stati trattati con lebrikizumab 250 mg Q2W o Q4W hanno mantenuto le risposte fino a 56 settimane (75,4% e 86,8% per IGA 0 o 1 e 85,6% o 81,2% per EASI 75, rispettivamente).

Esito riferito dal paziente e qualità della vita correlata alla salute

In entrambi gli studi in monoterapia (ADvocate-1 e ADvocate-2) lebrikizumab 250 mg Q2W ha migliorato in misura significativa gli esiti riferiti dai pazienti relativamente al grado di gravità della malattia (POEM), agli effetti provocati dal prurito sul sonno (scala di perdita del sonno) e alla qualità della vita correlata alla salute (DLQI) alla settimana 16 rispetto al placebo. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con lebrikizumab ha ottenuto miglioramenti clinicamente significativi nel DLQI (definito come riduzione ≥4 punti dal basale), nel POEM e nella scala della perdita del sonno dal basale alla settimana 16 rispetto al gruppo placebo (vedere Tabella 6).

Nello studio con TCS concomitanti (ADhere) lebrikizumab 250 mg Q2W + TCS ha migliorato l’interferenza del prurito sul sonno (Scala di perdita del sonno), la gravità della malattia riferita dal paziente (POEM) e la qualità della vita correlata alla salute (DLQI) alla settimana 16 rispetto al placebo + TCS (vedere Tabella 6).

Tabella 6. Esiti riferiti dal paziente di lebrikizumab in monoterapia alla settimana 16 in ADvocate-1, ADvocate-2 o di terapia di associazione con TCS alla settimana 16 in ADhere

LS = minimi quadrati, SE = errore standard

^a Soggetti con DLQI ≥4 punti al basale

^b Soggetti con ≥2 punti nella scala della perdita del sonno al basale

*p<0,05; **p<0,001 rispetto al placebo

Adolescenti (da 12 a 17 anni)

Negli studi in monoterapia ADvocate-1 e ADvocate-2, l’età media dei pazienti adolescenti era 14,6 anni, il peso medio era 68,2 kg e il 56,9% era di sesso femminile. In questi studi, il 63,7% aveva un punteggio IGA al basale di 3 (dermatite atopica moderata), il 36,3% aveva un punteggio IGA al basale di 4 (dermatite atopica grave) e il 47,1% aveva ricevuto un precedente trattamento sistemico. Nello studio con TCS concomitanti (ADhere), l’età media dei pazienti adolescenti era 14,6 anni, il peso medio era 62,2 kg e il 50,0% era di sesso femminile. In questo studio, il 76,1% aveva un punteggio IGA basale di 3 (dermatite atopica moderata), il 23,9% aveva un punteggio IGA basale di 4 (dermatite atopica grave) e il 23,9% aveva ricevuto un precedente trattamento sistemico.

I risultati di efficacia alla settimana 16 nei pazienti adolescenti sono presentati nella Tabella 7.

Tabella 7. Risultati di efficacia di lebrikizumab in monoterapia in ADvocate-1, ADvocate-2 e di lebrikizumab in terapia di associazione con TCS in ADhere alla settimana 16 in pazienti adolescenti

I pazienti adolescenti trattati con lebrikizumab o lebrikizumab + TCS hanno ottenuto miglioramenti clinicamente significativi nella gravità della malattia e la risposta è stata mantenuta fino alla settimana 52. Ulteriori dati dello studio ADore a braccio singolo su lebrikizumab in 206 adolescenti confermano l’efficacia di lebrikizumab nei pazienti adolescenti fino a 52 settimane di trattamento.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo una dose sottocutanea di 250 mg di lebrikizumab, le concentrazioni sieriche massime sono state raggiunte circa 7-8 giorni post-dose.

Dopo le dosi di carico di 500 mg alla settimana 0 e alla settimana 2, le concentrazioni sieriche allo stato stazionario sono state raggiunte con la prima dose di 250 mg Q2W alla settimana 4.

Sulla base di un’analisi farmacocinetica (PK) della popolazione, la stima delle concentrazioni minime allo stato stazionario (C_trough,ss) dopo la somministrazione sottocutanea di lebrikizumab 250 mg Q2W e Q4W nei pazienti affetti da dermatite atopica (mediana e 5° - 95° percentile) era rispettivamente 87 (46-159) μg/ml e 36 (18-68) μg/ml.

La biodisponibilità assoluta è stata stimata all’86% sulla base di un’analisi PK della popolazione. La sede del sito d’iniezione non ha influito significativamente sull’assorbimento di lebrikizumab.

Distribuzione

Sulla base di un’analisi PK della popolazione, il volume totale di distribuzione allo stato stazionario era di 5,14 l.

Metabolismo

Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo perché lebrikizumab è una proteina. Si prevede che lebrikizumab si degradi in piccoli peptidi e singoli aminoacidi tramite vie cataboliche allo stesso modo delle IgG endogene.

Eliminazione

Nell’analisi PK della popolazione, la clearance era 0,154 l/giorno ed era indipendente dalla dose. L’emivita media di eliminazione era di circa 24,5 giorni.

Linearità/non linearità

Lebrikizumab ha mostrato una farmacocinetica lineare con un aumento dell’esposizione proporzionale alla dose in un intervallo di dosaggio compreso tra 37,5 e 500 mg somministrati come iniezione sottocutanea in pazienti con DA o in volontari sani.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso, età ed etnia

Il sesso, l’età (tra i 12 e i 93 anni) e l’etnia (64% caucasica, 15% nera/afroamericani, 16% asiatica e 6% altro) non hanno avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di lebrikizumab.

Insufficienza renale ed epatica

Non sono stati condotti studi clinici specifici di farmacologia per valutare gli effetti di insufficienza epatica o renale sulla farmacocinetica di lebrikizumab. Non si prevede che lebrikizumab, come anticorpo monoclonale, sia sottoposto a significativa eliminazione epatica o renale. Nelle analisi PK di popolazione sono stati inclusi 54 (3%) soggetti con aumento degli enzimi epatici ALT e AST ≥1,5 x ULN al basale e 347 (22%) soggetti con funzione renale ridotta (tasso di filtrazione glomerulare compresa tra 30 e 89 ml/min) al basale. Le analisi PK della popolazione mostrano che i marcatori della funzione epatica o renale non hanno influito sulla farmacocinetica di lebrikizumab.

Peso corporeo

L’esposizione a lebrikizumab era inferiore nel 10% dei soggetti con peso corporeo più elevato (>100 kg).

Bambini e adolescenti

Sulla base dell’analisi PK della popolazione, gli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da dermatite atopica presentavano concentrazioni sieriche minime di lebrikizumab leggermente più elevate rispetto agli adulti, il che era correlato alla loro distribuzione inferiore del peso corporeo.

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute (inclusi gli endpoint della farmacologia di sicurezza) e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Genotossicità

Il potenziale mutageno di lebrikizumab non è stato studiato, tuttavia non si prevede che gli anticorpi monoclonali modifichino il DNA o i cromosomi.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con lebrikizumab. La valutazione delle evidenze disponibili relative all’inibizione di IL-13 e ai dati di tossicologia sugli animali con lebrikizumab non suggerisce un potenziale cancerogeno per lebrikizumab.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Dopo la rimozione dal frigorifero, non conservare Ebglyss a temperatura superiore a 30°C e utilizzare o smaltire entro 7 giorni. Dopo la conservazione fuori dal frigorifero, non rimettere in frigorifero.

Indicazioni per la manipolazione

Le istruzioni dettagliate per la somministrazione di Ebglyss in una siringa preriempita o in una penna preriempita sono fornite alla fine del foglio illustrativo.

La soluzione deve essere da trasparente a opalescente, da incolore a leggermente gialla a lievemente marrone e priva di particelle visibili. Se la soluzione è torbida, ha cambiato colore o contiene particelle visibili, la soluzione non deve essere utilizzata.

Dopo aver rimosso dal frigorifero la siringa preriempita o la penna preriempita da 250 mg, deve essere lasciata a temperatura ambiente aspettando 45 minuti prima di iniettare Ebglyss.

La siringa preriempita o la penna preriempita non devono essere esposte al calore o alla luce solare diretta. Non agitare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell’omologazione

69344, 69460 (Swissmedic)

Confezioni

Ebglyss, soluzione iniettabile in siringa preriempita

1 siringa preriempita [B]

2 siringhe preriempite [B]

Ebglyss, soluzione iniettabile in penna preriempita

1 penna preriempita [B]

2 penne preriempite [B]

Titolare dell’omologazione

Almirall AG, 8304 Wallisellen

Stato dell’informazione

Aprile 2024