AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Voranigo^®

Servier (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Vorasidenib sotto forma di vorasidenib emicitrato emiidrato.

Sostanze ausiliarie

Voranigo 10 mg:

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina silicizzata (contiene cellulosa microcristallina e silice colloidale anidra), magnesio stearato, sodio laurilsolfato (E487)

Rivestimento della compressa: ipromellosa, diossido di titanio (E171), lattosio monoidrato (0,63 mg), macrogol

Inchiostro: ossido di ferro nero, glicole propilenico (E1520), ipromellosa

Contiene un massimo di 0,51 mg di sodio per compressa rivestita con film.

Voranigo 40 mg:

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina silicizzata (contiene cellulosa microcristallina e silice colloidale anidra), magnesio stearato, sodio laurilsolfato (E487)

Rivestimento della compressa: ipromellosa, diossido di titanio (E171), lattosio monoidrato (2,52 mg), macrogol

Inchiostro: ossido di ferro nero, glicole propilenico (E1520), ipromellosa

Contiene un massimo di 2,1 mg di sodio per compressa rivestita con film.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 10 mg

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di vorasidenib (cioè 12,5 mg di vorasidenib emicitrato emiidrato). Compresse rivestite con film di forma rotonda, di colore da bianco a bianco sporco, con la scritta «10» stampata in nero su un lato.

Compresse rivestite con film da 40 mg

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di vorasidenib (cioè 50,1 mg di vorasidenib emicitrato emiidrato). Compresse rivestite con film di forma oblunga, di colore da bianco a bianco sporco, con la scritta «40» stampata in nero su un lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Voranigo è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da astrocitoma o oligodendroglioma di grado 2, con una mutazione dell'isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1) o una mutazione dell'isocitrato deidrogenasi 2 (IDH2), che sono stati sottoposti a intervento chirurgico e non necessitano di chemioterapia o radioterapia immediata.(vedere «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicamenti antitumorali.

La presenza di una mutazione IDH1 o IDH2 deve essere confermata da un test diagnostico validato prima di iniziare il trattamento con vorasidenib.

Posologia abituale

La dose di vorasidenib raccomandata per gli adulti è di 40 mg per via orale una volta al giorno per i pazienti che pesano almeno 40 kg.

Durata del trattamento

Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente.

Assunzione dimenticata o ritardata

Se una dose è stata dimenticata o non è stata assunta all'ora consueta, deve essere assunta il più presto possibile, entro 6 ore dalla dose dimenticata. La dose successiva va assunta all'orario previsto.

Se una dose è stata dimenticata per più di 6 ore, deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta all'ora prevista.

Se una dose viene vomitata, non devono essere assunte compresse sostitutive. Le compresse devono essere assunte come di consueto il giorno successivo.

Precauzioni da prendere prima di qualsiasi somministrazione e monitoraggio

L'emocromo completo e gli esami ematochimici, compresi gli enzimi epatici, devono essere valutati prima di iniziare il trattamento, ogni quindici giorni per i primi due mesi, poi mensilmente per i primi due anni di trattamento e successivamente secondo le indicazioni cliniche. Alcuni pazienti possono richiedere un monitoraggio più frequente e continuo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aggiustamenti del dosaggio in caso di effetti indesiderati

L'interruzione del trattamento o la riduzione della dose possono essere necessarie a seconda della sicurezza e della tolleranza individuale. Le fasi di riduzione della dose raccomandate sono riportate nella tabella 1.

Tabella 1: Livelli di riduzione della dose raccomandati

Gli aggiustamenti della dose raccomandati di Voranigo e la gestione degli effetti indesiderati sono riportati nella tabella 2.

Tabella 2: Aggiustamenti della dose di Voranigo raccomandati e gestione degli effetti indesiderati

Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; ULN = limite superiore della norma

^a Effetti indesiderati classificati secondo i criteri terminologici comuni del National Cancer Institute per gli eventi avversi (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), versione 5.0.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose iniziale per i pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina [CrCl] > 40 ml/min stimata con la formula di Cockcroft-Gault). La farmacocinetica e la sicurezza di vorasidenib non sono state studiate in pazienti con una CrCl ≤40 ml/min o con insufficienza renale che richiede la dialisi. Voranigo deve essere usato con cautela nei pazienti con CrCl ≤40 ml/min o che necessitano di dialisi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento iniziale del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B di Child-Pugh). La sicurezza e l'efficacia di vorasidenib non sono state stabilite nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (classe C di Child-Pugh). I pazienti con grave compromissione epatica preesistente non devono essere trattati con vorasidenib (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Voranigo non è autorizzato per l'uso nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

Voranigo è destinato alla somministrazione orale.

Le compresse devono essere assunte una volta al giorno, ogni giorno all'incirca alla stessa ora. I pazienti non devono mangiare per almeno 2 ore prima e 1 ora dopo l'assunzione di vorasidenib (vedere «Farmacocinetica»). Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere d'acqua e non devono essere divise, frantumate o masticate per garantire la somministrazione dell'intera dose.

I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il gel di silice essiccante contenuto nel flacone di compresse.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie citate nella rubrica «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Epatotossicità

Nei pazienti trattati con Voranigo sono stati segnalati aumenti degli enzimi epatici, tra cui l'alanina aminotransferasi (ALT) e l'aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN), con un aumento della bilirubina totale > 2 volte l'ULN (vedere «Effetti indesiderati»). In un paziente trattato con Voranigo sono state osservate insufficienza epatica e necrosi epatica, mentre in un paziente trattato con Voranigo è stata segnalata epatite autoimmune.

Gli enzimi epatici (compresi ALT, AST, gamma-glutamiltransferasi (GGT)) e bilirubina totale devono essere controllati prima di iniziare il trattamento con Voranigo, ogni 2 settimane per i primi 2 mesi di trattamento, poi una volta al mese per i primi 2 anni di trattamento e successivamente come indicato clinicamente. Considerare il monitoraggio settimanale dei rialzi di ALT o AST ≤3 volte l'ULN. Interrompere il trattamento, ridurre la dose o interrompere definitivamente il trattamento con Voranigo a seconda della gravità delle anomalie degli enzimi epatici (vedere «Posologia/impiego»).

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne e negli uomini

Voranigo può avere effetti negativi sul feto se somministrato a una donna in gravidanza. Si raccomanda un test di gravidanza nelle donne in età fertile prima di iniziare il trattamento con Voranigo. Le donne in età fertile e gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento con Voranigo e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose.

Voranigo può diminuire le concentrazioni sistemiche dei contraccettivi ormonali e, di conseguenza, si raccomanda l'uso concomitante di un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose (vedere «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Vorasidenib non deve essere utilizzato in pazienti con grave compromissione epatica preesistente (classe C di Child-Pugh) (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica e la sicurezza di vorasidenib non sono state studiate in pazienti con insufficienza renale (CrCl ≤40 ml/min) o con insufficienza renale che richiede la dialisi. Voranigo deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Lattosio

Voranigo contiene lattosio. I pazienti affetti da intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio (malattie ereditarie rare) non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di vorasidenib

Inibitori potenti del CYP1A2

La somministrazione concomitante di vorasidenib e di inibitori potenti del CYP1A2 (fluvoxamina e ciprofloxacina) può aumentare la concentrazione plasmatica di vorasidenib. L'uso concomitante di inibitori potenti del CYP1A2 deve essere evitato e durante il trattamento con Voranigo devono essere presi in considerazione trattamenti che non siano inibitori potenti del CYP1A2.

Uno studio di interazione in vivo con la co-somministrazione di vorasidenib 20 mg e un potente inibitore del CYP1A2 (500 mg di ciprofloxacina due volte al giorno per 14 giorni) ha aumentato la concentrazione plasmatica di picco di vorasidenib (C_max) del 29% e l'area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo (AUC) del 153%.

Induttori moderati del CYP1A2

La somministrazione concomitante di vorasidenib e di induttori moderati del CYP1A2 (fenitoina e rifampicina) può diminuire la concentrazione plasmatica di vorasidenib. Considerare trattamenti diversi dagli induttori moderati del CYP1A2 durante il trattamento con Voranigo.

Altre interazioni

Sostanze che riducono l'acidità gastrica (antiacidi)

La somministrazione di dosi multiple di omeprazolo (40 mg QD) non ha influenzato l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di vorasidenib e ha abbassato la C_max di vorasidenib (28%).

Influsso di vorasidenib sulla farmacocinetica di altre sostanze

Substrati del citocromo P450 (CYP) con finestra terapeutica stretta

La somministrazione concomitante di vorasidenib e substrati del CYP2C19 o del CYP3A4 con finestra terapeutica stretta (tra cui, ma non solo, alfentanil, carbamazepina, ciclosporina, everolimus, fentanil, ifosfamide, sirolimus, tacrolimus, tamoxifene) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti. L'uso concomitante di substrati del CYP2C19 e del CYP3A4 con finestra terapeutica stretta deve essere evitato nei pazienti che assumono Voranigo.

Substrati sensibili degli enzimi del CYP senza finestra terapeutica stretta

La somministrazione concomitante di vorasidenib e di substrati sensibili del CYP3A4 senza finestra terapeutica stretta (inclusi, ma non solo, darunavir, ibrutinib, midazolam, triazolam) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti. Considerare trattamenti diversi dai substrati sensibili del CYP3A4 durante il trattamento con Voranigo.

Contraccettivi ormonali

Vorasidenib può diminuire le concentrazioni dei contraccettivi ormonali e, di conseguenza, si raccomanda l'uso concomitante di un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose. (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Altre interazioni

Substrati dell'UGT1A4

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della lamotrigina dopo la somministrazione di lamotrigina con dosi multiple di vorasidenib.

Studi in vitro sui CYP

In vitro, vorasidenib ha un potente effetto induttivo sui substrati sensibili del CYP3A4 e un moderato effetto induttivo sui substrati sensibili del CYP2B6 e del CYP2C19.

Interazioni con alcuni trasportatori

I dati in vitro mostrano che vorasidenib è un inibitore della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). Vorasidenib non inibisce la P-glicoproteina (P-gp) o i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1. In vitro, AGI-69460 è un inibitore di BCRP e OATP1B3.

Vorasidenib non è un substrato per P-gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne e negli uomini

Si raccomanda un test di gravidanza nelle donne in età fertile prima di iniziare il trattamento con Voranigo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le donne in età fertile e gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento con Voranigo e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose. Poiché l'effetto di vorasidenib sul metabolismo e sull'efficacia dei contraccettivi ormonali sistemici non è stato studiato, è necessario utilizzare metodi di barriera come secondo metodo contraccettivo per evitare una gravidanza (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati, o i dati disponibili sono limitati, sull'uso di vorasidenib nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato tossicità sulla riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

Voranigo non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non praticano la contraccezione. Le donne in età fertile o i pazienti maschi con partner di sesso femminile in età fertile devono essere informati del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se vorasidenib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Voranigo e per almeno 2 mesi dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non ci sono dati sull'uomo relativi all'effetto di vorasidenib sulla fertilità. Non è stato condotto alcuno studio negli animali per valutare l'effetto di vorasidenib. In uno studio di tossicità a dose ripetuta sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi (vedere «Dati preclinici»). La rilevanza clinica di questi effetti è sconosciuta. Una consultazione sulla procreazione dovrebbe essere raccomandata ai pazienti che desiderano avere un figlio.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Vorasidenib ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La descrizione degli effetti indesiderati si basa su n = 244 pazienti affetti da astrocitoma o oligodendroglioma di grado 2 e trattati con vorasidenib 40 mg una volta al giorno.

Gli effetti indesiderati più comuni, comprese le anomalie di laboratorio, sono stati: ALT elevata (57,4%), AST elevata (43,4%), affaticamento (33,2%), GGT elevata (32,8%) e diarrea (20,9%).

Gli effetti indesiderati più comuni di grado ≥3 sono stati: ALT elevata (8,6%), AST elevata (4,5%) e GGT elevata (2,0%).

Effetti indesiderati gravi sono stati riportati in 3 dei 244 pazienti (1,2%) che hanno ricevuto Voranigo. L'effetto indesiderato grave più comune è stato l'aumento dell'ALT (1,2%).

Un'interruzione definitiva di Voranigo è stata riportata in 7 pazienti su 244 (2,9%). L'effetto indesiderato più comune di grado ≥3 che ha portato all'interruzione definitiva è stato l'aumento dell'ALT (2,9%).

Le interruzioni del trattamento dovute a un effetto indesiderato si sono verificate in 42 dei 244 pazienti (17,2%) trattati con Voranigo. Gli effetti indesiderati più frequenti che hanno richiesto l'interruzione del trattamento sono stati: ALT elevata (13,9%) e AST elevata (5,7%).

Riduzioni della dose di Voranigo a causa di un effetto indesiderato si sono verificate in 20 pazienti su 244 (8,2%). L'effetto indesiderato più comune che ha richiesto una riduzione della dose è stato l'aumento dell'ALT (7,0%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati nei pazienti affetti da astrocitoma o oligodendroglioma di grado 2 e trattati con vorasidenib 40 mg una volta al giorno sono elencati di seguito nella tabella 3 per classi sistemico-organiche della classificazione MedDRA e per frequenza.

Gli effetti indesiderati osservati con il trattamento con vorasidenib sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza come segue:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 3: Effetti indesiderati riportati in pazienti affetti da astrocitoma o oligodendroglioma di grado 2 trattati con vorasidenib 40 mg una volta al giorno (n = 244)

^a Un'anomalia di laboratorio è definita come nuova o peggiorata di almeno un grado rispetto al valore iniziale, o quando il valore iniziale non è noto.

^b Questo termine comprende ipofosfatemia e diminuzione del fosforo nel sangue.

^c Questo termine comprende diarrea, feci molli e movimenti intestinali frequenti.

^d Questo termine comprende dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale, dolore addominale inferiore, fastidio epigastrico e addome teso.

^e Questo termine comprende stanchezza e astenia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni in proposito sul sito www.swissmedic.ch.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Patologie epatobiliari

Dei 244 pazienti trattati con vorasidenib, il 17,6% ha avuto un aumento dell'ALT > 3 volte l'ULN e il 7,8% un aumento dell'AST > 3 volte l'ULN. Di questi pazienti, lo 0,8% presentava sia elevazioni di ALT o AST > 3 volte l'ULN sia un aumento della bilirubina totale > 2 volte l'ULN. Gli aumenti degli enzimi epatici e della bilirubina sono stati transitori e sono migliorati o si sono risolti dopo l'aggiustamento della dose o l'interruzione definitiva del trattamento (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, è probabile che la tossicità si manifesti come un'esacerbazione degli effetti indesiderati associati a vorasidenib (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere attentamente monitorati e ricevere un'adeguata assistenza di supporto (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di vorasidenib.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XM04

Meccanismo d'azione

Vorasidenib è una piccola molecola che ha come bersaglio gli enzimi IDH1 e IDH2 mutanti. Nei pazienti affetti da astrocitoma o oligodendroglioma, le mutazioni in IDH1 e IDH2 portano a una sovrapproduzione del metabolita oncogeno 2-idrossiglutarato (2-HG), che compromette la differenziazione cellulare e aumenta la proliferazione cellulare, contribuendo all'oncogenesi. L'inibizione diretta dell'attività gain-of-function delle proteine IDH1 e IDH2 mutate da parte di vorasidenib inibisce la produzione anomala di 2-HG attraverso la differenziazione delle cellule maligne e la riduzione della proliferazione cellulare.

Farmacodinamica

È stato dimostrato che una dose terapeutica giornaliera di vorasidenib riduce le concentrazioni tumorali di 2-HG nei pazienti affetti da glioma con mutazione di IDH1 o IDH2. La successiva riduzione percentuale mediana (intervallo di confidenza al 95%) del 2-HG tumorale è stata del 92,6% (76,1%; 97,6%) nei tumori dei soggetti trattati con vorasidenib, rispetto ai tumori dei soggetti del gruppo non trattato.

Efficacia clinica

L'efficacia di Voranigo è stata valutata nello studio INDIGO (studio AG881-C-004), uno studio di fase 3, randomizzato (1:1), multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 331 adulti e adolescenti di età ≥12 anni e peso ≥40 kg. I pazienti eleggibili dovevano avere un astrocitoma o un oligodendroglioma di grado 2 con una mutazione IDH1 R132 o IDH2 R172, essere stati sottoposti a un precedente intervento chirurgico per glioma, compresa la biopsia, la resezione subtotale o la resezione totale lorda, e non necessitare di chemioterapia o radioterapia immediata a giudizio dello sperimentatore. I pazienti arruolati in questo studio hanno subito l'ultimo intervento chirurgico almeno 1 anno e non più di 5 anni prima dell'inizio della randomizzazione. I pazienti con tumori che non prendono il mezzo di contrasto o che lo prendono in bassa misura, comprese lesioni non nodulari o non misurabili, sono stati ammessi alla registrazione. Lo studio INDIGO ha escluso i pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento antitumorale, in particolare chemioterapia o radioterapia. Lo stato di mutazione IDH1 o IDH2 è stato determinato in modo prospettico utilizzando il test Oncomine Dx Target.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 40 mg di Voranigo per via orale una volta al giorno oppure un placebo corrispondente fino alla progressione radiologica della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato locale di 1p19q (con delezione associata o senza delezione associata) e alle dimensioni del tumore iniziale (diametro ≥2 cm o < 2 cm). I pazienti randomizzati nel gruppo con placebo potevano passare al gruppo con Voranigo dopo una documentata progressione radiologica della malattia.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione radiologica (Progression Free Survival, PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente in cieco (Blinded Independent Review Committee, BIRC) secondo i criteri del Response Assessment in Neuro-Oncology for Low Grade Glioma (RANO-LGG) modificati. Il tempo all'intervento successivo (Time To Next Intervention, TTNI), vale a dire il tempo trascorso dalla randomizzazione all'inizio del primo trattamento oncologico successivo o alla morte per qualsiasi causa, era un importante endpoint secondario.

Le caratteristiche demografiche e patologiche dei pazienti erano bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Tra i 168 pazienti randomizzati a ricevere Voranigo, l'età mediana era di 41 anni (range: 21-71 anni), con il 98,8% dei pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (60,1%), il 74,4% era bianco, il 3,0% asiatico, l'1,2% nero, il 19,6% non dichiarato e il 53,6% aveva un punteggio di performance di Karnofsky (KPS) pari a 100. La maggior parte dei pazienti era già stata sottoposta ad almeno un precedente intervento chirurgico per glioma (75%) e il 25% aveva subito ≥2 interventi precedenti. Nel gruppo Voranigo, il 14% dei pazienti è stato sottoposto a biopsia, il 48% a resezione subtotale e il 51% a resezione totale macroscopica. Il tempo mediano dall'ultimo intervento chirurgico alla randomizzazione è stato di 2,5 anni. In entrambi i gruppi, il 95% dei pazienti presentava una mutazione IDH1 R132 e il 5% una mutazione IDH2 R172.

I risultati di efficacia per la PFS e il TTNI sono riassunti nella tabella 4. Al momento dell'analisi non si sono verificati eventi fatali.

Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio INDIGO (studio AG881-C-004)

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; NE (not estimable) = non stimabile;

^a Il set di analisi completo comprendeva tutti i pazienti che erano stati randomizzati.

^b L'intervallo di confidenza al 95% per la mediana è stato calcolato con il metodo Brookmeyer e Crowley.

^c Stimato sulla base di un modello di rischio proporzionale di Cox aggiustato per i seguenti fattori di stratificazione:

stato 1p19q e dimensioni iniziali del tumore.

^d Stimato sulla base di un test log-rank stratificato a una coda.

Bambini dalla nascita a meno di 12 anni

Le autorità europee e svizzere hanno concesso una deroga all'obbligo di condurre studi con Voranigo in un sottogruppo di popolazione pediatrica dalla nascita a meno di 12 anni di età per il trattamento del glioma di basso grado (vedere «Posologia/impiego» per informazioni sull'uso pediatrico).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di vorasidenib è stata caratterizzata in pazienti con glioma di basso grado con una mutazione IDH1 o IDH2 e in soggetti sani.

Assorbimento

Dopo una singola dose orale di 40 mg, il tempo mediano alla C_max (T_max) è stato di 2,0 ore, la C_max media è stata di 75,4 ng/ml (CV%: 44) e l'AUC media è stata di 2,860 hr∙ng/ml (CV%: 56). Allo stato stazionario, la C_max di vorasidenib è stata pari a 133 ng/ml (CV%: 73) e l'AUC è stata di 1,988 hr ngr/ml (CV%: 95).

I rapporti di accumulo erano pari a circa 3,83 per la C_max e 4,43 per l'AUC. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono state raggiunte dopo 14 giorni di somministrazione di una dose al giorno.

La C_max e l'AUC medie sono moltiplicate per un fattore 3,1 e 1,4, rispettivamente, quando vorasidenib è stato somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi. La somministrazione di vorasidenib con un pasto a basso contenuto di grassi ha determinato un aumento della C_max e dell'AUC rispettivamente di 2,3 e 1,4 volte (vedere «Posologia/impiego»). La biodisponibilità assoluta media di vorasidenib è del 34%.

Distribuzione

Vorasidenib ha un volume apparente medio di distribuzione di 3,930 L (CV%: 40). Il legame medio di vorasidenib con le proteine plasmatiche è pari a circa il 97% e non dipende dalla concentrazione in vitro.

Metabolismo

Vorasidenib viene metabolizzato principalmente dal CYP1A2, con contributi trascurabili o minori da parte di CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5. Le vie non-CYP possono contribuire fino al 30% della clearance metabolica epatica di vorasidenib.

Si prevede che vorasidenib abbia un forte effetto induttivo sui substrati sensibili del CYP3A4; un debole effetto induttivo sui substrati sensibili del CYP2B6 e del CYP2C19, e nessun effetto induttivo rilevante sui substrati sensibili del CYP2C8 e del CYP2C9 (vedere «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP1A2 (fluvoxamina) dovrebbe comportare un aumento di ≥5 volte dell'esposizione a vorasidenib, mentre la somministrazione concomitante di induttori moderati del CYP1A2 (fenitoina e rifampicina) dovrebbe avere un debole effetto induttivo sull'esposizione a vorasidenib (vedere «Interazioni»).

I dati in vitro indicano che vorasidenib è un inibitore della BCRP. Vorasidenib non inibisce la P-gp e l'OATP1B1. Non si prevede che Vorasidenib abbia un effetto rilevante sui substrati sensibili di P-gp e BCRP.

Vorasidenib non è un substrato per P-gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3 (vedere «Interazioni»).

Dopo una singola dose orale di 40 mg di vorasidenib, la T_max osservata per il metabolita AGI-69460 è stata di 336 ore e la media geometrica della C_max è stata pari a 3,32 ng/ml (CV%: 55,6); la media geometrica dell'AUC_0-t è stata pari a 1,172 hr ng/ml (CV%: 61). La media geometrica del rapporto molare metabolita/sostanza di base era pari a 1,17.

Eliminazione

Circa l'89% della dose radioattiva di vorasidenib somministrata è stata recuperata in 44 giorni, di cui l'85% nelle feci e il 4,5% nelle urine. La maggior parte della radioattività somministrata trovata nelle feci era sotto forma di vorasidenib immutato (55%), mentre nelle urine non è stato rilevato vorasidenib immutato.

L'emivita plasmatica di vorasidenib è di 238 ore (CV%: 57) e la clearance apparente media è di 14,0 l/h (CV%: 56).

Linearità/non linearità

La C_max e l'AUC di vorasidenib aumentano proporzionalmente tra 10 e 200 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Sulla base di un modello farmacocinetico di popolazione, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di vorasidenib nei pazienti anziani fino a 75 anni di età (vedere «Posologia/impiego»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sulla base di un modello farmacocinetico di popolazione, la compromissione renale (CrCl > 40 ml/min) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di vorasidenib. La farmacocinetica di vorasidenib nei pazienti con CrCl ≤40 ml/min o con insufficienza renale che richiede la dialisi non è nota (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B di Child-Pugh) non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di vorasidenib. Non si sono verificati cambiamenti clinicamente significativi nelle concentrazioni di vorasidenib totale o della frazione libera (non legata) (valori simili sono stati osservati per la C_max di vorasidenib e per l'AUC_0-t è stato documentato un aumento del 26,0%; è stata invece riportata una diminuzione dell'esposizione dell'AGI-69460) nei pazienti con compromissione epatica moderata dopo una dose orale unica di 20 mg di vorasidenib. La farmacocinetica di vorasidenib nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh) non è nota (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gruppi di pazienti speciali

Sulla base di un modello farmacocinetico di popolazione, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di vorasidenib in funzione dell'età (da 16 a 75 anni), della razza (bianca, nera o afroamericana, asiatica, indiana americana/nativa dell'Alaska, hawaiana o di altre isole del Pacifico, altra), dell'etnia (ispanica e non ispanica) e del peso corporeo (da 43,5 a 168 kg).

Sesso

Sulla base di un modello farmacocinetico di popolazione, i pazienti di sesso femminile hanno avuto un'esposizione a vorasidenib 1,6 volte superiore rispetto ai pazienti di sesso maschile. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Le principali tossicità target identificate negli studi di tossicità a dosi ripetute riguardano il fegato, il tratto gastrointestinale, la pelle, i reni, i muscoli e gli organi riproduttivi. I margini di esposizione per la tossicità degli organi bersaglio in relazione all'esposizione umana alla dose giornaliera di 50 mg erano rispettivamente 26 e 8 volte (in base all'AUC) quelli dei ratti e delle scimmie.

Genotossicità

Vorasidenib non è risultato genotossico nel test in vitro di mutazione batterica inversa (Ames), nel test in vitro del micronucleo dei linfociti umani e nel test in vivo del micronucleo del midollo osseo del ratto.

Cancerogenicità

Vorasidenib non è stato studiato per quanto riguarda la cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Vorasidenib non è stato studiato per quanto riguarda la fertilità negli animali. In studi di tossicità a dosi ripetute sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi in seguito alla somministrazione di vorasidenib nei ratti. Gli effetti avversi sugli organi riproduttivi femminili hanno riguardato le ovaie (atrofia, vacuolizzazione delle cellule interstiziali, diminuzione del numero di corpi lutei e/o aumento del numero di grandi follicoli atrofici), l'utero (ipertrofia epiteliale e metaplasia squamosa), la cervice uterina (iperplasia epiteliale) e la vagina (iperplasia epiteliale e a mucificazione), nonché variazioni del ciclo ovarico. Nei ratti maschi sono stati osservati effetti sull'epididimo (detriti cellulari), sulla vescicola seminale (atrofia), sulla prostata (atrofia e infiammazione) e sui testicoli (degenerazione tubulare e atrofia). Questi risultati sono stati osservati con un'esposizione più elevata (circa 26 volte in base all'AUC) rispetto all'esposizione dei pazienti alla dose giornaliera di 50 mg.

Vorasidenib ha causato tossicità embrio-fetale in ratti e conigli gravidi (maggiore incidenza di riassorbimenti, ossificazione ritardata, riduzione del peso fetale e malformazioni viscerali di reni e testicoli nei ratti). Questi effetti si sono verificati a esposizioni superiori (61 volte (ratto) e 11 volte (coniglio) in base all'AUC) rispetto a quelle osservate alla dose giornaliera di 50 mg ricevuta dai pazienti.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Utilizzare entro 60 giorni dall'apertura.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Eliminazione

Qualsiasi medicamento o rifiuto non utilizzato deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Numero dell'omologazione

69364 (Swissmedic)

Confezioni

Voranigo 10 mg: 30 compresse rivestite con film. [A]

Voranigo 40 mg: 30 compresse rivestite con film. [A]

Titolare dell’omologazione

Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève

Stato dell'informazione

Agosto 2024