â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Omjjara
GlaxoSmithKline AG
Composizione
Principi attivi
Momelotinib (come momelotinib dicloridrato monoidrato).
Sostanze ausiliarie
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina (E460i), lattosio monoidrato, carbossimetilamido sodico (tipo A), magnesio stearato (E470b), silice colloidale anidra (E551), propile gallato (E310).
Rivestimento della compressa:
Alcool polivinilico (E1203), macrogol 3350 (E1521), titanio diossido (E171), talco (E553b), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).
Una compressa rivestita con film da 100 mg contiene 50,76 mg di lattosio monoidrato e al massimo 0,76 mg di sodio.
Una compressa rivestita con film da 150 mg contiene 76,14 mg di lattosio monoidrato e al massimo 1,13 mg di sodio.
Una compressa rivestita con film da 200 mg contiene 101,52 mg di lattosio monoidrato e al massimo 1,51 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse rivestite con film da 200 mg, 150 mg o 100 mg di momelotinib (come momelotinib dicloridrato monoidrato).
·Compresse rivestite con film marroni, a forma di capsula, da 200 mg, con impressi una «M» sottolineata su un lato e «200» sull'altro.
·Compresse rivestite con film marroni, triangolari, da 150 mg, con impressi una «M» sottolineata su un lato e «150» sull'altro.
·Compresse rivestite con film marroni, rotonde, da 100 mg, con impressi una «M» sottolineata su un lato e «100» sull'altro.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Omjjara in monoterapia è indicato per il trattamento della mielofibrosi primaria, della mielofibrosi conseguente a policitemia vera o della mielofibrosi conseguente a trombocitemia essenziale con rischio intermedio o elevato negli adulti con anemia moderata o severa, che sono stati precedentemente trattati con ruxolitinib o che non sono eleggibili per il trattamento con ruxolitinib e, per i quali non è in programma il trapianto allogenico di cellule staminali (cfr. «Efficacia clinica»).
Posologia/Impiego
Posologia abituale
Adulti
La posologia raccomandata di Omjjara è di 200 mg per via orale una volta al giorno.
Omjjara può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Dose dimenticata
Se si è saltata una dose di Omjjara, va assunta, il giorno seguente, la dose successiva in programma.
Monitoraggio
Prima dell'inizio del trattamento con Omjjara, a intervalli regolari durante il trattamento e in caso di indicazione clinica vanno eseguiti un emocromo completo e test di funzionalità epatica.
Adeguamento della dose
In caso di tossicità ematologiche e non ematologiche si deve prendere in considerazione un adeguamento della dose (Tabella 1). Omjjara va interrotto nei pazienti che non tollerano 100 mg una volta al giorno.
Tabella 1. Adeguamento della dose in caso di effetti indesiderati
Tossicità ematologiche |
Trombocitopenia | Adeguamento della dosea |
Conta piastrinica al basale | Conta piastrinica |
≥100 × 109/l | da 20 × 109/l fino a <50 × 109/l | Riduzione della dose giornaliera di 50 mg rispetto all'ultima dose somministrata |
<20 × 109/l | Interruzione del trattamento fino al ripristino di una conta piastrinica di 50 × 109/l Ripresa del trattamento a una dose giornaliera di 50 mg inferiore all'ultima dose somministratab |
da ≥50 × 109/l fino a <100 × 109/l | <20 × 109/l | Interruzione del trattamento fino al ripristino di una conta piastrinica di 50 × 109/l Ripresa del trattamento a una dose giornaliera di 50 mg inferiore all'ultima dose somministratab |
<50 × 109/l | <20 × 109/l | Interruzione del trattamento fino al ripristino della conta piastrinica basale. Ripresa del trattamento a una dose giornaliera di 50 mg inferiore all'ultima dose somministratab |
Neutropenia | Adeguamento della dosea |
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <0,5 × 109/l | Interruzione del trattamento, fino a una ANC ≥0,75 × 109/l Ripresa del trattamento a una dose giornaliera di 50 mg inferiore all'ultima dose somministratab |
Tossicità non ematologiche |
Epatotossicità (se non altre cause manifeste) | Adeguamento della dosea |
ALT e/o AST >5 × limite superiore della norma (ULN) (oppure >5 × basale, se il basale è anormale) e/o bilirubina totale >2 × ULN (oppure >2 × basale, se il basale è anormale) | Interruzione del trattamento fino a AST e ALT ≤2 × ULN o basale e bilirubina totale ≤1,5 × ULN o basale Ripresa del trattamento a una dose giornaliera di 50 mg inferiore all'ultima dose somministratab In caso di ricomparsa di aumento di ALT o AST >5 × ULN, sospendere definitivamente Omjjara |
Altre tossicità non ematologiche | Adeguamento della dosea |
Grado 3 o superiorec Emorragia di grado 2 o superiorec | Interruzione del trattamento fino a regressione della tossicità al grado 1 o inferiore (o al basale). Ripresa del trattamento a una dose giornaliera di 50 mg inferiore all'ultima dose somministratab |
ANC = conta assoluta dei neutrofili; ALT = alanina transaminasi; AST = aspartato transaminasi
ULN = limite superiore della norma (upper limit of normal).
a Ripresa del trattamento o aumento graduale del trattamento fino alla dose iniziale, se clinicamente adeguato.
b In alternativa è possibile riprendere il trattamento con 100 mg, se prima erano stati somministrati 100 mg.
c Valutazione secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) del National Cancer Institute.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non sono necessari adeguamenti della dose (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Non sono disponibili dati per i pazienti con malattie renali in stadio terminale.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica non si raccomanda alcun adeguamento della dose. La dose iniziale raccomandata di Omjjara nei pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica (Child-Pugh classe C) è di 150 mg una volta al giorno (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
Pazienti anziani
Nei pazienti dai 65 anni d'età non sono necessari adeguamenti della dose (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
Popolazione pediatrica
Omjjara non è omologato per l'uso nella popolazione pediatrica.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie della composizione.
Allattamento (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).
Avvertenze e misure precauzionali
Infezioni
In alcuni pazienti, durante il trattamento con Omjjara si sono verificate infezioni, tra cui anche infezioni batteriche e virali (compresa COVID-19) gravi e a volte fatali (cfr. «Effetti indesiderati»). Il trattamento con Omjjara non va avviato nei pazienti con infezioni attive. I medici devono monitorare accuratamente i pazienti che ricevono Omjjara per la comparsa di segni e sintomi di un'infezione ed eventualmente avviare immediatamente un trattamento adeguato.
Riattivazione dell'epatite B
Nei pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) che assumono JAK-inibitori, tra cui Omjjara, si è osservato un aumento della carica virale dell'epatite B (titolo di HBV-DNA) con o senza aumento correlato dell'alanina transaminasi (ALT) o dell'aspartato transaminasi (AST). Non è noto l'effetto di Omjjara sulla replicazione virale nei pazienti con infezione cronica da HBV. I pazienti con infezione cronica da HBV che ricevono Omjjara devono essere trattati e monitorati secondo le linee guida cliniche per l'HBV.
Trombocitopenia e neutropenia
Nei pazienti trattati con Omjjara è stata riportata una trombocitopenia e neutropenia (grado ≥3) severa di nuova comparsa (cfr. «Effetti indesiderati»). Prima dell'inizio del trattamento con Omjjara, a intervalli regolari durante il trattamento e in caso di indicazione clinica va eseguito un emocromo completo comprendente la conta piastrinica. Può essere necessaria un'interruzione del trattamento o una riduzione della dose (cfr. «Posologia/impiego»).
Epatotossicità e monitoraggio epatico
Dopo assunzione di Omjjara sono stati riportati casi di danno epatico da farmaci (drug-induced liver injury, DILI) reversibile e frequenti aumenti dei test di funzionalità epatica (cfr. «Effetti indesiderati»). In presenza di una malattia epatica acuta o cronica non controllata, la terapia con Omjjara va avviata solo dopo l'accertamento delle cause e il necessario trattamento. Prima dell'inizio del trattamento con Omjjara, a intervalli regolari durante il trattamento e in caso di indicazione clinica vanno condotti test di funzionalità epatica. Nel sospetto di aumenti di ALT, AST o bilirubina dovuti al trattamento può essere necessaria l'interruzione o la riduzione della dose (cfr. «Posologia/impiego»).
Neuropatie periferiche
Dopo assunzione di Omjjara sono state riportate molto spesso delle neuropatie periferiche, che in parte non sono regredite entro la fine del periodo di trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti con neuropatie periferiche di grado >1 sono stati esclusi dagli studi di fase 3 con Omjjara. L'incidenza delle neuropatie periferiche in questi studi di fase 3 è stata inferiore a quella nei precedenti studi di fase 1/2, che non prevedevano un tale criterio di esclusione. Prima dell'inizio di una terapia con Omjjara, i pazienti devono essere esaminati per escludere la presenza di una neuropatia periferica; dei risultati dell'esame va tenuto conto per la decisione terapeutica.
Eventi cardiovascolari indesiderati maggiori (MACE, major adverse cardiovascular events)
In un ampio studio randomizzato con controllo attivo sul tofacitinib (un altro JAK-inibitore), condotto su pazienti di età pari o superiore a 50 anni affetti da artrite reumatoide e con almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare, si è osservato con tofacitinib rispetto agli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF) un tasso più elevato di MACE, definiti come morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale.
Nei pazienti in trattamento con Omjjara sono stati riportati casi di MACE. Prima dell'inizio o della continuazione della terapia con Omjjara, vanno valutati per ciascun paziente i benefici e i rischi, in particolare nei:
·pazienti a partire dai 65 anni d'età,
·pazienti fumatori o ex fumatori,
·pazienti con altri fattori di rischio cardiovascolare.
Trombosi
In un ampio studio randomizzato e con controllo attivo sul tofacitinib (un altro JAK-inibitore), condotto su pazienti di età pari o superiore a 50 anni affetti da artrite reumatoide e con almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare, si è osservato con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF un tasso più elevato dose-dipendente di eventi tromboembolici venosi (ETV), tra cui trombosi venosa profonda (DVT, deep venous thrombosis) ed embolie polmonari (PE, pulmonary embolism).
Nei pazienti in trattamento con Omjjara sono stati riportati casi di DVT e PE. Nei pazienti con mielofibrosi trattati negli studi clinici con Omjjara, i tassi degli eventi tromboembolici nei pazienti in trattamento con Omjjara e in quelli di controllo sono risultati simili. Prima dell'avvio o della continuazione della terapia con Omjjara vanno valutati per ciascun paziente i benefici e i rischi, in particolare nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare (cfr. anche la sezione «Eventi cardiovascolari indesiderati maggiori (MACE, major adverse cardiovascular events)»).
I pazienti con sintomi di una trombosi vanno immediatamente esaminati e trattati di conseguenza.
Neoplasie maligne secondarie e primarie
In un ampio studio randomizzato con controllo attivo sul tofacitinib (un altro JAK-inibitore), condotto su pazienti di età pari o superiore a 50 anni affetti da artrite reumatoide e con almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare, si è osservato con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF un tasso più elevato di neoplasie maligne, in particolare cancro del polmone, linfomi e neoplasie cutanee maligne non melanoma (NMSC, non-melanoma skin cancer).
Nei pazienti in trattamento con JAK-inibitori, tra cui Omjjara, sono stati riportati linfomi e altre neoplasie maligne. Prima dell'inizio o della continuazione della terapia con Omjjara, vanno valutati per ciascun paziente i benefici e i rischi, in particolare nei:
·pazienti a partire dai 65 anni d'età,
·pazienti fumatori o ex fumatori,
·pazienti con altri fattori di rischio di neoplasie maligne (ad es. neoplasia maligna attuale o in anamnesi, con l'eccezione di una neoplasia cutanea maligna non melanoma [NMSC] trattata con successo).
Gravidanza
Negli studi sulla funzione riproduttiva negli animali, l'esposizione a Omjjara al di sotto della dose giornaliera raccomandata per gli esseri umani di 200 mg ha condotto a tossicità embriofetale (cfr. «Tossicità riproduttiva»). Di conseguenza, Omjjara può essere utilizzato in gravidanza solo se i benefici attesi per la madre superano i possibili rischi per il nascituro (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, ad es. galattosemia o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche.
Studi in vitro
Enzimi del citocromo P450 (CYP)
Il momelotinib è un inibitore debole, reversibile e indipendente dal tempo del CYP2B6, ma non inibisce CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4/5. Il metabolita M21 non inibisce alcuno di questi enzimi CYP.
Momelotinib e M21 non inducono CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 né la glicoproteina P (P-gp).
Uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)
Il momelotinib è un inibitore di UGT1A1 e UGT1A9. Il metabolita M21 è un induttore di UGT1A1.
Sistemi trasportatori
In vitro, momelotinib e M21 sono substrati di trasportatori di efflusso quali P-gp e BCRP e dei trasportatori di captazione epatica OATP1B1/1B3. Il momelotinib è un inibitore di BCRP.
Interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti
Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica del momelotinib
Induttori potenti del CYP3A4
Più dosi di rifampicina (600 mg al giorno per 7 giorni) hanno diminuito la Cmax del momelotinib del 29,4% e la AUC del 46,1%, rispetto al momelotinib (singola dose da 200 mg) + singola dose di rifampicina (600 mg), il che indica l'effetto di induzione della rifampicina. La somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 può portare a una riduzione dell'esposizione al momelotinib, con il conseguente rischio di una ridotta efficacia. Nell'uso concomitante di momelotinib e induttori potenti del CYP3A4 (tra cui ma non solo carbamazepina, fenobarbital, fenitoina ed erba di S. Giovanni [Hypericum perforatum]) si raccomanda quindi un monitoraggio aggiuntivo (cfr. «Efficacia clinica»).
Più dosi di rifampicina (600 mg al giorno per 7 giorni) non hanno modificato la Cmax del momelotinib e hanno ridotto la AUC del momelotinib del 15,3%, rispetto al momelotinib da solo (singola dose da 200 mg), il che mostra l'effetto combinato dell'induzione del CYP3A4 e dell'inibizione dei peptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1 e 1B3. Il momelotinib può essere somministrato senza modifica della dose assieme alla rifampicina.
Inibitori di OATP1B1/1B3
Il momelotinib è un substrato dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1 e 1B3. La somministrazione concomitante con una dose singola di rifampicina, che evidenzia l'effetto inibitorio su OATP1B1/1B3, ha aumentato moderatamente l'esposizione al momelotinib (Cmax del 40,4% e AUC del 57,1%). Si raccomanda, pertanto, di prestare cautela e di monitorare eventuali effetti indesiderati nell'uso concomitante con inibitori di OATP1B1/1B3, tra cui la ciclosporina.
Inibitori potenti del CYP3A4
La somministrazione concomitante con più dosi di ritonavir (un potente inibitore del CYP3A4) ha aumentato la Cmax del momelotinib del 23,3% e la AUC del 13,5%. Queste alterazioni non sono considerate clinicamente rilevanti.
Inibitori della pompa protonica
La somministrazione concomitante con più dosi di omeprazolo (un inibitore della pompa protonica) ha ridotto la Cmax del momelotinib del 36% e la AUC del 33%. Queste alterazioni non sono considerate clinicamente rilevanti.
Influsso del momelotinib sulla farmacocinetica di altre sostanze
Substrati sensibili della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP, breast cancer resistance protein)
In vitro il momelotinib è un inibitore della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP). La somministrazione concomitante di una singola dose da 10 mg di rosuvastatina (un substrato sensibile della BCRP) con più dosi di momelotinib (200 mg una volta al giorno) ha aumentato la Cmax della rosuvastatina di 3,2 volte e la AUC di 2,7 volte, il che può aumentare il rischio di effetti collaterali della rosuvastatina. Il Tmax e il t1/2 della rosuvastatina sono rimasti invariati. Il momelotinib può aumentare l'esposizione ad altri substrati sensibili della BCRP, tra cui la sulfasalazina. In caso di somministrazione concomitante, i pazienti devono essere monitorati per gli effetti indesiderati.
Substrati sensibili del CYP3A4
La somministrazione concomitante di più dosi di momelotinib ha ridotto la Cmax del midazolam (substrato sensibile del CYP3A4) dell'8,2% e la AUC del 16,2%. Queste alterazioni non sono considerate clinicamente rilevanti.
Gravidanza, allattamento
Riproduzione
I dati provenienti dagli studi sperimentali sugli animali hanno indicato una tossicità embriofetale. Nel ratto e nel coniglio, a esposizioni inferiori alla dose clinica di 200 mg al giorno si sono osservati aborti, morte embrionale e anomalie fetali (cfr. «Dati preclinici»). Si devono avvisare le donne in età fertile di evitare la gravidanza durante il trattamento con Omjjara e di impiegare un metodo contraccettivo altamente efficace durante la terapia e per almeno 1 settimana dopo la conclusione della terapia.
Gravidanza
Non sono disponibili dati sugli effetti del momelotinib sulla gravidanza umana.
A causa della tossicità embriofetale osservata negli studi sperimentali sulla funzione riproduttiva condotti negli animali, Omjjara può essere usato in gravidanza solo se i benefici attesi per la madre superano i possibili rischi per il nascituro (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Allattamento
Non sono disponibili dati sul passaggio del momelotinib nel latte materno umano. Il momelotinib è stato rilevato in cuccioli di ratto allattati da madri trattate e ha avuto degli effetti avversi sulla prole (cfr. «Dati preclinici»). Non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno.
Le pazienti non devono allattare durante il trattamento con momelotinib e per almeno 1 settimana dopo la conclusione del trattamento (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).
Fertilità
Gli studi sugli animali hanno messo in evidenza segni di effetti dannosi sulla fertilità. Non sono disponibili dati riguardanti gli effetti del momelotinib sulla fertilità maschile o femminile. Si devono avvisare le donne in età fertile di evitare la gravidanza durante il trattamento con Omjjara e di impiegare un metodo contraccettivo altamente efficace durante la terapia e per almeno 1 settimana dopo la conclusione della terapia.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati condotti studi sull'effetto di Omjjara sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti in cui compaiono nausea, capogiri o visione annebbiata dopo l'assunzione di Omjjara devono tuttavia essere prudenti nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine (cfr. «Effetti indesiderati»).
Effetti indesiderati
Dati di studi clinici
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di Omjjara, esaminata in tre studi multicentrici condotti in adulti (n = 725) con mielofibrosi, è riportata di seguito (Tabella 2). I pazienti sono stati trattati con Omjjara 200 mg al giorno, per una durata mediana di 49 settimane. La durata mediana del follow-up è stata di 11,9 mesi.
Gli effetti indesiderati più comuni sono stati: infezioni (55,4%), emorragie (29%), diarrea (26,8%), trombocitopenia (25%), nausea (19,4%), affaticamento (17,5%), tosse (17,4%), capogiro (15,4%), neuropatia periferica (14,6%), dolori addominali (14,1%), cefalea (13,9%), astenia (13,2%). L'effetto collaterale severo (≥ grado 3) più comune è stato la trombocitopenia (16,4%). Altre informazioni sui tipi di infezione sono riportati nella tabella 2.
Gli effetti indesiderati rilevati di Omjjara sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e secondo la frequenza, in base alla seguente convenzione:
Molto comune: ≥1/10
Comune: ≥1/100, <1/10
Non comune: ≥1/1000, <1/100
Raro: ≥1/10'000, <1/1000
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Tabella 2: Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati
Classificazione per sistemi e organi (SOC) | Categoria di frequenza | Effetto indesiderato |
Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Infezione del tratto urinario |
Tutti i gradia | Grado ≥3a |
12,1% | 2,5% |
Polmonite |
Tutti i gradia | Grado ≥3a |
11,4% | 7,6% |
Infezione delle vie respiratorie superiori |
Tutti i gradia | Grado ≥3a |
10,1% | 0,4% |
Comune | Nasofaringite, herpes orale, sinusite, herpes zoster, infezioni delle vie respiratorie, gastroenterite, infiammazione della vescica, sepsi, COVID-19, cellulite, infezione delle vie respiratorie inferiori, influenza, candidiasi orale, infezioni cutanee, bronchite |
Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Trombocitopeniab |
Tutti i gradia | Grado ≥3a |
25% | 16,4% |
Comune | Neutropeniac |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Carenza di vitamina B1 |
Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Capogiro |
Tutti i gradia | Grado ≥3a |
15,4% | 0,6% |
Neuropatia perifericad |
Tutti i gradia | Grado ≥3a |
14,6% | 1,2% |
Cefalea |
Tutti i gradia | Grado ≥3a |
13,9% | 0,8% |
Comune | Parestesia Sincope |
Patologie dell'orecchio e del labirinto | Comune | Capogiro |
Patologie dell'occhio | Comune | Visione annebbiata Cataratta |
Patologie vascolari | Molto comune | Emorragia |
Tutti i gradia | Grado ≥3a |
29% | 6,8% |
| Comune | Arrossamento cutaneo Ematoma Ipotensione |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Tosse |
Tutti i gradia | Grado ≥3a |
17,4% | 0,7% |
Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea |
Tutti i gradia | Grado ≥3a |
26,8% | 2,6% |
Nausea |
Tutti i gradia | Grado ≥3a |
19,4% | 1,1% |
Dolore addominale |
Tutti i gradia | Grado ≥3a |
14,1% | 1,8% |
Comune | Stipsi Vomito |
Patologie epatobiliari | Comune | Alanina transaminasi (ALT) aumentata Aspartato transaminasi (AST) aumentata |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Eruzione cutaneae |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Artralgia Dolori agli arti |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Astenia |
Tutti i gradia | Grado ≥3a |
13,2% | 2,2% |
Stanchezza |
Tutti i gradia | Grado ≥3a |
17,5% | 2,5% |
Comune | Febbre |
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | Comune | Contusione |
a Valutazione secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) dell'Istituto nazionale dei tumori (National Cancer Institute).
b La trombocitopenia comprende conta piastrinica ridotta
c La neutropenia comprende conta dei neutrofili ridotta
d La neuropatia periferica comprende neuropatia sensoriale periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, nevralgia e polineuropatia
e L'eruzione cutanea comprende eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea da farmaci, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea pustolosa
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Infezioni
Nei tre studi clinici, che comprendevano sia il periodo di trattamento randomizzato sia il periodo di trattamento in aperto con momelotinib, sono insorte infezioni nel 55,4% (402/725) dei pazienti in trattamento con Omjjara, di cui il 18,6% (135/725) classificate come severe (≥grado 3), mentre nella maggior parte dei casi, cioè nell'81,4% (590/725), sono state lievi o moderate. Le infezioni più comuni segnalate (≥1% dei partecipanti nel gruppo complessivo MMB) sono state: infezioni delle vie urinarie (12,1%), polmonite (11,4%), infezioni delle vie respiratorie superiori (10,1%), bronchite (6,1%), nasofaringite (5,5%), herpes orale (3,4%), sinusite (3,4%), herpes zoster (3,2%), infezioni delle vie respiratorie (3,2%), gastroenterite (3,2%), infiammazione della vescica (2,8%), sepsi (2,5%), COVID-19 (2,3%), cellulite (2,3%), infezioni delle vie respiratorie inferiori (2,3%), influenza (2,3%), candidiasi orale (1,5%), infezioni cutanee (1,1%) e polmonite da COVID-19 (1,0%). La percentuale dei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di infezioni è stata del 2,5% (18/725). Nel 4,4% (32/725) dei pazienti, sono state riportate infezioni fatali (quella più comune è stata l'infezione polmonare). Vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».
Trombocitopenia
Nei tre studi clinici, comprendenti il periodo di trattamento randomizzato e il periodo di trattamento open-label con momelotinib, è insorta nel 25% (181/725) dei pazienti in trattamento con momelotinib una trombocitopenia; nel 16,4% (119/725) dei pazienti trattati con momelotinib si è manifestata una trombocitopenia severa (grado ≥3). La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di trombocitopenia è stata del 3,9% (28/725). Vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».
Emorragia
Nei tre studi clinici che comprendevano il periodo di trattamento randomizzato e il periodo di trattamento in aperto con momelotinib si sono manifestate emorragie nel 29% (208/725) dei pazienti in trattamento con momelotinib, nell'1% (7/725) dei quali si è trattato di emorragie gastrointestinali; nel 6,8% (49/725) dei pazienti in trattamento con momelotinib si sono manifestate emorragie severe (grado ≥3). Le emorragie hanno portato all'interruzione del trattamento nello 0,8% (6/725) dei pazienti.
Neuropatia periferica
Nei tre studi clinici comprendenti sia il periodo di trattamento randomizzato sia il periodo di trattamento in aperto con momelotinib si sono manifestate neuropatie periferiche nel 14,6% (106/725) dei pazienti trattati con Omjjara. I termini preferiti in questa categoria sono stati: neuropatia sensoriale periferica 12,3% (89/725), neuropatia periferica 1,0% (7/725), neuropatia sensitivo-motoria periferica 0,7% (5/725), neuropatia motoria periferica 0,6% (4/725), nevralgia 0,6% (4/725) e polineuropatia 0,3% (2/725). La maggior parte dei casi è risultata di grado lieve o moderato, mentre i casi severi (≥ grado 3) si sono manifestati nell'1,2% (9/725) dei partecipanti, tra cui neuropatia sensoriale periferica 0,7% (5/725), neuropatia sensitivo-motoria periferica 0,3% (2/725), neuropatia periferica 0,1% (1/725) e neuropatia motoria periferica 0,1% (1/725). La percentuale dei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di una neuropatia periferica è stata del 2,5% (18/725). Vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».
ALT/AST aumentate
Nei tre studi clinici comprendenti sia il periodo di trattamento randomizzato sia il periodo di trattamento in aperto con momelotinib si sono manifestati aumenti (tutti i gradi) nuovi o in peggioramento di ALT e AST rispettivamente nel 28,6% (207/725) e nel 27,2% (197/725) dei pazienti in trattamento con Omjjara, e aumenti delle transaminasi di grado 3 o 4 rispettivamente nell'1,5% (11/725) e nello 0,3% (2/725) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di aumento delle transaminasi che abbiano portato alla sospensione del trattamento con Omjjara. Vedere anche «Epatotossicità e monitoraggio epatico» nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».
Dati post-marketing
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea: sono stati riportati casi di gravi eruzioni cutanee che hanno richiesto un ricovero ospedaliero.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Attualmente sono disponibili solo esperienze limitate sul sovradosaggio di Omjjara. Se si sospetta un sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio per individuare segni o sintomi di reazioni o effetti indesiderati e deve essere avviato un appropriato trattamento standard. L'ulteriore procedere deve basarsi sulle necessità cliniche o, se disponibili, sulle raccomandazioni del Centro nazionale antiveleni.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01EJ04
Meccanismo d'azione
Il momelotinib e il suo maggiore metabolita umano circolante (M21) sono inibitori delle Janus chinasi wild-type 1 e 2 (JAK1/JAK2) e del mutante JAK2V617F, che prendono parte alla trasduzione dei segnali di tutta una serie di citochine e fattori di crescita importanti per l'ematopoiesi e la funzione immunitaria. JAK1 e JAK2 reclutano e attivano le proteine STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), che controllano la trascrizione genica con effetti sull'infiammazione, l'ematopoiesi e la regolazione immunitaria. La mielofibrosi è una neoplasia mieloproliferativa associata alla trasduzione del segnale di JAK costitutivamente attivata, che contribuisce a un aumento dell'infiammazione e all'iperattivazione del recettore dell'activina A di tipo 1 (ACVR1), noto anche come chinasi 2 simile al recettore dell'activina (ALK-2). Inoltre, momelotinib e M21 sono inibitori diretti di ACVR1. Questo effetto inibitore di ACVR1 porta a ulteriore sottoregolazione dell'espressione dell'epcidina epatica, con conseguente aumento della disponibilità di ferro e della produzione di globuli rossi.
Farmacodinamica
Il momelotinib inibisce la fosforilazione di STAT3 indotta da citochine nel sangue intero di pazienti con MF. La massima inibizione della fosforilazione di STAT3 si è verificata 2 ore dopo la somministrazione di momelotinib e ha persistito per almeno 6 ore. Inoltre, il momelotinib ha indotto nei pazienti con MF una riduzione sia acuta che persistente dell'epcidina circolante, associata a una aumentata disponibilità di ferro e a un aumento dell'eritropoiesi.
Effetti cardiovascolari
A una dose corrispondente a 4 volte la dose iniziale massima raccomandata di 200 mg, il momelotinib ha causato un allungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QT.
Efficacia clinica
MOMENTUM
Lo studio MOMENTUM, in doppio cieco, randomizzato in rapporto di 2:1, con controllo attivo, è stato condotto in 195 pazienti con MF sintomatici e anemici (emoglobina <10 g/dl), precedentemente trattati con JAK-inibitori. Tutti i pazienti avevano ricevuto ruxolitinib e il 3,6% di essi aveva ricevuto anche fedratinib. L'età mediana era di 71 anni (da 38 a 86 anni); il 79% aveva un'età di almeno 65 anni e il 63% era di sesso maschile. Il 64% dei pazienti presentava una mielofibrosi primaria, il 19% una post-PV-MF e il 17% una post-ET-MF. Il 5% dei pazienti era stato assegnato al gruppo a rischio intermedio 1, il 57% al gruppo a rischio intermedio 2 e il 35% al gruppo a rischio elevato. I pazienti erano sintomatici allo screening e presentavano al Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) v4.0 un punteggio totale dei sintomi (total symptom score, TSS) ≥10 (MFSAF-TSS medio all'inizio dello studio: 27). Inoltre, i pazienti erano anemici, con un valore di emoglobina (Hb) <10 g/dl. Nel diario MFSAF da compilare ogni giorno sono stati raccolti i sintomi principali della MF: sudorazione notturna, disturbi addominali, dolori al di sotto dell'arco costale sinistro, affaticamento/stanchezza, precoce sensazione di sazietà, prurito e dolori ossei. Nelle 8 settimane precedenti l'entrata nello studio, il 79% aveva ricevuto trasfusioni di eritrociti. All'inizio dello studio, l'Hb mediana era di 8 g/dl e la conta piastrinica mediana di 96 × 109/l.
I pazienti hanno ricevuto per 24 settimane 200 mg di momelotinib una volta al giorno o 300 mg di danazolo due volte al giorno; successivamente è stato effettuato un trattamento in aperto con momelotinib. I due endpoint primari di efficacia erano la percentuale di pazienti con riduzione del punteggio totale dei sintomi (TSS) pari o superiore al 50% alla settimana 24 rispetto al basale (misurato tramite il questionario di valutazione dei sintomi di mielofibrosi [MFSAF] v4.0) e la percentuale di pazienti con indipendenza dalle trasfusioni (TI) alla settimana 24 (definito come assenza di trasfusioni e tutti i valori di emoglobina ≥8 g/dl nelle 12 settimane precedenti la settimana 24). Una percentuale numericamente superiore (non inferiore) di pazienti ha raggiunto con momelotinib l'indipendenza dalle trasfusioni rispetto al danazolo alla settimana 24. Un importante endpoint secondario era il tasso di pazienti con indipendenza dalle trasfusioni alla settimana 24. I risultati dello studio sono riassunti nella tabella 3.
Tabella 3: Percentuale dei pazienti con riduzione dei sintomi e indipendenza dalle trasfusioni alla settimana 24 (MOMENTUM)
| Omjjara n = 130 | Danazolo n = 65 |
Pazienti con riduzione del TSS ≥50% alla settimana 24 (IC 95%) | 25% (17, 33) | 9% (3, 19) |
Differenza %a (IC 95%) | 16% (6, 26) |
Valore p (superiorità) | 0,0095 |
Pazienti con indipendenza dalle trasfusioni alla settimana 24b (IC 95%) | 30% (22, 39) | 20% (11, 32) |
Differenza %c (IC 95%) | 14% (2, 25) |
Valore p (non inferiorità) | 0,0116 |
Tasso delle non trasfusioni alla settimana 24d, % (IC 95%) | 35% (27, 44) | 17% (9, 28) |
Differenza % (IC 95%) | 17% (8, 26) |
Valore p (superiorità) | 0,0012 |
TSS = punteggio totale dei sintomi (total symptom score); IC = intervallo di confidenza.
a Superiorità basata su un test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato.
b Indipendenza dalle trasfusioni definita come assenza di trasfusioni e tutti i valori di emoglobina ≥8 g/dl nelle 12 settimane prima della settimana 24.
c Differenza di non inferiorità tra tasso di risposta per il momelotinib e l'80% del tasso di risposta per il danazolo; valore di p unilaterale.
d Percentuale dei pazienti che nel periodo di trattamento di 24 settimane non hanno ricevuto trasfusioni di globuli rossi o di sangue intero.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, il momelotinib viene rapidamente assorbito, con la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) che viene raggiunta entro 3 ore dalla somministrazione e l'esposizione plasmatica che aumenta in misura meno che proporzionale alla dose, in particolare a dosi superiori a 300 mg. Alla dose di 200 mg una volta al giorno, all'equilibrio dinamico la Cmax media del momelotinib nei pazienti con mielofibrosi è di 479 ng/ml (CV% = 61%) e la AUCtau di 3288 ng•h/ml (CV% = 60%).
Dopo pasti poveri di grassi e ricchi di grassi, la Cmax del momelotinib in volontari sani era risp. del 38% e del 28% più elevata e la AUC risp. del 16% e del 28% più elevata rispetto all'assunzione a digiuno. Queste variazioni dell'esposizione sono risultate clinicamente non significative.
Distribuzione
Il momelotinib si lega nell'essere umano per circa il 91% alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione apparente medio del momelotinib all'equilibrio dinamico nei pazienti con mielofibrosi che ricevevano 200 mg al giorno di momelotinib è risultato di 984 l, il che indica un'ampia distribuzione nei tessuti.
Metabolismo
Il metabolismo umano del momelotinib viene mediato principalmente da diversi enzimi del citocromo P450 (CYP), con entità dei contributi nel seguente ordine decrescente: CYP3A4 (36%), CYP2C8 (19%), CYP2C19 (19%), CYP2C9 (17%) e CYP1A2 (9%). M21 è un metabolita attivo umano che presenta circa il 40% dell'attività farmacologica della sostanza madre. La formazione di M21 dal momelotinib implica una biotrasformazione ad opera degli enzimi CYP seguita dal metabolismo a opera dell'aldeide ossidasi. Il rapporto medio tra M21 e momelotinib per la AUC era compreso tra 1,4 e 2,1.
Eliminazione
Dopo somministrazione orale di 200 mg di momelotinib, l'emivita terminale media (t½) del momelotinib era compresa tra 4 e 8 ore; l'emivita di M21 è simile. La clearance totale apparente (CL/F) del momelotinib nei pazienti con mielofibrosi è risultata di 103 l/h.
Il momelotinib viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo e poi escreto con le feci. Dopo singola dose orale di momelotinib marcato con [14C], si è ritrovato in volontari sani maschi il 69% della radioattività nelle feci (13% della dose come sostanza madre immodificata) e il 28% nelle urine (<1% della dose come sostanza madre immodificata).
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
La AUC del momelotinib nelle persone con disturbi della funzionalità epatica moderati (Child-Pugh classe B) e severi (Child-Pugh classe C) è risultata risp. dell'8% e del 97% più elevata, rispetto alle persone con funzionalità epatica normale (cfr. «Posologia/impiego»).
Disturbi della funzionalità renale
La AUC del momelotinib è diminuita del 13% nelle persone con disturbi della funzionalità renale moderati (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) e del 16% nelle persone con disturbi della funzionalità renale severi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) rispetto alle persone con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2). La AUC del metabolita attivo M21 nelle persone con disturbi della funzionalità renale moderati e severi è stata risp. del 20% e del 41% più elevata rispetto alle persone con funzionalità renale normale. Non sono disponibili dati sui pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) con necessità di dialisi.
Età, sesso, appartenenza etnica e peso corporeo
Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età (28-92 anni), il sesso (60% maschile), l'appartenenza etnica (83% bianchi, 6% asiatici, 2% neri) e il peso corporeo non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del momelotinib.
Dati preclinici
Mutagenicità, cancerogenicità
Il momelotinib non è risultato mutageno in un test di mutazione inversa batterica, né clastogeno in un test di aberrazione cromosomica in-vitro su linfociti umani del sangue periferico e in un test del micronucleo in-vivo sul midollo osseo del ratto.
Il potenziale cancerogeno del momelotinib è stato esaminato in uno studio di 6 mesi su topi transgenici rasH2 e in uno studio di cancerogenicità di 2 anni sul ratto.
Il momelotinib si è dimostrato non cancerogeno nel topo e nel ratto a esposizioni fino a risp. 12 e 17 volte il livello di esposizione clinica a 200 mg una volta al giorno, sulla base della AUC combinata del momelotinib e del principale metabolita attivo umano M21.
Nello studio di cancerogenicità di 2 anni su ratti Sprague-Dawley, il momelotinib per via orale a una dose di 15 mg/kg/die (corrispondente a circa 17 volte la dose massima raccomandata, sulla base della AUC combinata di momelotinib e M21) ha indotto tumori benigni delle cellule di Leydig. Un aumento del rischio per la salute umana è considerato improbabile, perché l'aumento dell'incidenza degli adenomi delle cellule di Leydig è stato giudicato come un risultato meccanicistico specie-specifico (cioè dipendenza dalla prolattina delle cellule di Leydig del ratto).
Tossicità per la riproduzione
Negli studi sulla fertilità, il momelotinib è stato somministrato per via orale in maschi e femmine di ratto. Negli animali maschi il momelotinib ha ridotto la concentrazione e la motilità spermatica e il peso dei testicoli e delle vescicole seminali a dosi di 25 mg/kg/die e superiori (esposizioni equivalenti a 13 volte la dose raccomandata di 200 mg al giorno, sulla base della AUC combinata di momelotinib e M21), con conseguente riduzione della fertilità a 68 mg/kg/die.
Negli animali femmine si sono osservati una riduzione della funzione ovarica a 68 mg/kg/die e una riduzione del numero delle gravidanze, un aumento della perdita pre- e post-impianto con perdita dell'intera cucciolata nella maggior parte degli animali a 25 e 68 mg/kg/die. Il NOAEL (no observed adverse effect level) nei ratti maschi e femmine a un dosaggio di 5 mg/kg/die è risultato all'incirca di 3 volte la dose raccomandata di 200 mg al giorno (sulla base della AUC combinata di momelotinib e M21).
Negli studi sperimentali sulla riproduzione negli animali, la somministrazione orale di momelotinib in femmine di ratto gravide durante l'organogenesi a 12 mg/kg/die ha causato tossicità materna ed è stata associata a morte embrionale, malformazioni viscerali e ridotto peso fetale; delle alterazioni scheletriche si sono osservate a 6 e 12 mg/kg/die (circa 3,5 volte la dose raccomandata di 200 mg al giorno, sulla base della AUC combinata di momelotinib e M21). A un'esposizione di 2 mg/kg/die, corrispondente alla dose raccomandata di 200 mg (sulla base della AUC combinata di momelotinib e M21), non si sono osservati effetti sullo sviluppo (NOAEL).
In femmine di coniglio gravide, la somministrazione orale di momelotinib durante l'organogenesi ha causato tossicità materna e segni di tossicità embriofetale (ridotto peso fetale, ritardo nell'ossificazione e aborto) a 60 mg/kg/die a un'esposizione corrispondente a meno della dose raccomandata di 200 mg (in base alla AUC combinata di momelotinib e M21).
In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale sono state trattate con momelotinib per via orale femmine di ratto, dalla gravidanza alla fine dell'allattamento.
A 6 e 12 mg/kg/die, si sono osservati segni di tossicità materna, letalità embrionale e ridotto peso alla nascita. Il tasso di sopravvivenza dei cuccioli è risultato significativamente ridotto a 12 mg/kg/die, dalla nascita al 4° giorno di allattamento, a esposizioni simili o inferiori all'esposizione alla dose raccomandata (in base alla AUC combinata di momelotinib e M21), per cui è stato considerato un effetto diretto del momelotinib attraverso l'esposizione tramite il latte.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non sono state messe in evidenza incompatibilità.
Stabilità
Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.
Ciascun flacone contiene un essiccante a base di gel di silice, che protegge le compresse e che non va rimosso. Conservare il contenitore ben chiuso, per proteggere il contenuto dall'umidità.
Indicazioni per la manipolazione
Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere eliminati in conformità alla normativa locale vigente.
Numero dell'omologazione
69428 (Swissmedic)
Confezioni
Confezione contenente 30 compresse rivestite con film da 200 mg, in contenitore di plastica richiudibile, a prova di bambino (A)
Confezione contenente 30 compresse rivestite con film da 150 mg, in contenitore di plastica richiudibile, a prova di bambino (A)
Confezione contenente 30 compresse rivestite con film da 100 mg, in contenitore di plastica richiudibile, a prova di bambino (A)
Titolare dell’omologazione
GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee
Stato dell'informazione
Febbraio 2025