Dimethylfumarat Accord®, capsule rigide gastroresistenti
Composizione
Principi attivi
Dimetilfumarato.
Sostanze ausiliarie
Contenuto della capsula (Microcompresse con rivestimento gastroresistente):
Croscarmellosa sodica (E468), Cellulosa microcristallina silicizzata, Magnesio stearato (E470b), Talco (E553b), Silice colloidale anidra (E551).
Rivestimento: Acido metacrilico-metile metacrilato copolimero (1:1), Acido metacrilico-etile acrilato copolimero (1:1), Trietile citrato (E1505), Talco (E553b).
Guscio della capsula
Gelatina, Titanio diossido (E171), Ossido di ferro nero (E172), Ossido di ferro giallo (E172), Blu brillante FCF (E133), Acqua purificata.
Inchiostro di stampa: Gomma lacca (E904), Ossido di ferro nero (E172), Potassio idrossido (E525).
Una capsula rigida da 120 mg contiene un massimo di 0,83 mg di sodio e una capsula rigida da 240 mg contiene un massimo di 1,67 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Capsule rigide gastroresistenti contenenti 120 mg o 240 mg di dimetilfumarato.
Indicazioni/possibilità d'impiego
Dimethylfumarat Accord è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente per ridurre la frequenza delle recidive.
Posologia/impiego
Generalità
Il trattamento con Dimethylfumarat Accord deve essere iniziato e monitorato da un neurologo esperto nel trattamento di pazienti con SM.
Modo di somministrazione
Dimethylfumarat Accord è destinato all'uso orale.
Le capsule rigide o il loro contenuto non devono essere divisi, frantumati, disciolti, succhiati o masticati, dato che il rivestimento gastroresistente delle microcompresse ne aumenta la tollerabilità gastrointestinale.
Posologia abituale
Adulti
La dose iniziale è di 120 mg 2 volte al giorno. Dopo 7 giorni la dose viene aumentata alla dose raccomandata di 240 mg 2 volte al giorno.
Una riduzione temporanea della dose a 120 mg 2 volte al giorno può ridurre l'insorgenza di flushing (ad es. calore, arrossamento, prurito e sensazione di bruciore) ed effetti indesiderati di tipo gastrointestinale. L'efficacia clinica della dose ridotta (al di sotto di 240 mg 2 volte al giorno) non è stata dimostrata. Perciò bisogna ridurre al minimo il periodo di tempo in cui la somministrazione della dose è ridotta e riprendere il trattamento alla dose raccomandata (240 mg 2 volte al giorno) nel giro di 1 mese. Altrimenti bisogna considerare l'ipotesi di un cambiamento di terapia.
Dimethylfumarat Accord deve essere assunto con i pasti (cfr. «Farmacocinetica»).
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziani
L'efficacia e la sicurezza di Dimethylfumarat Accord non sono state testate in pazienti di età superiore ai 55 anni.
Bambini e adolescenti
Dimethylfumarat Accord non è indicato per l'uso nei bambini e negli adolescenti.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale ed epatica
Dimethylfumarat Accord non è stato testato in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica. È controindicato il trattamento di pazienti con disturbi moderati o gravi della funzionalità renale nonché di pazienti con disturbi lievi, moderati o gravi della funzionalità epatica (cfr. «Controindicazioni»).
Pazienti con effetti indesiderati di tipo gastrointestinale o flushing
L'assunzione di Dimethylfumarat Accord in concomitanza di un pasto può aumentare la tollerabilità del medicamento nei pazienti in cui si verificano effetti indesiderati di tipo gastrointestinale o flushing (cfr. «Effetti indesiderati»).
Controindicazioni
路Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie.
路Compromissione moderata o grave della funzionalità renale e compromissione lieve, moderata o grave della funzionalità epatica (usando la classificazione di Child-Pugh).
路Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
路Infezioni gravi attive, infezioni croniche attive (ad es. tubercolosi, epatite B e C).
路Patologie gastrointestinali gravi come ulcera gastrica o ulcera duodenale.
路Leucopenia <3,0 × 109/l.
路Linfocitopenia <0,5 × 109/l.
路Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) o sospetto di PML.
路Bambini e adolescenti sotto i 18 anni.
Avvertenze e misure precauzionali
Generalità
Bisogna evitare l'uso concomitante di altri derivati (topici o sistemici) dell'acido fumarico durante il trattamento con Dimethylfumarat Accord.
Anafilassi e angioedema
Sono stati riportati casi di anafilassi durante il trattamento con dimetilfumarato. Queste reazioni sono subentrate per lo più dopo la prima dose, possono tuttavia presentarsi in qualsiasi momento durante il trattamento e possono essere gravi e potenzialmente letali. I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi come difficoltà respiratorie, orticaria o gonfiore della gola/lingua e avvertiti che in questi casi devono sospendere la terapia e chiedere assistenza medica immediata. Il trattamento non deve più essere ripreso.
Esami ematologici
Prima dell'inizio di un trattamento con Dimethylfumarat Accord va eseguito un emocromo aggiornato che includa i linfociti. Se la conta linfocitaria risulta al di sotto del limite inferiore della norma occorre effettuare prima dell'inizio della terapia con Dimethylfumarat Accord tutti gli accertamenti necessari a determinarne le possibili cause.
Il dimetilfumarato può ridurre la conta linfocitaria (cfr. «Effetti indesiderati»). Negli studi controllati con placebo sulla SM, la conta linfocitaria si è abbassata del 30% circa nel giro del primo anno di trattamento con dimetilfumarato ed è rimasta stabile in seguito. Nel 6-7% dei pazienti trattati con dimetilfumarato si è trovata una conta linfocitaria abbassata a <0,5 × 109/l e una conta leucocitaria abbassata a <3,0× 109/l. Nell'ambito di studi clinici, il 2% dei pazienti ha avuto linfocitopenia <0,5× 109/l per almeno 6 mesi. Portando avanti la terapia, in questi pazienti la conta linfocitaria è rimasta <0,5 × 109/l alla maggior parte dei controlli. Di conseguenza, sembra che i pazienti con conta linfocitaria <0,5× 109/l abbiano per almeno sei mesi un rischio più alto di sviluppare linfocitopenia grave e durevole.
In un'analisi aggregata di sottogruppi di studi clinici controllati e non, il tempo totale medio alla normalizzazione della conta linfocitaria dopo l'interruzione del trattamento con dimetilfumarato in pazienti senza linfopenia grave, non protratta su un lungo periodo è stimato a 4,7 settimane (IC 95%: 0, 16,2) e nei pazienti con linfopenia grave (<0,5 × 109/l), persistente da più lungo tempo (sei mesi o più) (2% della popolazione totale) a 29 settimane (IC 95%: 0, 61,1) (cfr. «Effetti indesiderati»).
Negli studi clinici, il dimetilfumarato non è stato esaminato in pazienti che avevano già una conta linfocitaria o leucocitaria bassa, né in pazienti che ricevevano contemporaneamente terapie immunomodulanti, ed è quindi richiesta prudenza nel trattamento di questi pazienti.
In caso di linfocitopenia <0,5 × 109/l o di leucopenia <3,0 × 109/l non si deve iniziare la terapia. Prima dell'inizio del trattamento con Dimethylfumarat Accord bisogna avere a disposizione un emocromo completo con conta differenziale recente. Durante i primi 18 mesi si raccomanda di eseguire una valutazione accurata dell'emocromo completo almeno ogni 3 mesi, e in seguito ogni 6-12 mesi nonché ogni qualvolta ciò sia clinicamente indicato. Nell'ambito di studi clinici (sia controllati che senza controllo) il 9% dei pazienti ha presentato per un periodo di almeno 6 mesi una conta linfocitaria ≥0,5 × 109/l e <0,8 × 109/l (linfocitopenia moderata persistente).
Se la terapia viene proseguita nonostante la presenza di linfocitopenia da moderata a grave, non si può escludere il rischio di un'infezione opportunistica, compresa PML. Ai primi segni o sintomi che fanno pensare a PML, si deve sospendere Dimethylfumarat Accord ed eseguire gli esami diagnostici opportuni.
In caso di forte riduzione della conta leucocitaria, in particolare se i valori scendono a <3,0 × 109/l, o se i linfociti scendono a <0,5 × 109/l, bisogna fare una pausa dalla terapia con Dimethylfumarat Accord. La conta linfocitaria va controllata regolarmente fino alla normalizzazione. Nei pazienti con conta linfocitaria ≥0,5 × 109/l e <0,8 × 109/l (linfocitopenia moderata) per più di 6 mesi, vanno valutati rischi e benefici. Devono essere escluse altre possibili cause all'origine della linfocitopenia. In caso di linfocitopenia grave e persistente, esiste il rischio di un'infezione opportunistica (come ad es. PML) e in questo caso non si deve continuare il trattamento (cfr. «Controindicazioni»).
Se i valori del sangue non rientrano nella norma nel giro di 1 mese e la terapia con Dimethylfumarat Accord non può essere ripresa, o se proseguendo la terapia si giunge di nuovo a una forte diminuzione della conta leucocitaria o linfocitaria, bisogna valutare il passaggio a una terapia alternativa.
Si raccomanda di eseguire l'emocromo completo anche prima del passaggio a una terapia alternativa, qualora questa nuova terapia potesse a sua volta causare una riduzione della conta linfocitaria.
Infezioni attive
Nei pazienti con segni o sintomi di un'infezione grave attiva non si deve iniziare una terapia con Dimethylfumarat Accord.
A causa del potenziale rischio di infezione in presenza di linfocitopenia persistente, bisogna avvertire i pazienti che devono informare la dottoressa o il dottore curante in caso di sintomi di infezione. In caso di infezione grave durante il trattamento con Dimethylfumarat Accord bisogna valutare un'interruzione della terapia finché l'infezione non si sia risolta.
Infezioni opportunistiche/leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
Durante la terapia con dimetilfumarato e altri medicamenti contenenti fumarato, tra i pazienti con linfocitopenia (<0,91 × 109/l) si sono verificati casi di PML. Questi casi di PML erano principalmente collegati a linfocitopenia prolungata da moderata a grave.
La PML è un'infezione opportunistica cerebrale di tipo virale, causata dal virus di John Cunningham (JCV), che può portare a grave disabilità o alla morte. La PML può provocare dei sintomi simili a quelli di una recidiva di SM. I sintomi tipicamente associati a PML sono di diversi tipi, progrediscono nell'arco di giorni o settimane e comprendono ad esempio debolezza progressiva di un lato del corpo o pesantezza del movimento degli arti, disturbi della vista e alterazioni delle capacità intellettive, della memoria e dell'orientamento che possono portare a confusione e cambiamenti della personalità. Al primo segno o sintomo che fa sospettare un caso di PML, si deve sospendere l'utilizzo di Dimethylfumarat Accord e devono essere eseguite appropriate valutazioni diagnostiche.
Inoltre, vi sono stati casi di PML tra i pazienti che in precedenza erano stati trattati con natalizumab (natalizumab è associato a un rischio più elevato di PML). È richiesta prudenza nel passaggio da terapie modificanti il decorso della malattia e/o terapie immunosoppressive a Dimethylfumarat Accord, e perlomeno nel corso dei primi mesi di terapia devono venir eseguiti accertamenti clinici ravvicinati.
I test di rilevamento degli anticorpi anti-JCV nel siero per valutare il rischio di PML non sono stati convalidati nei pazienti trattati con Dimethylfumarat Accord. Nel caso venga effettuato un test degli anticorpi anti-JCV, bisogna tenere presente il fatto che non è stato esaminato l'impatto della linfocitopenia sulla validità dei test degli anticorpi anti-JCV in pazienti che hanno ricevuto un trattamento con dimetilfumarato. Occorre anche tener presente che un risultato negativo al test per la rilevazione degli anticorpi anti-JCV (in caso di valori normali della conta linfocitaria) non esclude la possibilità di una successiva infezione da JCV.
La dottoressa o il dottore curante deve sollecitare i pazienti a informare del loro trattamento le persone di fiducia o le persone che li assistono, poiché esse possono rendersi conto della presenza di sintomi che il paziente stesso non nota.
Vaccino
La sicurezza delle vaccinazioni con vaccini virali vivi non è stata esaminata in studi clinici durante il trattamento con dimetilfumarato. I vaccini vivi comportano un potenziale rischio di infezione clinica e sono sconsigliati durante il trattamento con Dimethylfumarat Accord.
Funzionalità epatica e renale
Nell'ambito di studi clinici sono subentrate alterazioni dei valori di laboratorio relativi alla funzionalità epatica e renale in pazienti trattati con dimetilfumarato (cfr. «Effetti indesiderati»). La rilevanza clinica di queste alterazioni non è nota.
Funzionalità renale
Prima dell'inizio del trattamento, dopo che sono trascorsi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 6-12 mesi o qualora clinicamente indicato, si raccomanda di effettuare un esame della funzionalità renale (creatinina sierica, concentrazione di urea sierica e analisi delle urine includendo proteine e sedimento urinario).
Non devono venire trattati i pazienti con disturbi della funzionalità renale moderati o gravi (cfr. «Controindicazioni»).
Dimethylfumarat Accord deve venire usato con prudenza nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità renale.
Il trattamento con dimetilfumarato di pazienti che ricevono una terapia a lungo termine con medicamenti potenzialmente a rischio nefrotossico (ad es. aminoglicosidi, diuretici, antinfiammatori non steroidei, litio) non è stato esaminato, per cui il trattamento di questi pazienti dovrebbe essere effettuato con molta prudenza.
Funzionalità epatica
Il trattamento con Dimethylfumarat Accord può causare un danno epatico da farmaci, compresi un aumento degli enzimi epatici (≥ 3× l'ULN) e un aumento della bilirubina totale (≥2× l'ULN). Il danno epatico può subentrare immediatamente, dopo diverse settimane o più tardi, e può richiedere il ricovero in ospedale. Gli effetti indesiderati erano reversibili con l'interruzione del trattamento.
Prima dell'inizio del trattamento, dopo che sono trascorsi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 6-12 mesi o qualora clinicamente indicato, si raccomanda di effettuare un esame della funzionalità epatica (ALT, AST, gamma-GT, fosfatasi alcalina e bilirubina sierica).
Non devono venire trattati i pazienti con disturbi della funzionalità epatica di qualsiasi grado (cfr. «Controindicazioni»).
Disturbi della funzionalità dei vasi sanguigni
Dimethylfumarat Accord può provocare sintomi di flush (ad es. arrossamento, eruzione cutanea, vampate di calore, prurito e/o sensazione di bruciore della pelle). In studi controllati con placebo su pazienti con SM, il 34% dei pazienti trattati con dimetilfumarato hanno presentato flushing, rispetto al 5% dei pazienti del gruppo placebo.
I sintomi di flushing sono iniziati poco dopo l'inizio della terapia con dimetilfumarato e sono migliorati, o sono cessati, con il procedere del trattamento. L'assunzione di Dimethylfumarat Accord insieme ad alimenti, una precedente assunzione passeggera di acido acetilsalicilico non gastroresistente o una riduzione temporanea della dose a 120 mg 2 volte al giorno possono ridurre la frequenza del flushing. Si sconsiglia tuttavia di assumere acido acetilsalicilico per un lungo periodo di tempo (cfr. anche «Posologia/impiego», «Interazioni», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).
Cancerogenicità
Nei reni di topi e ratti si è osservata un'incidenza maggiore di adenomi e carcinomi tubulari renali. La rilevanza clinica di questo dato non è chiara, tuttavia è possibile che suggerisca un rischio per l'uomo. Sono stati osservati adenomi nei testicoli dei ratti. Il significato di questa osservazione in termini di rischi per l'uomo non è noto. I papillomi e carcinomi a cellule squamose nel prestomaco dei topi non sono probabilmente rilevanti, dal momento che l'uomo non possiede un prestomaco.
Infezioni da herpes zoster
Con l'uso di dimetilfumarato sono comparsi casi gravi di herpes zoster, tra cui herpes zoster disseminato, herpes zoster oftalmico, meningoencefalite da herpes zoster e meningomielite da herpes zoster. Questi eventi si possono presentare in qualsiasi momento durante il trattamento. Si deve sorvegliare l'insorgenza di eventuali segni e sintomi di infezione da herpes zoster nei pazienti trattati con Dimethylfumarat Accord. Se si presenta l'herpes zoster, si deve iniziare una terapia appropriata contro l'herpes zoster. Si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con Dimethylfumarat Accord nei pazienti colpiti da gravi infezioni finché l'infezione non sia passata (cfr. «Effetti indesiderati», «Esperienza post-marketing»).
Sindrome di Fanconi
Sono stati segnalati casi di sindrome di Fanconi con un medicamento contenente dimetilfumarato in combinazione con altri esteri dell'acido fumarico e utilizzato per il trattamento della psoriasi. Una diagnosi precoce della sindrome di Fanconi e l'interruzione del trattamento con dimetilfumarato sono importanti per prevenire l'insorgenza di insufficienza renale e osteomalacia, in quanto la sindrome è generalmente reversibile. I segni più importanti sono proteinuria, glicosuria (con glicemia normale), iperaminoaciduria e fosfaturia (eventualmente con concomitante ipofosfatemia). La progressione può essere accompagnata da sintomi quali poliuria, polidipsia e debolezza muscolare prossimale. In casi rari, possono insorgere osteomalacia ipofosfatemica con dolore osseo non localizzato, aumento della fosfatasi alcalina nel siero e fratture da stress. È importante notare che la sindrome di Fanconi può insorgere anche senza un aumento dei livelli di creatinina o una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. In presenza di sintomi non chiari, bisogna sospettare una sindrome di Fanconi ed eseguire esami appropriati.
Eventi gastrointestinali gravi
Eventi gastrointestinali gravi, tra cui perforazione, ulcerazione, emorragia e ostruzione, alcuni con esito fatale, sono stati segnalati nel periodo successivo all'immissione in commercio degli esteri dell'acido fumarico, incluso il dimetilfumarato, con o senza uso concomitante di aspirina. La maggior parte di questi eventi si è verificata entro 6 mesi dall'inizio del trattamento con esteri dell'acido fumarico.
Negli studi clinici controllati, l'incidenza di effetti collaterali gastrointestinali gravi in pazienti trattati con dimetilfumarato è stata dell'1%; questi eventi, nessuno dei quali è stato fatale, comprendevano vomito (0,3%) e dolore addominale (0,3%) (cfr. «Effetti indesiderati»).
Monitori i pazienti e sospenda immediatamente Dimethylfumarat Accord in caso di comparsa o peggioramento di segni e sintomi gastrointestinali gravi.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Il dimetilfumarato non è stato studiato in associazione con terapie antineoplastiche o immunosoppressive. L'utilizzo concomitante di queste sostanze e di Dimethylfumarat Accord può aumentare il rischio di infezioni, anche infezioni opportunistiche, e sarebbe quindi da evitare. I pazienti già trattati con immunosoppressori hanno un rischio più alto di contrarre infezioni. In questi pazienti bisogna fare in modo che venga riacquisito uno stato sufficiente di immunocompetenza. In studi clinici sulla SM, il trattamento concomitante delle recidive mediante l'utilizzo a corto termine di corticosteroidi per via endovenosa non era associato a un aumento rilevante del tasso di infezioni.
La sicurezza e l'efficacia del dimetilfumarato in associazione con terapie immunomodulanti (beta-interferone, glatiramer acetato) non sono ancora state testate in maniera conclusiva in studi clinici, né sufficientemente in studi di farmacocinetica. Si deve quindi usare prudenza con una simile associazione.
Nell'uomo, il dimetilfumarato viene ampiamente metabolizzato dalle esterasi prima di raggiungere la circolazione sistemica e un ulteriore metabolismo avviene attraverso il ciclo dell'acido tricarbossilico, senza alcun coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). Non sono stati identificati potenziali rischi di interazioni farmacologiche negli studi in vitro con inibizione e induzione del CYP, né in uno studio con p-glicoproteine o negli studi del legame con le proteine del dimetilfumarato e del monometilfumarato (un metabolita primario del dimetilfumarato).
È stato condotto uno studio farmacocinetico con dimetilfumarato e un contraccettivo orale combinato. Il dimetilfumarato non ha avuto alcun effetto significativo sul profilo farmacocinetico né della norelgestromina né dell'etinilestradiolo. Non sono stati effettuati studi di interazione con contraccettivi orali che contengono altri progestinici; non vi è tuttavia da aspettarsi un impatto di dimetilfumarato sulla loro esposizione.
Le possibili interazioni del dimetilfumarato con i medicamenti che vengono somministrati contemporaneamente nei pazienti affetti da SM, l'interferone beta-a somministrato per via intramuscolare e il glatiramer acetato iniettato per via sottocutanea, sono state esaminate in 2 studi di interazione farmacocinetica su soggetti sani. Formalmente non si è constatata alcuna modificazione di profilo farmacocinetico del dimetilfumarato. Tuttavia, in questi studi di interazione sono state somministrate solo dosi singole delle sostanze interagenti e la durata degli studi era breve per permettere di valutare le interazioni farmacodinamiche o l'eventuale peggioramento della tollerabilità legato alla somministrazione concomitante.
La somministrazione di 325 mg (o di una quantità equivalente) di acido acetilsalicilico non gastroresistente 30 minuti prima del dimetilfumarato per 4 giorni non cambiava il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato e riduceva la comparsa e la gravità del flushing nei volontari sani.
In uno studio clinico, pazienti con SM recidivante-remittente trattati con dimetilfumarato hanno mostrato una risposta immunitaria efficace a un neoantigene inattivato (prima vaccinazione, vaccino antimeningococcico polisaccaridico C coniugato), alla somministrazione ripetuta di antigene (nuova esposizione al vaccino per il tetano e la difterite) o ad antigeni polisaccaridici (vaccino antipneumococcico).
Per quanto riguarda i vaccini tetanico e pneumococcico, nel gruppo trattato con dimetilfumarato si sono tuttavia registrati aumenti del titolo anticorpale numericamente inferiori rispetto a quelli del gruppo di controllo trattato con interferone non pegilato. I pazienti trattati con dimetilfumarato possono ricevere vaccini inattivati. Si raccomanda tuttavia per quanto possibile di effettuare le vaccinazioni di routine con vaccini inattivati prima dell'inizio di un trattamento con Dimethylfumarat Accord.
Non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e sulla sicurezza di vaccini vivi attenuati in pazienti trattati con dimetilfumarato. A causa del potenziale rischio di infezione clinica, i vaccini vivi sono sconsigliati durante il trattamento con Dimethylfumarat Accord.
Nei pazienti che utilizzano Dimethylfumarat Accord e vengono contemporaneamente trattati con medicamenti nefrotossici può essere più elevato il rischio di effetti indesiderati a livello renale (ad es. proteinuria) (cfr. «Effetti indesiderati», «Avvertenze e misure precauzionali»).
Bambini e adolescenti
Sono stati condotti studi di interazione solo su adulti.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Gli studi di sperimentazione sugli animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). In un registro di gravidanze con dimetilfumarato, 397 pazienti incinte con SM sono state monitorate prospetticamente. Complessivamente, 395 pazienti hanno avuto la prima esposizione a dimetilfumarato nel primo trimestre e la durata mediana dell'esposizione al trattamento è stata di 5 settimane gestazionali (intervallo: da 0 a 40 settimane). L'esposizione a dimetilfumarato non ha comportato un aumento della frequenza di aborti spontanei o di gravi difetti alla nascita rispetto a quella riportata nella popolazione generale. Tuttavia, non sono disponibili dati sufficienti e ben controllati sull'utilizzo di dimetilfumarato in donne in gravidanza. Dimethylfumarat Accord deve essere usato in gravidanza solo se è assolutamente necessario e se il possibile beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Non è noto se il dimetilfumarato o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il neonato/lattante. Bisogna decidere caso per caso, se è meglio che venga interrotto l'allattamento oppure il trattamento con Dimethylfumarat Accord, soppesando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi riguardo alla capacità di condurre veicoli o utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati del medicamento più frequenti (incidenza ≥10%) nei pazienti che sono stati trattati con dimetilfumarato, sono stati flushing ed eventi gastrointestinali (cioè diarrea, nausea, dolori addominali, dolore epigastrico). Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente e che hanno portato a un'interruzione del trattamento con dimetilfumarato (incidenza >1%) sono stati flushing (3%) ed eventi gastrointestinali (4%).
In totale, 2'513 pazienti hanno ricevuto dimetilfumarato in studi clinici controllati con placebo e senza controllo e sono stati seguiti per periodi di follow-up fino a tredici anni; l'esposizione totale è stata equivalente a 11'318 anni persona. In totale 1'169 pazienti hanno ricevuto un trattamento con dimetilfumarato della durata di almeno cinque anni e 426 pazienti hanno ricevuto il trattamento con dimetilfumarato per almeno dieci anni. Le esperienze fatte negli studi clinici non controllati corrispondono a quelle degli studi controllati con placebo.
Gli effetti indesiderati che si sono presentati con una frequenza maggiore nei pazienti trattati con dimetilfumarato che in quelli del gruppo placebo sono elencate qui di seguito. I dati provengono da 2 studi di fase 3, in doppio cieco, controllati con placebo, in cui 1'529 pazienti in totale sono stati trattati con dimetilfumarato per un periodo fino a 24 mesi con un'esposizione totale di 2'371 anni persona (cfr. «Proprietà/effetti»). Le frequenze riportate qui di seguito si basano su esami condotti in 769 pazienti, che sono stati trattati con 240 mg di dimetilfumarato 2 volte al giorno, e in 771 pazienti trattati con placebo.
Gli effetti indesiderati sono indicati in conformità con il dizionario MedDRA e suddivisi mediante la classificazione sistemica organica secondo MedDRA. Le frequenze degli effetti indesiderati qui sotto sono riportate secondo le seguenti categorie:
molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1'000), molto raro (< 1/10'000), frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni
Comune: gastroenterite.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: linfocitopenia, leucopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: ipersensibilità.
Patologie del sistema nervoso
Comune: sensazione di bruciore.
Patologie vascolari
Molto comune: flushing (35%, placebo: 4%).
Comune: vampate di calore.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea (14%, placebo: 11%), nausea (12%, placebo: 9%), dolore epigastrico (10%, placebo: 6%), dolori addominali (10%, placebo: 5%).
Comune: vomito, dispepsia, gastrite, disturbi gastrointestinali.
Patologie epatobiliari
Comune: aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento dell'alanina aminotransferasi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: prurito, eruzione cutanea, eritema.
Patologie renali e urinarie
Comune: proteinuria.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: sensazione di calore.
Esami diagnostici
Molto comune: presenza di chetoni nelle urine (63%, placebo: 26%).
Comune: presenza di albumina nelle urine, conta leucocitaria ridotta
Nella tabella 1 sono elencati gli effetti indesiderati che hanno richiesto un trattamento e che sono subentrati in ≥1% dei pazienti trattati con dimetilfumarato e con un'incidenza almeno dell'1% o superiore rispetto al trattamento con placebo nei 2 studi controllati con placebo di fase 2.
Effetto indesiderato | Placebo
n=771 | 240 mg dimetilfumarato 2× al giorno
n=769 |
Flush | 33 (4,3%) | 265 (34,5%) |
Rinofaringite | 159 (20,6%) | 170 (22,1%) |
Diarrea | 83 (10,8%) | 107 (13,9%) |
Infezioni delle vie urinarie | 95 (12,3%) | 107 (13,9%) |
Infezioni delle vie respiratorie superiori | 87 (11,3%) | 99 (12,9%) |
Nausea | 67 (8,7%) | 93 (12,1%) |
Dolore epigastrico | 45 (5,8%) | 76 (9,9%) |
Dolori addominali | 37 (4,8%) | 73 (9,5%) |
Proteinuria | 59 (7,7%) | 67 (8,7%) |
Vomito | 37 (4,8%) | 65 (8,5%) |
Prurito | 30 (3,9%) | 62 (8,1%) |
Eruzione cutanea | 26 (3,4%) | 58 (7,5%) |
Vampate di calore | 16 (2,1%) | 52 (6,8%) |
Presenza di albumina nelle urine | 27 (3,5%) | 46 (6,0%) |
Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi | 38 (4,9%) | 45 (5,9%) |
Gastroenterite | 28 (3,6%) | 42 (5,5%) |
Eritema | 10 (1,3%) | 36 (4,7%) |
Dispepsia | 20 (2,6%) | 35 (4,6%) |
Microalbuminuria | 24 (3,1%) | 35 (4,6%) |
Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi | 18 (2,3%) | 33 (4,3%) |
Gastrite | 11 (1,4%) | 22 (2,9%) |
Sensazione di bruciore | 13 (1,7%) | 21 (2,7%) |
Disturbi addominali | 11 (1,4%) | 19 (2,5%) |
Disturbi gastrointestinali | 8 (1,0%) | 18 (2,3%) |
Linfocitopenia | 2 (0,3%) | 18 (2,3%) |
Sangue nelle urine | 7 (0,9%) | 16 (2,1%) |
Secchezza delle fauci | 6 (0,8%) | 16 (2,1%) |
Aumento dei livelli di paratormone nel sangue | 6 (0,8%) | 15 (2,0%) |
Sensazione di calore | 2 (0,3%) | 15 (2,0%) |
Rinorrea | 8 (1,0%) | 15 (2,0%) |
Dermatite allergica | 5 (0,6%) | 13 (1,7%) |
Conta leucocitaria ridotta | 1 (0,1%) | 13 (1,7%) |
Disestesia | 5 (0,6%) | 12 (1,6%) |
Ipersensibilità | 2 (0,3%) | 11 (1,4%) |
Perdita di peso | 3 (0,4%) | 11 (1,4%) |
Otite media | 1 (0,1%) | 10 (1,3%) |
Conta linfocitaria ridotta | 1 (0,1%) | 9 (1,2%) |
Descrizione di effetti indesiderati specifici e informazioni supplementari
Flushing
Negli studi controllati con placebo l'incidenza di flushing (35% vs 4%) e vampate di calore (7% vs 2%) era superiore nei pazienti trattati con dimetilfumarato che in quelli del gruppo placebo. Il flushing viene descritto generalmente come rossore o vampate di calore, può tuttavia comprendere altri effetti collaterali (ad es. calore, arrossamento, prurito e sensazione di bruciore). L'incidenza dei pazienti con flushing era più alta nelle fasi iniziali del trattamento (in particolare durante il primo mese) e diminuiva con il tempo. Nei pazienti che ne sono affetti, gli episodi di flushing possono comparire in modo intermittente nel corso del trattamento con dimetilfumarato. La maggior parte dei pazienti con flushing presentava episodi di flushing di gravità leggera o moderata. In totale, il 3% dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa del flushing. Casi di flushing grave, che può essere caratterizzato da eritema generalizzato, eruzione cutanea e/o prurito, sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti trattati con dimetilfumarato (cfr. «Posologia/impiego»). Nell'ambito di studi clinici 2 pazienti hanno presentato sintomi di flushing grave, che erano simili a una reazione di ipersensibilità e sono anche stati trattati in questo senso (cioè i pazienti hanno ricevuto antistaminici e corticosteroidi).
Gastrointestinale
L'incidenza di effetti indesiderati di tipo gastrointestinale (ad es. diarrea [14% vs 11%], nausea [12% vs 9%], dolore epigastrico [10% vs 6%], dolori addominali [10% vs 5%], vomito [9% vs 5%] e dispepsia [5% vs 3%]) era generalmente più alta nei pazienti trattati con dimetilfumarato che nei pazienti trattati con placebo (48% vs 36%). L'incidenza dei pazienti con effetti indesiderati di tipo gastrointestinale era più alta nelle fasi iniziali del trattamento (in particolare durante il primo mese) e diminuiva con il tempo. Nei pazienti con effetti indesiderati di tipo gastrointestinale, questi episodi possono comparire in modo intermittente nel corso del trattamento con dimetilfumarato. Il quattro percento (4%) dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati di tipo gastrointestinale. Effetti indesiderati di tipo gastrointestinale gravi, incluse gastroenterite e gastrite, sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti trattati con dimetilfumarato.
Funzionalità epatica
Nell'ambito di studi controllati con placebo sono stati osservati aumenti dei livelli di transaminasi epatiche. Questi aumenti dei livelli di transaminasi epatiche nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con placebo si sono verificati con un'incidenza maggiore soprattutto durante i primi 6 mesi di trattamento. La maggior parte dei pazienti che presentavano un aumento delle transaminasi epatiche aveva valori al di sotto del triplo del limite superiore della norma (ULN). Un aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) o dell'aspartato aminotransferasi (AST) > 1× l'ULN e <3 × l'ULN si è presentato rispettivamente nel 42% e nel 24% dei pazienti trattati con dimetilfumarato (contro rispettivamente il 31% e il 19% trattati con placebo). Aumenti delle ALT o delle AST pari al triplo dell'ULN o superiori sono stati registrati rispettivamente nel 5% e nel 2% dei pazienti trattati con placebo e rispettivamente nel 6% e nel 2% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Non si sono verificati aumenti delle transaminasi pari o superiori al triplo dell'ULN con aumento concomitante della bilirubina totale a valori pari o superiori al doppio dell'ULN. In meno dell'1% dei pazienti l'aumento delle transaminasi ha portato all'interruzione del trattamento; questi eventi si sono verificati con una frequenza simile nei pazienti trattati con dimetilfumarato e in quelli trattati con placebo.
Nella fase post-marketing sono stati segnalati disturbi della funzionalità epatica dopo l'assunzione di dimetilfumarato (aumento delle transaminasi ≥ 3× l'ULN con aumento concomitante della bilirubina totale > 2× l'ULN). In seguito all'interruzione della terapia i valori epatici elevati sono rientrati nella norma (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Funzionalità renale
Negli studi controllati con placebo vi sono stati più casi di proteinuria nei pazienti trattati con dimetilfumarato (9%) che in quelli del gruppo placebo (7%). L'incidenza complessiva degli effetti indesiderati che coinvolgevano i reni o il sistema urinario era paragonabile nei pazienti trattati con dimetilfumarato e in quelli trattati con placebo. Non vi sono state segnalazioni di insufficienza renale grave. Valori delle proteine all'esame urinario di 1+ o superiori si sono verificati con frequenza paragonabile nel gruppo trattato con dimetilfumarato e nel gruppo con placebo (rispettivamente 43% e 40%). I valori di laboratorio della proteinurina in genere non aumentavano nel tempo. In confronto ai pazienti nel gruppo placebo, nei pazienti trattati con dimetilfumarato si è registrato un aumento del tasso presunto di filtrazione glomerulare (eGFR), anche nei pazienti che avevano avuto 2 episodi di proteinuria (≥1+) consecutivi.
Esami ematologici
Negli studi controllati con placebo la maggior parte dei pazienti (>98%) aveva un livello di linfociti nella norma prima dell'inizio della terapia. Sotto trattamento con dimetilfumarato il numero medio dei linfociti è diminuito nel corso del primo anno fino a raggiungere un plateau. In media il numero di linfociti è diminuito del 30% rispetto al valore basale. La conta media e mediana dei linfociti è rimasta entro l'intervallo di valori normali. Delle conte linfocitarie <0,5 × 109/l si sono registrate in meno dell'1% dei pazienti trattati con placebo e nel 6% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Una conta linfocitaria <0,2 × 109/l è stata registrata in 1 paziente trattato con dimetilfumarato e in nessun paziente del gruppo placebo. Nell'ambito di studi clinici, il 2% dei pazienti ha avuto linfocitopenia <0,5 × 109/l per almeno 6 mesi. Portando avanti la terapia, in questi pazienti la conta linfocitaria è rimasta <0,5 × 109/l alla maggior parte dei controlli.
In questi studi, i pazienti che avevano interrotto la terapia con dimetilfumarato con una conta linfocitaria al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) sono stati monitorati per quanto riguarda il ripristino della conta linfocitaria fino al raggiungimento dell'LLN. Un'analisi aggregata di sottogruppi di pazienti con conta linfocitaria <0,5 × 109/l per 6 mesi o più (2% della popolazione totale) stima il tempo complessivo medio al ripristino di una conta linfocitaria pari all'LLN a 29 settimane (IC 95%: 0, 61,1). In tutti gli altri pazienti senza linfopenia grave e protratta il tempo medio al ripristino della conta linfocitaria è stimato a 4.7 settimane (IC 95%: 0, 16,2).
Sono subentrate con frequenza paragonabile nei pazienti trattati con placebo e in quelli trattati con dimetilfumarato infezioni (58% vs 60%) e infezioni gravi (2% vs 2%). Non è stata osservata un'incidenza maggiore di infezioni e infezioni gravi nei pazienti con conta linfocitaria <0,8 × 109/l o 0,5 × 109/l. Nell'ambito di una linfocitopenia grave prolungata sono subentrati casi di PML. Durante i primi 2 mesi di terapia è stato registrato un aumento passeggero della conta media degli eosinofili.
Anormalità dei valori di laboratorio
Negli studi controllati con placebo, i valori dei chetoni nelle urine (1+ o superiore) sono risultati superiori nei pazienti trattati con dimetilfumarato (45%) che in quelli del gruppo placebo (10%). Non sono state osservate conseguenze cliniche sfavorevoli negli studi clinici.
I livelli di 1,25-diidrossivitamina D sono diminuiti nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con placebo (diminuzione della percentuale mediana dal basale a 2 anni del 25%, rispetto al 15% nel gruppo placebo), mentre i livelli di paratormone (PTH) sono saliti nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con placebo (aumento della percentuale mediana dal basale a 2 anni del 29%, rispetto al 15% del gruppo placebo). I valori medi per entrambi i parametri sono rimasti entro il range normale.
Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing
Anafilassi e angioedema
Nella fase post-marketing sono state segnalate dopo l'assunzione di dimetilfumarato delle reazioni allergiche come anafilassi e angioedema, con sintomi quali ad esempio orticaria, disturbi respiratori e gonfiore della gola o della lingua. Dal momento che queste reazioni sono state segnalate in modo spontaneo, da una popolazione di grandezza non nota, non è possibile determinare in modo preciso la loro frequenza.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
Dopo la somministrazione di dimetilfumarato, in pazienti con linfocitopenia (già <0,91 × 109/l) si sono verificati casi di PML. Questi casi di PML erano principalmente collegati a linfocitopenia prolungata da moderata a grave (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Herpes zoster
Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di herpes zoster in seguito all'assunzione di dimetilfumarato. La maggior parte di questi casi non era grave (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Rinorrea e alopecia
Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di rinorrea e alopecia dopo l'assunzione di dimetilfumarato.
Effetti gastrointestinali
Eventi gastrointestinali gravi, tra cui perforazione, ulcerazione, emorragia e ostruzione, alcuni con esito fatale, sono stati segnalati nel periodo successivo all'immissione in commercio degli esteri dell'acido fumarico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Sono stati riportati casi di sovradosaggio. I sintomi descritti combaciavano con il profilo di effetti indesiderati noto per dimetilfumarato. In caso di sovradosaggio di Dimethylfumarat Accord si raccomandano il monitoraggio e un trattamento di supporto secondo l'indicazione medica. Non si conoscono né misure terapeutiche per accelerare l'eliminazione, né un antidoto.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L04AX07
Meccanismo d'azione
Gli studi preclinici indicano che gli effetti farmacodinamici del dimetilfumarato e del suo metabolita monometilfumarato risultano probabilmente mediati soprattutto dall'attivazione della via di trascrizione del fattore nucleare 2 eritroide 2-correlato (Nrf2), che rappresenta il sistema di difesa cellulare contro un gran numero di stimoli potenzialmente tossici, inclusi i processi infiammatori e lo stress ossidativo. È stato dimostrato che nei pazienti il dimetilfumarato provoca la sovraregolazione dei geni antiossidanti dipendenti da Nrf2 (ad es. NAD(P)H deidrogenasi, chinone 1 [NQO1]), il che conferma che il dimetilfumarato nell'uomo possiede un'attività farmacodinamica clinica.
Il dimetilfumarato riduce i processi infiammatori sia nelle cellule periferiche che in quelle centrali e favorisce la citoprotezione delle cellule del sistema nervoso centrale contro fattori tossici, mostrando effetti positivi sulle vie del segnale che notoriamente influiscono in maniera negativa sul quadro patologico della SM. Il meccanismo attraverso il quale il dimetilfumarato svolge la sua azione terapeutica nella SM non è tuttavia completamente chiarito.
Farmacodinamica
Effetti sul sistema immunitario
In studi preclinici e clinici dimetilfumarato ha mostrato proprietà antinfiammatorie e immunomodulanti. ll dimetilfumarato e il monometilfumarato, il principale metabolita del dimetilfumarato, hanno ridotto significativamente l'attivazione delle cellule del sistema immunitario e il successivo rilascio di citochine pro-infiammatorie in risposta agli stimoli infiammatori nei modelli preclinici; inoltre, negli studi clinici influivano sui fenotipi linfocitari tramite una sottoregolazione dei profili delle citochine pro-infiammatorie (TH1, TH17) verso la produzione di citochine antiinfiammatorie (TH2). Il dimetilfumarato ha dimostrato un'attività terapeutica in molteplici modelli di lesione infiammatoria e neuroinfiammatoria e sembra anche favorire l'integrità della barriera ematoencefalica.
In studi di fase 3, in seguito al trattamento con dimetilfumarato la conta linfocitaria media è diminuita in media del 30% circa rispetto al valore basale nel corso del primo anno, raggiungendo poi un plateau. Gli effetti antiinfiammatori e immunomodulanti sembrano coerenti con l'attività clinica significativa con cui il dimetilfumarato riduce le lesioni cerebrali e le recidive nei pazienti affetti da SM.
Effetti sul sistema nervoso centrale
In studi preclinici il monometilfumarato era in grado di penetrare nel sistema nervoso centrale, dove andava a favorire delle reazioni citoprotettive e neuroprotettive. Il dimetilfumarato e il monometilfumarato migliorano significativamente la vitalità cellulare in colture primarie di astrociti e neuroni sottoposti a stress ossidativo, il che indica che il monometilfumarato e il dimetilfumarato impediscono in modo diretto la neurodegenerazione in reazione a stress tossico. Modelli di danno neurotossico acuto e modelli genetici di malattie neurodegenerative confermano che il dimetilfumarato apporta un beneficio terapeutico per quanto riguarda la riduzione del danno neuronale e funzionale conseguente a diversi tipi di stimoli tossici e ad altre forme di stress cellulare che vanno di pari passo con i processi patologici neurodegenerativi. Questi dati preclinici in combinazione con gli endpoint dell'imaging e funzionali emersi dagli studi clinici indicano che il dimetilfumarato può esercitare sul sistema nervoso centrale un'azione neuroprotettiva benefica.
Efficacia clinica
Sono stati condotti 2 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 2 anni, [DEFINE con 1'234 pazienti e CONFIRM con 1'417 pazienti] e uno studio di estensione di otto anni in 2 fasi [ENDORSE con 1'736 pazienti] in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (Relapsing Remitting MS, RRMS). A questi studi non hanno partecipato pazienti con forme progressive di SM. L'efficacia (cfr. tabella sottostante) e la sicurezza in due dei tre studi (DEFINE e CONFIRM), sono state dimostrate anche in pazienti con punteggi dell'Expanded Disability Status Scale (EDSS) compresi tra 0 e 5 incluso, che avevano avuto almeno una recidiva durante l'anno precedente la randomizzazione o ai quali nelle 6 settimane precedenti la randomizzazione era stata eseguita una risonanza magnetica (MRI) dell'encefalo che dimostrava almeno una lesione captante gadolinio (Gd+).
Nel DEFINE e nel CONFIRM il dimetilfumarato è stato studiato alla dose di 240 mg 2 volte al giorno, oppure 240 mg 3 volte al giorno (DEFINE: 410 pazienti 2 volte al giorno, 416 pazienti 3 volte; CONFIRM: 359 pazienti 2 volte al giorno, 345 pazienti 3 volte). L'efficacia di entrambe le dosi è stata simile: non vi è stato un aumento dell'efficacia in compenso del peggioramento della tollerabilità della dose più alta. Nel CONFIRM è stato incluso un trattamento di confronto con glatiramer acetato, in singolo cieco per l'investigatore (cioè il medico/lo sperimentatore che valutava la risposta al trattamento nello studio non era a conoscenza della natura del trattamento, mentre il paziente o il medico curante sì).
Valori mediani delle caratteristiche al basale nel DEFINE: età 39 anni, numero di anni dalla diagnosi 4,0 e punteggio EDSS all'inizio dello studio 2,0. Valori mediani delle caratteristiche al basale nel CONFIRM: età 37 anni, numero di anni dalla diagnosi 3,0 e punteggio EDSS all'inizio dello studio 2,5.
In confronto al placebo, i pazienti trattati con dimetilfumarato hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa dell'endpoint primario nel DEFINE (percentuale di pazienti che entro 2 anni avevano avuto una recidiva) come pure dell'endpoint primario nel CONFIRM (tasso di recidive a 2 anni).
Il dimetilfumarato ha mostrato solo nel DEFINE, ma non nel CONFIRM, una riduzione statisticamente significativa della progressione della disabilità a 12 settimane. Considerando la progressione della disabilità a 24 settimane, in nessuno dei 2 studi si è registrata una riduzione statisticamente significativa.
Tabella 2: Risultati clinici del DEFINE e del CONFIRM
| DEFINE | CONFIRM | |
Placebo | Dimetilfumarato 240 mg 2 volte al giorno | Placebo | Dimetilfumarato 240 mg 2 volte al giorno | Glatiramer acetato |
Endpoint clinicia |
Numero di soggetti | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
Tasso di recidiva annualizzato | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
Rapporto (IC 95%) | | 0,47 (0,37, 0,61) | | 0,56 (0,42, 0,74) | 0,71 (0,55, 0,93) |
Percentuale di pazienti con una recidiva | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
Hazard ratio (IC 95%) | | 0,51 (0,40, 0,66) | | 0,66 (0,51, 0,86) | 0,71 (0,55, 0,92) |
Percentuale di pazienti con progressione della disabilità confermata a 12 settimane | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
Hazard ratio (IC 95%) | | 0,62 (0,44, 0,87) | | 0,79 (0,52, 1,19) | 0,93 (0,63, 1,37) |
Percentuale di pazienti con progressione della disabilità confermata a 24 settimane | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
Hazard ratio (IC 95%) | | 0,77 (0,52, 1,14) | | 0,62 (0,37, 1,03) | 0,87 (0,55, 1,38) |
Endpoint di risonanza magnetica (MRI)b |
Numero di soggetti | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
Numero medio (mediano) di lesioni, nuove o in espansione in T2 nel corso di 2 anni | 16,5 (7,0) | 3,2 (1,0)*** | 19,9 (11,0) | 5,7 (2,0)*** | 9,6 (3,0)*** |
Rapporto medio tra le lesioni (IC 95%) | | 0,15 (0,10, 0,23) | | 0,29 (0,21, 0,41) | 0,46 (0,33, 0,63) |
Numero medio (mediano) di lesioni captanti Gd a 2 anni | 1,8 (0) | 0,1 (0)*** | 2,0 (0,0) | 0,5 (0,0)*** | 0,7 (0,0)** |
Odds ratio (IC 95%) | | 0,10 (0,05, 0,22) | | 0,26 (0,15, 0,46) | 0,39 (0,24, 0,65) |
Numero medio (mediano) di nuove lesioni ipointense in T1 nel corso di 2 anni | 5,7 (2.0) | 2,0 (1,0)*** | 8,1 (4,0) | 3,8 (1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
Rapporto medio tra le lesioni (IC 95%) | | 0,28 (0,20, 0,39) | | 0,43 (0,30, 0,61) | 0,59 (0,42, 0,82) |
a tutte le analisi degli endpoint clinici erano analisi intent to treat;
b per l'analisi della MRI è stata usata la coorte MRI;
* valore p <0,05;
** valore p <0,01;
*** valore p <0,0001;
# statisticamente non significativo.
Dati a lungo termine
In ENDORSE, uno studio clinico di estensione di otto anni in due fasi, sono stati inclusi 1'736 pazienti idonei affetti da RRMS dagli studi DEFINE e CONFIRM. La prima fase consisteva in uno studio di confronto dei dosaggi, in gruppi paralleli, multicentrico e randomizzato, con somministrazione in cieco della dose, nel quale i pazienti hanno ricevuto dimetilfumarato alla dose di 240 mg due volte al giorno o 240 mg tre volte al giorno. La seconda fase consisteva in uno studio in aperto in cui tutti i pazienti ricevevano dimetilfumarato alla dose di 240 mg due volte al giorno. I pazienti idonei sono stati inclusi nell'ambito della visita alla settimana 96 (Visita 24) degli studi precedenti (DEFINE o CONFIRM), che è poi servita come visita di baseline per questo studio di estensione.
L'obiettivo primario di ENDORSE è stato la valutazione della sicurezza a lungo termine del dimetilfumarato. Gli obiettivi secondari sono stati la valutazione dell'efficacia a lungo termine del dimetilfumarato mediante endpoint clinici (tra cui recidive e ARR) e progressione della disabilità (EDSS) nonché la presenza di lesioni cerebrali associate alla SM all'MRI. L'età mediana dei pazienti era di 40,0 anni. La maggior parte dei pazienti (945 partecipanti, 54%) hanno partecipato per almeno 7 anni allo studio, e la durata mediana della partecipazione allo studio (minimo, massimo) è stata pari a 6,759 (0,04; 10,98) anni. Durante il primo anno di trattamento con dimetilfumarato due volte al giorno nello studio ENDORSE l'ARR aggiustata (IC 95%) è risultata compresa tra 0,139 (0,105; 0,184) e 0,178 (0,108; 0,295) e anche all'ottavo anno risultava bassa; era compresa tra 0,077 (0,039; 0,153) e 0,111 (0,053; 0,233) (cfr. Tabella 3).
Tabella 3: ARR aggiustata all'anno 1 e all'anno 8 nei pazienti trattati due volte al giorno nello studio ENDORSE
| Popolazione totale (N = 868) |
Endpoint clinico (trattamento precedente con) | Dimetilfumarato due volte al giorno (Dimetilfumarato 2 volte al giorno in DEFINE/CONFIRM) n=501 | Dimetilfumarato due volte al giurno (Placebo in DEFINE/CONFIRM) n=249 | Dimetilfumarato due volte al giurno (GA in DEFINE/CONFIRM) n= 18 |
ARR aggiustata (IC 95%) Anno 1a | 0,139 (0,105, 0,184) | 0,171 (0,119, 0,248) | 0,178 (0,108, 0,295) |
ARR aggiustata (IC 95%) Anno 8b | 0,110 (0,073, 0,165) n = 261 | 0,077 (0,039, 0,153) n = 111 | 0,111 (0,053, 0,233) n = 55 |
a da un modello di regressione binomiale negativa, aggiustato in base al punteggio EDSS all'inizio dello studio (≤2,0 vs. > 2,0), all'età all'inizio dello studio (< 40 vs. ≥40), alla localizzazione e al numero di recidive nel corso dell'anno precedente l'inclusione nello studio DEFINE/CONFIRM.
b da un modello di regressione di Poisson, aggiustato in base al punteggio EDSS all'inizio dello studio (≤2,0 vs. > 2,0), all'età all'inizio dello studio (< 40 vs. ≥40), alla localizzazione e al numero di recidive nel corso dell'anno precedente l'inclusione nello studio DEFINE/CONFIRM.
Nello studio ENDORSE il punteggio EDSS medio (mediano) al basale nel gruppo con trattamento due volte al giorno era compreso tra 2,42 (2,00) e 2,64 (2,0). La frazione stimata di pazienti con progressione confermata della disabilità (IC 95%) dall'inizio di ENDORSE fino all'ottavo anno di trattamento con dimetilfumarato (due volte al giorno) è risultata compresa tra 0,326 (0,279; 0,380) e 0,343 (0,272; 0,427).
La Tabella 4 riporta l'EDSS all'inizio dello studio e alla settimana 384.
Tabella 4: Punteggio EDSS medio all'inizio dello studio e alla settimana 384 nei pazienti trattati due volte al giorno dello studio ENDORSE
| Popolazione totale (N = 868) |
Endpoint clinico (trattamento precedente con) | Dimetilfumarato due volte al giorno (Dimetilfumarato due volte al giorno in DEFINE/CONFIRM) n=501 | Dimetilfumarato due volte al giorno (Placebo in DEFINE/CONFIRM) n=249 | Dimetilfumarato due volte al giorno (GA in DEFINE/CONFIRM) n=118 |
Punteggio EDSS medio (mediano) Basale | 2,42 (2,0) | 2,58 (2,5) | 2,64 (2,0) |
Punteggio EDSS medio (mediano) Settimana 384 | 2,64 (2,5) n = 230 | 2,87 (2,5) n = 101 | 3,03 (3,0) n = 45 |
Nello studio ENDORSE, 752 pazienti (367 del gruppo che aveva ricevuto ogni volta dimetilfumarato due volte al giorno) sono stati inclusi in una coorte MRI nella quale erano presenti anche pazienti che in precedenza erano stati inclusi nella coorte MRI di DEFINE o CONFIRM. In ragione del numero limitato di casi a disposizione, i risultati dell'MRI sono presentati solo fino all'anno 6 di ENDORSE. La percentuale di pazienti senza lesioni Gd+ all'anno 6 è risultata compresa tra il 90 e il 100%. Il numero medio di nuove lesioni ipointense in T1 nell'arco di 6 anni, aggiustato per localizzazione e volume delle lesioni in T1 al basale (in base a regressione binomiale negativa) è risultato compreso tra 1,060 (1,0) und 3,419 (2,0).
Farmacocinetica
In seguito a somministrazione orale, Dimethylfumarat Accord (dimetilfumarato) è sottoposto a una rapida idrolisi presistemica mediata da esterasi e viene convertito nel suo metabolita attivo principale monometilfumarato. Il dimetilfumarato non è quantificabile nel plasma dopo la somministrazione orale di Dimethylfumarat Accord. Per questo motivo tutte le analisi farmacocinetiche relative al dimetilfumarato sono state effettuate a partire dalle concentrazioni plasmatiche del monometilfumarato.
I dati farmacocinetici sono stati registrati sia in pazienti con SM che in soggetti sani.
Assorbimento
Il Tmax del monometilfumarato è di 2-2.5 ore. Dal momento che le capsule rigide gastroresistenti di Dimethylfumarat Accord contengono microcompresse protette da un rivestimento gastroresistente, l'assorbimento inizia solo una volta che hanno lasciato lo stomaco (in generale meno di 1 ora). In seguito alla somministrazione durante un pasto di 240 mg 2 volte al giorno a pazienti affetti da SM, il picco di concentrazione mediana (Cmax) è stato di 1,72 mg/l e l'esposizione complessiva (AUC) 8,02 h × mg/l. Complessivamente, la Cmax e l'AUC aumentavano in modo più o meno proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi studiato (da 120 mg a 360 mg).
Il cibo non sembra avere alcun effetto clinicamente significativo sull'esposizione al dimetilfumarato. Dimethylfumarat Accord dovrebbe essere tuttavia assunto durante i pasti perché ne aumenta la tollerabilità riducendo il flushing o gli effetti collaterali riguardanti il tratto gastrointestinale (cfr. «Posologia/impiego»).
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente varia in seguito alla somministrazione orale di 240 mg di dimetilfumarato tra 60 l e 90 l. Il legame del monometilfumarato alle proteine plasmatiche umane è in generale tra 27% e 40%.
Metabolismo
Nell'uomo il dimetilfumarato viene ampiamente metabolizzato e meno dello 0.1% della dose viene eliminato con le urine come dimetilfumarato non modificato. Viene metabolizzato inizialmente da esterasi, che sono ubiquitarie nel tratto gastrointestinale, nel sangue e nei tessuti. Un'ulteriore trasformazione avviene nel ciclo degli acidi tricarbossilici senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP).
Eliminazione
Il rilascio di CO2 con la respirazione rappresenta la via principale di eliminazione del dimetilfumarato ed è responsabile del 60% dell'eliminazione della dose. L'eliminazione renale e con le feci sono vie di eliminazione secondarie e contribuiscono all'eliminazione rispettivamente del 15,5% e dello 0,9% della dose.
L'emivita terminale del monometilfumarato è breve (circa 1 ora), e dopo 24 ore nella maggior parte delle persone non è più presente nella circolazione sanguigna alcuna traccia di monometilfumarato. In seguito a somministrazioni ripetute di dimetilfumarato nell'ambito del regime terapeutico non è subentrato un accumulo del prodotto di partenza né del monometilfumarato.
Linearità
Dopo somministrazione singola o ripetuta l'esposizione al dimetilfumarato nell'intervallo di dosi studiato (da 120 mg a 360 mg) aumenta in modo più o meno proporzionale alla dose.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
In base ai risultati dell'analisi della varianza (ANOVA), il peso corporeo è la principale covariata di esposizione (secondo la Cmax e l'AUC) nei soggetti con sclerosi multipla recidivante-remittente (Relapsing Remitting Multiple Sclerosis (RRMS)), ma non ha influito sulle misurazioni della sicurezza e dell'efficacia valutate negli studi clinici.
Il sesso e l'età non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del dimetilfumarato. Non è stata studiata la farmacocinetica nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni.
Disturbi della funzionalità epatica
Non sono stati effettuati studi farmacocinetici su pazienti con compromissione della funzionalità epatica.
Disfunzioni renali
Non sono stati effettuati studi farmacocinetici su pazienti con compromissione della funzionalità renale.
Dati preclinici
Tossicità per somministrazione ripetuta
Sono stati condotti studi non clinici in roditori, conigli e scimmie con una sospensione di dimetilfumarato (dimetilfumarato in 0,8% idrossipropilmetilcellulosa) che veniva somministrata mediante una sonda orale. Nello studio sull'utilizzo cronico condotto sui cani sono state usate capsule rigide di dimetilfumarato somministrate per via orale.
Alterazioni nei reni sono state osservate in seguito alla somministrazione orale ripetuta di dimetilfumarato in topi, ratti, cani e scimmie. In tutte le specie sono stati osservati processi rigenerativi degli epiteli tubulari renali, che sono indice di un danno. Nei ratti sotto trattamento a vita (studio di 2 anni) sono state osservate iperplasie dei tubuli renali. Nei cani che hanno ricevuto per oltre 11 mesi 1 dose orale giornaliera di dimetilfumarato che corrispondeva al triplo della dose raccomandata nell'uomo (RHD, recommended human dose; in base al valore dell'AUC) è stata osservata atrofia corticale. Nelle scimmie che hanno ricevuto per oltre 12 mesi 1 dose giornaliera orale di dimetilfumarato, è stata osservata necrosi di singole cellule a una dose doppia rispetto all'RHD e atrofia corticale e fibrosi interstiziale a una dose pari a 6 volte l'RHD (sempre facendo riferimento all'AUC). Il significato di questi risultati in termini di rischi per l'uomo non è noto.
Nei ratti sono stati osservati degenerazione dell'epitelio germinativo dei tubuli seminiferi e degli spermatidi, iperplasie delle cellule di Leydig e adenomi. I cani presentavano atrofia degli epiteli germinativi dei tubuli seminiferi, ipospermia e testicoli ed epididimi di peso ridotto. Da questi risultati non è stato possibile estrapolare una soglia di sicurezza per le esposizioni clinicamente rilevanti. Il significato di questi risultati in termini di rischi per l'uomo non è noto.
In studi della durata di 3 mesi o più sono stati osservati nel prestomaco dei topi e dei ratti iperplasia e ipercheratosi epiteliale squamosa, infiammazione, papillomi e carcinomi a cellule squamose. Non esiste un equivalente del prestomaco dei topi e dei ratti nell'uomo.
A esposizioni clinicamente rilevanti è stata osservata una degenerazione della retina negli occhi dei topi in uno studio della durata di due anni.
Mutagenicità
Il dimetilfumarato e il monometilfumarato sono risultati negativi in una serie di test in vitro (test di Ames, test delle aberrazioni cromosomiche nelle cellule dei mammiferi). Il dimetilfumarato è risultato negativo al test del micronucleo del ratto in vivo.
Cancerogenicità
Sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità del dimetilfumarato di una durata fino a 2 anni in topi e ratti. Il dimetilfumarato è stato somministrato per via orale a dosi di 25, 75, 200 e 400 mg/kg/die ai topi, e a dosi di 25, 50, 100 e 150 mg/kg/die ai ratti. Nei topi, l'incidenza di carcinoma tubulare renale è risultata aumentata alla dose di 75 mg/kg/die, cioè un'esposizione paragonabile all'esposizione umana alla dose clinicamente raccomandata. Nei ratti, l'incidenza di carcinoma tubulare renale è risultata aumentata alla dose di 100 mg/kg/die, cioè un'esposizione circa 2 volte superiore all'esposizione umana alla dose clinicamente raccomandata. Non è chiara la rilevanza di questi risultati per l'uomo, non si può tuttavia escludere una rilevanza quanto al rischio per l'uomo.
Nei ratti di sesso maschile a un'esposizione che corrispondeva a un po' meno di 1.5 volte l'esposizione umana alla dose clinicamente raccomandata è stato osservato un aumento dell'incidenza di adenomi benigni delle cellule interstiziali nei testicoli (adenomi a cellule di Leydig). Il significato di questa osservazione in termini di rischi per l'uomo non è noto.
L'incidenza di papillomi e carcinomi a cellule squamose nella parte non ghiandolare dello stomaco (prestomaco) è risultata aumentata nei topi a un'esposizione equivalente all'esposizione umana alla dose clinicamente raccomandata, e nei ratti a un'esposizione al di sotto dell'esposizione umana alla dose clinicamente raccomandata. Non esiste un equivalente del prestomaco dei roditori nell'uomo.
Tossicità per la riproduzione
La somministrazione orale di dimetilfumarato a ratti di sesso maschile alle dosi di 75, 250 e 375 mg/kg/die prima e durante l'accoppiamento non ha avuto effetti sulla fertilità maschile fino alla dose più alta testata (almeno il doppio dell'esposizione umana alla dose clinicamente raccomandata).
La somministrazione orale di dimetilfumarato ratti di sesso femminile alle dosi di 25, 100 e 250 mg/kg/die prima e durante l'accoppiamento, e continuando fino al 7o giorno di gestazione, ha indotto una riduzione del numero dei cicli di estro per 14 giorni e ha incrementato il numero di animali con diestro prolungato alla dose più alta testata. Per quanto riguarda il malfunzionamento del ciclo e la letalità embrionale è stato possibile definire una soglia di sicurezza di 2 rispetto all'esposizione clinica.
È stato dimostrato che il dimetilfumarato attraversa la membrana placentare ed entra nel sangue fetale dei ratti e dei conigli, con rapporti di concentrazione plasmatica fetale-materna rispettivamente di 0,48-0,64 e 0,1. Non sono state osservate malformazioni fetali a nessuna delle dosi di dimetilfumarato nei ratti e nei conigli. La somministrazione di dimetilfumarato a dosi orali di 25, 100 e 250 mg/kg/die a ratte gravide durante il periodo dell'organogenesi ha prodotto perdita di peso materna a una dose quadrupla rispetto all'RHD, basandosi sul valore dell'AUC, e un peso fetale ridotto e ritardo dell'ossificazione (metatarsi e falangi degli arti posteriori) a 11 volte l'RHD in base al valore dell'AUC. Il peso fetale inferiore e il ritardo dell'ossificazione sono stati considerati come conseguenze della tossicità materna (riduzione del peso corporeo e del consumo di cibo).
La somministrazione orale di dimetilfumarato alle dosi di 25, 75 e 150 mg/kg/die a coniglie gravide durante l'organogenesi non ha avuto alcuna ripercussione sullo sviluppo embriofetale e ha prodotto un peso materno ridotto a 7 volte l'RHD e un aumento del tasso di aborti a 16 volte l'RHD in base al valore dell'AUC.
La somministrazione orale di dimetilfumarato alle dosi di 25, 100 e 250 mg/kg/die alle ratte durante la gravidanza e l'allattamento ha prodotto pesi corporei ridotti nelle figliate F1, e ritardi nella maturazione sessuale nei maschi F1 a 11 volte la dose raccomandata in base all'AUC. Non sono emersi effetti sulla fertilità nelle figliate F1. Il peso corporeo inferiore delle figliate F1 è stato considerato conseguente alla tossicità materna.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30°C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
69466 (Swissmedic).
Confezioni
Capsule rigide da 120 mg: 14 capsule rigide in blister (B)
Capsule rigide da 240 mg: 56 capsule rigide e 168 capsule rigide in blister (B)
Titolare dell'omologazione
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Stato dell'informazione
Luglio 2024.