AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

VYLOY™

Composizione

Principi attivi

Zolbetuximab (prodotto a partire da cellule CHO geneticamente modificate [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Arginina, acido fosforico (E338), saccarosio e polisorbato 80 (E433).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere liofilizzata di colore da bianco a crema. Ogni flaconcino contiene una quantità estraibile pari a 100 mg di zolbetuximab dopo ricostituzione per una concentrazione finale di 20 mg/ml.

Indicazioni/possibilità d’impiego

VYLOY viene impiegato in combinazione con la chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino per il trattamento di prima linea di adulti con adenocarcinoma gastrico localmente avanzato, non resecabile o metastatico, negativo al recettore 2 del fattore di crescita dell’epidermide umano (HER2) e positivo alla claudina (CLDN) 18.2 (vedere «Efficacia clinica»).

Posologia/impiego

Il trattamento con VYLOY deve essere iniziato e controllato da un/a medico/a esperto/a nelle terapie antitumorali.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Arruolamento dei pazienti

Pazienti con adenocarcinoma gastrico localmente avanzato, non resecabile o metastatico, HER2-negativo e positivo alla claudina (CLDN) 18.2 (definito come colorazione da moderata a forte di CLDN18 all’esame immunoistochimico in almeno il 75% delle cellule tumorali), determinato tramite un test convalidato per il trattamento combinato di VYLOY e chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino (vedere «Efficacia clinica»).

Prima della somministrazione

Prima di somministrare VYLOY ai pazienti che soffrono di nausea o vomito sarebbe necessario che questi sintomi fossero ridotti al grado 1 o 0 prima della prima infusione.

Pretrattamento consigliato

Prima di ogni infusione con VYLOY i pazienti vanno pretrattati con una combinazione di antiemetici (bloccanti dei recettori NK-1, bloccanti dei recettori 5-HT3 e altri medicamenti su indicazione) per prevenire nausea e vomito (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dose consigliata

Tabella 1. Dose di VYLOY consigliata sulla base della superficie corporea

Lo schema posologico di 400 mg/m² ogni 2 settimane per la dose di mantenimento non è stato studiato nell'ambito di studi clinici. Questo schema posologico si basa su analisi di simulazione e modellizzazione e non sono disponibili dati clinici (vedere «farmacocinetica»).

Adeguamento della dose

Si sconsiglia una riduzione della dose di VYLOY. Gli effetti collaterali di VYLOY devono essere gestiti mediante la riduzione del tasso di infusione, l’interruzione o l’arresto dell’infusione, come indicato nella Tabella 2.

Tabella 2. Adeguamento della dose di VYLOY

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Per i pazienti con lievi disturbi della funzionalità epatica (bilirubina totale ≤ del limite normale superiore e aspartato aminotransferasi > del limite normale superiore, o bilirubina totale > 1 fino a 1,5 volte il limite normale superiore e tutto l’aspartato aminotransferasi) non è necessario alcun adeguamento della dose. Zolbetuximab è stato studiato solo su un numero limitato di pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati e non su pazienti con disturbi della funzionalità epatica grave (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Per i pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi (clearance della creatinina da ≥ 60 a < 90 ml/min) o moderati (clearance della creatinina da ≥ 30 a < 60 ml/min) non è necessario alcun adeguamento della dose. Zolbetuximab è stato valutato solo su un numero limitato di pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi (clearance della creatinina da ≥ 15 a < 30 ml/min) (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti a partire dai 65 anni di età non è necessario un adeguamento della dose. Di 533 pazienti che durante gli studi clinici hanno ricevuto VYLOY in combinazione con mFOLFOX6 o CAPOX, il 34% (n = 179) aveva più di 65 anni e il 5% (n = 28) più di 75 anni.

Bambini e adolescenti

Zolbetuximab non è omologato per essere impiegato nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

VYLOY viene somministrato per via endovenosa. La dose consigliata va somministrata come infusione endovenosa alla velocità di infusione indicata nella Tabella 3. VYLOY non può essere somministrato sotto forma di iniezione endovenosa o in bolo.

Se VYLOY e una chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino vengono somministrate lo stesso giorno, VYLOY va somministrato per primo.

Per ridurre al minimo eventuali effetti collaterali si consiglia di iniziare ogni infusione a una velocità inferiore a quella inizialmente calcolata per l’intera infusione e di aumentarla gradualmente nel corso dell’infusione, in base alla tollerabilità (vedere la Tabella 3).

Se il tempo di infusione supera il periodo di conservazione a temperatura ambiente consigliato (12 ore dopo la costruzione della soluzione per infusione), la sacca da infusione deve essere smaltita e occorre prepararne una nuova per proseguire con l’infusione (vedere «Stabilità dopo apertura/ricostituzione» per il periodo di conservazione consigliato).

Tabella 3. Velocità di infusione consigliate per le infusioni di VYLOY

Le indicazioni su come ricostituire e diluire il medicamento prima della somministrazione si trovano nella sezione «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità riscontrate tra i partecipanti agli studi che durante gli studi clinici erano stati trattati con VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino erano caratterizzate da reazioni anafilattiche o ipersensibilità al medicamento (vedere «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere monitorati durante e dopo l’infusione con VYLOY (per almeno 2 ore o più, se indicato clinicamente) per rilevare eventuali reazioni di ipersensibilità con sintomi e segni che rimandino in modo evidente a un caso di anafilassi (ad es. orticaria, tosse ripetuta, respiro ansimante e sensazione di costrizione nella zona del collo/alterazioni della voce).

Se si manifesta una reazione anafilattica, la somministrazione di VYLOY va arrestata immediatamente e interrotta in modo permanente, e occorre somministrare una terapia medica adeguata.

In caso di reazioni di ipersensibilità di grado 3 o 4 o di reazioni di ipersensibilità con segni di anafilassi, la somministrazione di VYLOY deve essere interrotta in modo immediato e permanente, e occorre adottare una terapia medica adeguata in base al tipo di reazione.

In caso di reazioni di ipersensibilità di grado 2, interrompere l’infusione di VYLOY finché non si raggiunge il grado 0 o 1 e poi proseguire l’infusione con una velocità di infusione ridotta per il tempo di infusione residuo. Pretrattare il/la paziente con antistaminici per l’infusione successiva, somministrare l’infusione in base alle velocità di infusione indicate nella Tabella 3 e monitorare con attenzione il/la paziente per rilevare immediatamente eventuali sintomi e segni di una reazione di ipersensibilità. La velocità di infusione può essere aumentata in modo graduale in base alla tollerabilità (vedere «Posologia/impiego»).

Reazioni correlate all’infusione

Negli studi clinici su VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino si sono manifestate reazioni correlate all’infusione (IRR) (vedere «Effetti indesiderati»).

Monitorare i pazienti per rilevare segni e sintomi di reazioni correlate all’infusione, compresi nausea, vomito, mal di pancia, ipersecrezione salivare, piressia, dolori alla gabbia toracica, brividi di febbre, mal di schiena, tosse e ipertonia. Di solito questi segni e sintomi sono trattabili interrompendo l’infusione.

In caso di reazioni correlate all’infusione di grado 3 o 4, la somministrazione di VYLOY andrebbe interrotta in modo immediato e duraturo e si dovrebbe adottare una terapia medica adeguata.

In caso di reazioni correlate all’infusione di grado 2, interrompere l’infusione di VYLOY finché non si raggiunge il grado 0 o 1 e poi proseguire l’infusione con una velocità di infusione ridotta per il tempo di infusione residuo. Pretrattare il/la paziente con antistaminici per l’infusione successiva, somministrare l’infusione in base alle velocità di infusione indicate nella Tabella 3 e monitorare con attenzione il/la paziente per rilevare immediatamente eventuali sintomi e segni di una reazione correlata all’infusione. La velocità di infusione può essere aumentata in modo graduale in base alla tollerabilità (vedere «Posologia/impiego»).

Emorragia gastrointestinale

Emorragia gastrointestinale (GI) si è manifestata in pazienti che hanno ricevuto VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino. Monitorare i pazienti durante il trattamento per segni e sintomi di emorragia GI. Valutare e trattare immediatamente ogni presunta emorragia gastrointestinale.

Nausea e vomito

Negli studi clinici, vomito e nausea sono stati gli effetti collaterali gastrointestinali osservati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti che soffrono di forte vomito sono soggetti al rischio di emorragia GI durante il trattamento con VYLOY. Monitorare i pazienti per rilevare il peggioramento del vomito e la comparsa di segni e sintomi di emorragia GI durante la terapia con VYLOY.

Vomito e nausea si manifestavano più di frequente durante il primo ciclo di trattamento e la loro comparsa si riduceva nei cicli di trattamento successivi.

Per prevenire nausea e vomito si consiglia di sottoporre i pazienti a un pretrattamento a base di una combinazione di antiemetici prima di ogni infusione di VYLOY (vedere «Posologia/impiego»).

I pazienti andrebbero monitorati durante e dopo l’infusione e trattati in base allo standard previdenziale che comprende antiemetici o sostituti liquidi/idratanti, come indicato clinicamente.

In caso di vomito di grado 4, il trattamento con VYLOY va interrotto in modo permanente.

In caso di nausea o vomito di grado 2 o 3, interrompere l’infusione di VYLOY finché non si raggiunge il grado 0 o 1 e poi proseguire l’infusione con una velocità di infusione ridotta per il tempo di infusione residuo. Per il trattamento successivo, somministrare l’infusione alla velocità di infusione indicata nella Tabella 3 e monitorare con attenzione il/la paziente per rilevare segni e sintomi di nausea o vomito. La velocità di infusione può essere aumentata in modo graduale in base alla tollerabilità (vedere «Posologia/impiego»).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Sotto trattamento con VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino, è stata osservata l’insorgenza di PRES. Si tratta di un disturbo neurologico reversibile raro che può manifestarsi con sintomi a sviluppo rapido come crampi, mal di testa, confusione, disturbi alla vista e disturbi neurologici con o senza ipertonia e alterazioni dello stato mentale. Il sospetto di PRES andrebbe confermato attraverso una procedura di imaging cerebrale, preferibilmente una risonanza magnetica (RM). Si raccomanda di interrompere definitivamente il trattamento nei pazienti che sviluppano PRES.

Interazioni

Zolbetuximab non è un modulatore della citochina e non si è a conoscenza di effetti del suo meccanismo d’azione sul citocromo P450 o sui trasportatori di farmaci. Non sono stati quindi condotti studi in-vitro né in-vivo sulle interazioni del medicamento né studi sui trasportatori.

Gli effetti di zolbetuximab su altri medicamenti

In uno studio di fase II la somministrazione concomitante di zolbetuximab e mFOLFOX6 non ha mostrato alcuna alterazione clinicamente significativa dell’esposizione del medicamento all’oxaliplatino o al 5-fluorouracile (5-FU). Non è quindi necessario alcun aggiustamento della dose di mFOLFOX6 se somministrato in combinazione con zolbetuximab.

Questa valutazione è valida anche per CAPOX, che contiene oxaliplatino e capecitabina (un “profarmaco” di 5-FU). Non è quindi necessario alcun aggiustamento della dose di CAPOX se somministrato in combinazione con zolbetuximab.

Effetto di altri medicamenti su zolbetuximab

La somministrazione concomitante con mFOLFOX6 non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di zolbetuximab. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di zolbetuximab se somministrato in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non si hanno a disposizione dati sull’utilizzo di zolbetuximab per le donne incinte. Studi sperimentali condotti sugli animali non hanno mostrato alcuna tossicità riproduttiva. Si dovrebbe somministrare VYLOY a una donna incinta solo se i vantaggi superano i potenziali rischi.

Allattamento

Non si hanno a disposizione dati sulla presenza di zolbetuximab nel latte materno, di effetti sul bambino allattato al seno né sulla produzione di latte. Poiché molti anticorpi vengono escreti nel latte materno e considerati i potenziali effetti collaterali gravi su un bambino allattato, si sconsiglia di allattare durante il trattamento con VYLOY.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla valutazione degli effetti di zolbetuximab sulla fertilità. Pertanto, l’effetto di VYLOY sulla fertilità maschile e femminile non è noto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Pazienti che hanno ricevuto VYLOY hanno riportato episodi di nausea. Ciò deve essere preso in considerazione al momento di valutare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Non sono stati condotti studi in merito.

Effetti indesiderati

La sicurezza di VYLOY è stata valutata nella popolazione di sicurezza integrata in due studi di fase II e in due studi di fase III (SPOTLIGHT, GLOW) che hanno coinvolto 631 partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di VYLOY da 800 mg/m² come dose di carico, seguita da dosi di mantenimento da 600 mg/m² ogni 3 settimane in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino. La durata mediana dell’esposizione a zolbetuximab era di 174 giorni (intervallo: da 1 a 1’791 giorni).

Si sono manifestati effetti collaterali gravi nel 45% dei partecipanti trattati con VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino. Gli effetti collaterali gravi più frequenti (≥ 2%) erano vomito (6,8%) e nausea (4,9%).

Il 37% dei partecipanti ha interrotto in modo permanente VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino a causa degli effetti collaterali; gli effetti collaterali più frequenti (≥ 2%) che hanno portato a un’interruzione della terapia erano vomito (5,4%) e nausea (4,3%).

Gli effetti collaterali che hanno portato a un’interruzione della terapia con VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino si sono manifestati nel 73% dei partecipanti; gli effetti collaterali più frequenti (≥ 2%) erano vomito (29,3%), nausea (28,4%) e riduzione dell’appetito (3,6%).

Gli effetti collaterali più frequenti (≥ 2%) che hanno portato a una riduzione della velocità di dosaggio dell’infusione di VYLOY in combinazione con l’infusione della chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino erano nausea (9,7%) e vomito (7,8%).

Gli effetti collaterali osservati durante gli studi clinici sono elencati in questa sezione indicando la categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1’000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10’000 a < 1/1’000); molto raro (< 1/10’000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per ogni categoria di frequenza gli effetti collaterali vengono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4. Effetti indesiderati

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Reazioni di ipersensibilità

Nell’analisi di sicurezza integrata, reazioni anafilattiche o ipersensibilità al medicamento di tutti i gradi si sono manifestate con VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino, con una frequenza di 0,5% (3/631) o 1,6% (10/631).

Reazioni anafilattiche gravi (grado 3) o ipersensibilità al medicamento si sono manifestate con VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino con una frequenza di 0,5% (3/631) o 0,2% (1/631). Il tempo mediano fino alla comparsa di una reazione anafilattica o di un’ipersensibilità al medicamento con VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino era rispettivamente di 22 giorni o 113 giorni.

Tre partecipanti (0,5%) hanno interrotto in modo permanente l’assunzione di VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino a causa di una reazione anafilattica. Sei partecipanti (1,0%) hanno interrotto la terapia con VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino a causa di una ipersensibilità al medicamento.

La velocità di infusione di VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino è stata ridotta per un partecipante (0,2%) a causa di una ipersensibilità al medicamento.

Reazioni correlate all’infusione

Nell’analisi di sicurezza integrata si sono registrate reazioni correlate all’infusione di tutti i gradi nel gruppo trattato con VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino nel 3,2% (20/631) dei partecipanti.

Reazioni correlate all’infusione gravi (grado 3) si sono manifestate con VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino nel 0,5% dei partecipanti (3/631). Il tempo mediano alla comparsa di una reazione correlata all’infusione nel gruppo con VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino era pari a 22 giorni.

In quattro partecipanti (0,6%) una reazione correlata all’infusione ha comportato l’interruzione permanente di VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino e in 10 partecipanti (1,6%) un’interruzione della terapia. La velocità di infusione di VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino è stata ridotta per due partecipanti (0,3%) a causa di una reazione correlata all’infusione.

Nausea e vomito

Nell’analisi di sicurezza integrata, nausea o vomito di tutti i gradi si sono manifestati con VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino con una frequenza di 77,2% (487/631) o 66,9% (422/631).

Nausea o vomito gravi (grado 3) con VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino si sono manifestati con una frequenza di 11,6% (73/631) o 13,6% (86/631). Il tempo mediano alla comparsa di nausea o vomito nel gruppo con VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino era pari a 1 giorno risp. 1 giorno.

In 27 partecipanti (4,3%) la nausea ha comportato l’interruzione permanente di VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino e in 179 partecipanti (28,4%) un’interruzione della terapia. In 34 partecipanti (5,4%) il vomito ha comportato l’interruzione permanente di VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino e in 185 partecipanti (29,3%) un’interruzione della terapia. Per 61 partecipanti (9,7%) la velocità di infusione di VYLOY in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino è stata ridotta per nausea, mentre per 49 (7,8%) a causa del vomito.

Elettrofisiologia cardiaca

Alla dose consigliata, VYLOY non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo nel prolungamento dell’intervallo QTc.

Immunogenicità

In un periodo di trattamento di circa 30 mesi di due studi clinici in cui è stata somministrata una dose di VYLOY da 800/600 mg/m² ogni 3 settimane in combinazione con mFOLFOX6/CAPOX a partecipanti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GGE) localmente avanzato, non resecabile o metastatico HER2-negativo e positivo per CLDN18.2, l’incidenza della formazione di anticorpi anti-zolbetuximab dovuta al trattamento era pari al 4,4% [21 su un totale di 479 partecipanti trattati con VYLOY, testati per rilevare la presenza di anticorpi anti-farmaco (ADA)]. A fronte della ridotta comparsa di ADA, l’effetto di questi anticorpi sulla farmacocinetica, sulla sicurezza e sull’efficacia di zolbetuximab non è noto.

L’incidenza degli anticorpi anti-farmaco (ADA) dipende in larga misura dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l’incidenza della positività anticorpale osservata (compresi gli anticorpi neutralizzanti) in un test può essere influenzata da numerosi fattori, ad esempio dalla metodologia del test, dalla manipolazione dei campioni, dal momento in cui sono stati prelevati i campioni, dai medicamenti concomitanti e dalla malattia sottostante. Per questo motivo il confronto tra l’incidenza degli anticorpi contro zolbetuximab e l’incidenza degli anticorpi contro altri medicamenti può essere fuorviante.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, si dovrebbe monitorare attentamente il/la paziente per rilevare effetti collaterali e adottare eventualmente una terapia di supporto.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01FX31

Meccanismo d’azione

Zolbetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico (IgG1 murino/umano) prodotto mediante ingegneria genetica e diretto contro la molecola CLDN18.2, a livello delle giunzioni occludenti. Dati non clinici indicano che zolbetuximab si lega in modo selettivo a linee cellulari trasfettate con CLDN18.2 o a quelle che esprimono CLDN18.2 a livello endogeno. Zolbetuximab esaurisce le cellule CLDN18.2 positive tramite la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) e la citotossicità dipendente dal complemento (CDC). È dimostrato che i medicamenti citotossici incrementano l’espressione della CLDN18.2 nelle cellule tumorali umane e migliorano le attività ADCC e CDC indotte da zolbetuximab. Nei modelli di tumori dei topi zolbetuximab ha mostrato un effetto antitumorale sui tumori iniettati per via sottocutanea con espressione della CLDN18.2 e una combinazione di zolbetuximab e chemioterapia ha mostrato un effetto maggiore rispetto al solo zolbetuximab o alla sola chemioterapia.

Farmacodinamica

Vedere «farmacocinetica» per le informazioni riguardanti i valori di C_max e C_min che derivano dagli schemi posologici.

Efficacia clinica

SPOTLIGHT (8951-CL-0301)

La sicurezza e l’efficacia di VYLOY in combinazione con mFOLFOX6 sono state analizzate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato in doppio cieco, che ha arruolato 565 partecipanti con adenocarcinoma gastrico (n = 429) o della giunzione gastroesofagea (GGE) localmente avanzato, non resecabile o metastatico, HER2-negativo e positivo per CLDN18.2. La positività per CLDN18.2 (definita come colorazione membranosa da moderata a forte di CLDN18 in almeno il 75% delle cellule tumorali) è stata determinata tramite esame immunoistochimico su campioni tessutali di tumori gastrici o della GGE di tutti i partecipanti condotto tramite VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx-Assay in un laboratorio centrale.

I partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 e hanno ricevuto VYLOY in combinazione con mFOLFOX6 (n = 283) o placebo in combinazione con mFOLFOX6 (n = 282). VYLOY è stato somministrato per via endovenosa a una dose di carico di 800 mg/m² (Giorno 1 del ciclo 1), seguita da una dose di mantenimento di 600 mg/m² ogni 3 settimane in combinazione con un massimo di 12 trattamenti (4 cicli) con mFOLFOX6 (oxaliplatino 85 mg/m², acido folinico [leucovorina o un equivalente locale] 400 mg/m², fluorouracile 400 mg/m² come bolo e fluorouracile 2’400 mg/m² come infusione continua), somministrato il Giorno 1, 15 e 29 di un ciclo di 42 giorni.

I pazienti venivano esclusi dallo studio se presentavano una sindrome dello sbocco gastrico completa o parziale, se risultavano positivi al test per l’infezione da virus da immunodeficienza umana (HIV) o soffrivano di una infezione attiva da epatite B o C riconosciuta, di una malattia cardiovascolare significativa (ad es. insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la New York Heart, aritmie ventricolari significative nell’anamnesi, un intervallo QTc > 450 ms negli uomini; > 470 ms nelle donne) o se presentavano metastasi del sistema nervoso centrale nell’anamnesi.

Il trattamento con VYLOY è stato portato avanti finché un comitato di revisione indipendente (IRC) non determinava una progressione della malattia in base alla definizione di RECIST V1.1 o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile, o non fosse stata predisposta una terapia tumorale successiva. Sono state condotte valutazioni del tumore ogni 9 settimane, fino alla settimana 54 compresa, e poi ogni 12 settimane.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri RECIST V1.1, determinata da un comitato di revisione indipendente (IRC). L’endpoint secondario principale era la sopravvivenza globale (OS). Altri endopoint secondari erano il tasso di risposta obiettivo (ORR) e la durata della risposta (DOR) secondo i criteri RECIST V1.1, determinati da un IRC.

L’età media dei pazienti arruolati che avevano ricevuto VYLOY o placebo in combinazione con mFOLFOX6 era di 61 anni (intervallo: da 2 a 86); il 62% erano uomini; il 53% erano bianchi, il 38% asiatici. Al basale, i pazienti presentavano un Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status di 0 (43%) oppure 1 (57%). I pazienti avevano una superficie corporea media di 1,7 m² (intervallo: da 1,1 a 2,5). Il tempo mediano dalla diagnosi era di 56 giorni (intervallo: da 2 a 5’366).

Nei pazienti con adenocarcinoma gastrico, la PFS mediana (determinata da un IRC, cutoff dei dati: settembre 2022) per VYLOY in combinazione con mFOLFOX6 era pari a 12,2 mesi (IC al 95%: 9,3; 14,0) rispetto a 8,4 mesi (IC al 95%: 7,8; 10,3) per il placebo in combinazione con mFOLFOX6 (HR = 0,694; IC al 95%: 0,534; 0,902).

La OS mediana (cut-off dei dati: settembre 2022) nei pazienti con adenocarcinoma gastrico per VYLOY in combinazione con mFOLFOX6 era pari a 20,2 mesi (IC al 95%: 17,0; 24,1) rispetto a 13,8 mesi (IC al 95%: 11,9; 16,5) per il placebo in combinazione con mFOLFOX6 (HR = 0,683; IC al 95%: 0,529; 0,881).

Nei 283 pazienti randomizzati con VYLOY in combinazione con mFOLFOX6, l’ORR (cut-off dei dati: settembre 2022) nei pazienti con adenocarcinoma gastrico era pari al 46,6% (102/219) (IC al 95%: 39,8; 53,4) rispetto a quelli randomizzati con placebo in combinazione con mFOLFOX6 che presentavano una ORR di 46,2% (97/210) (IC al 95%: 39,3; 53,2). La durata della risposta mediana (DOR) con VYLOY in combinazione con mFOLFOX6 e con placebo in combinazione con mFOLFOX6 era pari a 10,0 mesi (IC al 95%: 6,6; 10,3) e 7,4 mesi (IC al 95%: 6,2; 10,8).

Tabella 5. Analisi esplorative dei sottogruppi per i pazienti bianchi rispetto ai pazienti asiatici con adenocarcinoma gastrico in SPOTLIGHT (cut-off dei dati: settembre 2022)

Un’analisi finale sull’efficacia (PFS aggiornata, OS finale; cut-off dei dati: settembre 2023) per lo studio SPOTLIGHT ha mostrato nei pazienti con adenocarcinoma gastrico una PFS mediana (calcolata da un IRC) di 12,4 mesi per VYLOY in combinazione con mFOLFOX6 rispetto a 8,7 mesi per il placebo in combinazione con mFOLFOX6 (HR = 0,654; IC al 95%: 0,508; 0,841) e una OS mediana per VYLOY in combinazione con mFOLFOX6 di 19,8 mesi rispetto a 14,3 mesi per il placebo in combinazione con mFOLFOX6 (HR = 0,721; IC al 95%: 0,575; 0,905).

GLOW (8951-CL-0302)

La sicurezza e l’efficacia di VYLOY in combinazione con CAPOX sono state analizzate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato in doppio cieco, che ha arruolato 507 partecipanti con adenocarcinoma gastrico (n = 428) o della giunzione gastroesofagea (GGE) localmente avanzato, non resecabile o metastatico, HER2-negativo e positivo per CLDN18.2. La positività per CLDN18.2 (definita come colorazione membranosa da moderata a forte di CLDN18 in almeno il 75% delle cellule tumorali) è stata determinata tramite esame immunoistochimico su campioni tessutali di tumori gastrici o della GGE di tutti i partecipanti condotto tramite VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx-Assay in un laboratorio centrale.

I partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 e hanno ricevuto VYLOY in combinazione con CAPOX (n = 254) o placebo in combinazione con CAPOX (n = 253). VYLOY è stato somministrato per via endovenosa a una dose di carico di 800 mg/m² (Giorno 1 del ciclo 1), seguita da una dose di mantenimento di 600 mg/m² ogni 3 settimane in combinazione con un massimo di 8 trattamenti (8 cicli) con CAPOX, somministrato il Giorno 1 (oxaliplatino 130 mg/m²) e dal Giorno 1 al Giorno 14 (capecitabina 1’000 mg/m²) in un ciclo di 21 giorni. Dopo 8 trattamenti i partecipanti, a discrezione dello sperimentatore, potevano proseguire il trattamento con VYLOY e capecitabina fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

I pazienti venivano esclusi dallo studio se presentavano una sindrome dello sbocco gastrico completa o parziale, se risultavano positivi al test per l’infezione da virus da immunodeficienza umana (HIV) o soffrivano di una infezione attiva da epatite B o C riconosciuta, di una malattia cardiovascolare significativa (ad es. insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la New York Heart, aritmie ventricolari significative nell’anamnesi, un intervallo QTc > 450 ms negli uomini; > 470 ms nelle donne) o se presentavano metastasi del sistema nervoso centrale nell’anamnesi.

Il trattamento con VYLOY è stato portato avanti finché un IRC non determinava una progressione della malattia in base alla definizione di RECIST V1.1 o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile, o non fosse stata predisposta una terapia tumorale successiva. Sono state condotte valutazioni del tumore ogni 9 settimane, fino alla settimana 54 compresa, e poi ogni 12 settimane.

L’endpoint primario era la PFS secondo RECIST V1.1, determinata da un IRC. L’endpoint secondario principale era la OS. Altri endpoint secondari erano l’ORR e la DOR secondo i criteri RECIST V1.1, determinati da un IRC.

L’età mediana dei pazienti arruolati che avevano ricevuto VYLOY o placebo in combinazione con CAPOX era di 60 anni (intervallo: da 21 a 83); il 62% erano uomini; il 37% erano bianchi, il 63% asiatici. Al basale, i partecipanti avevano un ECOG Performance Status di 0 (43%) oppure 1 (57%). I partecipanti avevano una superficie corporea media di 1,7 m² (intervallo: da 1,1 a 2,3). Il tempo mediano dalla diagnosi era di 44 giorni (intervallo: da 2 a 6’010).

Nei pazienti con adenocarcinoma gastrico, la PFS mediana (determinata da un IRC, cut-off dei dati: ottobre 2022) per VYLOY in combinazione con CAPOX era pari a 8,3 mesi (IC al 95%: 7,9; 9,4) rispetto a 6,4 mesi (IC al 95%: 6,1; 8,1) per il placebo in combinazione con CAPOX (HR = 0,606 IC al 95%: 0,471; 0,780).

La OS mediana (cut-off dei dati: ottobre 2022) nei pazienti con adenocarcinoma gastrico per VYLOY in combinazione con CAPOX era pari a 14,5 mesi (IC al 95%: 12,3; 17,2) rispetto a 12,1 mesi (IC al 95%: 9,9; 13,7) per il placebo in combinazione con CAPOX (HR = 0,731; IC al 95%: 0,572; 0,934).

Nei 254 pazienti randomizzati con VYLOY in combinazione con CAPOX, l’ORR (cut-off dei dati: ottobre 2022) nei pazienti con adenocarcinoma gastrico era pari al 42,9% (94/219) (IC al 95%: 36,3; 49,8) rispetto a quelli randomizzati con placebo in combinazione con CAPOX che presentavano una ORR di 37,8% (79/209) (IC al 95%: 31,2; 44,8). La DOR mediana con VYLOY in combinazione con CAPOX e con placebo in combinazione con CAPOX era pari a 6,3 mesi (IC al 95%: 5,4; 8,5) e 6,0 mesi (IC al 95%: 4,3; 6,2).

Tabella 6. Analisi esplorative dei sottogruppi per i pazienti bianchi rispetto ai pazienti asiatici con adenocarcinoma gastrico in GLOW (cut-off dei dati: ottobre 2022)

Un’analisi finale sull’efficacia nei pazienti con adenocarcinoma gastrico (PFS aggiornata, OS finale; cut-off dei dati: gennaio 2024) per lo studio GLOW ha mostrato una PFS mediana (calcolata da un IRC) di 8,3 mesi per VYLOY in combinazione con CAPOX rispetto a 6,4 mesi per il placebo in combinazione con CAPOX (HR = 0,619; IC al 95%: 0,487; 0,787) e una OS mediana per VYLOY in combinazione con CAPOX di 14,3 mesi rispetto a 11,8 mesi per il placebo in combinazione con CAPOX (HR = 0,715; IC al 95%: 0,571; 0,894).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di zolbetuximab è stata valutata nell’ambito di un’analisi della farmacocinetica di popolazione modellata utilizzando i dati aggregati raccolti da 714 partecipanti di 8 studi di fase I, II und III, che avevano ricevuto VYLOY per via endovenosa.

Assorbimento

Non pertinente.

Distribuzione

Dopo una somministrazione endovenosa zolbetuximab ha mostrato una farmacocinetica proporzionale alla dose a intervalli di dosaggio compresi tra 33 mg/m² e 1’000 mg/m². Somministrando una dose di 800/600 mg/m² ogni 3 settimane, lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 18 settimane con una C_max e AUC_tau media (SD) di 425 (91) µg/ml e 3’359 (1’254) giorno•µg/ml. Sulla base delle analisi di simulazione, somministrando una dose di 800/400 mg/m² ogni due settimane, si prevede che lo stato stazionario venga raggiunto dopo 16 settimane con una C_max e AUC_tau media (SD) di 326 (74) µg/ml e 3’349 (1’250) giorno•µg/ml.

Le analisi di simulazione mostrano inoltre che la somministrazione di una dose di 800/400 mg/m² ogni 2 settimane risulta in una C_max allo stato stazionario inferiore del 23% e in una C_min allo stato stazionario superiore del 10%, rispetto ai rispettivi valori dopo la somministrazione di una dose di 800/600 mg/m² ogni 3 settimane.

Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario di zolbetuximab era pari a 16,4 l. È stato stimato un accumulo medio di 1,53 per AUC_tau senza un accumulo atteso di C_max.

Metabolismo

Considerata la natura biologica della molecola non è stato condotto alcuno studio sul metabolismo di zolbetuximab. Ci si aspetta che zolbetuximab venga catabolizzato in piccoli peptidi e aminoacidi.

Eliminazione

La clearance media (CL) stimata e il t_1/2 di zolbetuximab erano pari a 0,0150 l/h e 43,6 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Sulla base dell’analisi della popolazione farmacocinetica e utilizzando i dati degli studi clinici sui partecipanti con adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea (GGE) non è stata osservata alcuna differenza significativa nella farmacocinetica di zolbetuximab nei partecipanti con lievi disturbi della funzionalità epatica, misurata sulla base della bilirubina totale e dell’aspartato aminotransferasi (bilirubina totale ≤ al limite normale superiore e aspartato aminotransferasi > del limite normale superiore, o bilirubina totale > da 1 a 1,5 volte il limite normale superiore e tutto l’aspartato aminotransferasi; n = 108). Zolbetuximab è stato studiato solo in un numero limitato di pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati (bilirubina globale > da 1,5 a 3 volte del limite normale superiore e tutto l’aspartato aminotransferasi; n = 4) e non in pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (bilirubina globale > da 3 a 10 volte il limite normale superiore e tutto l’aspartato aminotransferasi).

Disturbi della funzione renale

Sulla base dell’analisi della farmacocinetica della popolazione e utilizzando i dati degli studi clinici sui partecipanti con adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea (GGE) non è stata rilevata nei pazienti con disturbi della funzione renale da lievi [clearance della creatinina da ≥ 60 a  < 90 ml/min; n = 298] a moderati (clearance della creatinina da ≥ 30 a < 60 ml/min; n = 109) sulla base della clearance della creatinina stimata con formula Cockcroft-Gault alcuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica di zolbetuximab. Zolbetuximab è stato studiato solo su un numero limitato di partecipanti con disturbi della funzionalità renale gravi (clearance della creatinina da ≥ 15 a < 30 ml/min; n = 1).

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica della popolazione mostra che l’età [intervallo: da 22 a 83 anni; il 32,2% (230/714) aveva più di 65 anni, il 5,0% (36/714) più di 75 anni] non aveva alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di zolbetuximab.

Etnia e sesso

Sulla base dell’analisi della farmacocinetica della popolazione non è stata identificata alcuna differenza significativa nella farmacocinetica di zolbetuximab sulla base del sesso [62,3% uomini, 37,7% donne] ed etnia [50,1% bianchi, 42,2% asiatici, 4,2% assente, 2,7% altro e 0,8% neri].

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di zolbetuximab nei pazienti pediatrici non è stata studiata.

Dati preclinici

In base agli studi convenzionali condotti sulla farmacologia di sicurezza, sulla tossicità in caso di somministrazione ripetuta, sulla genotossicità, sulla cancerogenicità e sulla tossicità a carico dell’apparato riproduttivo, i dati preclinici non hanno fornito indicazioni di particolari rischi per l’uomo. Non sono stati condotti studi sugli animali relativi a cancerogenicità e mutagenicità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi sulla compatibilità, il medicamento non può essere mischiato con altri medicamenti, ad eccezione della soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. Non somministrare nessun altro medicamento attraverso la stessa linea di infusione.

Stabilità

Il medicamento non dev’essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura/ricostituzione

Concentrato ricostituito in flaconcino:

I flaconcini ricostituiti possono essere conservati a temperatura ambiente (≤ 30 °C) fino a 6 ore.

Non congelare.

Non esporre alla luce diretta del sole.

Smaltire i flaconcini con il concentrato ricostituito inutilizzati se il periodo di conservazione consigliato è stato superato.

Soluzione diluita nella sacca di infusione:

Per motivi di natura microbiologica la soluzione diluita nella sacca di infusione deve essere utilizzata immediatamente una volta aperta. Se non si utilizza immediatamente, la sacca di infusione preparata deve essere conservata come segue (il tempo di conservazione, comprensivo del tempo di infusione, non può superare le 24 ore):

·in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C per un massimo di 24 ore, comprensive del periodo di infusione, fino al termine della preparazione della sacca di infusione
OPPURE

·a temperatura ambiente (fino a 30 °C) per un massimo di 12 ore, compreso il tempo di infusione, dall’estrazione della sacca di infusione preparata dal frigorifero.

Non congelare.

Non esporre alla luce diretta del sole.

Smaltire la sacca di infusione preparata e inutilizzata se è stato superato il tempo di conservazione consigliato.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento di flaconcini chiusi

Conservare in frigorifero (2–8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale. Conservare il contenitore nella sua confezione e proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Ricostituzione di un flaconcino monodose

1.Seguire il procedimento relativo alla corretta manipolazione e al corretto smaltimento dei medicamenti tumorali.

2.Adottare le tecniche asettiche adeguate per la ricostituzione e la preparazione delle soluzioni.

3.Calcolare la dose consigliata sulla base della superficie corporea del/della paziente e determinare il numero di flaconcini necessari.

4.Ricostituire il contenuto di un flaconcino aggiungendo lentamente 5 ml di acqua sterile per iniezioni. Dirigere il flusso d’acqua lungo la parete del flaconcino e non direttamente sulla polvere liofilizzata. Il concentrato ricostituito contiene 20 mg/ml di zolbetuximab.

5.Agitare lentamente ogni flaconcino finché il contenuto non è completamente sciolto. Far depositare il contenuto del/dei flaconcino/i ricostituito/i. Attendere finché le bollicine nella soluzione non sono scomparse. Non agitare il flaconcino.

6.Verificare la presenza a vista di particelle e colorazioni strane. Il concentrato ricostituito dovrebbe essere trasparente o leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro e privo di particelle visibili. Smaltire i flaconcini con particelle visibili nel concentrato o di colorazioni strane.

7.Sulla base della dose calcolata, il concentrato ricostituito dal flaconcino dovrebbe essere inserito subito nella sacca per infusione. Questo medicamento non contiene conservanti. In caso di utilizzo non immediato, vedere «Stabilità dopo apertura/ricostituzione» per informazioni su come conservare i flaconcini ricostituiti.

Diluizione nella sacca per infusione

8.Estrarre il volume di concentrato ricostituito calcolato dal flaconcino e trasferirlo in una sacca per infusione vuota.

9.Diluire il concentrato di zolbetuximab con una soluzione di sodio cloruro 0,9%. Le dimensioni della sacca per infusione dovrebbero essere sufficienti per accogliere l’intera soluzione diluita e raggiungere così una concentrazione finale di 2 mg/ml di zolbetuximab.

La soluzione di zolbetuximab diluita e pronta è compatibile con le sacche per infusione endovenosa in polietilene (PE), polipropilene (PP), polivinilcloruro (PVC) sia con il plastificante [Di‐(2‐etilesil) ftalato (DEHP) o triottil trimellitato (TOTM)], copolimero etilene propilene, copolimero etilene vinilacetato (EVA), PP e copolimero stirolo etilene butilene stirolo o vetro (flaconcino per la somministrazione) e cannule per infusione in PE, PVC con un plastificante [DEHP, TOTM o Di(2-etilesil)tereftalato], polibutadiene (PB), o PP modificato con elastomero con membrana filtrante inline (dimensioni pori 0,2 µm) composta da polieteresolfone (PES) o polisolfone.

10.Miscelare la soluzione diluita facendola ruotare con cautela. Non agitare la sacca.

11.Controllare la presenza di particelle nella sacca per infusione prima dell’uso. La soluzione diluita deve essere priva di particelle visibili. Non utilizzare la sacca per infusione se si rilevano particelle.

12.Smaltire tutti i resti inutilizzati dei flaconcini monodose.

Somministrazione

13.Non somministrare nessun altro medicamento attraverso la stessa linea di infusione.

14.Somministrare immediatamente l’infusione tramite un accesso endovenoso alla velocità indicata nella Tabella 3. Non somministrare come iniezione diretta endovenosa o bolo.

Non sono state osservate incompatibilità con dispositivi di trasferimento a sistema chiuso composti da PP, PE, acciaio inossidabile, silicone (gomma, olio, resina), poliisoprene, PVC o con plastificante [TOTM], copolimero di acrilonitrile-butadiene-stirene (ABS), copolimero di metilmetacrilato ABS, elastomero termoplastico, politetrafluoroetilene, policarbonato, PES, acrilcopolimero, polibutilentereftalato, PB o copolimero EVA.

Non sono state osservate incompatibilità con un port centrale in caucciù di silicone, lega di titanio o PVC con plastificante [TOTM].

15.Si consigliano filtri inline (dimensione pori 0,2 µm ricoperti da materiale) per la somministrazione.

16.In caso di somministrazione non immediata, vedere «Stabilità dopo apertura/ricostituzione» per informazioni su come conservare le sacche per infusione preparate.

Smaltimento

I medicamenti e i materiali di scarto non utilizzati devono essere smaltiti nel rispetto delle disposizioni locali.

Numero dell’omologazione

69501 (Swissmedic)

Confezioni

VYLOY 100 mg, flaconcini in vetro, 20 mm sigillo in alluminio con cappuccio verde: 1 e 3 [A].

Titolare dell’omologazione

Astellas Pharma SA, 8304 Wallisellen, Svizzera

Stato dell’informazione

Dicembre 2024