AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Hympavzi^® 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Marstacimabum (prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (linea cellulare CHO [Chinese Hamster Ovary])).

Sostanze ausiliarie

Dinatrii edetas, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, polysorbatum 80, saccharum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Contenuto di sodio: 0.0062 mg per penna preriempita.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in penna preriempita per iniezione sottocutanea.

La soluzione è limpida, da incolore a giallo chiaro e ha un pH di 5.8.

Soluzione iniettabile in penna preriempita da 150 mg: ogni penna preriempita contiene 150 mg di marstacimab in 1 ml di soluzione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Hympavzi è indicato per la profilassi di routine di episodi di sanguinamento in pazienti di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 35 kg affetti da

·grave emofilia A (deficit congenito di fattore VIII, FVIII <1%) senza inibitori del fattore VIII o

·grave emofilia B (deficit congenito di fattore IX, FIX <1%) senza inibitori del fattore IX.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere avviato sotto la supervisione di un medico/operatore sanitario esperto nel trattamento dell'emofilia. Il trattamento deve essere avviato in un intervallo privo di sanguinamenti.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia

La dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo pari o superiore a 35 kg è una dose iniziale da 300 mg somministrata per iniezione sottocutanea e seguita da un'iniezione sottocutanea di 150 mg una volta a settimana a una qualsiasi ora del giorno.

Durata della terapia

Hympavzi è utilizzato per la profilassi a lungo termine.

Adeguamenti della dose durante il trattamento

Nei pazienti con peso corporeo ≥50 kg può essere preso in considerazione un aumento della dose settimanale a 300 mg per iniezione sottocutanea, se il controllo degli eventi emorragici è giudicato inadeguato dal medico/dall'operatore sanitario. La dose settimanale massima di 300 mg non deve essere superata.

Dose dimenticata

Se viene dimentica una dose, quest'ultima deve essere somministrata non appena possibile prima del giorno previsto per la dose successiva, dopodiché si deve riprendere lo schema di somministrazione settimanale.

Se sono trascorsi più di 13 giorni tra l'ultima dose regolarmente somministrata e la dose dimenticata, deve essere somministrata una nuova dose iniziale da 300 mg per iniezione sottocutanea. Successivamente, deve essere ripreso il regime di trattamento abituale con 150 mg somministrati per iniezione sottocutanea una volta a settimana.

Passaggio a Hympavzi

Passaggio da una terapia profilattica sostitutiva a base di fattori a Hympavzi

Prima di iniziare il trattamento con Hympavzi, i pazienti devono interrompere il trattamento con concentrati di fattori della coagulazione (concentrati di fattore VIII o fattore IX). Il trattamento con Hympavzi può essere avviato in qualsiasi momento dopo aver interrotto i concentrati di fattori della coagulazione.

Passaggio da medicamenti per l'emofilia non a base di fattori a Hympavzi

Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici che fungano da guida per il passaggio dei pazienti da medicamenti non a base di fattori a Hympavzi. Sebbene non sia stato testato un periodo di washout, un possibile approccio potrebbe essere quello di rispettare un adeguato periodo di washout per il principio attivo precedente a seconda dell'emivita indicata nell'informazione professionale omologata (almeno 5 emivite) prima di avviare il trattamento con Hympavzi. Durante il passaggio da altri medicamenti per l'emofilia non a base di fattori a Hympavzi potrebbe essere necessario un trattamento aggiuntivo con concentrati di fattori della coagulazione a sostegno dell'effetto emostatico.

Istruzioni posologiche speciali

Indicazioni per l'uso insieme a trattamenti contro i sanguinamenti intra-terapeutici

Non devono essere utilizzate dosi aggiuntive di Hympavzi per trattare i sanguinamenti intra-terapeutici.

Per il trattamento dei sanguinamenti intra-terapeutici, i pazienti che ricevono Hympavzi possono ricevere preparati a base di fattore VIII e fattore IX. I medici/gli operatori sanitari devono stabilire con tutti i pazienti e/o i caregiver la dose e lo schema posologico dei concentrati di fattori della coagulazione da utilizzare in caso di necessità insieme alla profilassi con Hympavzi, incluso il fatto che il concentrato di fattori della coagulazione debba essere usato alla dose minima efficace (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Consultare l'informazione professionale del concentrato di fattori di coagulazione utilizzato.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono consigliati adeguamenti della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (cfr. «Farmacocinetica»). Marstacimab non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o grave.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono consigliati adeguamenti della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (cfr. «Farmacocinetica»). Marstacimab non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità renale moderato o grave.

Pazienti anziani

Non sono consigliati adeguamenti della dose nei pazienti di età superiore a 65 anni. Sui pazienti di età superiore a 65 anni sono disponibili solo dati limitati.

Bambini e adolescenti

Hympavzi non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 1 anno a causa di possibili rischi per la sicurezza. La sicurezza e l'efficacia di Hympavzi nei pazienti pediatrici <12 anni finora non sono state dimostrate. La sicurezza e l'efficacia di Hympavzi negli adolescenti con peso corporeo <35 kg finora non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati.

Gestione nel contesto perioperatorio

La sicurezza e l'efficacia di Hympavzi non sono state formalmente testate nel contesto chirurgico. Negli studi clinici, i pazienti sono stati sottoposti a interventi chirurgici minori senza interrompere la profilassi con Hympavzi.

Per gli interventi chirurgici maggiori si raccomanda di interrompere la terapia con Hympavzi 6-12 giorni prima dell'intervento, di avviare una terapia con un concentrato di fattori della coagulazione secondo gli standard di cura locali e di adottare misure per minimizzare il rischio di trombosi venosa, che può essere più elevato nel periodo perioperatorio. Per istruzioni sul dosaggio nei pazienti emofilici che si sottopongono a un intervento chirurgico maggiore, consultare l'informazione professionale del concentrato di fattori della coagulazione. Quando si riprende il trattamento con Hympavzi, si deve tenere conto delle condizioni cliniche generali del paziente, inclusa la presenza di fattori di rischio tromboembolico post-operatori, l'uso di altri agenti emostatici e di ulteriori medicamenti concomitanti (cfr. sopra «Dose dimenticata»).

Trattamento di pazienti con malattia acuta grave

Nelle malattie acute gravi con aumentata espressione del fattore tissutale, come ad es. infezioni, sepsi e lesioni da schiacciamento, il potenziamento della risposta infiammatoria attraverso l'inibizione concomitante dell'inibitore della via del fattore tissutale (Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI) potrebbe costituire un rischio per lo sviluppo di effetti collaterali, in particolare di trombosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono disponibili esperienze limitate sull'uso di Hympavzi in pazienti con malattia acuta grave. Tra i motivi a favore di un'interruzione temporanea del trattamento con Hympavzi vi è l'insorgenza di una malattia acuta grave (ad es. infezione grave, sepsi, trauma) durante la quale può verificarsi un'aumentata attivazione della coagulazione che, secondo il giudizio del medico/dell'operatore sanitario, potrebbe aumentare i rischi associati alla somministrazione di Hympavzi. Il trattamento della malattia acuta grave deve avvenire in conformità con lo standard di cura locale e il proseguimento del trattamento con Hympavzi in questa situazione deve essere ponderato rispetto ai potenziali rischi ad esso associati. Quando si utilizza marstacimab, in questi pazienti può essere giustificato un ulteriore monitoraggio per gli eventuali effetti collaterali e lo sviluppo di tromboembolia. Hympavzi deve essere temporaneamente interrotto se si manifestano sintomi clinici o se emergono risultati di imaging e/o di laboratorio indicativi di eventi trombotici, che dovranno essere trattati come clinicamente indicato. La terapia con Hympavzi potrà essere ripresa non appena il paziente, secondo il giudizio dell'operatore sanitario, si sarà ristabilito dal punto di vista clinico (cfr. sopra «Dose dimenticata»).

Modo di somministrazione

Hympavzi è destinato esclusivamente all'iniezione sottocutanea.

Hympavzi deve essere utilizzato sotto la guida di un medico/operatore sanitario. Dopo un'adeguata istruzione sulla tecnica di somministrazione delle iniezioni sottocutanee, Hympavzi può essere somministrato dal paziente stesso o dal caregiver, se il medico/l'operatore sanitario lo ritiene opportuno.

Prima della somministrazione sottocutanea, Hympavzi può essere rimosso dal frigorifero e lasciato riscaldare a temperatura ambiente nella scatola originale per circa 15-30 minuti, al riparo dalla luce solare diretta. Il medicamento non deve essere riscaldato utilizzando una fonte di calore come acqua calda o microonde. Dopo aver rimosso Hympavzi dal frigorifero, Hympavzi deve essere utilizzato entro 7 giorni o eliminato (cfr. «Altre indicazioni»).

Hympavzi deve essere somministrato una volta a settimana per iniezione sottocutanea a una qualsiasi ora del giorno. Le sedi di iniezione raccomandate sono l'addome e la coscia. Se necessario, è possibile utilizzare anche altre sedi. La somministrazione di Hympavzi nei glutei deve essere effettuata esclusivamente da un caregiver o da un operatore sanitario.

Per somministrare la dose iniziale da 300 mg è necessario selezionare due sedi di iniezione diverse in cui effettuare le due iniezioni da 150 mg di Hympavzi.

Si raccomanda di selezionare una sede di iniezione diversa per ogni iniezione. Hympavzi non deve essere somministrato in corrispondenza di ossa, ematomi, pelle arrossata, sensibile o indurita né in cicatrici o smagliature. L'iniezione di Hympavzi non deve essere effettuata in una vena o in un muscolo.

Durante il trattamento con Hympavzi è preferibile effettuare l'iniezione di altri medicamenti per uso sottocutaneo in zone del corpo diverse.

Istruzioni dettagliate sulla somministrazione sono disponibili nel paragrafo «Istruzioni per l'uso» dell'informazione destinata ai pazienti.

Controindicazioni

Ipersensibilità a marstacimab o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Eventi tromboembolici

La rimozione dell'inibizione del TFPI può aumentare il potenziale di coagulazione di un paziente e incrementare il rischio multifattoriale individuale di eventi tromboembolici. In studi clinici con Hympavzi sono stati osservati eventi tromboembolici, tra cui un evento che ha portato a tromboembolia (cfr. «Effetti indesiderati»). I seguenti pazienti potrebbero essere maggiormente a rischio di eventi tromboembolici con l'uso di questo medicamento:

·pazienti con anamnesi di malattia coronarica, trombosi venosa o arteriosa o malattia ischemica.

·pazienti con fattori di rischio noti per le tromboembolie, che includono (ma non si limitano a) malattie genetiche protrombotiche (ad es. mutazione genetica del fattore V Leiden), pazienti immobilizzati per periodi prolungati, obesità e fumo.

·pazienti che attualmente presentano una malattia acuta grave con aumentata espressione del fattore tissutale (ad es. infezioni gravi, sepsi, traumi, lesioni da schiacciamento, cancro).

Hympavzi non è stato studiato in pazienti con anamnesi di precedenti eventi tromboembolici (cfr. «Proprietà/effetti») e le esperienze in pazienti con malattia acuta severa sono disponibili solo in misura limitata.

L'uso dei medicamenti anti-TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) è stato associato allo sviluppo di complicanze tromboemboliche in pazienti trattati con ulteriori agenti emostatici a breve distanza. Qualora gli esami diagnostici dovessero suggerire l'insorgenza di una tromboembolia, la profilassi con Hympavzi deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento come clinicamente indicato.

I preparati a base di fattore VIII e fattore IX sono stati utilizzati in modo sicuro per il trattamento di sanguinamenti intra-terapeutici nei pazienti che ricevevano Hympavzi. Se la somministrazione di preparati a base di fattore VIII o fattore IX è indicata in un paziente in terapia profilattica con Hympavzi, si raccomanda di utilizzare la dose minima efficace del preparato a base di fattore VIII o fattore IX secondo quanto indicato nell'informazione professionale del medicamento.

Quando si usa Hympavzi in pazienti con fattori di rischio noti per eventi tromboembolici, è necessario ponderare i benefici e i rischi del trattamento. I pazienti a rischio devono essere monitorati per individuare i segni precoci di trombosi e devono essere istituite misure preventive per la tromboembolia in conformità con le raccomandazioni attuali e lo standard di cura pertinente.

Reazioni da ipersensibilità

Nei pazienti trattati con Hympavzi si sono manifestate reazioni cutanee come eruzione cutanea e prurito, che possono suggerire un'ipersensibilità al medicamento (cfr. «Effetti indesiderati»). Se i pazienti trattati con Hympavzi sviluppano una reazione da ipersensibilità grave, si devono istruire i pazienti a interrompere il trattamento con Hympavzi e recarsi immediatamente al pronto soccorso.

Effetti di marstacimab sui test di coagulazione

La terapia con Hympavzi non mostra alcuna interferenza clinicamente significativa con i test standard di coagulazione, inclusi il tempo di tromboplastina parziale attivata (activated partial thromboplastin time, aPTT) e il tempo di protrombina (prothrombin time, PT).

Contenuto di polisorbato

Questo medicamento contiene polisorbato 80. Il polisorbato 80 può causare reazioni da ipersensibilità.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per penna preriempita, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi clinici di interazione con marstacimab.

Si prevede che marstacimab, in quanto anticorpo monoclonale (mAb), venga eliminato attraverso le vie metaboliche cataboliche previa endocitosi da parte del sistema fagocitario mononucleato. Poiché l'eliminazione dei mAb non avviene tramite vie metaboliche non cataboliche, ad es. attraverso enzimi del metabolismo epatico (ossia gli enzimi del citocromo P450), o attraverso trasportatori di farmaci a basso peso molecolare renali/epatici, sono improbabili le interazioni farmacocinetiche con farmaci somministrati in concomitanza che vengono eliminati attraverso tali vie metaboliche. Non si prevedono nemmeno effetti indiretti di un medicamento biologico come marstacimab sull'espressione degli enzimi del citocromo P450.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile che ricevono Hympavzi devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante la terapia e per almeno dodici settimane dopo l'interruzione del trattamento con Hympavzi (cfr. «Farmacocinetica»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di marstacimab nelle donne in gravidanza. Non sono stati effettuati studi sperimentali sugli animali con marstacimab. L'uso di Hympavzi durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi non è consigliato. Hympavzi deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre supera il rischio per il feto, tenendo conto che durante la gravidanza e dopo il parto il rischio di trombosi è maggiore e che diverse complicanze gravidiche sono correlate ad un aumento del rischio di coagulazione intravascolare disseminata (CID).

Allattamento

Non è noto se marstacimab sia escreto nel latte materno. Non sono stati condotti studi durante l'allattamento, né nell'essere umano né negli animali. È noto che le IgG umane sono presenti nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il neonato allattato. Occorre decidere se interrompere l'allattamento o se rinunciare al trattamento con Hympavzi, tenendo conto sia dei benefici dell'allattamento per il bambino sia dei benefici della terapia per la donna.

Fertilità

L'effetto di marstacimab sulla fertilità nell'essere umano non è stato esaminato. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato alcuna compromissione della fertilità maschile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Hympavzi non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati dopo il trattamento con Hympavzi sono state le reazioni nella sede di iniezione (11.2%).

Elenco degli effetti indesiderati

I dati di sicurezza si basano sui dati aggregati dello studio di fase 3 per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia (BASIS) e del relativo studio di estensione in aperto (OLE) ancora in corso. Lo studio multicentrico di fase 3 è stato condotto in pazienti adolescenti e adulti con emofilia A o B grave (attività dei fattori della coagulazione <1%) senza inibitori di età compresa tra 12 e <75 anni e ha valutato una terapia a base di fattori rispetto alla profilassi con Hympavzi (cfr. «Proprietà/effetti»). I dati dello studio di fase 3 con una fase di trattamento attivo di 12 mesi si basano sull'esposizione di 116 pazienti di sesso maschile con emofilia A o B senza inibitori trattati con Hympavzi una volta a settimana. Di questi, 97 (83.6%) pazienti erano adulti (età pari o superiore a 18 anni) e 19 (16.4%) erano adolescenti (da 12 anni a <18 anni). In totale, 87 dei 116 pazienti che avevano completato il periodo di trattamento di 12 mesi sono stati successivamente arruolati nello studio OLE. La durata mediana dell'esposizione è stata di 518.5 giorni (intervallo 28-847 giorni).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati del medicamento che si sono verificati nei pazienti durante la profilassi con Hympavzi. Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica (SOC) e la categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Non comune: trombosi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito.

Non comune: eruzione cutanea.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni in sede di iniezione (11.2%, inclusi lividi in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, edema in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione).

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Eventi tromboembolici

Un paziente con emofilia A ha sviluppato una trombosi venosa profonda dopo circa 3 anni di esposizione a Hympavzi; il trattamento con Hympavzi è stato interrotto ed è stato somministrato un anticoagulante.

Un partecipante sano ha sviluppato una trombosi venosa profonda e un'embolia polmonare 9 giorni dopo aver ricevuto una dose singola di Hympavzi da 300 mg e circa 4 settimane dopo aver ricevuto una seconda dose di un vaccino COVID-19 a vettore. Il partecipante ha ricevuto una terapia anticoagulante, gli effetti collaterali si sono risolti e il partecipante si è ritirato dallo studio in via definitiva.

Reazioni in sede di iniezione

In totale, 13 (11.2%) dei pazienti trattati con Hympavzi hanno riportato reazioni in sede di iniezione. La maggior parte delle reazioni in sede di iniezione osservate negli studi clinici con Hympavzi sono state di natura transitoria e di gravità da lieve a moderata. La comparsa di reazioni in sede di iniezione non ha portato a un adeguamento della dose o a un'interruzione del medicamento. Le reazioni in sede di iniezione comprendono lividi in sede di iniezione, eritemi in sede di iniezione, ematomi in sede di iniezione, indurimenti in sede di iniezione, edemi in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione e tumefazione in sede di iniezione.

Eruzione cutanea

Un (0.9%) paziente nel gruppo senza inibitori ha riportato un'eruzione cutanea non grave (grado 1).

Nel gruppo con inibitori di uno studio clinico ancora in corso in cui vengono trattati con Hympavzi 35 pazienti emofilici con inibitori, un paziente (2.9%) con emofilia B grave e anamnesi di reazioni allergiche a preparati a base di fattore IX esogeno ha sviluppato una grave eruzione cutanea circa 9 mesi dopo il trattamento. Il paziente ha dovuto assumere corticosteroidi orali per un periodo prolungato fino alla risoluzione dei sintomi e il trattamento con marstacimab è stato interrotto.

Popolazione pediatrica

Nella popolazione pediatrica studiata sono stati inclusi in totale 19 pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e <18 anni). Nel complesso, il profilo di sicurezza di Hympavzi è risultato simile negli adolescenti e negli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono state studiate dosi di marstacimab >600 mg somministrate in un periodo di 6 giorni (144 ore).

In una piccola percentuale di pazienti adulti con peso corporeo ≥50 kg trattati con marstacimab alla posologia di 450 mg una volta a settimana per iniezione sottocutanea per un massimo di 3 mesi in studi di fase iniziale non si sono verificati eventi indesiderati gravi. Tuttavia, si è trattato di un gruppo ristretto e gli effetti di esposizioni elevate per periodi di tempo più lunghi non sono noti. La somministrazione di dosi più elevate di quelle raccomandate può provocare ipercoagulabilità.

I pazienti che hanno accidentalmente ricevuto una dose eccessiva devono contattare immediatamente il proprio medico ed essere attentamente monitorati. In caso di sovradosaggio, è necessario monitorare il paziente per eventuali segni o sintomi di effetti collaterali e/o ipercoagulabilità e avviare immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.

Bambini e adolescenti

Non sono state studiate dosi superiori a 150 mg a settimana in adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con peso <50 kg. Non è stato riportato alcun caso di sovradosaggio nella popolazione pediatrica. Le procedure sopra descritte valgono anche per trattare il sovradosaggio nella popolazione pediatrica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BX11

Meccanismo d'azione

Marstacimab è un anticorpo monoclonale umano IgG1 diretto contro il dominio Kunitz 2 (K2) del TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor), l'inibitore principale della cascata della coagulazione per via estrinseca. Il TFPI si lega inizialmente al fattore Xa e ne inibisce il centro attivo tramite il suo secondo dominio inibitore Kunitz (K2). L'azione di marstacimab nel neutralizzare l'attività inibitoria del TFPI può servire a rinforzare la via estrinseca e a bypassare i deficit nella via intrinseca della coagulazione, aumentando la disponibilità di fattore Xa libero per incrementare la formazione di trombina e promuovere l'emostasi.

Farmacodinamica

In linea con il suo meccanismo anti-TFPI, la somministrazione di marstacimab a pazienti emofilici provoca un aumento dei biomarcatori a valle della produzione di trombina, come i frammenti 1+2 di protrombina, il picco di trombina e il D-dimero. Si osserva un aumento del TFPI totale coerente con il legame del TFPI libero a marstacimab, cosa che determina un'eliminazione ritardata del TFPI legato a marstacimab, dal momento che marstacimab ha un'emivita molto più lunga del TFPI. Queste variazioni sono risultate reversibili dopo l'interruzione del trattamento. La terapia con marstacimab non ha evidenziato alterazioni clinicamente significative nei test standard di coagulazione, ossia del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) e del tempo di protrombina (PT).

Efficacia clinica

Studi clinici in pazienti adulti e adolescenti con emofilia A senza inibitori del FVIII o emofilia B senza inibitori del FIX

Pazienti (età ≥12 anni e peso corporeo ≥35 kg) con emofilia A senza inibitori ed emofilia B senza inibitori (Studio B7841005/BASIS)

Lo studio cardine di fase 3 era uno studio multicentrico, a braccio singolo, crossover, in aperto, condotto con 116 pazienti adulti e adolescenti di sesso maschile (di età ≥12 anni e peso corporeo ≥35 kg) affetti da emofilia A grave senza inibitori del FVIII o emofilia B grave senza inibitori del FIX che avevano precedentemente ricevuto una terapia al bisogno (n = 33) o profilattica (n = 83) con preparati a base di FVIII o FIX. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti precedentemente trattati o in corso di trattamento per malattia coronarica, trombosi venosa o arteriosa o malattia ischemica in corso o pregresse.

La popolazione in studio era caratterizzata da un fenotipo emorragico grave. Nella fase osservazionale, i tassi annualizzati di sanguinamento (Annualized Bleeding Rates, ABR) medi prima del passaggio alla profilassi settimanale con Hympavzi erano pari a 38.00 e 7.85 rispettivamente nelle coorti della somministrazione al bisogno e della profilassi. Tutti (100%) i pazienti nella coorte della somministrazione al bisogno presentavano sanguinamenti in una o più articolazioni bersaglio all'inizio dello studio e il 36% presentava sanguinamenti in 3 o più articolazioni bersaglio all'inizio dello studio. Nella coorte della profilassi di routine, il 56.6% dei pazienti presentava sanguinamenti in una o più articolazioni bersaglio all'inizio dello studio e il 15.7% presentava sanguinamenti in 3 o più articolazioni bersaglio all'inizio dello studio.

Dopo una fase osservazionale di 6 mesi, in cui i pazienti hanno ricevuto un trattamento sostitutivo a base di fattori come terapia al bisogno o profilassi di routine, ai pazienti è stato somministrato Hympavzi a una dose iniziale di 300 mg seguita da dosi di mantenimento di Hympavzi da 150 mg una volta a settimana per 12 mesi. Per i pazienti con peso corporeo ≥50 kg che manifestavano 2 o più sanguinamenti intra-terapeutici era consentito un aumento della dose di Hympavzi a 300 mg una volta a settimana dopo 6 mesi. In quattordici (12.1%) dei 116 pazienti che avevano ricevuto Hympavzi per almeno 6 mesi è stata aumentata la dose di mantenimento.

L'età media in tutti i gruppi di trattamento era di 32.4 anni (minima 13, massima 66); il 16.4% dei pazienti aveva un'età compresa tra 12 e <18 anni e l'83.6% dei pazienti aveva un'età ≥18 anni; il 100% dei pazienti era di sesso maschile. In questo studio, il 48.3% dei pazienti era caucasico, il 50.0% asiatico, lo 0.9% nero o afroamericano e per lo 0.9% non erano disponibili informazioni sull'origine etnica; il 10.3% dei pazienti era ispanico o latino-americano. In nessun paziente sono stati rilevati inibitori (78.4% emofilia A, 21.6% emofilia B).

L'obiettivo primario di efficacia dello studio era il confronto tra la profilassi con Hympavzi durante la fase di trattamento attivo e la profilassi di routine a base di fattori della coagulazione nella fase osservazionale, misurata sulla base dell'ABR dei sanguinamenti trattati. Altri importanti obiettivi di efficacia dello studio erano la valutazione della profilassi con Hympavzi rispetto alla profilassi di routine con una terapia a base di fattori, misurata sulla base del numero di sanguinamenti spontanei, sanguinamenti articolari, sanguinamenti in articolazioni bersaglio e sanguinamenti totali, nonché la valutazione della qualità della vita correlata alla salute (Health-Related Quality of Life [HRQoL]) dei pazienti.

La Tabella 1 mostra i risultati di efficacia della profilassi con Hympavzi rispetto alla profilassi di routine a base di fattori. La non inferiorità e la superiorità di Hympavzi rispetto alla profilassi di routine a base di fattori sono state dimostrate sulla base dell'ABR dei sanguinamenti trattati.

Tabella 1. Confronto dell'ABR nella profilassi con Hympavzi rispetto a una precedente profilassi di routine con un preparato a base di fattori in pazienti ≥12 anni senza inibitori del fattore VIII o del fattore IX

In un'analisi complementare, Hympavzi si è dimostrato superiore anche alla terapia al bisogno a base di fattori in termini di numero di sanguinamenti, sanguinamenti spontanei, sanguinamenti articolari, sanguinamenti globali e sanguinamenti in articolazioni bersaglio trattati.

Analisi ad interim dello Studio B7841007

Nella fase di estensione in aperto dello studio cardine di fase 3, 87 pazienti hanno ricevuto marstacimab alle dosi stabilite durante la partecipazione allo Studio B7841005 (ossia 150 mg o 300 mg a settimana per via sottocutanea) per un massimo di 16 mesi aggiuntivi (in media 7 mesi), durante i quali marstacimab ha dimostrato di mantenere l'efficacia a lungo termine (>12 mesi) senza che venissero identificati nuovi segnali di sicurezza.

Sono state condotte analisi descrittive per valutare la profilassi con Hympavzi nel tempo. La media basata su modello e altri riepiloghi descrittivi per l'ABR dei sanguinamenti trattati sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2: Tasso di sanguinamento annuale nella profilassi con Hympavzi nel tempo in pazienti ≥12 anni senza inibitori del fattore VIII o del fattore IX

Immunogenicità

Come avviene con tutte le proteine terapeutiche, anche i pazienti trattati con marstacimab potrebbero sviluppare una risposta immunitaria. L'individuazione di anticorpi anti-farmaco (ADA) dipende in gran parte dalla sensibilità e dalla specificità del saggio. I diversi metodi di analisi non consentono di confrontare in modo significativo l'incidenza degli ADA negli studi descritti di seguito con l'incidenza degli ADA in altri studi, inclusi quelli con marstacimab.

Durante il periodo di trattamento di 12 mesi dello studio cardine di fase 3 B7841005, 23 dei 116 pazienti (19.8%) trattati con marstacimab e valutabili per ADA hanno sviluppato ADA. Gli ADA sono risultati transitori nel 61% (14/23) e persistenti nel 39% (9/23) dei pazienti ADA-positivi, vale a dire che la maggior parte dei pazienti ha evidenziato un profilo ADA transitorio. In 22/23 (95.7%) pazienti i titoli ADA si sono normalizzati entro la fine dello studio. Tra i pazienti valutabili per ADA e trattati con marstacimab, 6/116 (5.2%) hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti (Neutralizing Antibodies, NAb). Questi anticorpi sono risultati transitori in tutti i pazienti e alla fine dello studio nessun paziente è risultato positivo per i NAb. Nel corso del periodo di trattamento di 12 mesi non sono stati osservati effetti clinicamente significativi degli ADA, inclusi i NAb, sulla farmacocinetica, la farmacodinamica, la sicurezza o l'efficacia di marstacimab. Nel complesso, il profilo di sicurezza di marstacimab nei pazienti con ADA (inclusi i NAb) è risultato comparabile a quello dei pazienti senza ADA.

Nello studio di estensione di fase 3 in aperto, solo uno dei 44 pazienti valutabili per ADA che avevano ricevuto marstacimab per almeno 6 mesi è risultato persistentemente positivo per gli ADA.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di marstacimab è stata determinata mediante un'analisi non compartimentale condotta in partecipanti sani e pazienti con emofilia A e B, nonché mediante un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta sui dati di 213 partecipanti (150 pazienti emofilici e 63 partecipanti sani) che hanno ricevuto marstacimab una volta a settimana per via sottocutanea (da 30 mg a 450 mg) o per via endovenosa (da 150 mg a 440 mg).

Con l'esposizione sistemica a marstacimab, il medicamento ha mostrato una farmacocinetica non lineare, determinata sulla base dell'AUC e della C_max, che sono aumentate in modo più che proporzionale alla dose. Questa farmacocinetica non lineare è dovuta a una disposizione del medicamento mediata dal bersaglio (Target-Mediated Drug Disposition, TMDD) e all'eliminazione non lineare concentrazione-dipendente di marstacimab, che si manifesta quando marstacimab si lega al TFPI endoteliale.

Il rapporto medio di accumulo per marstacimab allo stato stazionario è stato di circa 4-5 rispetto all'esposizione raggiunta con la prima dose dopo la somministrazione sottocutanea di 150 mg e 300 mg una volta a settimana. Si prevede che le concentrazioni di marstacimab allo stato stazionario vengano raggiunte entro circa 60 giorni, ossia dopo l'8^a o la 9^a dose sottocutanea quando somministrato una volta a settimana. Le medie di popolazione stimate per la C_min,ss, C_max,ss e C_avg,ss di marstacimab 150 mg una volta a settimana per via sottocutanea negli adulti e negli adolescenti sono riportate nella Tabella 3.

Tabella 3: Concentrazioni plasmatiche di marstacimab allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea di 150 mg una volta a settimana (con una dose iniziale di 300 mg per via sottocutanea)

Assorbimento

Dopo ripetute somministrazioni sottocutanee di marstacimab a pazienti emofilici, il tempo mediano alla concentrazione plasmatica massima T_max variava da 23 a 59 ore. La biodisponibilità di marstacimab dopo la somministrazione sottocutanea è stata stimata a circa il 71% sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione. Non sono state osservate differenze rilevanti circa la biodisponibilità di marstacimab con la somministrazione nel braccio, nelle cosce e nell'addome. Altre sedi di somministrazione, come ad esempio i glutei, non sono state esaminate nel modello di farmacocinetica di popolazione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di marstacimab allo stato stazionario nei pazienti emofilici è stato di 8.6 l sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione.

Metabolismo

Non sono stati effettuati studi sul metabolismo di marstacimab. Analogamente a quanto avviene con altri anticorpi monoclonali terapeutici, si presume che marstacimab venga catabolizzato per proteolisi.

Eliminazione

Dato il peso molecolare, si presume che marstacimab non venga eliminato per via renale. È prevedibile che, dopo l'assorbimento, marstacimab venga eliminato principalmente tramite catabolismo proteolitico, in modo simile ad altri mAb terapeutici. Inoltre, sulla base della TMDD, si prevede che marstacimab venga eliminato anche attraverso una clearance mediata dal bersaglio grazie alla formazione di un complesso marstacimab/TFPI. Marstacimab viene eliminato attraverso meccanismi lineari e non lineari. A seguito di iniezioni sottocutanee multiple e sulla base di un'analisi PK di popolazione, la clearance lineare era pari a circa 0.019 l/h. L'emivita effettiva media di marstacimab allo stato stazionario è stata stimata a circa 16-18 giorni, sia per gli adulti sia per gli adolescenti e in tutti i gruppi di dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Peso corporeo, fascia di età, appartenenza etnia e tipo di emofilia

Il peso corporeo costituisce una covariata per descrivere la farmacocinetica di marstacimab. Nell'analisi PK di popolazione, il valore calcolato per l'AUC_ss di marstacimab è risultato in media 2.4 volte più alto nei pazienti con peso di 44.9 kg (5° percentile della popolazione valutata) e in media 0.34 volte più basso nei pazienti con peso di 95.1 kg (95° percentile della popolazione valutata) rispetto alle AUC_ss medie osservate con un peso medio.

La clearance di marstacimab (CL/F) negli adolescenti (di età compresa tra 12 e <18 anni) è risultata inferiore del 29% rispetto agli adulti (età pari o superiore a 18 anni), il che è dovuto essenzialmente a differenze di peso. Le differenze nella CL/F aggiustata per il peso sono minime (3%). L'AUC_ss è circa 2.5 volte superiore negli adolescenti rispetto agli adulti.

L'origine etnica (asiatica vs non asiatica) e il tipo di emofilia non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di marstacimab nella popolazione di pazienti.

Il numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni negli studi clinici non è stato sufficiente per stabilire se vi siano differenze in termini di esposizione.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi clinici per valutare gli effetti di un disturbo della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di marstacimab, in quanto questo non è generalmente considerato clinicamente rilevante per i mAb.

Tutti i pazienti con emofilia A e B negli studi clinici presentavano una funzionalità epatica normale (n = 135; bilirubina totale e AST ≤ULN) o un disturbo della funzionalità epatica lieve (n = 15; bilirubina totale da 1 volta a ≤1.5 volte l'ULN o AST >ULN). Un disturbo della funzionalità epatica lieve non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di marstacimab. Non sono disponibili dati sull'uso di marstacimab in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o grave.

Disfunzioni renali

La clearance renale non è considerata rilevante per l'eliminazione dei mAb, considerate le loro grandi dimensioni e la filtrazione glomerulare inefficiente. Non sono stati condotti studi clinici per valutare gli effetti di un disturbo della funzionalità renale sulla PK di marstacimab.

Tutti i pazienti con emofilia A e B dell'analisi farmacocinetica di popolazione presentavano una funzionalità renale normale (n = 129; eGFR ≥90 ml/min/1.73 m²) o un disturbo della funzionalità renale lieve (n = 21; eGFR da 60 a 89 ml/min/1.73 m²). Un disturbo della funzionalità renale lieve non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di marstacimab. Non sono disponibili dati sull'uso di marstacimab in pazienti con disturbo della funzionalità renale moderato o grave.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi su tossicità per somministrazione ripetuta (inclusi gli endpoint di farmacologia di sicurezza) e fertilità maschile non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Non sono stati condotti studi per valutare la genotossicità, la cancerogenicità e la tossicità per lo sviluppo embrio-fetale di marstacimab.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Non agitare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento può essere rimosso dal frigorifero e conservato nella sua confezione originale per un unico periodo massimo di 7 giorni a temperatura ambiente (fino a 30 °C). Una volta rimosso, il medicamento non deve essere riposto in frigorifero. Prima della fine di questo periodo di conservazione a temperatura ambiente, il medicamento deve essere utilizzato o eliminato.

Indicazioni per la manipolazione

Il prodotto è esclusivamente monouso.

Non agitare.

Per un'iniezione più confortevole, il prodotto può essere portato a temperatura ambiente nella scatola originale al riparo dalla luce solare diretta per 15-30 minuti.

Ispezionare visivamente la soluzione prima dell'uso. Hympavzi è una soluzione limpida e da incolore a giallo chiaro. Non utilizzare se il medicamento è torbido, giallo scuro o contiene scaglie o particelle.

Istruzioni complete circa la preparazione e la somministrazione del prodotto sono disponibili nel paragrafo «Istruzioni per l'uso» dell'informazione destinata ai pazienti.

Hympavzi non contiene conservanti. Pertanto, le quantità non utilizzate devono essere smaltite.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le disposizioni nazionali.

Numero dell'omologazione

69556 (Swissmedic).

Confezioni

Confezione con 1 penna preriempita da 150 mg/1 ml [A].

Ogni scatola contiene una penna preriempita monodose. La siringa contenuta nella penna è in vetro (di tipo I) con un tappo dello stantuffo (elastomero clorobutilico) e un ago fisso in acciaio inossidabile da 27 Gauge, ½ pollice, con protezione dell'ago (elastomero termoplastico).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Novembre 2024.

LLD V003