AIPS - Recherche individuelle

▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Voxzogo^®, poudre et solvant pour solution injectable

Composition

Principes actifs

Vosoritide (produit à partir de cellules E. coli génétiquement modifiées).

Excipients

Poudre: Acide citrique monohydraté (E 330), citrate de sodium dihydraté (E 331), tréhalose dihydraté, mannitol (E 421), méthionine, polysorbate 80 (E 433).

Solvant: Eau pour préparations injectables.

Voxzogo 0.4 mg contient au maximum 0.02 mg de sodium par flacon.

Voxzogo 0.56 mg contient au maximum 0.04 mg de sodium par flacon.

Voxzogo 1.2 mg contient au maximum 0.03 mg de sodium par flacon.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour solution injectable.

La poudre est blanche à jaune et le solvant est limpide et incolore.

Voxzogo 0.4 mg: Chaque flacon de poudre contient 0.4 mg de vosoritide.

Concentration après reconstitution: 0.8 mg/ml.

Voxzogo 0.56 mg: Chaque flacon de poudre contient 0.56 mg de vosoritide.

Concentration après reconstitution: 0.8 mg/ml.

Voxzogo 1.2 mg: Chaque flacon de poudre contient 1.2 mg de vosoritide.

Concentration après reconstitution: 2 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Voxzogo est utilisé pour le traitement de l'achondroplasie chez les patients âgés de 4 mois et plus dont les jonctions épiphysaires ne sont pas encore fermées.

Le diagnostic d'achondroplasie doit être confirmé par des tests génétiques appropriés.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par vosoritide doit être initié et dirigé par un(e) médecin(e) dûment qualifié(e) dans le diagnostic et le traitement de l'achondroplasie.

Mode d'administration

Voxzogo est destiné à être administré par voie sous-cutanée. Ce médicament doit être administré dans les 3 heures suivant sa reconstitution (pour la reconstitution, voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation»).

Les patients doivent avoir bu suffisamment au moment de l'injection. Il est recommandé que le patient consomme une quantité suffisante de liquide (par ex. eau, lait, jus, etc.) et une petite collation environ 30 minutes avant l'injection. De cette manière, la probabilité d'une chute symptomatique de la pression artérielle est réduite (voir «Mises en garde et précautions», «Effets sur la pression artérielle»).

Voxzogo doit être injecté au centre de la face antérieure des cuisses, dans la partie inférieure de l'abdomen (à l'exception d'une zone de 5 cm directement autour du nombril), dans la partie supérieure des fesses ou dans la face postérieure des bras. Voxzogo ne doit pas être injecté à des endroits qui sont rouges, enflés ou indurés.

Le site d'injection doit être changé tous les jours.

Si possible, ce médicament doit être injecté à peu près à la même heure chaque jour.

Avant que les patients ou leurs soignants ne procèdent eux-mêmes aux injections de Voxzogo, ils doivent être formés par un professionnel de la santé

à la préparation correcte de la solution injectable et à la technique d'injection sous-cutanée.

à reconnaître les signes éventuels d'une baisse de la pression artérielle (par ex. sensation de vertige, fatigue et/ou nausées).

de ce qu'il faut faire en cas d'hypotension symptomatique.

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie

Voxzogo est administré en injection sous-cutanée (s.c.) quotidienne. La posologie est basée sur une analyse cinétique de population (voir «Pharmacocinétique»). La dose recommandée dépend alors du poids corporel (PC) du patient et se situe approximativement entre 15 et 30 μg/kg une fois par jour, les enfants ayant le PC le plus faible recevant une dose plus élevée par kg de PC (voir tableau 1).

Les seringues pour injection sous-cutanée contenues dans l'emballage sont graduées en unités (U). 10 unités correspondent à 0.10 ml de solution reconstituée.

Tableau 1: Volume de la dose individuelle en fonction du poids corporel en unités (U)Fehler! Keine Dokumentvariable verfügbar.

Examens de contrôle

Les patients doivent être examinés régulièrement tous les 3 à 6 mois afin de surveiller leur poids corporel, leur croissance et leur développement physique. La posologie doit à chaque fois être adaptée au poids corporel actuel du patient conformément au tableau 1.

Durée du traitement

Le traitement doit être arrêté dès qu'il n'y a plus de potentiel de croissance. Cela se traduit par une vitesse de croissance < 1.5 cm/an et la fermeture des sillons épiphysaires.

Manque d'application

Si une injection a été omise, elle peut être rattrapée dans les 12 heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'heure d'application initialement prévue, la dose omise NE doit PAS être administrée à nouveau. Dans ce cas, il faut omettre la dose et ne poursuivre que le lendemain avec la dose suivante prévue.

Instructions posologiques particulières

Enfants < 4 mois

Voxzogo n'est pas autorisé chez les enfants âgés de < 4 mois. Peu de données sont disponibles pour ce groupe d'âge, de sorte qu'il n'est pas possible de procéder à une évaluation du rapport bénéfice/risque et, en particulier, de formuler des recommandations posologiques.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale

La sécurité et l'efficacité du vosoritide n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou hépatique.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Effets sur la pression artérielle

Des chutes transitoires de la pression artérielle ont été observées dans les études cliniques avec le vosoritide. La plupart de ces événements ont été asymptomatiques et se sont résolus spontanément (voir «Effets indésirables»).

Afin de réduire le risque d'une éventuelle chute de la pression artérielle et des symptômes associés (tels que sensations vertigineuses, fatigue et/ou nausées), le patient doit avoir bu suffisamment au moment de l'injection (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les patients souffrant d'une maladie cardiaque ou vasculaire cliniquement significative ainsi que les patients sous traitement antihypertenseur n'étaient pas autorisés à participer aux études.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Des études in vitro sur l'induction et l'inhibition du cytochrome P450 (CYP450) montrent que le vosoritide n'inhibe pas les CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4/5 et n'induit pas les CYP 1A2, 2B6 et 3A4/5 à des concentrations cliniquement pertinentes. D'autres études in vitro indiquent en outre que le potentiel d'interactions avec les transporteurs de médicaments OAT1, OAT3, OCT 1, OCT 2, OATP1B1, OATP1B3, MATE 1, KATE2-K, BCRP, P-gp et BSEP est faible à des concentrations cliniquement pertinentes. Dans l'ensemble, les résultats de ces études permettent de conclure que les interactions du vosoritide avec les enzymes ou les transporteurs du CYP450 sont peu probables.

Aucune autre étude d'interaction n'a été réalisée. Cependant, étant donné que le vosoritide est une protéine humaine recombinante, les interactions sont peu probables.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

A ce jour, on ne dispose d'aucune expérience ou d'une expérience très limitée concernant l'utilisation du vosoritide chez la femme enceinte. Les études animales n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la santé en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation du vosoritide doit être évitée pendant la grossesse.

Allaitement

Dans les études animales, le vosoritide est passé dans le lait (voir «Données précliniques»). Des données humaines correspondantes ne sont pas disponibles. Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne peut pas être exclu. Vosoritide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

L'influence éventuelle du vosoritide sur la fertilité n'a pas été étudiée chez l'homme. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'altération de la fertilité masculine ou féminine (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Vosoritide a une influence modérée sur la conduite de véhicules et l'aptitude à utiliser des machines. Le vosoritide peut entraîner une baisse transitoire de la pression artérielle, généralement légère. Cependant, des sensations vertigineuses, des présyncopes et des syncopes ainsi que d'autres symptômes de baisse de la pression artérielle ont été rapportés comme effets indésirables lors de l'utilisation du vosoritide. La réaction individuelle du patient doit être prise en compte. Le cas échéant, il convient de conseiller au patient de ne pas conduire de véhicule ou d'utiliser des machines pendant au moins 60 minutes après l'injection.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents liés à l'utilisation du vosoritide ont été des réactions au site d'injection (85 %), des vomissements (27 %) et une baisse de la pression artérielle (13 %). Les réactions au site d'injection étaient les suivantes: érythème, gonflement, prurit, urticaire, décoloration, induration, saignement/hématome et/ou douleur.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables par classe d'organes du système MedDRA et par fréquence, qui ont été observés chez des patients traités par le vosoritide.

Les fréquences sont ainsi définies comme très fréquentes (≥ 1/10), fréquentes (≥ 1/100, < 1/10), occasionnelles (≥ 1/1000, < 1/100), rares (≥ 1/10’000, < 1/1000) et très rares (< 1/10’000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont listés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 2: effets indésirables sous traitement par le vosoritideFehler! Keine Dokumentvariable verfügbar.

Description des effets indésirables spécifiques

Hypotension (cas symptomatiques et asymptomatiques)

Dans l'étude de phase III (étude 111-301) menée chez des patients âgés de 5 ans et plus, sur une période de traitement de 52 semaines, 13 % des patients traités par le vosoritide, contre 5 % sous placebo, ont rapporté des chutes transitoires de la pression artérielle, qui ont disparu sans intervention. Le délai médian de survenue des événements était de 31 (18 – 120) minutes, avec une résolution en 31 (5 – 90) minutes. Les événements rapportés ont été principalement constatés lors des examens de contrôle réguliers pour la surveillance des paramètres vitaux après l'administration. Un épisode symptomatique de vertiges et de vomissements a été documenté chez 2 % des patients.

Dans l'étude 111-206, chez les patients ayant commencé le traitement à un âge < 5 ans, des chutes de tension ont été observées sous vosoritide et sous placebo à une fréquence similaire (5 % vs 6 %) et avec une sévérité comparable. Tous les événements étaient transitoires, se sont résolus sans intervention et n'ont pas eu d'influence sur la poursuite du traitement par vosoritide.

Réactions au site d'injection

Chez les patients âgés de ≥ 5 ans (étude 111-301), sur une période de 52 semaines, des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 85 % des patients sous vosoritide et chez 82 % des patients sous placebo. Le nombre médian de réactions au site d'injection était de 76 versus 7.5 événements. Les réactions au site d'injection les plus fréquemment rapportées (survenues chez au moins 10 % des patients traités par le vosoritide) étaient des «réactions au site d'injection» (73 %), des érythèmes (68 %), des gonflements (38 %) et de l'urticaire (13 %). A l'exception de 2 patients chez qui des vésicules modérées ou de l'urticaire ont été rapportées au site d'injection, toutes les réactions étaient légères.

Chez les enfants âgés de < 5 ans (étude 111-206), sur une période de 52 semaines, des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 86 % des patients sous vosoritide, contre 53 % sous placebo. Dans ce groupe d'âge (< 5 ans), 271 événements médians ont été rapportés sous vosoritide, contre 44 sous placebo. Toutes les réactions au site d'injection dans ce groupe d'âge étaient légères, transitoires et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement.

Immunogénicité

Pour 131 patients ≥ 5 ans traités par 15 μg/kg/jour de vosoritide, des résultats concernant les anticorps anti-médicaments (AAM) sont disponibles sur une période allant jusqu'à 240 semaines. Des AAM ont été identifiés chez 35 % de ces patients, au plus tôt le jour 85.

Chez les 43 patients âgés de moins de 5 ans traités par vosoritide et évaluables, l'incidence des AAM était de 19 %; tous les patients traités par placebo étaient AAM-négatifs. Les AAM ont été détectés dans ce groupe d'âge au plus tôt à la semaine 26.

Les anticorps neutralisants (AcN) n'ont pas été détectés. La présence d'AAM n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité (y compris les réactions au site d'injection) du vosoritide.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses de vosoritide allant jusqu'à 30 µg/kg/jour ont été étudiées dans des essais cliniques. Deux patients ont reçu jusqu'à 45 µg/kg/jour pendant 5 semaines.

Aucun effet indésirable n'a été observé en dehors de ceux décrits dans la rubrique «Effets indésirables».

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Si un patient a utilisé une dose plus élevée que prévu, il/elle doit consulter son médecin.

Propriétés/Effets

Code ATC

M05BX07

Mécanisme d’action

Vosoritide est un peptide natriurétique humain de type C (CNP) recombinant modifié. Cet analogue peptidique de 39 acides aminés contient les 37 acides aminés C-terminaux de la séquence CNP53 humaine plus l'ajout de 2 acides aminés (Pro-Gly) pour une résistance à la dégradation par l'endopeptidase neutre (NEP), ce qui entraîne une demi-vie prolongée par rapport au CNP endogène.

Chez les patients atteints d'achondroplasie, la croissance osseuse endochondrale est régulée négativement du fait de la mutation de la fonction du récepteur 3 du facteur de croissance fibroblastique (FGFR3). La liaison du vosoritide au récepteur B des peptides natriurétiques (NPR-B) antagonise la signalisation en aval du FGFR3 en inhibant les kinases 1 et 2 régulées par des signaux extracellulaires (ERK1/2) dans la voie MAP kinase (MAPK) au niveau de la sérine/thréonine protéine kinase RAF-1 (rapidly accelerating fibrosarcoma, fibrosarcome rapidement accéléré). Par conséquent, le vosoritide, similaire au CNP, agit comme un régulateur positif de la croissance osseuse endochondrale, car il favorise la prolifération et la différenciation des chondrocytes.

Pharmacodynamique

Sous vosoritide, une augmentation dépendante de l'exposition (AUC et C_max) des concentrations de guanosine monophosphate cyclique (cGMP, un biomarqueur de l'activité NPR-B) dans l'urine et de collagène X (CXM, un biomarqueur de l'ossification endochondrale) dans le sérum a été observée par rapport à la ligne de base. L'augmentation des concentrations urinaires de GMPc a eu lieu dans les quatre premières heures suivant l'administration de la dose. La concentration moyenne de CXM dans le sérum a augmenté lors de l'administration quotidienne de la ligne de base jusqu'au jour 29. Cet effet a persisté au-delà de 24 mois de traitement.

L'activité du vosoritide, mesurée par le GMPc dans l'urine, était proche de la valeur de saturation. Parallèlement, l'augmentation maximale de l'activité du joint de croissance, indiquée par le CXM, a été atteinte à une dose de 15 μg/kg s.c. une fois par jour.

Efficacité clinique

Enfants et adolescents à partir de 5 ans

L'efficacité du vosoritide dans l'achondroplasie a été évaluée dans le cadre d'une étude randomisée 1:1, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines, menée chez n=121 patients pédiatriques présentant une mutation FGFR3 confirmée (études 111-301). Les enfants et les adolescents âgés de 5 à < 18 ans pouvaient être inclus. Les patients souffrant de maladies cardiaques ou vasculaires importantes ainsi que ceux suivant un traitement antihypertenseur médicamenteux étaient exclus de l'étude. Ont également été exclus les patients qui avaient subi une opération d'allongement des jambes au cours des 18 mois précédents ou chez qui une telle intervention était prévue pendant l'étude.

Avant la randomisation, des données morphométriques et de croissance ont été recueillies chez tous les patients dans le cadre d'une étude d'observation d'au moins 6 mois.

Les patients ont reçu soit du vosoritide 15 μg/kg une fois par jour par voie s.c., soit un placebo.

Le critère d'évaluation principal était la variation de la vitesse de croissance annualisée (annualised growth velocity, AGV) à la semaine 52 par rapport à la valeur de référence. Le critère d'évaluation secondaire principal était la variation du Z-score pour la taille.

Les patients inclus avaient un âge moyen d'environ 9 ans (fourchette de 5.1 à 14.9 ans). 45 % des patients étaient âgés de 5 à < 8 ans, 34 % de 8 à < 11 ans et 21 % de 11 à < 15 ans. 53 % des patients étaient des garçons, 47 % des filles. 71 % des patients étaient blancs, 19 % étaient asiatiques. Près de 80 % des patients présentaient un stade I de Tanner, les autres un stade II. Le poids corporel moyen était d'environ 24 kg, l'IMC moyen de 22.4 kg/m².

Les résultats pour le critère d'évaluation primaire ont montré une supériorité significative du vosoritide par rapport au placebo. Sous vosoritide, la variation moyenne des moindres carrés (least square, LS) de l'AGV par rapport à la valeur initiale était de 1.71 cm/an, alors qu'elle était pratiquement inchangée sous placebo (0.13 cm/an). Cela correspond à une différence LS moyenne de 1.57 cm/an (p < 0.0001). Les résultats du Z-score pour la taille étaient cohérents, avec une augmentation moyenne de la LS de 0.27 sous verum contre -0.01 sous placebo (différence moyenne de LS: 0.28, p < 0.0001). L'augmentation de la croissance a été proportionnelle à la fois à la colonne vertébrale et aux membres inférieurs. L'augmentation de l'âge osseux correspondait à l'augmentation de l'âge chronologique, c'est-à-dire qu'il n'y avait aucune indication d'une accélération de la maturation osseuse.

L'efficacité du vosoritide était indépendante de l'âge, du sexe, du stade de Tanner et des valeurs de base de l'AGV et du Z-score.

La densité minérale osseuse ne différait pas entre les patients traités par vosoritide et le groupe placebo.

À l'issue de l'étude en double aveugle de 12 mois, les patients ont pu participer à une étude de prolongation ouverte jusqu'à ce qu'ils atteignent approximativement leur taille adulte finale (final adult height, FAH). Les données de cette étude portent jusqu'à présent sur une durée de traitement allant jusqu'à deux ans. L'efficacité du vosoritide a été maintenue pendant cette période.

Des données issues de la prolongation d'une étude de phase II sont également disponibles pour 10 patients (avec un âge moyen (écart-type) au jour 1 de 8.54 (1.54) ans) sur une durée de traitement allant jusqu'à 5 ans. Après cette période, l'augmentation moyenne de l'AGV (écart-type) par rapport à la ligne de base était de 1.34 (1.31) cm/an.

L'augmentation absolue de la taille après 5 ans a été comparée à celle d'un contrôle historique avec une distribution d'âge et de sexe comparable, corrigée à chaque fois pour la taille de référence. Cette analyse a révélé une différence de taille de 9.08 cm (IC à 95 %: 5.77; 12.38 cm) en faveur des patients traités par le vosoritide (p=0.0002).

Enfants âgés de 4 mois à < 5 ans

L'efficacité de Vosoritid dans l'achondroplasie a également été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo chez des patients âgés de 4.4 mois à < 5 ans (étude 111-206). Sur un total de n=75 patients dans ce groupe d'âge, 64 ont été randomisés 1:1 pour recevoir le vosoritide ou un placebo; les 11 autres patients ont été traités en ouvert avec le vosoritide.

Les patients ≥ 2 ans ont reçu une dose uniforme de 15 µg/kg/jour. En revanche, les patients < 2 ans ont été traités à 30 µg/kg/jour jusqu'à l'âge de 2 ans révolus, puis la dose a été réduite à 15 µg/kg/jour.

Dans cette étude également, la durée du traitement était de 52 semaines. Le critère d'évaluation principal était défini par la modification du Z-score pour la taille par rapport à la ligne de base. La différence de traitement entre le vosoritide et le placebo était de 0.25 SDS (IC 95 % -0.02; 0.53) en faveur du vosoritide après 52 semaines.

À l'issue de l'étude en double aveugle de 12 mois, les patients ont pu participer à une étude de prolongation ouverte jusqu'à ce qu'ils atteignent approximativement leur FAH. Les modifications du Z-score pour la taille ont été comparées à celles d'un groupe de contrôle historique de patients non traités atteints d'achondroplasie et présentant une répartition comparable en termes d'âge et de sexe. Dans le groupe d'âge ≥ 24 à < 60 mois, le Z-score à 3 ans des patients traités par vosoritide était supérieur de 1.22 SDS (IC 95 %: 0.78; 1.66) à celui des témoins non traités. Dans le groupe d'âge de > 6 à < 24 mois, l'avantage du Z-score à 2 ans chez les patients traités par vosoritide était de 0.79 SDS (IC à 95 %: 0.29; 1.28).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du vosoritide a été étudiée chez un total de 58 patients âgés de 5 à 18 ans atteints d'achondroplasie, qui ont reçu une injection sous-cutanée de 15 μg/kg de vosoritide une fois par jour pendant 52 semaines. L'exposition au vosoritide chez 15 patients âgés de 2 à < 5 ans était comparable à celle observée chez les enfants plus âgés.

Chez 8 patients âgés de 6 mois à < 2 ans recevant 30 μg/kg une fois par jour, l'exposition au vosoritide était supérieure de 65 à 70 % à celle des enfants > 2 ans recevant 15 μg/kg une fois par jour. Chez 9 patients âgés de < 6 mois recevant 30 μg/kg une fois par jour, l'exposition au vosoritide était supérieure de 57 à 105 % à celle des enfants > 2 ans recevant 15 μg/kg une fois par jour.

Absorption

Le vosoritide a été absorbé avec un T_max médian de 15 minutes. La concentration moyenne (± ÉT) du pic (C_max) et l'aire sous la courbe concentration-temps de l'instant zéro à la dernière concentration mesurable (AUC_0-t), observées après 52 semaines de traitement, étaient respectivement de 5800 (± 3680) pg/ml et 290’000 (± 235’000) pg*min/ml. La biodisponibilité du vosoritide n'a pas été évaluée dans des études cliniques.

Distribution

Le volume apparent de distribution moyen (± ÉT) après les 52 semaines de traitement était de 2910 (± 1660) ml/kg.

Métabolisme

Il est attendu que le vosoritide soit métabolisé par voies cataboliques et dégradé en petits fragments peptidiques et en acides aminés.

Élimination

La clairance apparente moyenne (± ÉT) après 52 semaines de traitement était de 79.4 (53.0) ml/min/kg. La demi-vie moyenne (± ÉT) était de 27.9 (9.9) minutes.

La variabilité interindividuelle (coefficient de variation) de la clairance apparente était de 33.6 %.

Linéarité/non-linéarité

L'augmentation de la C_max et de l'AUC avec la dose était plus forte que proportionnelle à la dose dans l'intervalle de dose de 2.5 à 30.0 μg/kg/jour.

Cinétique pour certains groupes de patients

Poids corporel

Le poids corporel (PC) était la seule covariable significative pour la clairance et le volume de distribution du vosoritide. La clairance et le volume de distribution ont augmenté dans la plage étudiée (9 – 74.5 kg) avec l'augmentation du poids corporel (pour les effets correspondants sur la dose nécessaire, voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Âge, sexe et ethnicité

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du vosoritide en fonction de l'âge (0.4 – 15 ans), du sexe, de la race ou de l'ethnicité.

Patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale

La pharmacocinétique du vosoritide n'a pas été étudiée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou hépatique. Sur la base du mécanisme d'élimination, on s'attend à ce qu'une altération de la fonction rénale ou hépatique ne modifie pas la pharmacocinétique du vosoritide.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité et toxicité à doses répétées

Chez des singes sains, des baisses transitoires de la pression artérielle et une accélération de la fréquence cardiaque ont été observées de manière dose-dépendante dans différentes études avec des doses de 28 à 300 μg/kg. Les effets maximaux ont été typiquement observés dans la première heure suivant l'administration de la dose et étaient généralement asymptomatiques. Chez certains singes recevant ≥ 200 µg/kg de vosoritide (correspondant à 8.8 fois la C_max dans le plasma humaine sous la dose recommandée), on a observé de courtes périodes d'allongement sur le ventre/le côté ou d'hypoactivité. Ces effets peuvent être dus à la baisse de la pression artérielle. Des effets secondaires concernant la posture, la forme des os, la mobilité et la solidité des os ont été observés chez des animaux normaux dans des études de toxicité à doses répétées chez le rat et le singe. Chez les singes, le NOAEL pour le vosoritide est de 25 μg/kg (environ 1.7 fois l'AUC humaine à la dose recommandée pour les humains).

Génotoxicité/Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité et de génotoxicité n'a été réalisée pour le vosoritide.

Toxicité pour la reproduction

Dans une étude de fertilité menée chez des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 540 µg/kg/jour (environ 4.5 fois l'AUC humaine à la dose recommandée), le vosoritide n'a eu aucun effet sur l'accouplement, la fertilité ou les caractéristiques de la portée. Le traitement de rats ou de lapins par le vosoritide pendant la gestation n'a eu aucun effet sur le développement prénatal de la progéniture. De même, le développement postnatal de la progéniture de rats n'a pas été affecté après une exposition des mères au vosoritide pendant la période embryofœtale et la période de lactation.

Lactation

Le vosoritide a été détecté dans le lait maternel des rats.

Essais de toxicité chez les animaux juvéniles

La sécurité non clinique du vosoritide a été évaluée dans des études de toxicité par administration unique et répétée chez des rats Sprague Dawley et des singes Cynomolgus juvéniles pendant une période allant jusqu'à 26 semaines. Les singes sont considérés comme l'espèce la plus pertinente en raison de similitudes dans l'anatomie, la physiologie de la plaque de croissance et la chronologie du développement. Chez les singes juvéniles traités pendant une période allant jusqu'à 26 semaines, la NOAEL était de 90 μg/kg. Des effets nocifs sur le squelette ont été observés à des doses plus élevées. Cela correspondait à une marge de sécurité de 2 à 3.4 fois par rapport à la dose et à une marge de sécurité de 1.5 fois par rapport à l'exposition (AUC_0-t) par rapport aux patients pédiatriques atteints d'ACH. Des effets liés au vosoritide sur d'autres systèmes d'organes/parties molles n'ont été observés dans aucune des études de toxicité.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Stabilité de la solution reconstituée

La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement, à moins que le risque de contamination microbienne puisse être exclu par la méthode de reconstitution appropriée.

S'il n'est pas utilisé immédiatement, Voxzogo doit être administré dans les 3 heures qui suivent la reconstitution (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 – 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Voxzogo peut être conservé une seule fois jusqu'à 90 jours, mais pas au-delà de la date de péremption, à une température maximale de 30 °C en dehors du réfrigérateur. Il ne doit pas être replacé au réfrigérateur après cette période.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir ci-dessus «Stabilité de la solution reconstituée».

Remarques concernant la manipulation

Préparation de Voxzogo pour l'injection sous-cutanée

La dose appropriée de Voxzogo doit être déterminée en fonction du poids corporel du patient (voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 1).

Tout le matériel nécessaire doit être à disposition avant de commencer.

Tampons imbibés d'alcool

Compresse ou pansements

Collecteur d'objets tranchants

Retirer le flacon de Voxzogo et la seringue préremplie de solvant (eau pour préparations injectables) du réfrigérateur et les laisser atteindre la température ambiante avant de reconstituer Voxzogo.

L'aiguille du solvant doit être fixée à la seringue prête à l'emploi contenant le solvant (eau pour injection).

Injecter la totalité du volume de solvant dans le flacon.

Remuer délicatement le solvant dans le flacon jusqu'à ce que la poudre blanche soit complètement dissoute. Ne pas secouer le flacon.

Le volume nécessaire de solution reconstituée doit être prélevé lentement du flacon jetable dans une seringue.

Une fois reconstitué, le médicament est un liquide limpide, incolore à jaune. Ne pas utiliser la solution si elle est colorée ou trouble ou si des particules sont visibles.

Après reconstitution, Voxzogo peut être conservé dans le flacon à température ambiante jusqu'à 25 °C pendant un maximum de 3 heures. Le médicament ne contient pas de conservateur.

Pour l'administration, le volume nécessaire de solution reconstituée doit être prélevé du flacon à l'aide de la seringue d'administration fournie (voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 1).

Seule la seringue d'administration fournie doit être utilisée.

Chaque flacon et chaque seringue prête à l'emploi est à usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Élimination

Les médicaments non utilisés ainsi que les seringues et les aiguilles doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

69569 (Swissmedic)

Présentation

Vosoritide 0.4 mg: emballages de 10 flacons de poudre (capuchon flip-off blanc), 10 seringues prêtes à l'emploi contenant 0.5 ml de solvant, 10 aiguilles (23 G, pour reconstitution), 10 seringues jetables avec aiguille (30 G, pour administration). [A]

Vosoritide 0.56 mg: emballages de 10 flacons de poudre (capuchon rose flip-off), 10 seringues prêtes à l'emploi contenant 0.7 ml de solvant, 10 aiguilles (23 G, pour reconstitution), 10 seringues à usage unique avec aiguille (30 G, pour administration). [A]

Vosoritide 1.2 mg: emballages de 10 flacons de poudre (capuchon flip-off gris), 10 seringues prêtes à l'emploi contenant 0.6 ml de solvant, 10 aiguilles (23 G, pour reconstitution), 10 seringues à usage unique avec aiguille (30 G, pour administration). [A]

Titulaire de l’autorisation

DRAC AG, Murten

Fabricant

BioMarin International Limited, Shanbally, Ringaskiddy, County Cork, P43 R298, Irlande

Mise à jour de l’information

Octobre 2024