AIPS - Ricerca individuale

▼Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»

Voxzogo^®, polvere e solvente per soluzione iniettabile

Composizione

Principi attivi

Vosoritide (prodotto da cellule di E. coli geneticamente modificate).

Sostanze ausiliarie

Polvere: Acido citrico monoidrato (E 330), citrato di sodio diidrato (E 331), trealosio diidrato, mannitolo (E 421), metionina, polisorbato 80 (E 433).

Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili.

Voxzogo 0.4 mg contiene al massimo 0.02 mg di sodio per flaconcino.

Voxzogo 0.56 mg contiene al massimo 0.04 mg di sodio per flaconcino.

Voxzogo 1.2 mg contiene al massimo 0.03 mg di sodio per flaconcino.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per la preparazione di una soluzione iniettabile.

La polvere è da bianca a gialla e il solvente è limpido e incolore.

Voxzogo 0.4 mg: ogni flaconcino di polvere contiene 0.4 mg di vosoritide.

Concentrazione dopo la ricostituzione: 0.8 mg/ml.

Voxzogo 0.56 mg: ogni flaconcino di polvere contiene 0.56 mg di vosoritide.

Concentrazione dopo la ricostituzione: 0.8 mg/ml.

Voxzogo 1.2 mg: ogni flaconcino di polvere contiene 1.2 mg di vosoritide.

Concentrazione dopo la ricostituzione: 2 mg/ml.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Voxzogo è utilizzato per il trattamento dell'acondroplasia in pazienti di età pari o superiore a 4 mesi in cui le articolazioni epifisarie non sono ancora chiuse.

La diagnosi di acondroplasia deve essere confermata mediante opportuna analisi genetica.

Posologia/impiego

Il trattamento con vosoritide deve essere iniziato e supervisionato da un medico adeguatamente qualificato nella diagnosi e nel trattamento dell'acondroplasia.

Modo di somministrazione

Voxzogo è destinato alla somministrazione sottocutanea. Questo medicamento deve essere somministrato entro 3 ore dalla ricostituzione (per la ricostituzione, vedere «Altre indicazioni», «Indicazioni per la manipolazione»).

I pazienti devono aver bevuto a sufficienza al momento dell'iniezione. Si raccomanda che il paziente assuma una quantità sufficiente di liquidi (ad es. acqua, latte, succo di frutta, ecc.) e un piccolo spuntino circa 30 minuti prima dell'iniezione. Questo ridurrà la probabilità di un calo sintomatico della pressione sanguigna (vedere «Avvertenze e precauzioni», «Effetti sulla pressione sanguigna»).

Voxzogo deve essere iniettato centralmente sulla parte anteriore delle cosce, nella parte inferiore dell'addome (ad eccezione di un'area di 5 cm direttamente intorno all'ombelico), nella parte superiore dei glutei o nella parte posteriore delle braccia. Voxzogo non deve essere iniettato in aree arrossate, gonfie o indurite.

Il sito di iniezione deve essere cambiato ogni giorno.

Se possibile, questo medicamento deve essere iniettato ogni giorno all'incirca alla stessa ora.

Prima che i pazienti o i loro assistenti somministrino da soli le iniezioni di Voxzogo, devono essere istruiti da un operatore sanitario

sulla corretta preparazione della soluzione iniettabile e sulla tecnica di iniezione sottocutanea;

a riconoscere i possibili segnali di calo della pressione sanguigna (ad esempio vertigini, stanchezza e/o nausea);

informati su cosa fare in caso di ipotensione sintomatica.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia

Voxzogo viene somministrato come iniezione sottocutanea (s.c.) giornaliera. Il dosaggio si basa su un'analisi cinetica di popolazione (vedere «Farmacocinetica»). La dose raccomandata dipende dal peso corporeo (p.c.) del paziente ed è approssimativamente compresa tra 15 e 30 μg/kg una volta al giorno, mentre i bambini con p.c. più basso ricevono una dose maggiore per kg di p.c. (vedere Tabella 1).

Le siringhe per iniezione sottocutanea contenute nella confezione sono scalate in unità (U). 10 unità corrispondono a 0.10 ml di soluzione ricostituita.

Tabella 1: Volume della dose singola in funzione del peso corporeo in unità (U)

Visite di controllo

I pazienti devono essere visitati regolarmente ogni 3 – 6 mesi per monitorare il peso corporeo, la crescita e lo sviluppo fisico. Il dosaggio deve essere adattato al peso corporeo attuale del paziente in base alla Tabella 1.

Durata del trattamento

Il trattamento deve essere interrotto non appena non c'è più potenziale di crescita. Ciò è indicato da un tasso di crescita < 1.5 cm/anno e dalla chiusura dei solchi epifisari.

Applicazione mancata

Se un'iniezione viene saltata, può essere recuperata entro 12 ore. Se sono trascorse più di 12 ore dall'ora di applicazione originariamente prevista, la dose saltata NON deve essere somministrata nuovamente. In questo caso, saltare la dose e continuare con la dose successiva programmata il giorno seguente.

Istruzioni speciali per il dosaggio

Bambini < 4 mesi

Voxzogo non è autorizzato per i bambini di età inferiore ai 4 mesi. Per questo gruppo di età sono disponibili solo dati limitati, per cui non è possibile effettuare una valutazione del rapporto beneficio/rischio e, in particolare, non è possibile formulare raccomandazioni sul dosaggio.

Pazienti con compromissione epatica o renale

La sicurezza e l'efficacia di vosoritide non sono state studiate in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Effetti sulla pressione sanguigna

Negli studi clinici con vosoritide sono stati osservati cali transitori della pressione sanguigna. La maggior parte di questi eventi è stata asintomatica e si è risolta spontaneamente (vedere «Effetti indesiderati»).

Per ridurre il rischio di un possibile calo della pressione arteriosa e dei sintomi associati (come vertigini, affaticamento e/o nausea), il paziente deve aver bevuto a sufficienza al momento dell'iniezione (vedere «Posologia/impiego»).

I pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente rilevanti e i pazienti in terapia antipertensiva sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Studi in vitro sull'induzione e l'inibizione del citocromo P450 (CYP450) mostrano che vosoritide non inibisce i CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4/5 e non induce i CYP 1A2, 2B6 e 3A4/5 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Ulteriori studi in vitro indicano inoltre che il potenziale di interazione con i trasportatori di farmaci OAT1, OAT3, OCT 1, OCT 2, OATP1B1, OATP1B3, MATE 1, KATE2-K, BCRP, P-gp e BSEP è basso a concentrazioni clinicamente rilevanti. Nel complesso, i risultati di questi studi suggeriscono che le interazioni di vosoritide con gli enzimi CYP450 o i trasportatori sono improbabili.

Non sono stati condotti ulteriori studi di interazione. Tuttavia, poiché vosoritide è una proteina umana ricombinante, le interazioni sono improbabili.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Ad oggi, l'esperienza sull'uso di vosoritide nelle donne in gravidanza è nulla o molto limitata. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti negativi diretti o indiretti sulla salute per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Per motivi precauzionali, l'uso di vosoritide deve essere evitato durante la gravidanza.

Allattamento

Negli studi sugli animali, la vosoritide è passata nel latte (vedere «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati corrispondenti sull'uomo. Non si può escludere un rischio per il neonato/bambino. Vosoritide non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Un'eventuale influenza di vosoritide sulla fertilità non è stata studiata nell'uomo. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna alterazione della fertilità maschile o femminile (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Vosoritide ha un'influenza moderata sulla guida di veicoli e sulla capacità di utilizzare macchinari. Vosoritide può provocare un calo temporaneo della pressione arteriosa, che di solito è lieve. Tuttavia, vertigini, presincope e sincope e altri sintomi di riduzione della pressione sanguigna sono stati segnalati come effetti avversi durante l'uso di vosoritide. Si deve tenere conto della reazione individuale del paziente al trattamento. Se necessario, si deve consigliare al paziente di non guidare veicoli o usare macchinari per almeno 60 minuti dopo l'iniezione.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti avversi più comuni con vosoritide sono stati reazioni al sito di iniezione (85 %), vomito (27 %) e diminuzione della pressione sanguigna (13 %). Le reazioni nel sito di iniezione sono state eritema, gonfiore, prurito, orticaria, scolorimento, indurimento, sanguinamento/ematoma e/o dolore.

La tabella seguente elenca gli effetti avversi per classe di organi del sistema MedDRA e la frequenza osservata nei pazienti trattati con vosoritide.

Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), occasionale (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10’000, < 1/1000) e molto rara (< 1/10’000). In ogni categoria di frequenza, gli effetti avversi sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2: Effetti avversi durante il trattamento con vosoritide

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Ipotensione (casi sintomatici e asintomatici)

Nello studio di fase III 111-301 su pazienti di età ≥ 5 anni, il 13 % dei pazienti trattati con vosoritide rispetto al 5 % con placebo ha riportato cali transitori della pressione arteriosa nel corso di un periodo di trattamento di 52 settimane, che si sono risolti senza intervento.

Il tempo mediano al verificarsi degli eventi è stato di 31 (18 – 120) minuti, con risoluzione entro 31 (5 – 90) minuti. Gli eventi riportati sono stati rilevati prevalentemente durante il regolare monitoraggio dei parametri vitali post-dose. Un episodio sintomatico di vertigini e vomito è stato documentato nel 2 % dei pazienti.

Nello studio 111-206, sono state osservate cadute della pressione arteriosa con frequenza simile (5 % vs. 6 %) e gravità comparabile nei pazienti che hanno iniziato il trattamento con vosoritide e placebo a un'età inferiore ai 5 anni. Tutti gli eventi sono stati transitori, si sono risolti senza intervento e non hanno influenzato il proseguimento del trattamento con vosoritide.

Reazioni nel sito di iniezione

Nei pazienti di età ≥ 5 anni (studio 111-301), sono state riportate reazioni al sito di iniezione nell'85 % dei pazienti trattati con vosoritide e nell'82 % dei pazienti trattati con placebo per un periodo di 52 settimane. Il numero mediano di reazioni al sito di iniezione è stato di 76 contro 7.5 eventi, rispettivamente. Le reazioni al sito di iniezione più comuni (verificatesi in almeno il 10 % dei pazienti trattati con vosoritide) sono state «reazioni al sito di iniezione» (73 %), eritema (68 %), gonfiore (38 %) e orticaria (13 %). Ad eccezione di 2 pazienti in cui sono state segnalate moderate vescicole o orticaria nel sito di iniezione, tutte le reazioni sono state lievi.

Nei bambini di età inferiore ai 5 anni (studio 111-206), le reazioni al sito di iniezione sono state segnalate nell'86 % dei pazienti trattati con vosoritide rispetto al 53 % dei pazienti trattati con placebo per un periodo di 52 settimane. In questo gruppo di età (< 5 anni), è stata riportata una mediana di 271 eventi con vosoritide rispetto a 44 eventi con placebo. Tutte le reazioni al sito di iniezione in questo gruppo di età sono state lievi, transitorie e non hanno portato all'interruzione del trattamento.

Immunogenicità

Per 131 pazienti di età ≥ 5 anni trattati con 15 μg/kg/giorno di vosoritide, sono stati disponibili risultati di anticorpi anti-farmaco (ADA) per un periodo fino a 240 settimane. Gli ADA sono stati identificati nel 35 % di questi pazienti, il che è avvenuto non prima di 85 giorni.

Nei 43 pazienti analizzabili di età inferiore ai 5 anni trattati con vosoritide, l'incidenza di ADA è stata del 19 %; tutti i pazienti trattati con placebo erano ADA-negativi. In questo gruppo di età gli ADA sono stati rilevati non prima di 26 settimane.

Non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti (NAb). La presenza di ADA non ha influenzato la farmacocinetica, l'efficacia o la sicurezza (comprese le reazioni nel sito di iniezione) di vosoritide.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici sono state esaminate dosi di vosoritide fino a 30 µg/kg/giorno. Due pazienti hanno ricevuto fino a 45 µg/kg/giorno per un massimo di 5 settimane.

Non sono stati osservati effetti avversi oltre a quelli descritti nella sezione «Effetti indesiderati».

Non esiste un antidoto specifico. Se un paziente ha utilizzato una dose superiore a quella prevista, deve consultare il proprio medico.

Proprietà/effetti

Codice ATC

M05BX07

Meccanismo d’azione

Vosoritide è un peptide natriuretico umano di tipo C (CNP) ricombinante modificato. L'analogo peptidico di 39 aminoacidi contiene i 37 aminoacidi C-terminali della sequenza CNP53 umana più l'aggiunta di 2 aminoacidi (Pro-Gly) per la resistenza alla degradazione da parte dell'endopeptidasi neutra (NEP), con conseguente prolungamento dell'emivita rispetto al CNP endogeno.

Nei pazienti con acondroplasia, la crescita dell'osso endocondrale è regolata negativamente a causa di una mutazione gain-of-function nel recettore 3 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR3). Il legame di vosoritide al recettore del peptide natriuretico B (NPR-B) determina un’azione di antagonismo sulla segnalazione a valle di FGFR3 mediante l’inibizione delle chinasi regolate da segnali extracellulari 1 e 2 (ERK1/2) nella via della protein-chinasi attivata da mitogeno (MAPK) a livello della protein-chinasi serina/treonina del fibrosarcoma ad accelerazione rapida (RAF-1). Di conseguenza, vosoritide, analogamente alla CNP, agisce come regolatore positivo della crescita dell'osso endocondrale promuovendo la proliferazione e la differenziazione dei condrociti.

Farmacodinamica

Con vosoritide è stato osservato un aumento dipendente dall'esposizione (AUC e C_max) delle concentrazioni di guanosina monofosfato ciclico (cGMP, un biomarcatore dell'attività NPR-B) nelle urine e di collagene di tipo X (CXM, un biomarcatore dell'ossificazione endocondrale) nel siero rispetto al basale. L'aumento delle concentrazioni di cGMP urinario rispetto al basale si è verificato nelle prime quattro ore dopo la somministrazione della dose. La concentrazione mediana di CXM nel siero è aumentata dal basale con la somministrazione giornaliera al giorno 29 e questo effetto è persistito oltre i 24 mesi di trattamento.

L'attività di vosoritide, misurata attraverso il cGMP nelle urine, era approssimativamente al valore di saturazione. Allo stesso tempo, l'aumento massimo dell'attività della placca di crescita, indicato da CXM, è stato raggiunto alla dose di 15 μg/kg s.c. una volta al giorno.

Efficacia clinica

Bambini e adolescenti di età ≥ 5 anni

L'efficacia di vosoritide nell'acondroplasia è stata studiata in uno studio randomizzato 1:1, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane, su n=121 pazienti pediatrici con mutazione FGFR3 confermata (studio 111-301). Sono stati inclusi bambini e adolescenti di età compresa tra 5 e < 18 anni. I pazienti con patologie cardiache o vascolari rilevanti e quelli in terapia con farmaci antipertensivi sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio. Sono stati esclusi anche i pazienti che avevano subito un intervento di allungamento delle gambe nei 18 mesi precedenti o che avevano in programma di sottoporsi a tale intervento durante lo studio.

Prima della randomizzazione, sono stati raccolti dati morfometrici e relativi alla crescita su tutti i pazienti in uno studio osservazionale per un periodo di almeno 6 mesi.

I pazienti hanno ricevuto vosoritide 15 μg/kg una volta al giorno per via s.c., o placebo.

L'endpoint primario era la variazione della velocità di crescita annualizzata (annualised growth velocity, AGV) alla settimana 52 rispetto al basale. La variazione dello Z-score dell'altezza è stata analizzata come principale endpoint secondario.

I pazienti inclusi avevano un'età media di circa 9 anni (range 5.1 – 14.9 anni). Il 45 % dei pazienti aveva un'età compresa tra i 5 e meno di 8 anni, il 34 % tra gli 8 e meno di 11 anni e il 21 % tra gli 11 e meno di 15 anni. Il 53 % dei pazienti era di sesso maschile, il 47 % di sesso femminile. Il 71 % dei pazienti era bianco, un altro 19 % asiatico. Quasi l'80 % dei pazienti aveva lo stadio di Tanner I, i restanti lo stadio II. Il peso corporeo medio era di circa 24 kg, il BMI medio di 22.4 kg/m².

I risultati relativi all'endpoint primario hanno mostrato una superiorità significativa di vosoritide rispetto al placebo. Con vosoritide, la variazione media ai minimi quadrati (least square, LS) dell'AGV rispetto al basale è stata di 1.71 cm/anno, mentre con il placebo è rimasta praticamente invariata a 0.13 cm/anno. Ciò corrisponde a una differenza media LS di 1.57 cm/anno (p < 0.0001). I risultati relativi allo Z-score dell'altezza sono stati coerenti con questo dato, con un aumento medio LS di 0.27 con verum rispetto a -0.01 con placebo (differenza media LS: 0.28, p < 0.0001). L'aumento della crescita è stato proporzionale sia nella colonna vertebrale che negli arti inferiori. L'aumento dell'età ossea ha corrisposto all'aumento dell'età cronologica, cioè non vi è stata alcuna evidenza di una maturazione ossea accelerata.

L'efficacia di vosoritide è stata indipendente da età, sesso, stadio di Tanner e valori basali di AGV e Z-score.

Non è stata riscontrata alcuna differenza nella densità minerale ossea tra i pazienti trattati con vosoritide e il gruppo placebo.

Dopo lo studio in doppio cieco di 12 mesi, i pazienti hanno potuto partecipare a uno studio di estensione in aperto fino al raggiungimento dell'altezza finale dell'adulto (final adult height, FAH). Ad oggi, i dati di questo studio sono disponibili per un periodo di trattamento fino a due anni. Durante questo periodo, l'efficacia di vosoritide è stata mantenuta.

Inoltre, sono disponibili i dati dell'estensione di uno studio di fase II su 10 pazienti (con un'età media (deviazione standard) al giorno 1 di 8.54 (1.54) anni) per un periodo di trattamento fino a 5 anni. Dopo questo periodo, l'aumento medio dell'AGV (deviazione standard) rispetto al basale è stato di 1.34 (1.31) cm/anno.

L'aumento assoluto di altezza dopo 5 anni è stato confrontato con quello di un controllo storico con una distribuzione di età e sesso comparabile, corretto per l’altezza basale in ciascun caso. Questa analisi ha mostrato una differenza di altezza di 9.08 cm (CI 95 % 5.77; 12.38 cm) a favore dei pazienti trattati con vosoritide (p=0.0002).

Bambini di età compresa tra 4 mesi e < 5 anni

L'efficacia della vosoritide nell'acondroplasia è stata analizzata anche in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo su pazienti di età compresa tra 4.4 mesi e < 5 anni (studio 111-206). Su un totale di n=75 pazienti di questa fascia di età, 64 sono stati randomizzati 1:1 a vosoritide o placebo; i restanti 11 pazienti sono stati trattati in aperto con vosoritide.

I pazienti di età ≥ 2 anni hanno ricevuto una dose standardizzata di 15 µg/kg/giorno. I pazienti < 2 anni sono stati trattati con 30 µg/kg/giorno fino all'età di due anni, dopodiché la dose è stata ridotta a 15 µg/kg/giorno.

In questo studio la durata del trattamento è stata di 52 settimane. L'endpoint primario è stato definito come la variazione dello Z-score dell'altezza rispetto al basale. La differenza di trattamento tra vosoritide e placebo dopo 52 settimane è statadi 0.25 SDS (CI 95 % -0.02; 0.53) a favore di vosoritide.

Dopo lo studio in doppio cieco di 12 mesi, i pazienti potevano partecipare a uno studio di estensione in aperto fino al raggiungimento della FAH. Le variazioni dello Z-score dell'altezza sono state confrontate con quelle di un gruppo di controllo storico di pazienti non trattati con acondroplasia con una distribuzione di età e sesso comparabile. Nel gruppo di età da ≥ 24 a < 60 mesi, lo Z-score dopo 3 anni di trattamento con vosoritide è statadi 1.22 SDS (CI 95 % 0.78; 1.66) più alto nei pazienti trattati con vosoritide rispetto ai pazienti di controllo non trattati. Nel gruppo di età da > 6 a < 24 mesi, il vantaggio nello Z-score dopo 2 anni di trattamento è statadi 0.79 SDS (CI 95 % 0.29; 1.28) nei pazienti trattati con vosoritide.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di vosoritide è stata studiata in un totale di 58 pazienti con acondroplasia di età compresa tra 5 e 18 anni che hanno ricevuto un'iniezione sottocutanea di 15 μg/kg di vosoritide una volta al giorno per 52 settimane. L'esposizione a vosoritide in 15 pazienti di età compresa tra 2 e < 5 anni è risultata paragonabile a quella dei bambini di età maggiore.

In 8 pazienti di età compresa tra 6 mesi e < 2 anni che hanno ricevuto 30 μg/kg una volta al giorno, l'esposizione a vosoritide è stata superiore del 65 – 70 % rispetto ai bambini di età superiore ai 2 anni che hanno ricevuto 15 μg/kg una volta al giorno. In 9 pazienti di età inferiore ai 6 mesi che hanno ricevuto 30 μg/kg una volta al giorno, l'esposizione a vosoritide è stata superiore del 57 – 105 % rispetto ai bambini di età superiore ai 2 anni che hanno ricevuto 15 μg/kg una volta al giorno.

Assorbimento

Vosoritide è stato assorbito con un T_max mediano di 15 minuti. La concentrazione di picco (c_max) media (± DS) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero all'ultima concentrazione misurabile (AUC_0-t) osservate dopo 52 settimane di trattamento sono state rispettivamente 5800 (± 3680) pg/ml e 290’000 (± 235’000) pg*min/ml. La biodisponibilità di vosoritide non è stata studiata in studi clinici.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione medio (± DS) dopo 52 settimane di trattamento è stato di 2910 (± 1660) ml/kg.

Metabolismo

Si presume che la metabolizzazione di vosoritide avvenga attraverso vie cataboliche e che la sostanza venga scissa in piccoli frammenti peptidici e aminoacidi.

Eliminazione

La clearance apparente media (± DS) dopo 52 settimane di trattamento è stata di 79.4 (53.0) ml/min/kg. L'emivita media (± DS) è stata di 27.9 (9.9) minuti.

La variabilità interindividuale (coefficiente di variazione) della clearance apparente è stata del 33.6 %.

Linearità/non linearità

L'aumento della C_max e dell'AUC con la dose è stato maggiore di quello proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi da 2.5 a 30.0 μg/kg/giorno.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Peso corporeo

Il peso corporeo (PC) è stato l'unica covariata significativa per la clearance e il volume di distribuzione di vosoritide. La clearance e il volume di distribuzione sono aumentate con l'aumentare del peso corporeo nell'intervallo studiato (9 – 74.5 kg) (per gli effetti corrispondenti sulla dose richiesta, vedere «Posologia/impiego»).

Età, sesso, razza ed etnia

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di vosoritide in base all'età (0.4 – 15 anni), al sesso, alla razza o all'etnia.

Disturbi della funzionalità epatica o renale

La farmacocinetica di vosoritide non è stata studiata in pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa. Sulla base del meccanismo di eliminazione, non si prevede che una ridotta funzionalità renale o epatica alteri la farmacocinetica di vosoritide.

Dati preclinici

Sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute

Nelle scimmie sane, in vari studi con dosi comprese tra 28 e 300 μg/kg, sono state osservate diminuzioni transitorie della pressione sanguigna e un'accelerazione della frequenza cardiaca in modo dose-dipendente. Gli effetti massimi sono stati osservati in genere entro la prima ora dalla somministrazione della dose e sono stati generalmente asintomatici. In alcune scimmie che hanno ricevuto ≥ 200 µg/kg di vosoritide (equivalenti a 8.8 volte la C_max nel plasma umano alla dose raccomandata) sono stati osservati brevi fasi di sdraio a pancia in giù o sul fianco o ipoattività. Questi effetti potrebbero essere dovuti all'abbassamento della pressione sanguigna. Negli studi di tossicità a dosi ripetute su ratti e scimmie sono stati osservati effetti collaterali relativi alla postura, alla forma delle ossa, alla mobilità e alla forza delle ossa in animali normali. Nelle scimmie, il NOAEL per vosoritide è di 25 μg/kg (circa 1.7 volte l'AUC umana alla dose raccomandata per l'uomo).

Genotossicità/Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di genotossicità e cancerogenicità con vosoritide.

Tossicità riproduttiva

In uno studio sulla fertilità in ratti maschi e femmine a dosi fino a 540 µg/kg/giorno (circa 4.5 volte l'AUC umana alla dose raccomandata), vosoritide non ha avuto effetti sull'accoppiamento, sulla fertilità o sulle caratteristiche della cucciolata. Il trattamento di ratti o conigli con vosoritide durante la gravidanza non ha avuto effetti sullo sviluppo prenatale della prole. Analogamente, lo sviluppo postnatale della prole di ratti non è stato influenzato dall'esposizione delle madri alla vosoritide durante il periodo embriofetale e di allattamento.

Allattamento

Il vosoritide è stato rilevato nel latte materno dei ratti.

Test di tossicità su animali giovani

La sicurezza non clinica di vosoritide è stata valutata in studi di tossicità a dose singola e ripetuta in ratti Sprague-Dawley giovani e scimmie cynomolgus per un massimo di 26 settimane. Le scimmie sono considerate la specie più rilevante a causa delle somiglianze nell'anatomia, nella fisiologia della placca di crescita e nella cronologia dello sviluppo. Nelle scimmie giovani trattate fino a 26 settimane, il NOAEL è stato di 90 μg/kg. A dosi più elevate sono stati osservati effetti avversi sullo scheletro. Ciò corrisponde a un margine di sicurezza da 2 a 3.4 volte in termini di dose e a un margine di sicurezza di 1.5 volte in termini di esposizione (AUC_0-t) rispetto ai pazienti pediatrici con acondroplasia. Effetti correlati al vosoritide su altri sistemi di organi/tessuti molli non sono stati osservati in alcuno degli studi di tossicità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Durata di conservazione della soluzione ricostituita

La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 3 ore a 25 °C.

Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione impedisca il rischio di contaminazione microbica, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente.

Se non viene utilizzato immediatamente, Voxzogo deve essere somministrato entro 3 ore dalla ricostituzione (vedere «Posologia/impiego»).

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2 – 8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Voxzogo può essere conservato una volta per un massimo di 90 giorni, ma non oltre la data di scadenza, a una temperatura massima di 30 °C fuori dal frigorifero. Non deve essere poi rimesso in frigorifero.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere sopra «Durata di conservazione della soluzione ricostituita».

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione di Voxzogo per l’iniezione sottocutanea

La dose appropriata di Voxzogo deve essere determinata in base al peso corporeo del paziente (vedere «Posologia/impiego», Tabella 1).

Tutti i materiali accessori necessari devono essere pronti prima di iniziare.

Tamponi imbevuti di alcool

Garza o cerotti

Contenitore per oggetti taglienti e appuntiti

Estrarre il flaconcino di Voxzogo e il solvente nella siringa preriempita (acqua per preparazioni iniettabili) dal frigorifero e lasciare che raggiungano temperatura ambiente prima della ricostituzione di Voxzogo.

L’ago per il solvente deve essere collegata alla siringa pre-riempita con il solvente (acqua per iniezioni).

Iniettare nel flaconcino l’intero volume di solvente.

Ruotare delicatamente il solvente nel flaconcino fino allo scioglimento completo della polvere bianca. Non agitare il flaconcino.

Il volume necessario di soluzione ricostituita deve essere prelevato lentamente dal flaconcino monouso in una siringa.

Dopo la ricostituzione, questo medicamento è un liquido limpido, da incolore a giallo. Non utilizzare la soluzione in presenza di alterazione del colore, torbidità o particelle.

Dopo la ricostituzione, Voxzogo può essere conservato nel flaconcino a temperatura ambiente fino a 25 °C per un massimo di 3 ore. Il medicamento non contiene conservanti.

Per la somministrazione, il volume richiesto della soluzione ricostituita deve essere prelevato dal flacone con la siringa di somministrazione in dotazione (vedere «Posologia/impiego», Tabella 1).

È possibile utilizzare solo la siringa di somministrazione fornita.

Ogni flaconcino e ogni siringa preriempita sono monouso. La soluzione non utilizzata deve essere gettata.

Smaltimento

I medicinali, le siringhe e gli aghi non utilizzati devono essere smaltiti in conformità ai requisiti nazionali.

Numero dell’omologazione

69569 (Swissmedic)

Confezioni

Vosoritide 0.4 mg: Confezioni da 10 flaconcini con polvere (tappo bianco flip-off), 10 siringhe preriempite con 0.5 ml di solvente, 10 aghi (23 G, per la ricostituzione), 10 siringhe monouso con ago (30 G, per la somministrazione). [A]

Vosoritide 0.56 mg: Confezioni da 10 flaconcini con polvere (tappo rosa flip-off), 10 siringhe preriempite con 0.7 ml di solvente, 10 aghi (23 G, per la ricostituzione), 10 siringhe monouso con ago (30 G, per la somministrazione). [A]

Vosoritide 1.2 mg: Confezioni da 10 flaconcini con polvere (tappo grigio flip-off), 10 siringhe preriempite con 0.7 ml di solvente, 10 aghi (23 G, per la ricostituzione), 10 siringhe monouso con ago (30 G, per la somministrazione). [A]

Titolare dell’omologazione

DRAC AG, Murten

Fabbricante

BioMarin International Limited, Shanbally, Ringaskiddy, County Cork, P43 R298, Irlanda

Stato dell’informazione

Ottobre 2024