AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Relfydess^®

Ipsen Pharma Schweiz GmbH

Composizione

Principi attivi

Tossina botulinica di tipo A (150 kD) da Clostridium botulinum (ceppo I01).

Sostanze ausiliarie

Sodio fosfato monobasico diidrato, sodio fosfato dibasico diidrato, potassio cloruro, sodio cloruro, polisorbato 80, L-triptofano, acqua per preparazioni iniettabili.

Un flaconcino contiene 5,4 mg di sodio, 0,18 mg di potassio e 1,6 mg di polisorbato 80.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile per uso intramuscolare limpida, da incolore a giallo pallido

150 unità di tossina botulinica di tipo A (150 kD) per flaconcino (= 1,5 ml di soluzione).

Le unità di tossina botulinica non sono intercambiabili con quelle di altri medicamenti. Le posologie raccomandate differiscono da quelle di altri medicamenti a base di tossina botulinica.

Un'unità corrisponde alla DL₅₀ dopo somministrazione intraperitoneale nei topi in condizioni prestabilite.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Relfydess è indicato per il miglioramento temporaneo dell'aspetto di:

·rughe glabellari da moderate a severe osservate al massimo corrugamento

·rughe cantali laterali da moderate a severe osservate al massimo sorriso

da solo o in combinazione, in pazienti adulti di età inferiore a 65 anni, quando l'entità di queste rughe rappresenta un importante peso psicologico per il paziente.

Posologia/Impiego

Relfydess deve essere usato solo da medici con adeguate qualifiche e relativa esperienza in questo trattamento, che dispongano delle necessarie attrezzature.

Le unità di tossina botulinica sono diverse da medicamento a medicamento. Le unità di Relfydess sono specifiche del medicamento e non sono intercambiabili con quelle di altri preparati a base di tossina botulinica.

Ogni flaconcino di Relfydess deve essere utilizzato esclusivamente per un solo paziente durante un'unica seduta di trattamento. Eventuali residui di prodotto dopo il trattamento devono essere eliminati.

La posologia e l'intervallo tra i trattamenti dipendono dalla risposta individuale riscontrata per il singolo paziente. L'intervallo tra i trattamenti con Relfydess non deve essere inferiore a 12 settimane.

Nel trattamento di rughe glabellari e rughe cantali laterali con Relfydess, da solo o in combinazione, in pazienti adulti è necessario considerare la dose cumulativa, se vengono utilizzati, o sono stati utilizzati, altri prodotti a base di tossina botulinica per il trattamento di altre indicazioni omologate per questi prodotti.

I punti di iniezione raccomandati per le rughe glabellari sono rappresentati nella Figura 1, quelli per le rughe cantali laterali nella Figura 2.

Posologia abituale

Relfydess è pronto per l'uso, con una concentrazione di 10 unità per 0,1 ml, e non deve essere ricostituito.

Tabella 1: Istruzioni posologiche per Relfydess

Rughe glabellari

La dose raccomandata per il trattamento delle rughe glabellari negli adulti è di 50 unità/0,5 ml totali, somministrate mediante iniezione intramuscolare in parti uguali (10 unità/0,1 ml per iniezione) in ciascuna delle 5 sedi di iniezione intramuscolare (cfr. Figura 1): 2 iniezioni su ciascun lato nel muscolo corrugatore e 1 iniezione nel muscolo procero in prossimità dell'angolo nasofrontale.

Per ridurre il rischio di ptosi palpebrale, è necessario adottare le seguenti misure:

·Evitare di praticare l'iniezione in prossimità del muscolo levator palpebrae superioris, in particolare in pazienti con complessi del depressore del sopracciglio più ampi.

·Le iniezioni nei corrugator laterali devono essere effettuate almeno 1 centimetro sopra la cresta ossea sopraorbitale.

·Assicurarsi che la dose iniettata (volume) sia esatta.

·L'iniezione non deve essere effettuata a meno di 1 centimetro sopra la parte centrale delle sopracciglia.

Figura 1: Posizione delle sedi di iniezione per le rughe glabellari

Rughe cantali laterali

La dose raccomandata per il trattamento delle rughe cantali laterali negli adulti è di 60 unità/0,6 ml totali, somministrate mediante iniezione intramuscolare, in parti uguali di 10 unità/0,1 ml in ciascuna delle 6 sedi di iniezione intramuscolare (cfr. Figura 2: opzione 1 e opzione 2): 3 iniezioni (30 unità/0,3 ml) su ciascun lato nel muscolo orbicularis oculi. Le iniezioni devono essere effettuate tenendo l'ago con la parte smussata rivolta verso l'alto e orientato lontano dall'occhio nel muscolo orbicularis oculi laterale. Se le rughe nella regione cantale laterale sono presenti sia al di sopra che al di sotto del canthus laterale, eseguire l'iniezione secondo l'opzione 1. Se le rughe nella regione cantale laterale sono presenti soprattutto al di sotto del canthus laterale, eseguire l'iniezione secondo l'opzione 2.

Figura 2: Posizione delle sedi di iniezione per le rughe cantali laterali

È più facile individuare i punti di riferimento anatomici delle rughe cantali laterali se vengono osservati e palpati al massimo sorriso. Occorre fare attenzione a non eseguire l'iniezione nei muscoli zygomaticus major/minor per evitare l'abbassamento laterale delle labbra e un sorriso asimmetrico.

Trattamento combinato delle rughe glabellari e delle rughe cantali laterali

Per il trattamento combinato delle rughe glabellari e delle rughe cantali laterali, si devono seguire le rispettive posologie e le somministrazioni corrispondenti per una dose totale di 110 unità/1,1 ml di Relfydess.

La dose raccomandata per il trattamento delle rughe glabellari è di 50 unità/0,5 ml (10 unità/0,1 ml per iniezione in ciascuna delle 5 sedi di iniezione intramuscolare), per il trattamento delle rughe cantali laterali è di 60 unità/0,6 ml (10 unità/0,1 ml in ciascuna delle 6 sedi di iniezione intramuscolare).

Informazioni generali

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

In caso di fallimento del trattamento o di diminuzione dell'effetto a seguito di iniezioni ripetute, è necessario far ricorso a metodi di trattamento alternativi. In caso di fallimento del trattamento dopo la prima seduta, è possibile prendere in considerazione i seguenti approcci:

·analisi delle cause del fallimento, ad es. iniezione in muscoli errati, tecnica di iniezione non corretta, formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina

·nuova valutazione della rilevanza del trattamento con tossina botulinica A

Durata della terapia

La sicurezza e l'efficacia di iniezioni ripetute di Relfydess sono state valutate per un periodo fino a 12 mesi e fino a 7 cicli di trattamento ripetuto.

Pazienti anziani

I dati clinici sull'uso di Relfydess in pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati. L'uso di Relfydess in individui di età superiore a 65 anni non è consigliato.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Relfydess in individui di età inferiore a 18 anni non sono state dimostrate. L'uso di Relfydess in individui di età inferiore a 18 anni non è consigliato.

Controindicazioni

Relfydess non deve essere usato in caso di:

·ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione

·infezioni nelle sedi di iniezione previste

·presenza di miastenia gravis, sindrome di Eaton-Lambert o sclerosi laterale amiotrofica.

Avvertenze e misure precauzionali

Generali

Occorre prestare attenzione per evitare di iniettare Relfydess in un vaso sanguigno.

L'uso di Relfydess non è consigliato in individui di età inferiore a 18 anni o superiore a 65 anni.

Come con tutte le iniezioni intramuscolari, l'uso di Relfydess in pazienti con prolungamento del tempo di sanguinamento non è consigliato.

Reazioni da ipersensibilità

Per i prodotti a base di tossina botulinica sono state segnalate reazioni da ipersensibilità gravi e/o immediate. Queste reazioni comprendono anafilassi, malattia da siero, orticaria, edema dei tessuti molli e dispnea. Qualora si manifesti una reazione di questo tipo, occorre interrompere l'iniezione di Relfydess e avviare immediatamente una terapia medica appropriata purché siano disponibili l'attrezzatura e i medicamenti necessari.

Diffusione locale e a distanza dell'effetto della tossina

I dati di sicurezza dopo l'introduzione sul mercato altri prodotti a base di tossina botulinica omologati suggeriscono che gli effetti della tossina botulinica possono essere osservati anche oltre la sede di iniezione locale. I sintomi sono compatibili con il meccanismo d'azione delle tossine botuliniche e possono includere astenia, debolezza muscolare generalizzata, diplopia, visione annebbiata, ptosi, disfagia, disfonia, disartria, incontinenza urinaria e difficoltà di respirazione. Questi sintomi si sono manifestati da ore a settimane dopo l'iniezione.

Le difficoltà di deglutizione e respirazione possono essere pericolose per la vita, e sono stati segnalati decessi in associazione alla diffusione dell'effetto della tossina. I pazienti con preesistenti difficoltà di deglutizione o respirazione possono essere più suscettibili a queste complicazioni. In particolare, in seguito al trattamento con tossina botulinica, sono stati riportati casi molto rari di morte in pazienti affetti da disfagia, pneumopatia o astenia importante. Pertanto, in questi pazienti il trattamento deve avvenire sotto il controllo di uno specialista e deve essere effettuato solo se il beneficio per il paziente è superiore al rischio.

I pazienti o chi si prende cura di loro devono essere avvisati di consultare immediatamente un medico in caso di difficoltà di deglutizione, del linguaggio o della respirazione.

Nell'ambito del programma di sviluppo clinico di Relfydess, nessun soggetto ha evidenziato una diffusione a distanza dell'effetto della tossina.

Disturbi neuromuscolari preesistenti

Relfydess deve essere usato con cautela in pazienti a rischio di una marcata alterazione della trasmissione neuromuscolare. Questi pazienti possono presentare un'aumentata sensibilità a principi attivi come la tossina botulinica e dopo il trattamento può manifestarsi un'eccessiva debolezza muscolare (compresi effetti sistemici come disfagia grave e compromissione della respirazione). In alcuni di questi casi, la disfagia è durata diversi mesi e ha richiesto l'inserimento di un sondino gastrico.

Malattie preesistenti nella sede di iniezione

È richiesta cautela quando Relfydess viene utilizzato in presenza di infiammazione a carico della sede o delle sedi di iniezione proposte o eccessiva debolezza o atrofia del muscolo o dei muscoli interessati.

È richiesta cautela quando il trattamento con Relfydess viene utilizzato in pazienti che presentano marcata asimmetria facciale, ptosi, eccessiva dermatocalasi, cicatrici profonde o pelle sebacea spessa.

Reazioni oftalmiche avverse

Con l'uso delle tossine botuliniche possono comparire secchezza oculare, riduzione della produzione lacrimale, riduzione dell'ammiccamento e disturbi corneali. Se i sintomi di secchezza oculare (ad es. irritazione oculare, fotofobia o alterazioni visive) persistono, il paziente deve essere indirizzato a un oftalmologo.

Atrofia muscolare

Dopo ripetuti trattamenti con tossina botulinica, è da attendersi atrofia muscolare dovuta alla paralisi flaccida dei muscoli trattati.

Formazione di anticorpi

Iniezioni a intervalli più frequenti o a dosi più elevate possono aumentare il rischio di formazione di anticorpi neutralizzanti anti-tossina botulinica. Da un punto di vista clinico, la formazione di anticorpi neutralizzanti può compromettere l'efficacia dei trattamenti successivi.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza potassio». Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene 1,6 mg di polisorbato 80 per flaconcino, equivalenti a 1,1 mg/ml. I polisorbati possono causare reazioni allergiche.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Il trattamento concomitante con Relfydess e altri prodotti a base di tossina botulinica, aminoglicosidi o altri medicamenti che agiscono sulla trasmissione neuromuscolare (ad es. principi attivi simili al curaro), anticolinergici e miorilassanti deve essere effettuato esclusivamente con cautela, poiché l'effetto di Relfydess può risultare potenziato.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati relativi all'uso della tossina botulinica di tipo A durante la gravidanza. Non vi sono sufficienti studi sugli animali in relazione alla tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per il paziente è sconosciuto. Relfydess non deve essere usato durante la gravidanza né in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se Relfydess sia escreto nel latte materno. L'escrezione di Relfydess nel latte non è stata studiata negli animali. Relfydess non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Non ci sono dati clinici relativamente all'effetto di Relfydess sulla fertilità. Non sono stati effettuati studi negli animali sulla fertilità. Gli studi sugli animali con altri preparati a base di tossina botulinica di tipo A hanno mostrato una diminuzione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Con altri prodotti a base di tossina botulinica sono stati riportati effetti trascurabili o moderati sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Esiste un rischio potenziale di debolezza muscolare localizzata o di disturbi visivi associati all'uso di Relfydess che possono compromettere temporaneamente la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La maggior parte degli effetti indesiderati segnalati dopo un trattamento con Relfydess negli studi di omologazione di fase III, controllati con placebo, sono stati di intensità da lieve a moderata. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati ematomi in sede di iniezione e cefalea e hanno interessato circa il 2% dei soggetti.

In generale, le reazioni correlate al trattamento/alla tecnica di iniezione si sono verificate entro il primo mese successivo all'iniezione e sono state transitorie.

Gli effetti indesiderati provengono da studi clinici di omologazione di fase III controllati con placebo su Relfydess e sono ordinati in base alle principali classi sistemico-organiche (SOC) per ogni termine preferito secondo il MedDRA.

Nel trattamento combinato delle rughe glabellari e delle rughe cantali laterali, la natura e la frequenza degli effetti indesiderati sono risultate comparabili a quelle osservate nel contesto del trattamento per le singole indicazioni.

Elenco degli effetti indesiderati

La frequenza delle reazioni avverse è classificata come segue:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Rughe glabellari da moderate a severe

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in pazienti cui è stato somministrato Relfydess per il miglioramento temporaneo dell'aspetto delle rughe glabellari da moderate a severe.

Tabella 3: Rughe cantali laterali da moderate a severe

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in pazienti cui è stato somministrato Relfydess per il miglioramento temporaneo dell'aspetto delle rughe cantali laterali da moderate a severe.

TEAE correlati* (reazioni in sede di iniezione)

Inoltre, nel «pool di tutti gli studi controllati con placebo» sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati insorti durante trattamento (TEAE) associati a reazioni in sede di iniezione in soggetti trattati con Relfydess (che hanno ricevuto ≥50 unità): prurito in sede di iniezione, gonfiore, eritema, fastidio, ematoma, ipersensibilità e calore.

TEAE correlati* (fronte di Spock)

Nello studio a lungo termine in aperto, la fronte di Spock (segno di Mefisto) è stata riportata come TEAE correlato, di intensità lieve, in un soggetto. Questo evento si è risolto dopo tre settimane. Ne consegue che l'incidenza complessiva per la fronte di Spock nel pool di sicurezza degli studi di fase III con somministrazione ai soggetti di ≥50 unità è dello 0,06% (1/1708 soggetti).

*Considerati dallo sperimentatore come correlati a livello di singoli eventi avversi

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Dosi eccessive possono provocare paralisi neuromuscolari estese ed profonde. Un sovradosaggio può aumentare il rischio che la tossina botulinica entri nella circolazione sanguigna e possa causare complicazioni associate agli effetti di un avvelenamento da botulino per via orale (ad es. disfagia e disfonia).

I sintomi di sovradosaggio potrebbero non comparire immediatamente dopo l'iniezione. In caso di iniezione o assunzione accidentale, il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio medico per diverse settimane per rilevare eventuali segni e/o sintomi di un'eccessiva debolezza muscolare eccessiva o di paralisi muscolare.

Trattamento

In pazienti con sintomi evidenti di sovradosaggio da tossina botulinica deve essere preso in considerazione il ricovero in ospedale.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio medico per diverse settimane per rilevare eventuali segni e/o sintomi di un'eccessiva debolezza muscolare o di paralisi muscolare. Si consigliano misure di supporto generale e, se necessario, un trattamento sintomatico. Se il sovradosaggio causa una paralisi dei muscoli respiratori, può essere necessaria la ventilazione artificiale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

M03AX01

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione noto dei prodotti a base di tossina botulinica di tipo A è rappresentato dall'inibizione del rilascio dell'acetilcolina dalla sinapsi neuronale presinaptica. La catena pesante della tossina botulinica di tipo A media il legame e l'internalizzazione della proteina della tossina, mentre la catena leggera è un enzima che scinde la proteina 25 kD associata al sinaptosoma (SNAP-25).

Quando viene iniettata per via intramuscolare, la tossina provoca una paralisi parziale del muscolo interessato, che riduce temporaneamente l'attività muscolare, con conseguente riduzione temporanea delle rughe glabellari o cantali laterali. Negli animali e nell'uomo, i prodotti a base di tossina botulinica di tipo A hanno una lunga durata d'azione misurata in settimane o mesi. La funzione muscolare viene recuperata gradualmente quando le fibre nervose ricrescono con nuove terminazioni nervose per innervare i muscoli e invertire la denervazione dovuta alla somministrazione della tossina.

Farmacodinamica

Uno degli effetti noti dei prodotti a base di tossina botulinica di tipo A è l'inibizione del rilascio di acetilcolina dalla sinapsi neuronale presinaptica.

Efficacia clinica

I dati riportati di seguito riflettono i risultati degli studi di fase III controllati con placebo READY-1, READY-2 e READY-3. In totale sono stati trattati 1012 pazienti in 3 studi di omologazione, di cui 806 pazienti trattati con Relfydess e 206 pazienti trattati con placebo. Altri 902 pazienti trattati con Relfydess hanno partecipato a uno studio di sicurezza a lungo termine in aperto (READY-4). In tutti gli studi di fase III, complessivamente 1708 soggetti sono stati trattati con Relfydess.

Le funzioni psicologiche dei soggetti sono state osservate mediante la scala per la valutazione del benessere psichico FACE-Q™ (che include le valutazioni dei soggetti su aspetti quali amore per se stessi, sensazione positiva, sensazione buona, sensazione di felicità, soddisfazione verso se stessi, autoaccettazione, fiducia in sé, attrattività e sensazione di grandiosità personale).

La scala FLTSQ (Facial Line Treatment Satisfaction Questionnaire – questionario sulla soddisfazione per il trattamento delle rughe facciali) è stata utilizzata per determinare la soddisfazione dei soggetti per l'aspetto delle GL e/o delle LCL (i soggetti hanno valutato se si sentivano a proprio agio con determinate espressioni o posizioni del viso, se le rughe sul viso erano visibili, se la pelle era liscia, se aveva un aspetto giovane, un bell'aspetto rispetto all'età, se appariva rilassata, attraente, riposata e rigenerata) ma anche per determinare la soddisfazione dei soggetti per il trattamento (i soggetti hanno valutato se erano soddisfatti di un trattamento ripetuto, di un trattamento consigliato, dei risultati attesi, della naturalezza, della giusta scelta del trattamento, dei risultati del trattamento, ma anche del risultato del trattamento stesso e del miglioramento ottenuto con il trattamento).

Le risposte alla scala FACE-Q™ per la valutazione delle funzioni psicologiche e alla scala FLTSQ hanno indicato che i soggetti trattati con Relfydess mostravano un miglioramento delle funzioni psicologiche ed erano più soddisfatti del trattamento ricevuto e del loro aspetto esteriore rispetto ai soggetti trattati con placebo a tutti i follow-up post-trattamento. Come constatato dalle scale FACE-Q™ e FLTSQ, la funzione psicologica positiva e la soddisfazione dei soggetti si sono mantenute anche ancora nei 6 mesi successivi al trattamento.

All'inizio e dopo ogni trattamento, i pazienti che hanno ricevuto Relfydess (1699 in totale) sono stati sottoposti a test per rilevare la formazione di anticorpi anti-medicamento. Nessun paziente è risultato positivo agli anticorpi neutralizzanti la tossina.

Rughe glabellari (READY-1 e READY-3)

In due studi di omologazione di fase III multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo, 451 pazienti sono stati trattati nelle rughe glabellari (GL) alla dose raccomandata di 50 unità. READY-1 ha esaminato Relfydess solo per il trattamento delle rughe glabellari; READY-3 ha esaminato il trattamento combinato di GL e rughe cantali laterali (LCL). Vengono riportati i risultati di READY-3 per i pazienti che hanno ricevuto Relfydess in combinazione sia nelle GL che nelle LCL.

L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di soggetti responder al trattamento, definita come il raggiungimento di un punteggio di 0 o 1 per la severità delle rughe glabellari al massimo corrugamento sulla scala a punti GL-ILA 4-(Investigator Live Assessment) alla visita del mese 1. La maggioranza dei soggetti sia nel gruppo Relfydess che nel gruppo placebo presentava al basale rughe glabellari di grado severo, come riscontrato dallo sperimentatore (74,5% vs 75,8%).

Dopo un mese, il successo del trattamento per le GL (GL-ILA, sulla base di una scala a 4 punti [0 = nessuno, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = severo], al massimo corrugamento) misurato dallo sperimentatore è risultato più alto in misura statisticamente significativa nel gruppo Relfydess rispetto al gruppo placebo (p <0,001) (Tabella 4).

Tabella 4: Valutazione del successo del trattamento delle rughe glabellari^a (% e numero di soggetti) al mese 1^b effettuata dagli sperimentatori nell'ambito di studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo

^a Hanno ottenuto un punteggio di 0 o 1 per la severità delle GL alla scala GL-ILA

^b Endpoint primario di efficacia al giorno 30; p <0,001

Le analisi per sottogruppi dell'endpoint primario di efficacia rappresentato dai tassi di risposta sulla base della scala a punti GL-ILA 4 al massimo corrugamento al mese 1 hanno evidenziato l'efficacia di Relfydess indipendentemente dall'età, dall'appartenenza etnica, da un precedente uso di tossina botulinica o dalla severità al basale valutata alla GL-ILA al massimo corrugamento.

Nei soggetti che hanno ottenuto un punteggio di 0 o 1 al massimo corrugamento sia alla scala fotografica GL-ILA 4 che alla scala a punti statica GL-SLA 4, il numero medio di giorni fino alla perdita di un punteggio di 0 o 1 è stato di 168 giorni (24 settimane) in READY-1 e di 140 giorni (20 settimane) in READY-3.

Un mese dopo l'iniezione, il 98% dei pazienti trattati con Relfydess in READY-1 e READY-3 ha mostrato un miglioramento delle rughe glabellari di almeno un grado al massimo corrugamento, in base alla valutazione della severità delle rughe glabellari effettuata dagli sperimentatori. Sei mesi dopo l'iniezione, il 58% dei pazienti trattati con Relfydess nello studio READY-1 e il 46% dei pazienti nello studio READY-3 mostravano ancora un miglioramento rispetto ai pazienti trattati con placebo (10% nello studio READY-1 e 4% nello studio READY-3, p <0,001).

Per questi soggetti partecipanti a READY-1, non è stato possibile calcolare il numero mediano di giorni impiegati per tornare alla severità delle GL al basale perché oltre la metà dei soggetti non era tornata al valore basale a fine studio (≥24 settimane). Il 75% dei soggetti del gruppo Relfydess è tornato al valore basale dopo 169 giorni (>24 settimane). Per i soggetti di READY-3, il numero mediano di giorni impiegati per tornare al basale nel gruppo Relfydess è stato di 179 giorni (26 settimane) nel pool di trattamento delle rughe glabellari e di 172 giorni (25 settimane) nel gruppo GL-Relfydess/LCL-placebo e di 189 giorni (27 settimane) nel gruppo GL-Relfydess/LCL Relfydess.

Nel gruppo Relfydess è stato osservato su un periodo di 6 mesi un miglioramento della severità delle GL rispetto al gruppo placebo, come valutato dallo sperimentatore (Figura 3).

Figura 3: Valutazione di Relfydess da parte dei soggetti e degli sperimentatori circa il tasso di risposta per le rughe glabellari (raggiungimento di un punteggio zero ^a o di un punteggio lieve^b per la severità delle GL) rispetto a placebo nel corso del tempo (READY-1)^{c, d}

^a Nessun punteggio = 0

^b Valutazione di lieve = 1

^c Aumento statisticamente significativo del tasso di soggetti responder (basato sulla scala a punti GL-ILA 4 al massimo corrugamento nel gruppo Relfydess) rispetto a placebo (valore p <0,001) a tutti i follow-up fino al mese 6.

^d Aumento statisticamente significativo del tasso di soggetti responder (basato sulla scala a punti GL-SLA 4 al massimo corrugamento nel gruppo Relfydess) rispetto a placebo (valore p <0,001) a tutti i follow-up fino al mese 6

Nel trattamento combinato con LCL, la risposta (punteggio di 0 o 1 alla GL-ILA al massimo corrugamento) è stata più alta in misura statisticamente significativa nel gruppo Relfydess-GL/Relfydess-LCL rispetto al gruppo placebo-GL/placebo-LCL durante tutti i 6 mesi successivi al trattamento.

Rughe cantali laterali (READY-2 e READY-3)

In due studi di omologazione di fase III multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo, 471 pazienti sono stati trattati nelle rughe cantali laterali (LCL) alla dose raccomandata di 60 unità. READY-1 ha esaminato Relfydess solo per il trattamento delle LCL; READY-3 ha esaminato il trattamento combinato di GL e LCL. Vengono riportati i risultati di READY-3 per i pazienti che hanno ricevuto Relfydess in combinazione sia nelle GL che nelle LCL.

L'evidenza primaria di efficacia era la percentuale di soggetti che alla visita del mese 1 avevano ottenuto un punteggio di 0 o 1 alla scala a punti LCL-ILA 4 (LCL-Investigator Live Assessment) per la severità delle rughe cantali laterali al massimo sorriso. Circa il 40% dei soggetti sia nel gruppo Relfydess che nel gruppo placebo presentava al basale rughe cantali laterali simmetriche bilateralmente severe, come riscontrato dallo sperimentatore (42,3% vs 42,7%).

Dopo un mese, il successo del trattamento per le LCL (LCL-Investigator Live Assessment, sulla base di una scala a 4 punti [0 = nessuno, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = severo], al massimo sorriso) misurato dallo sperimentatore è risultato più alt in misura statisticamente significativa nel gruppo Relfydess rispetto al gruppo placebo (p <0,001) (Tabella 5).

Tabella 5: Valutazione del successo del trattamento delle rughe cantali laterali^a (% e numero di soggetti) al mese 1^b effettuata dagli sperimentatori nell'ambito di studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo

^a Hanno ottenuto un punteggio di severità per le LCL pari a 0 o 1 alla LCL-ILA

^b Endpoint primario di efficacia al giorno 30; p <0,001

Le analisi per sottogruppi dell'endpoint primario di efficacia rappresentato dai tassi di soggetti responder sulla base della scala fotografica a punti LCL-ILA 4 al massimo sorriso al mese 1 hanno evidenziato l'efficacia di Relfydess indipendentemente dall'età, dall'appartenenza etnica, da un precedente uso di tossina botulinica o dalla severità al basale valutata alla LCL-ILA al massimo sorriso.

Nei soggetti che hanno ottenuto un punteggio di 0 o 1 sia alla scala a punti LCL-ILA 4 che alla scala LCL-SLA Static 4 al massimo sorriso, il numero mediano di giorni fino alla perdita di un punteggio di 0 o 1 è stato di 144 giorni (21 settimane) nel gruppo Relfydess nel pool di trattamento delle rughe cantali laterali e di 162 giorni (23 settimane) nello studio READY-2, di 140 giorni (20 settimane) nel gruppo GL-placebo/LCL-Relfydess e di 142 giorni (20 settimane) nel gruppo GL-Relfydess/LCL-Relfydess nello studio READY-3.

Un mese dopo l'iniezione, il 93% dei pazienti trattati con Relfydess in READY-2 e 3 ha mostrato un miglioramento delle LCL di almeno un grado al massimo sorriso, in base alla valutazione della severità delle rughe cantali laterali effettuata dagli sperimentatori. Sei mesi dopo l'iniezione, il 36% dei pazienti trattati con Relfydess nello studio READY-2 e il 33% dei pazienti nello studio READY-3 mostravano ancora un miglioramento rispetto ai pazienti trattati con placebo (15% nello studio READY-2 e 13% nello studio READY-3, p <0,003).

Per questi soggetti, il numero mediano di giorni impiegati per tornare alla gravità delle LCL al basale nel gruppo Relfydess è stato di 173 giorni (25 settimane) nel pool di trattamento delle rughe cantali laterali in READY-2 e di 168 giorni (24 settimane) nel gruppo GL-placebo/LCL-Relfydess e di 174 giorni (25 settimane) nel gruppo GL-Relfydess/LCL-Relfydess in READY-3. Nello studio READY-2, il 75% dei soggetti nel gruppo Relfydess è tornato al valore basale dopo 147 giorni (21 settimane), nel gruppo LCL dopo 141 giorni (20 settimane). Nello studio READY-3, il 75% dei soggetti nel gruppo GL placebo/LCL Relfydess è tornato al valore basale dopo 139 giorni (20 settimane), nel gruppo GL Relfydess/LCL Relfydess dopo 147 giorni (21 settimane).

Il miglioramento della severità delle LCL, valutato dagli sperimentatori e dai soggetti, si è mantenuto nel gruppo Relfydess rispetto al gruppo placebo oltre i 6 mesi (Figura 4).

Figura 4: Tasso di risposta con Relfydess, valutato dai soggetti e dagli sperimentatori, riferito alle rughe cantali laterali (raggiungimento di un punteggio zero ^a o di un punteggio lieve^b per la severità delle LCL) rispetto a placebo nel corso del tempo (READY-2)^{c, d}

^a Nessun punteggio = 0

^b Valutazione di lieve = 1

^c Aumento statisticamente significativo del tasso di soggetti responder (basato sulla scala a punti LCL-ILA 4 al massimo sorriso nel gruppo Relfydess) rispetto a placebo (valore p <0,001) a tutti i follow-up fino al mese 5; mese 6 valore p = 0,002

^d Aumento statisticamente significativo del tasso di soggetti responder basato sulla scala a punti LCL-SLA 4 al massimo sorriso nel gruppo Relfydess) rispetto a placebo (p <0,001) a tutti i follow-up fino al mese 6.

Nel trattamento combinato con GL, la risposta (punteggio di 0 o 1 alla LCL-ILA al massimo sorriso) è stata più alta in misura statisticamente significativa nel gruppo Relfydess-GL/Relfydess-LCL rispetto al gruppo placebo-GL/placebo-LCL a tutti i follow-up eccetto quello del mese 6 (p = 0,052).

Studio in aperto (READY-4)

READY-4 è stato uno studio di fase III multicentrico, in aperto, per la valutazione della sicurezza di iniezioni ripetute di Relfydess per il trattamento a lungo termine delle rughe glabellari e cantali laterali da moderate a gravi (con un intervallo di almeno 12 settimane tra i cicli di trattamento).

Nello studio READY-4, la somministrazione di Relfydess fino a 110 UI e fino a 7 trattamenti di GL e/o LCL per un periodo di 52 settimane ha evidenziato risultati di efficacia favorevoli sia per le rughe glabellari che per quelle cantali laterali, indipendentemente dal fatto che siano state trattate in concomitanza o in modo indipendente.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non è da attendersi che, dopo iniezione intramuscolare della dose raccomandata, Relfydess sia presente nel sangue periferico a livelli misurabili. Pertanto non sono stati effettuati studi farmacocinetici.

Distribuzione

Non applicabile.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

Non applicabile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nessun dato.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su tossicità acuta e tossicità per somministrazione ripetuta non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Mutagenicità e cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi sul potenziale genotossico o cancerogeno di Relfydess.

Tossicità riproduttiva

Non sono stati effettuati studi di fertilità ed embriotossicità con Relfydess. Nei ratti sono state tuttavia osservate compromissioni della fertilità maschile e femminile con altri prodotti contenenti tossina botulinica di tipo A dopo somministrazione di posologie elevate. In studi di riproduzione con altre tossine botuliniche di tipo A sono stati osservati effetti embriofetali. Gli effetti sullo sviluppo peri-/postnatale non sono stati esaminati.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare.

Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il flaconcino non aperto può essere conservato al riparo dalla luce a una temperatura massima di 25°C per 24 ore.

Indicazioni per la manipolazione

Subito dopo il trattamento del paziente, si devono inattivare eventuali residui di Relfydess nella fiala o nella siringa con una soluzione di ipoclorito diluito o di idrossido di sodio diluito.

Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alle prescrizioni nazionali.

Raccomandazioni per l'eventualità in cui si verifichi un incidente durante la manipolazione della tossina botulinica:

·Rimuovere l'eventuale versamento di prodotto con materiale assorbente, asciutto.

·Pulire e quindi asciugare le superfici contaminate con una soluzione di ipoclorito o idrossido di sodio diluito.

·Se il flaconcino è rotto, procedere come descritto sopra, raccogliendo con cautela le schegge di vetro e rimuovendo il prodotto per evitare di ferirsi.

·Se il prodotto viene a contatto con la pelle, lavare la zona interessata con acqua e sapone.

·In caso di contatto con gli occhi, sciacquare accuratamente con abbondante acqua o con una soluzione per il lavaggio oculare.

·In caso di contatto con una ferita, un taglio o una lesione della pelle, sciacquare accuratamente con abbondante acqua e consultare un medico.

Queste istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento devono essere seguite scrupolosamente.

Numero dell'omologazione

69620 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione da 1 flaconcino con 100 unità/ml di soluzione iniettabile. [A]

Confezione da 10 flaconcini con 100 unità/ml di soluzione iniettabile. [A]

Titolare dell’omologazione

Ipsen Pharma Schweiz GmbH, 6300 Zugo

Fabbricante

Q-Med AB, Uppsala, Svezia

Distribuzione

Galderma SA, 6300 Zugo

Stato dell'informazione

Ottobre 2024