AIPS - Ricerca individuale

Pomalidomid Accord^®

Composizione

Principi attivi

Pomalidomidum.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina (E460i), maltodestrina, sodio stearilfumarato.

Rivestimento della capsula: Gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), indigotina (E132) (solo nelle capsule rigide da 3 mg e 4 mg), eritrosina (E127) (solo nelle capsule rigide da 4 mg).

Inchiostro della dicitura: Gomma lacca, titanio diossido (E171), glicole propilenico (E1520).

Una capsula rigida contiene 0,007 mg (capsule rigide da 1 mg), 0,014 mg (capsule rigide da 2 mg), 0,021 mg (capsule rigide da 3 mg) o 0,028 mg (capsule rigide da 4 mg) di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide da 1 mg, 2 mg, 3 mg e 4 mg.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Pomalidomid Accord, in associazione con bortezomib e desametasone, è indicato nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo (MM), sottoposti ad almeno una precedente terapia comprendente la lenalidomide.

Pomalidomid Accord, in associazione con desametasone, è indicato nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, sottoposti ad almeno due precedenti terapie (comprendenti sia la lenalidomide che il bortezomib) e con dimostrata progressione della malattia durante l'ultima terapia.

Posologia/impiego

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da ematologi od oncologi esperti.

Pomalidomid Accord in associazione con bortezomib e desametasone (PVd) in pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia

La dose iniziale raccomandata di Pomalidomid Accord è di 4 mg una volta al giorno assunti per via orale nei giorni da 1 a 14 di cicli di trattamento ripetuti di 21 giorni.

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² e la dose raccomandata di desametasone è di 20 mg/die per via orale una volta al giorno, secondo il regime posologico indicato nella Tabella 1.

Il dosaggio viene proseguito o modificato in base ai risultati clinici e di laboratorio. Il trattamento deve essere interrotto alla progressione della malattia.

Tabella 1. Regime posologico raccomandato per Pomalidomid Accord in associazione con bortezomib e desametasone

* Per i pazienti >75 anni di età, vedere paragrafo «Istruzioni posologiche speciali».

Pomalidomid Accord in associazione con desametasone (Pd) in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario sottoposti ad almeno due precedenti terapie

La dose iniziale raccomandata di Pomalidomid Accord è di 4 mg una volta al giorno assunti per via orale nei giorni da 1 a 21 di cicli di trattamento ripetuti di 28 giorni fino alla progressione della malattia. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di trattamento di 28 giorni.

Il dosaggio viene proseguito o modificato in base ai risultati clinici e di laboratorio.

Il regime posologico è indicato nella Tabella 2.

Tabella 2. Regime posologico raccomandato per Pomalidomid Accord in associazione con desametasone

* Per i pazienti >75 anni di età, vedere paragrafo «Istruzioni posologiche speciali».

Aggiustamento della dose

Tossicità ematologica

In caso di trombocitopenia con calo dei valori a <25 x 10⁹/l, o neutropenia con calo dei valori a <0,5 x 10⁹/l, o neutropenia febbrile (febbre ≥38,5 °C e ANC <1,0 x 10⁹/l), il trattamento con la pomalidomide deve essere interrotto, con successivi controlli settimanali del quadro emocromocitometrico (e in caso di calo della conta dei neutrofili, anche somministrazione di G-CSF a discrezione del medico curante). Dopo la normalizzazione della conta piastrinica/dei neutrofili, il trattamento con la pomalidomide deve essere continuato a una dose di 3 mg/die. Ad ogni successivo calo (rispettivamente <25 x 10⁹/l e <0,5 x 10⁹/l), il trattamento con la pomalidomide deve essere interrotto. Dopo la normalizzazione della conta dei trombociti/dei neutrofili, il trattamento con la pomalidomide deve essere ripreso a una dose ridotta di 1 mg rispetto all'ultima dose.

Pomalidomid Accord in associazione con bortezomib e desametasone (PVd): per poter iniziare un nuovo ciclo di pomalidomide, la conta dei neutrofili deve essere ≥ 1 × 10⁹/l e la conta piastrinica deve essere ≥50 × 10⁹/l.

Pomalidomid Accord in associazione con desametasone (Pd): per poter iniziare un nuovo ciclo di pomalidomide, la conta dei neutrofili deve essere ≥ 0.5 × 10⁹/l e la conta piastrinica deve essere ≥50 × 10⁹/l.

Altre tossicità di grado 3/4

Per le altre tossicità di grado 3/4 ritenute correlate alla pomalidomide, il trattamento deve essere interrotto e ripreso, a discrezione del medico, a una dose ridotta di 1 mg rispetto all'ultima dose, se la tossicità è regredita a ≤ grado 2. Se le rispettive tossicità si verificano anche dopo una riduzione della dose a 1 mg, la somministrazione del medicamento deve essere interrotta.

Per gli aggiustamenti della dose resi necessari dalla tossicità del bortezomib, consultare la relativa informazione professionale.

Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante di inibitori del CYP1A2

La somministrazione concomitante di pomalidomide e forti inibitori del CYP1A2 deve essere evitata. Considerare metodi di trattamento alternativi. In caso di somministrazione concomitante di pomalidomide e forti inibitori del CYP1A2 (ad es. ciprofloxacina e fluvoxamina), la dose di pomalidomide deve essere ridotta del 50%.

Interruzione del trattamento con la pomalidomide

In caso di eruzione cutanea di grado 2 o di grado 3, deve essere valutata la sospensione o l'interruzione del trattamento con la pomalidomide.

In caso di angioedema, anafilassi, eruzione cutanea di grado 4, eruzione cutanea esfoliativa o bollosa o in caso di sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), si deve interrompere il trattamento con la pomalidomide. Se il trattamento è stato interrotto per tali reazioni, non deve più essere ripreso.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Per i pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità epatica (classi Child-Pugh A o B), la dose iniziale raccomandata è di 3 mg/die (riduzione della dose del 25%). Per i pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (classe Child-Pugh C), la dose iniziale raccomandata è di 2 mg/die (riduzione della dose del 50%).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale moderata e nei pazienti con insufficienza renale grave che non richiedono dialisi non è necessario alcun aggiustamento della dose di pomalidomide. Nei pazienti dializzati con insufficienza renale grave, la dose iniziale raccomandata è 3 mg/die (riduzione della dose del 25%). Nei giorni in cui è prevista l'emodialisi, la pomalidomide deve essere assunta dopo la seduta di emodialisi.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per la pomalidomide.

Pomalidomid Accord in associazione con bortezomib e desametasone (PVd) dopo almeno una precedente terapia:

Per i pazienti di età >75 anni, la dose di desametasone è di 10 mg una volta al giorno nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di un ciclo di 21 giorni, per i cicli da 1 a 8, e dal ciclo 9 in avanti è di 10 mg una volta al giorno nei giorni 1, 2, 8 e 9 di un ciclo di 21 giorni.

Pomalidomid Accord in associazione con desametasone (Pd) dopo almeno 2 precedenti terapie:

Per i pazienti di età >75 anni, la dose iniziale di desametasone è di 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di 28 giorni.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia nei bambini e adolescenti non è stata verificata.

Modo di somministrazione

Pomalidomid Accord deve essere assunto per via orale ogni giorno all'incirca alla stessa ora. Le capsule non devono essere aperte, spezzate o masticate. Le capsule di Pomalidomid Accord devono essere deglutite senza essere masticate, preferibilmente con un po' d'acqua, con o senza assunzione di cibo. Se il paziente dimentica di assumere Pomalidomid Accord un giorno, deve assumere la capsula successiva alla solita ora il giorno seguente. I pazienti non devono aumentare il numero di capsule da assumere per compensare la dose di Pomalidomid Accord dimenticata il giorno precedente.

Per l'uso di altri medicamenti in associazione con la pomalidomide, consultare la relativa informazione professionale.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla pomalidomide o a uno degli eccipienti, o alla talidomide e alla lenalidomide.

Gravidanza.

Donne potenzialmente fertili, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza.

Per l'uso di altri medicamenti in associazione con la pomalidomide, consultare la relativa informazione professionale.

Avvertenze e misure precauzionali

La pomalidomide è un analogo della talidomide. La talidomide è una nota sostanza tossica per la riproduzione nell'uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. La pomalidomide si è dimostrata tossica per la riproduzione sia nei ratti che nei conigli, quando è stata somministrata durante il periodo dell'organogenesi principale (vedere «Dati preclinici»). In caso di assunzione di pomalidomide durante la gravidanza è atteso un effetto teratogeno anche nell'uomo.

Programma di prevenzione della gravidanza

Programma per le pazienti di sesso femminile

Le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è in grado di concepire.

Criteri per stabilire che una donna non sia potenzialmente fertile

Una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile è considerata potenzialmente fertile a meno che non rispetti almeno uno dei seguenti criteri:

·Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale per ≥ 1 anno*

·Insufficienza ovarica precoce confermata

·Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale, sterilizzazione tubarica o isterectomia

·Genotipo XY, sindrome di Turner, aplasia uterina

* L'amenorrea conseguente a una terapia antitumorale non esclude la potenziale fertilità.

Orientamento

La pomalidomide è controindicata per le donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

·La paziente è consapevole del rischio teratogeno atteso per il feto.

·La paziente è consapevole della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l'intera durata del trattamento (inclusi i periodi di interruzione del trattamento) e fino a 4 settimane dopo la fine del trattamento.

·Anche in presenza di amenorrea, una paziente potenzialmente fertile deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace.

·La paziente deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci.

·La paziente è informata e consapevole delle conseguenze di una gravidanza e della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di presunta gravidanza.

·La paziente è consapevole della necessità e accetta di sottoporsi a test di gravidanza ogni 4 settimane.

·La paziente dichiara di avere compreso i rischi e le precauzioni necessarie associate all'uso di pomalidomide.

In caso di donne potenzialmente fertili, il medico prescrivente deve assicurarsi che:

·La paziente soddisfi i criteri sopra indicati.

·La paziente rispetti le condizioni per la prevenzione della gravidanza, compresa la conferma che la paziente abbia un adeguato livello di comprensione.

·La paziente abbia utilizzato misure contraccettive sufficienti per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, e che continui a utilizzare misure contraccettive efficaci per l'intera durata del trattamento (inclusi i periodi di interruzione del trattamento) e per almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento. Le pazienti che necessitano di un trattamento immediato con la pomalidomide devono adottare una contraccezione adeguata, compreso l'uso di preservativi durante i 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento.

·L'esito del test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento sia negativo.

Contraccezione

Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, per l'intera durata del trattamento (inclusi i periodi di interruzione del trattamento) e fino a 4 settimane dopo la fine del trattamento. Le pazienti che necessitano di un trattamento immediato con la pomalidomide devono adottare una contraccezione efficace, compreso l'uso di preservativi durante i 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento. Nel caso in cui non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un consultorio medico per ricevere una consulenza completa riguardo ai metodi contraccettivi efficaci.

Le procedure seguenti possono essere considerate metodi contraccettivi efficaci:

Metodi indipendenti dalla paziente:

·Impianto

·Medrossiprogesterone acetato depot

·Sterilizzazione

Metodi dipendenti dalla paziente:

·Astinenza dai rapporti sessuali eterosessuali

·Rapporti eterosessuali solo con partner di sesso maschile vasectomizzati; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale

·Contraccettivi orali contenenti solo progesterone

A causa dell'aumentato rischio di tromboembolia venosa con la pomalidomide, è sconsigliato l'uso di contraccettivi orali di tipo combinato. Qualora la paziente utilizzi già contraccettivi orali di tipo combinato, deve considerare il passaggio a un diverso metodo contraccettivo. Il rischio di tromboembolia venosa permane per 4-6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato. Qualora non sia possibile utilizzare altri metodi, si deve considerare una profilassi antitrombotica durante l'uso continuato dei contraccettivi orali di tipo combinato. La paziente deve essere adeguatamente informata in merito al rischio di tromboembolia venosa.

I sistemi intrauterini presentano un aumentato rischio di infezioni al momento dell'inserimento e possono causare sanguinamenti vaginali irregolari. Questi metodi non sono perciò raccomandati.

Test di gravidanza

Nelle pazienti potenzialmente fertili, si devono eseguire test di gravidanza con una sensibilità minima per l'hCG di 25 UI/ml.

Ogni caso di paziente con un test di gravidanza positivo deve essere immediatamente notificato allo Swiss Teratogen Information Service (STIS) di Losanna, utilizzando il formulario «Notifica di reazioni avverse (RA) da farmaci» di Swissmedic.

Prima di iniziare il trattamento

Un test di gravidanza deve essere eseguito durante il consulto in cui viene prescritta la pomalidomide, oppure nei tre giorni precedenti la visita dal medico prescrivente, dopo che la paziente ha usato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane. Il test deve garantire che la paziente non sia in stato di gravidanza al momento di iniziare il trattamento con la pomalidomide.

Prima di iniziare il trattamento, se è necessario un trattamento immediato

Deve essere eseguito immediatamente un test quantitativo dell'hCG nel siero. Dopo una contraccezione efficace, compreso l'uso del preservativo per 7 giorni, questo test deve essere ripetuto. Qualora entrambi i test confermino che la paziente non è in gravidanza, è possibile iniziare il trattamento.

Durante e al termine del trattamento

Un test di gravidanza deve essere ripetuto ogni 4 settimane e anche 4 settimane dopo la fine del trattamento. Questi test di gravidanza devono essere eseguiti durante la visita medica per la prescrizione della pomalidomide, oppure nei tre giorni precedenti.

Idealmente, i test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione della pomalidomide dovrebbero essere eseguiti nello stesso giorno. La dispensazione della pomalidomide deve essere effettuata entro un massimo di 7 giorni dopo la prescrizione.

Programma per i pazienti di sesso maschile

I dati preclinici dimostrano che nei pazienti di sesso maschile trattati con pomalidomide questo principio attivo è presente nel liquido seminale. I pazienti di sesso maschile con partner potenzialmente fertili devono quindi usare il preservativo durante i rapporti sessuali, nel corso del trattamento con Pomalidomid Accord e per almeno 7 giorni dopo il termine del trattamento. Gli uomini che assumono Pomalidomid Accord devono soddisfare le seguenti condizioni:

·I pazienti devono essere consapevoli del rischio teratogeno atteso in caso di rapporto sessuale con una donna potenzialmente fertile.

·I pazienti devono essere consapevoli della necessità e accettare di utilizzare preservativi per l'intera la durata del trattamento (inclusi i periodi di interruzione del trattamento) e per 7 giorni dopo la fine del trattamento, nel caso in cui abbiano rapporti sessuali con una donna in stato di gravidanza o potenzialmente fertile.

Il medico prescrivente deve assicurarsi che i pazienti di sesso maschile siano consapevoli della necessità e accettino di utilizzare preservativi per l'intera la durata del trattamento (inclusi i periodi di interruzione del trattamento) e per 7 giorni dopo la fine del trattamento, nel caso in cui abbiano rapporti sessuali con una donna in stato di gravidanza o potenzialmente fertile.

I pazienti non devono donare liquido seminale durante il trattamento con Pomalidomid Accord e per i 7 giorni successivi.

Ulteriori precauzioni di impiego

I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicamento ad altre persone e a restituire al medico o al farmacista le capsule non utilizzate dopo la fine del trattamento.

Gli operatori sanitari e coloro che prestano assistenza al paziente devono indossare guanti monouso quando manipolano il blister o la capsula. Le donne in gravidanza accertata o sospetta non devono manipolare il blister o la capsula.

Altre avvertenze e misure precauzionali

Effetti indesiderati ematologici

I pazienti devono essere controllati per rilevare la comparsa di tossicità di natura ematologica, in particolare neutropenia. Il quadro emocromocitometrico deve essere monitorato settimanalmente per le prime 8 settimane e, successivamente, una volta al mese. Può essere necessaria una modifica della dose (vedere «Posologia / impiego»).

Eventi tromboembolici

Sono stati segnalati eventi tromboembolici venosi (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare). Si raccomanda perciò una terapia anticoagulante (salvo controindicazioni). La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo un'attenta valutazione dei fattori di rischio del singolo paziente.

Patologie cardiache

Sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca, inclusa insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare e fibrillazione atriale, soprattutto in pazienti con cardiopatia preesistente o fattori di rischio cardiaco. Nel considerare il trattamento di tali pazienti con la pomalidomide occorre usare adeguata cautela, incluso il monitoraggio periodico per rilevare eventuali segni o sintomi di insufficienza cardiaca.

Sindrome da lisi tumorale

Può verificarsi sindrome da lisi tumorale. I pazienti a maggior rischio di sindrome da lisi tumorale sono quelli con carico tumorale elevato prima del trattamento. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti e di adottare le precauzioni appropriate.

Reazioni allergiche e reazioni cutanee gravi

Sono stati riportati casi di angioedema, anafilassi e reazioni dermatologiche gravi, incluse sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). La sindrome DRESS può manifestarsi sotto forma di reazione cutanea (come eruzione cutanea o dermatite esfoliativa) associata a eosinofilia, febbre e/o linfoadenopatia con complicanze sistemiche quali epatite, nefrite, polmonite, miocardite e/o pericardite. Questi eventi possono avere esito fatale. In caso di eruzione cutanea di grado 2 o di grado 3, deve essere valutata la sospensione o l'interruzione del trattamento con la pomalidomide. In caso di angioedema, anafilassi, eruzione cutanea di grado 4, eruzione cutanea esfoliativa o bollosa o in caso di sospetta SJS, TEN o DRESS si deve interrompere il trattamento con la pomalidomide. Se il trattamento è stato interrotto per reazioni di tale natura, non deve più essere ripreso.

Capogiri e confusione

È stata segnalata la comparsa di capogiri e stato confusionale. I pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nelle situazioni in cui capogiri o confusione possono rappresentare un problema.

Secondi tumori maligni primari

Sono stati segnalati secondi tumori maligni primari in pazienti trattati con la pomalidomide. Il medico deve valutare attentamente i pazienti, prima e durante il trattamento, mediante le misure di screening oncologico standard, relativamente alla comparsa di secondi tumori maligni primari ed eventualmente istituire una terapia.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti trattati con la pomalidomide sono stati osservati livelli ematici marcatamente elevati di alanina aminotransferasi e bilirubina (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Vi sono stati inoltre casi di epatite, inclusa riattivazione dell'epatite B, che hanno comportato l'interruzione del trattamento con la pomalidomide. Si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità epatica.

Infezioni

Nei pazienti sottoposti a una terapia combinata con la pomalidomide negli studi clinici, si sono manifestate infezioni nel 55,0-80,2% dei pazienti (24,0-30,9% di grado 3 o 4). Infezioni delle vie respiratorie superiori e polmonite sono state le infezioni più comunemente osservate. Infezioni con esito fatale (grado 5) si sono verificate nel 2,7-4,0% dei pazienti. Nel 2,0-2,9% dei pazienti le infezioni hanno comportato la sospensione del trattamento con la pomalidomide.

I pazienti con fattori di rischio noti per la comparsa di infezioni devono essere attentamente monitorati. Tutti i pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente un medico al primo segno di infezione (es. tosse, febbre, ecc.) al fine di ridurne la gravità attraverso il trattamento precoce.

In rari casi, nei pazienti trattati con pomalidomide in associazione a desametasone, con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV), è stata segnalata la riattivazione dell'epatite B. Alcuni di questi casi sono progrediti in insufficienza epatica acuta, che ha comportato l'interruzione del trattamento con la pomalidomide. Lo stato virale dell'epatite B deve essere stabilito prima di iniziare il trattamento con la pomalidomide. Per i pazienti che risultano positivi al test per l'infezione da HBV, si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. Si deve usare cautela quando si utilizza la pomalidomide in associazione al desametasone in pazienti con pregressa infezione da HBV. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di infezione da HBV attiva durante la terapia.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

In merito a Pomalidomid sono stati osservati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva con annessi casi di morte. In questi casi la PML è comparsa in un arco di tempo compreso da pochi mesi ad anni dopo l’inizio della terapia con Pomalidomid.

I medici sono invitati a monitorare i pazienti a intervalli regolari e a considerare la PML come diagnosi differenziale nei pazienti con nuovi sintomi neurologici o in peggioramento, con segnali o sintomi cognitivi o comportamentali. I pazienti devono essere educati a informare il proprio partner o caregiver del trattamento in corso, poiché queste persone potrebbero accorgersi di sintomi di cui il paziente non si rende conto.

La valutazione relativa alla PML deve basarsi su una valutazione neurologica, una RM cerebrale e una analisi del liquor mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) per JCV DNA o una biopsia cerebrale con ricerca di virus JC. Un test PCR per JCV negativo non esclude la PML. I risultati della RM possono essere evidenti già prima della comparsa dei segnali e dei sintomi clinici. Si è parlato di casi di PML diagnosticati sulla base di risultati di RM e sull’evidenza di JCV DNA nel liquor e senza segnali o sintomi clinici specifici. Molti di questi pazienti hanno mostrato successivamente sintomi di una PML. Per questo motivo un monitoraggio con RM con indicazione di PML può essere utile e tutti i risultati sospetti dovrebbero condurre a una valutazione più approfondita, in modo tale da consentire una eventuale diagnosi precoce di PML. Un’ulteriore osservazione successiva e una valutazione possono essere utili in assenza di una diagnosi alternativa.

Se si sospetta una PML, l’ulteriore assunzione di Pomalidomid deve essere sospesa fino a escludere una PML.

Se una PML è confermata, Pomalidomid deve essere interrotto in via definitiva.

Disturbi renali

Nei pazienti con clearance della creatinina ≤45 ml/min trattati negli studi clinici con la pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone è stato osservato un aumento del tasso di effetti indesiderati ematologici (anemia e trombocitopenia) e di effetti indesiderati renali (danno renale acuto) (vedere anche «Proprietà / effetti»). Tali pazienti devono essere attentamente monitorati.

Per l'uso di altri medicamenti in associazione con la pomalidomide, consultare la relativa informazione professionale.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, ovvero è quasi «privo di sodio».

Interazioni

Potenziale effetto di altri medicamenti sulla pomalidomide

La pomalidomide è metabolizzata in parte dal CYP1A2 e dal CYP3A4/5. È inoltre un substrato per la glicoproteina-P. La somministrazione concomitante di pomalidomide e medicamenti quali ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4/5 e della P-gp, o carbamazepina, un forte induttore del CYP3A4/5, non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione alla pomalidomide.

La somministrazione concomitante di fluvoxamina, un forte inibitore del CYP1A2, e pomalidomide più ketoconazolo ha aumentato l'esposizione media alla pomalidomide del 107% (intervallo di confidenza al 90%: da 91% a 124%) rispetto a pomalidomide più ketoconazolo da soli. In soggetti sani, la somministrazione concomitante di fluvoxamina (un forte inibitore del CYP1A2) e pomalidomide ha aumentato l'esposizione media alla pomalidomide del 125% (intervallo di confidenza al 90%: da 98% a 157%) rispetto alla pomalidomide da sola. In caso di somministrazione concomitante di pomalidomide e forti inibitori del CYP1A2 (ad es. ciprofloxacina e fluvoxamina), la dose di pomalidomide deve essere ridotta del 50%.

Potenziale effetto della pomalidomide su altri medicamenti

La pomalidomide non inibisce CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5 in vitro. Inoltre, in vitro la pomalidomide non è risultata un induttore degli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5.

La pomalidomide non è un inibitore della glicoproteina-P (P-gp) e negli studi in vitro non ha evidenziato alcun effetto inibitore, o ha evidenziato un effetto inibitore minimo, su Breast Cancer Resistant Protein (BCRP), Organic Anion Transporter Protein (OATP) 1B1, OATP1B3, Organic Cation Transporter OAT1 e OAT3 nonché Organic Anion Transporter Protein OCT2.

Non si prevede che la pomalidomide causi interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco di rilievo clinico, in seguito a inibizione o induzione enzimatica o a inibizione dei trasportatori, nel caso in cui sia somministrata in concomitanza con substrati di tali enzimi o trasportatori. Il potenziale di tali interazioni farmacologiche, inclusi gli effetti potenziali della pomalidomide sull'esposizione ai contraccettivi orali, non è stato valutato dal punto di vista clinico.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

È atteso un effetto teratogeno della pomalidomide nell'uomo. La pomalidomide è controindicata durante la gravidanza e non deve essere usata nelle donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni per la prevenzione della gravidanza (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

Non è noto se la pomalidomide sia escreta nel latte materno umano. La pomalidomide è stata rilevata nel latte di ratti in lattazione dopo somministrazione alla madre. Dato il potenziale della pomalidomide di causare effetti indesiderati nei neonati allattati con latte materno, si deve decidere se sospendere l'allattamento o l'assunzione del medicamento, tenendo conto dell'importanza della terapia per la madre.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti della pomalidomide sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Con l'uso di pomalidomide sono stati segnalati sincope, affaticamento e capogiro. Pertanto, ai pazienti trattati con la pomalidomide si consiglia cautela nella partecipazione al traffico stradale e nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Pomalidomid Accord in associazione con bortezomib e desametasone (PVd) in pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia

Nello studio randomizzato CC-4047-MM-007, 278 pazienti hanno ricevuto pomalidomide, bortezomib e desametasone.

Le patologie del sistema emolinfopoietico più comunemente segnalate sono state neutropenia, trombocitopenia e anemia. L'effetto indesiderato più comunemente segnalato è stata la neuropatia sensitiva periferica. L'effetto indesiderato grave più comunemente segnalato è stato la polmonite (11,5%).

Pomalidomid Accord in associazione con desametasone (Pd) in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario sottoposti ad almeno due precedenti terapie

In tre studi clinici (CC-4047-MM-003, CC-4047-MM-002 e CC-4047-IFM-2009-02), 455 pazienti sono stati esposti alla pomalidomide a una dose di 4 mg.

Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati sono stati neutropenia, anemia, trombocitopenia, affaticamento, febbre, stipsi e diarrea.

L'effetto indesiderato grave più comune è stata la polmonite (12,5%).

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (<1/10, ≥1/100); non comune (<1/100, ≥1/1000); raro (<1/1000, ≥1/10'000), molto raro (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni^#

Molto comune: Infezioni delle vie respiratorie superiori (20,9%), polmonite (19,1%), bronchite (14,0%), infezione virale delle vie respiratorie superiori (11,2%).

Comune: Sepsi, shock settico, colite da Clostridium difficile, broncopolmonite, influenza, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie, infezione delle vie respiratorie inferiori, bronchiolite, infezione polmonare, sinusite, nasofaringite, candidosi, candidosi orale.

Non comune: Sepsi neutropenica, herpes zoster*.

Raro: Riattivazione del virus dell'epatite B*, leucoencefalopatia multifocale progressiva*.

# = Sono elencati tutti i termini preferiti della classe sistemica-organica «Infezioni» (comprese le infezioni batteriche, virali e micotiche), ad eccezione delle infezioni rare di interesse sanitario pubblico.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune: Carcinoma basocellulare.

Non comune: Carcinoma cutaneo squamocellulare*.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: Neutropenia (47,9%), anemia (44,0%), trombocitopenia (36,7%), leucopenia (13,0%).

Comune: Neutropenia febbrile, linfopenia, riduzione della conta leucocitaria, riduzione della conta dei neutrofili, riduzione della conta piastrinica.

Non comune: Pancitopenia*.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Reazioni allergiche (ad es. angioedema, orticaria)*.

Raro: Anafilassi*.

Non nota: Rigetto di trapianto di organo solido*.

Patologie endocrine

Raro: Ipotiroidismo*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Ipokaliemia (15,5%), iperglicemia (14,4%), riduzione dell'appetito (11,6%).

Comune: Disidratazione, iponatriemia, ipokaliemia, ipercalcemia, ipocalcemia, ipofosfatemia, ipoalbuminemia, ipomagnesiemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: Disturbi del sonno (16,2%).

Comune: Stato confusionale, ansia, depressione, alterazione dell'umore.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Neuropatia sensitiva periferica (47,8%), capogiro (17,3%), tremore (10,8%).

Comune: Neuropatia periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, sincope, sonnolenza, letargia, obnubilazione, cefalea, disgeusia, parestesia.

Patologie dell'occhio

Comune: Annebbiamento della vista, cataratta.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: Vertigine.

Patologie cardiache

Comune: Insufficienza cardiaca scompensata, fibrillazione atriale, tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: Trombosi venosa profonda, ipotensione, ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: Tosse (20,5%), dispnea (20,2%).

Comune: Embolia polmonare, tosse produttiva, congestione nasale, dolore orofaringeo, disfonia, epistassi, dispnea da sforzo.

Non comune: Sindrome da sofferenza respiratoria, malattia polmonare interstiziale inclusi casi con polmonite*.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Stipsi (36,7%), diarrea (33,8%), nausea (17,6%), vomito (11,5%).

Comune: Dolore addominale, dolore epigastrico, stomatite, secchezza della bocca, distensione addominale.

Non comune: Emorragie gastrointestinali*.

Patologie epatobiliari

Comune: Alanina aminotransferasi aumentata.

Non comune: Iperbilirubinemia, aumento dei valori di funzionalità epatica ed epatite*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Eruzione cutanea, prurito, secchezza cutanea, iperidrosi, sudorazione notturna.

Molto raro: Sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica*, reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: Dolore dorsale (18,7%), debolezza muscolare (13,7%), dolore osseo (13,6%), spasmi muscolari (13,0%).

Comune: Artralgia, dolore all'apparato locomotore, dolore alla muscolatura scheletrica nella zona toracica, dolore a un arto/agli arti.

Patologie renali e urinarie

Comune: Danno renale acuto, insufficienza renale, insufficienza renale acuta, patologia renale cronica, ritenzione urinaria, aumento della creatininemia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: Dolore pelvico.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Affaticamento (37,1%), edema periferico (33,8%), febbre (23,7%), astenia (18,2%).

Comune: Deterioramento dello stato di salute fisica generale, dolore toracico, dolore, brividi, dolore toracico non cardiaco, edema.

Non comune: Sindrome da lisi tumorale*.

Esami diagnostici

Comune: Perdita di peso.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: Caduta.

* = esperienza post-marketing

Popolazione pediatrica

I dati disponibili provenienti da due studi non controllati in aperto sono limitati. Non ci sono indicazioni su nuovi aspetti della sicurezza.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono state studiate dosi di pomalidomide fino a 50 mg, come dose singola in volontari sani, e fino a 10 mg una volta al giorno come somministrazione ripetuta in pazienti con mieloma multiplo, senza segnalazione di eventi avversi seri correlati a sovradosaggio. La pomalidomide è stata eliminata mediante emodialisi.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L04AX06

Meccanismo d’azione

La pomalidomide è un derivato della talidomide ed è presente come racemato. Possiede proprietà sia immunomodulatorie sia antiangiogeniche.

La pomalidomide inibisce la proliferazione delle cellule tumorali ematopoietiche e inibisce in vitro anche la proliferazione delle linee cellulari resistenti alla lenalidomide. La pomalidomide potenzia la proliferazione dei linfociti T e la citotossicità mediata dalle cellule NK, inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie (ad es. TNF-α e IL 6) e blocca la migrazione e l'adesione delle cellule endoteliali.

La pomalidomide si lega direttamente alla proteina cereblon (CRBN), che fa parte di un complesso E3 ligasi comprendente la proteina DDB1 (DNA Damage-Binding Protein 1), cullina 4 (CUL4) e Roc1, ed è in grado di inibire l'auto-ubiquitinazione della CRBN all'interno del complesso. Le ubiquitina E3 ligasi sono responsabili della poli-ubiquitinazione di svariate proteine substrato e possono in parte spiegare gli effetti cellulari pleiotropici osservati nel trattamento con la pomalidomide.

In vitro, in presenza di pomalidomide, le proteine substrato Aiolos e Ikaros sono oggetto di ubiquitinazione e successiva degradazione, con conseguenti effetti citotossici e immunomodulatori diretti. In vivo, la terapia con la pomalidomide ha prodotto una riduzione dei livelli di Ikaros nei pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato refrattario alla lenalidomide.

Farmacodinamica

Vedere la sezione sul meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone a basso dosaggio (PVd)

L'efficacia e la sicurezza della pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone a basso dosaggio (PVd) sono state valutate, rispetto a bortezomib e desametasone a basso dosaggio (Vd), in uno studio clinico di fase 3 multicentrico, randomizzato, in aperto, a 2 bracci (CC-4047-MM-007), condotto in pazienti adulti sottoposti ad almeno una precedente terapia comprendente la lenalidomide.

Ai pazienti del braccio PVd sono stati somministrati 4 mg di pomalidomide per via orale nei giorni da 1 a 14 di ogni ciclo di 21 giorni. Il desametasone a basso dosaggio, a una dose di 20 mg, è stato somministrato, una volta al giorno, i giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di un ciclo di 14 giorni, per i cicli da 1 a 8 compreso; successivamente una volta al giorno i giorni 1, 2, 8 e 9 di ciascun ciclo successivo di 21 giorni, per i cicli da 9 in poi. I pazienti >75 anni di età hanno ricevuto 10 mg di desametasone secondo lo stesso piano terapeutico previsto per i pazienti più giovani. Il bortezomib (1,3 mg/m²/dose) è stato somministrato i giorni 1, 4, 8 e 11 di un ciclo di 21 giorni, per i cicli da 1 a 8 compreso e successivamente, alla stessa dose, i giorni 1 e 8 di ciascun ciclo successivo di 21 giorni per i cicli da 9 in poi. Nel braccio Vd, il bortezomib e il desametasone sono stati somministrati alla stessa dose e secondo lo stesso piano terapeutico del braccio PVd. Il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia o al verificarsi di una tossicità inaccettabile. Se necessario per gestire le manifestazioni di tossicità, le dosi sono state ridotte oppure il trattamento è stato temporaneamente sospeso o interrotto.

Nello studio sono stati randomizzati in totale 559 pazienti: 281 nel braccio PVd e 278 nel braccio Vd. Il 54% dei pazienti era di sesso maschile, con un'età mediana della popolazione complessiva di 68 anni (min 27 anni, max 89 anni). Circa il 70% dei pazienti era refrattario alla lenalidomide (71,2% nel braccio PVd, 68,7% nel braccio Vd). Nel complesso, le caratteristiche demografiche e quelle correlate alla malattia dei diversi bracci di trattamento sono state generalmente sovrapponibili.

L'endpoint primario di efficacia è stata la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo intercorrente tra la randomizzazione e la progressione della malattia o il decesso. La risposta è stata valutata da un comitato indipendente per la valutazione della risposta (Independent Response Adjudication Committee, IRAC) secondo i criteri del gruppo internazionale di lavoro sul mieloma (IMWG) utilizzando la popolazione intention-to-treat (ITT) come analisi primaria. L'endpoint secondario è stata la sopravvivenza globale.

Nella popolazione ITT, dopo un follow-up mediano di 15,9 mesi, il tempo mediano di PFS è stato di 11,20 mesi (IC al 95%: 9,66; 13,73) nel braccio PVd. Nel braccio Vd, il tempo mediano di PFS è stato di 7,10 mesi (IC al 95%: 5,88; 8,48). La PFS è risultata significativamente più lunga nel braccio PVd rispetto al braccio Vd: HR 0,61 (IC al 95%: 0,49; 0,77) e ha evidenziato una riduzione del 39% del rischio di progressione della malattia o di decesso nel braccio PVd.

Nei pazienti con CrCl al basale <45 ml/min, la PFS mediana è stata pari a 7,16 mesi (IC al 95%: 1,94, 10,74) nel braccio PVd (n = 37), rispetto a 4,44 mesi (IC al 95%: 2,83, 9,49) nel braccio Vd (n = 38); HR = 1,06 (IC al 95%: 0,61; 1,83).

Secondo l'analisi finale per la sopravvivenza globale (last patient last visit, 13 maggio 2022, follow-up mediano di 64,5 mesi), erano deceduti 197/281 (70,1%) pazienti nel braccio PVd e 193/278 (69,4%) pazienti nel braccio Vd. La sopravvivenza globale mediana secondo le stime di Kaplan-Meier è stata di 35,6 mesi per il braccio PVd e di 31,6 mesi per il braccio Vd; HR = 0,94 (IC al 95%: 0,77, 1,15) con un tasso globale di eventi del 69,8%. Queste differenze osservate non erano statisticamente significative.

Pomalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio (Pd)

L'efficacia e la sicurezza della pomalidomide sono state valutate in uno studio di fase III (CC-4047-MM-003) e in uno studio di fase II (CC-4047-MM-002).

Fase II

Lo studio di fase II MM-002 è stato condotto in 221 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato e refrattario, che erano risultati refrattari all'ultima terapia per il mieloma ricevuta e che erano stati trattati con lenalidomide e bortezomib.

La pomalidomide alla dose di 4 mg è stata somministrata fino alla progressione della malattia in monoterapia (con cicli di 21/28 giorni) o in associazione con il desametasone (40 mg alla settimana, somministrati i giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di 28 giorni).

Circa l'81% dei pazienti era refrattario alla lenalidomide, il 74% al bortezomib e il 64% alla lenalidomide e al bortezomib (definiti secondo i criteri IMWG).

Il valore mediano della sopravvivenza libera da progressione (endpoint primario) è stato pari a 16,6 settimane con pomalidomide più desametasone, e a 10,7 settimane con pomalidomide in monoterapia. Il tasso di risposta è stato del 30,1% con pomalidomide più desametasone, rispetto al 9,3% con pomalidomide in monoterapia.

Fase III

Lo studio di fase III (MM-003) ha confrontato la terapia con pomalidomide più desametasone (Pom +LD Dex) con desametasone in monoterapia (HD-Dex) in 455 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato e refrattario, sottoposti ad almeno due precedenti trattamenti nei quali sia la lenalidomide che il bortezomib erano risultati inefficaci e che avevano evidenziato una progressione della malattia durante l'ultima terapia.

La PFS mediana (endpoint primario) nel braccio POM+LD-dex è stata di 15,7 settimane (IC al 95%: 13,0; 20,1) e di 8 settimane (IC al 95%: 7,0; 9,0) nel braccio HD-dex, hazard ratio (HR) di 0,45 (IC al 95%: 0,35; 0,59; p <0,001).

La sopravvivenza globale mediana nel braccio pomalidomide non è stata ancora raggiunta. La differenza in termini di sopravvivenza globale tra i due bracci di trattamento è stata statisticamente significativa (hazard ratio di 0,53 [IC al 95%: 0,37; 0,74]; p <0,001).

Farmacocinetica

Assorbimento

La pomalidomide raggiunge una concentrazione plasmatica massima (C_max) in un tempo compreso tra 2 e 3 ore dopo la somministrazione e viene assorbita per >70% dopo la somministrazione di una dose orale singola. La biodisponibilità è quasi proporzionale alla dose. La somministrazione insieme a un pasto ipercalorico e ad alto contenuto di grassi non influisce sulla biodisponibilità. La pomalidomide può essere somministrata indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo steady state è compreso tra 62 e 138 l. La concentrazione nel liquido seminale di soggetti sani è pari a circa il 67% del livello plasmatico. Il legame proteico è basso.

Metabolismo

La pomalidomide è il principale componente in circolo (circa il 70% della radioattività plasmatica). Non sono stati rilevati metaboliti che corrispondessero a >10% della radioattività totale nel plasma.

Le principali vie metaboliche della radioattività escreta sono idrossilazione con successiva glucuronidazione e idrolisi. In vitro, CYP1A2 e CYP3A4 sono stati identificati come i principali enzimi coinvolti nell'idrossilazione della pomalidomide mediata dal CYP, con ulteriori contributi di minore entità del CYP2C19 e CYP2D6.

In 14 volontari maschi sani che dopo una dose orale singola di 4 mg di pomalidomide hanno fumato 25 sigarette al giorno per 10 giorni si è osservato un aumento del 14% della C_max e una riduzione del 32% dell'AUC della pomalidomide, rispetto a 13 volontari maschi sani non fumatori.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione è di circa 9,5 ore nei soggetti sani e di circa 7,5 ore nei pazienti con mieloma multiplo. La clearance corporea totale (CL/F) media è di circa 7-10 l/h.

Il 73% della dose viene eliminato nelle urine e il 15% nelle feci, con circa il 2% e l'8% di pomalidomide escreta rispettivamente nelle urine e nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I parametri farmacocinetici sono risultati lievemente alterati nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (in base ai criteri di Child-Pugh), rispetto ai soggetti sani. L'esposizione media alla pomalidomide è aumentata del 51% (IC al 90%: 9%, 110%) nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve, rispetto ai soggetti sani. L'esposizione media alla pomalidomide è aumentata del 58% (IC al 90%: 13%, 119%) nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata, rispetto ai soggetti sani. L'esposizione media alla pomalidomide è aumentata del 72% (IC al 90%: 24%, 138%) nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave, rispetto ai soggetti sani.

Disturbi della funzionalità renale

Le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno mostrato che i parametri farmacocinetici della pomalidomide non sono stati influenzati in misura apprezzabile nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (definita in base alla clearance della creatinina o al tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR]), rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma (CrCl ≥60 ml/min). L'esposizione media normalizzata AUC alla pomalidomide è stata del 98,2% (IC al 90%: 77,4%, 120,6%) nei pazienti con insufficienza renale moderata (eGFR ≥30 e ≤45 ml/min/1,73 m²), rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma. L'esposizione media normalizzata AUC alla pomalidomide è stata del 100,2% (IC al 90%: 79,7%, 127,0%) nei pazienti con insufficienza renale grave che non richiedevano dialisi (CrCl <30 ml/min o eGFR <30 ml/min/1,73 m²), rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma. L'esposizione media normalizzata AUC alla pomalidomide è aumentata del 35,8% (IC al 90%: 7,5%, 70,0%) nei pazienti con insufficienza renale grave che richiedevano dialisi (CrCl <30 ml/min con necessità di dialisi), rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età compresa tra 61 e 82 anni, i valori medi dei parametri farmacocinetici AUC (0-∞) e C_max sono risultati in generale simili a quelli dei pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

La realtà dei dati attuale nei pazienti pediatrici non consente alcuna raccomandazione per una assunzione in questo gruppo di età.

Dati preclinici

Genotossicità/cancerogenicità

La pomalidomide non è risultata mutagena nei saggi di mutazione in batteri e cellule di mammifero e non ha indotto aberrazioni cromosomiche nei linfociti del sangue periferico umano, né formazione di micronuclei negli eritrociti policromatici nel midollo osseo di ratti trattati con dosi fino a 2000 mg/kg/die. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità.

Fertilità e primo sviluppo embrionale

In uno studio sulla fertilità e sul primo sviluppo embrionale nei ratti, la pomalidomide è stata somministrata a maschi e femmine a dosi di 25, 250 e 1000 mg/kg/die. L'esame dell'utero al 13° giorno di gestazione ha evidenziato una riduzione del numero medio di embrioni vitali e un aumento della perdita post-impianto a tutti i livelli di dosaggio. Pertanto, il NOAEL per questi effetti osservati è stato <25 mg/kg/die (AUC_24h – 39'960 ng•h/ml; esposizione 99 volte più elevata alla più bassa dose testata, rispetto a una dose di 4 mg). Quando i maschi trattati in questo studio si sono accoppiati con femmine non trattate, tutti i parametri uterini erano paragonabili ai controlli. Sulla base di questi risultati, gli effetti osservati sono stati attribuiti al trattamento delle femmine.

Sviluppo embrio-fetale

La pomalidomide si è rivelata teratogena sia nei ratti che nei conigli, quando è stata somministrata durante il periodo dell'organogenesi principale. Nello studio di tossicità dello sviluppo embriofetale nel ratto, sono stati osservati, a tutti i livelli di dosaggio (25, 250 e 1000 mg/kg/die), malformazioni o assenza della vescica urinaria, assenza della tiroide e fusione ed errato allineamento degli elementi vertebrali lombari e toracici (arco vertebrale e/o neurale). In questo studio non è stata osservata tossicità materna. Pertanto, il NOAEL materno era pari a 1000 mg/kg/die e il NOAEL per la tossicità dello sviluppo era pari a <25 mg/kg/die (AUC_24h = 34'340 ng•h/ml il 17° giorno di gestazione; esposizione 85 volte più elevata alla più bassa dose testata, rispetto a una dose di 4 mg). Nel coniglio, la pomalidomide a dosi comprese tra 10 e 250 mg/kg ha prodotto malformazioni dello sviluppo embrio-fetale. Un aumento delle anomalie cardiache è stato osservato a tutte i livelli di dose, con aumenti significativi a 250 mg/kg/die. A 100 e 250 mg/kg/die vi sono stati leggeri aumenti delle perdite post-impianto e leggere riduzioni del peso corporeo fetale. A 250 mg/kg/die, le malformazioni fetali hanno riguardato anomalie degli arti (arti anteriori e/o posteriori flessi e/o ruotati, dita non fissate o assenti) e malformazioni scheletriche associate (mancata ossificazione del metacarpo, disallineamento di falange e metacarpo, dita assenti, mancata ossificazione della falange e tibia breve non ossificata o ricurva); moderata dilatazione del ventricolo laterale nel cervello; posizionamento anomalo dell'arteria succlavia destra; lobo intermedio assente nei polmoni; rene abbassato; alterata morfologia del fegato; incompleta o mancata ossificazione della pelvi; aumento della media di coste toraciche soprannumerarie e riduzione della media di ossa tarsali ossificate. Leggera riduzione dell'aumento ponderale materno, significativa riduzione dei trigliceridi e significativa riduzione del peso assoluto e relativo della milza sono state osservate a 100 e 250 mg/kg/die. Il NOAEL materno era pari a 10 mg/kg/die e il NOAEL dello sviluppo era <10 mg/kg/die (AUC_24h = 418 ng·h/ml il 19° giorno di gestazione; 1 volta l'esposizione clinica alla dose di 4 mg).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Come per i citostatici, anche la manipolazione e lo smaltimento di Pomalidomid Accord richiedono particolare cautela (vedere anche «Posologia/impiego»).

Gli operatori sanitari e coloro che prestano assistenza che manipolano la pomalidomide devono indossare guanti protettivi.

Le capsule non devono essere aperte né frantumate. Se la polvere di pomalidomide viene a contatto con la cute, lavare la cute immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se la pomalidomide viene a contatto con le mucose, sciacquare accuratamente con acqua.

Numero dell’omologazione

69643 (Swissmedic)

Confezioni

Pomalidomid Accord 1 mg: 21 capsule rigide (A)

Pomalidomid Accord 2 mg: 21 capsule rigide (A)

Pomalidomid Accord 3 mg: 21 capsule rigide (A)

Pomalidomid Accord 4 mg: 21 capsule rigide (A)

Titolare dell’omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stato dell’informazione

Febbraio 2023