â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
IMCIVREE 10 mg/ml soluzione iniettabile
Composizione
Principi attivi
Setmelanotide
Sostanze ausiliarie
Alcol benzilico (10 mg/ml), mPEG-2000-DSPE, carmellosa sodica, mannitolo (E 421), fenolo, sodio edetato, sodio idrossido (E 524) e/o acido cloridrico (E 507) per la regolazione del pH, acqua per preparazioni iniettabili
1 ml di soluzione iniettabile contiene 1.64 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (s.c.). Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente colorata.
1 ml di soluzione iniettabile contiene 10 mg di setmelanotide.
Ogni flaconcino contiene 10 mg di setmelanotide in 1 ml di soluzione iniettabile.
Indicazioni/possibilità d’impiego
IMCIVREE è indicato negli adulti e nei bambini a partire dall’età di 2 anni per il trattamento dell’obesità e il controllo della sensazione di fame associati a sindrome di Bardet-Biedl (BBS) geneticamente confermata, a deficit di pro-opiomelanocortina (POMC) (compreso PCSK1) con perdita di funzione biallelica geneticamente confermato o a deficit biallelico del recettore della leptina (LEPR).
Posologia/impiego
Il trattamento con IMCIVREE deve essere prescritto e supervisionato da un medico esperto nell’obesità con eziologia genetica sottostante.
Posologia
Deficit di POMC-, compreso PCSK1, e deficit di LEPR-
Adulti e bambini a partire dai 12 anni:
Per gli adulti e i bambini di età compresa tra 12 e 17 anni, la dose iniziale 1 mg una volta al giorno somministrato mediante iniezione sottocutanea per un periodo di 2 settimane. Qualora setmelanotide sia ben tollerato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), dopo 2 settimane la dose può essere aumentata a 2 mg una volta al giorno mediante iniezione sottocutanea (Tabella 1). Se l’aumento della dose non è tollerato, è possibile continuare a usare la dose da 1 mg una volta al giorno.
Se nei pazienti adulti si desidera ottenere un’ulteriore perdita di peso, la dose può essere aumentata a 2.5 mg una volta al giorno mediante iniezione sottocutanea. Qualora 2.5 mg una volta al giorno siano ben tollerati, la dose può essere aumentata a 3 mg una volta al giorno (Tabella 1).
Se nei pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni trattati con un’iniezione sottocutanea di 2 mg una volta al giorno il peso rimane al di sopra del 90° percentile e si desidera ottenere un’ulteriore perdita di peso, la dose può essere aumentata a 2.5 mg fino a una dose massima di 3 mg una volta al giorno (Tabella 1).
Tabella 1. Titolazione della dose in pazienti adulti e pediatrici a partire dall’età di 12 anni
Settimana | Dose giornaliera | Volume da iniettare |
Settimane 1–2 | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 3 | 2 mg una volta al giorno | 0.2 ml una volta al giorno |
In caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 2 mg una volta al giorno sia ben tollerata | 2.5 mg una volta al giorno | 0.25 ml una volta al giorno |
In caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 2.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata | 3 mg una volta al giorno | 0.3 ml una volta al giorno |
Bambini e adolescenti (di età compresa tra 6 e <12 anni)
Per i pazienti di età di età compresa tra 6 e <12 anni, la dose iniziale è 0.5 mg una volta al giorno somministrato mediante iniezione sottocutanea per un periodo di 2 settimane. Se ben tollerata, dopo 2 settimane la dose può essere aumentata a 1 mg una volta al giorno. Se l’aumento della dose non è tollerato, nei bambini e negli adolescenti è possibile continuare a usare la dose da 0.5 mg una volta al giorno. Qualora 1 mg una volta al giorno sia ben tollerato, dopo 2 settimane la dose può essere aumentata a 2 mg una volta al giorno. Se con l’iniezione sottocutanea da 2 mg una volta al giorno il peso rimane al di sopra del 90° percentile e si desidera ottenere un’ulteriore perdita di peso, la dose può essere aumentata a 2,5 mg una volta al giorno (Tabella 2).
Tabella 2. Titolazione della dose per bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e <12 anni
Settimana | Dose giornaliera | Volume da iniettare |
Pazienti di età compresa tra 6 e <12 anni |
Settimane 1–2 | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
Settimane 3–4 | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 5 | 2 mg una volta al giorno | 0.2 ml una volta al giorno |
In caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 2 mg una volta al giorno sia ben tollerata | 2.5 mg una volta al giorno | 0.25 ml una volta al giorno |
Bambini e adolescenti (bambini di età compresa tra 2 e <6 anni)
La dose per i pazienti di età compresa tra 2 e <6 anni deve essere titolata come indicato nella Tabella 3.
Per i pazienti di età compresa tra 2 e <6 anni, la dose iniziale è 0.5 mg una volta al giorno somministrato mediante iniezione sottocutanea per un periodo di 2 settimane. Se la dose iniziale di 0.5 mg non è tollerata, occorre ridurla a 0.25 mg (0.025 ml) una volta al giorno. Qualora la dose di 0.25 mg una volta al giorno sia tollerata, proseguire con la titolazione della dose.
Tabella 3. Titolazione della dose per pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <6 anni
Peso corporeo/settimana di trattamento | Dose giornaliera | Volume da iniettare |
<20 kg |
Dalla settimana 1 | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
da 20 a <30 kg |
Settimane 1–2 | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 3 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 0.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
da 30 a <40 kg |
Settimane 1–2 | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
Settimana 3–4 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 0.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 5 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 1 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1.5 mg una volta al giorno | 0.15 ml una volta al giorno |
≥40 kg |
Settimane 1–2 | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
Settimana 3–4 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 0.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
Settimana 5–6 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 1 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1.5 mg una volta al giorno | 0.15 ml una volta al giorno |
Settimana 7–8 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 1.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 2 mg una volta al giorno | 0.2 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 9 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 2 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 2.5 mg una volta al giorno | 0.25 ml una volta al giorno |
Il medico prescrittore deve valutare regolarmente la risposta alla terapia con setmelanotide. Nei bambini in crescita è necessario valutare gli effetti della perdita di peso sulla crescita e sulla maturazione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
La perdita di peso e il controllo della sensazione di fame associati a setmelanotide possono essere mantenuti fintantoché la terapia viene proseguita senza interruzioni. Se il trattamento viene interrotto o se il regime posologico non viene rispettato, i sintomi dell’obesità da deficit di POMC e LEPR si ripresenteranno.
Sindrome di Bardet-Biedl-
Adulti e bambini di età superiori a 16 anni
Negli adulti e nei bambini di età compresa tra 16 e 17 anni la dose deve essere titolata come indicato nella Tabella 4.
Tabella 4. Titolazione della dose in adulti e pazienti pediatrici a partire dall’età di 16 anni
Settimana | Dose giornaliera | Volume da iniettare |
Settimane 1-2 | 2 mg una volta al giorno | 0.2 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 3 (qualora la dose di 2 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 3 mg una volta al giorno | 0.3 ml una volta al giorno |
Se la dose iniziale di 2 mg non è tollerata, occorre ridurla a 1 mg (0.1 ml) una volta al giorno. Proseguire con la titolazione della dose se la dose di 1 mg una volta al giorno è tollerata.
Se una dose successiva a quella iniziale non è tollerata, occorre ridurre la dose al livello precedente. Se la dose ridotta viene tollerata, proseguire con la titolazione della dose.
Bambini e adolescenti (bambini di età compresa tra 6 e <16 anni)
Nei pazienti di età compresa tra 6 e <16 anni la dose deve essere titolata come indicato nella Tabella 5.
Tabella 5. Titolazione della dose per pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e <16 anni
Settimana | Dose giornaliera | Volume da iniettare |
Settimana 1 | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
Settimana 2 (qualora la dose di 1 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 2 mg una volta al giorno | 0.2 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 3 (qualora la dose di 2 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 3 mg una volta al giorno | 0.3 ml una volta al giorno |
Se la dose iniziale di 1 mg non è tollerata, occorre ridurla a 0.5 mg (0.05 ml) una volta al giorno. Qualora 0.5 mg una volta al giorno sia tollerato, la dose deve essere aumentata a 1 mg una volta al giorno proseguendo con la titolazione.
Se una dose successiva a quella iniziale non è tollerata, occorre ridurre la dose al livello precedente. Se la dose ridotta viene tollerata, proseguire con la titolazione della dose.
Bambini e adolescenti (bambini di età compresa tra 2 e <6 anni)
La dose per i pazienti di età compresa tra 2 e <6 anni deve essere titolata come indicato nella Tabella 6.
Per i pazienti di età compresa tra 2 e <6 anni, la dose iniziale è 0.5 mg una volta al giorno somministrato mediante iniezione sottocutanea per un periodo di 2 settimane. Se la dose iniziale di 0.5 mg non è tollerata, occorre ridurla a 0.25 mg (0.025 ml) una volta al giorno. Qualora la dose di 0.25 mg una volta al giorno sia tollerata, proseguire con la titolazione della dose.
Tabella 6. Titolazione della dose per pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <6 anni
Peso corporeo/settimana di trattamento | Dose giornaliera | Volume da iniettare |
<20 kg |
Dalla settimana 1 | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
da 20 a <30 kg |
Settimane 1–2 | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 3 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 0.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
da 30 a <40 kg |
Settimane 1–2 | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
Settimana 3–4 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 0.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 5 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 1 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1.5 mg una volta al giorno | 0.15 ml una volta al giorno |
≥40 kg |
Settimane 1–2 | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
Settimana 3–4 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 0.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
Settimana 5–6 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 1 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1.5 mg una volta al giorno | 0.15 ml una volta al giorno |
Settimana 7–8 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 1.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 2 mg una volta al giorno | 0.2 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 9 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 2 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 2.5 mg una volta al giorno | 0.25 ml una volta al giorno |
Il medico prescrittore deve valutare regolarmente la risposta alla terapia con setmelanotide. Nei bambini in crescita è necessario valutare gli effetti della perdita di peso sulla crescita e sulla maturazione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
La perdita di peso e il controllo della sensazione di fame associati a setmelanotide possono essere mantenuti fintantoché la terapia viene proseguita senza interruzioni. Se il trattamento viene interrotto o se il regime posologico non viene rispettato, i sintomi dell’obesità e/o della sensazione di fame in un quadro di BBS si ripresenteranno.
Dose saltata
Se si salta una dose, si deve riprendere lo schema terapeutico una volta al giorno alla dose prescritta con la successiva somministrazione prevista.
Particolari gruppi di pazienti
Disturbi della funzionalità renale
Deficit di POMC, compreso PCSK1, e deficit di LEPR
Negli adulti e nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni con disturbo della funzionalità renale di grado lieve o moderato (cfr. «Farmacocinetica») non sono necessari aggiustamenti della dose.
Negli adulti e nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con grave disturbo della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica») la dose deve essere titolata come indicato nella Tabella 7.
Tabella 7. Titolazione della dose in adulti e pazienti pediatrici a partire dall’età di 12 anni con grave disturbo della funzionalità renale
Settimana | Dose giornaliera | Volume da iniettare |
Settimane 1-2 | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 3 (qualora la dose di 0.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
In caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 1 mg una volta al giorno sia ben tollerata | 2 mg una volta al giorno | 0.2 ml una volta al giorno |
In caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 2 mg una volta al giorno sia ben tollerata | 2.5 mg una volta al giorno. | 0.25 ml una volta al giorno |
In caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 2.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata | 3 mg una volta al giorno | 0.3 ml una volta al giorno |
Se la dose iniziale di 0.5 mg non è tollerata, occorre ridurla a 0.25 mg (0.025 ml) una volta al giorno. Proseguire con la titolazione della dose se la dose di 0.25 mg una volta al giorno è tollerata.
Se una dose successiva a quella iniziale non è tollerata, occorre ridurre la dose al livello precedente. Se la dose ridotta viene tollerata, proseguire con la titolazione della dose.
Nei pazienti di età compresa tra 6 e <12 anni con grave disturbo della funzionalità renale la dose deve essere titolata come indicato nella Tabella 8.
Tabella 8. Titolazione della dose per pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e <12 anni con grave disturbo della funzionalità renale
Settimana | Dose giornaliera | Volume da iniettare |
Settimane 1-2 | 0.25 mg una volta al giorno | 0.025 ml una volta al giorno |
Settimane 3-4 (qualora la dose di 0.25 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 5 (qualora 0.5 mg una volta al giorno sia ben tollerato) | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
In caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 1 mg una volta al giorno sia ben tollerata | 2 mg una volta al giorno | 0.2 ml una volta al giorno |
Se la dose iniziale di 0.25 mg non è tollerata, il trattamento deve essere interrotto.
Se una dose successiva a quella iniziale non è tollerata, occorre ridurre la dose al livello precedente. Se la dose ridotta viene tollerata, proseguire con la titolazione della dose.
Setmelanotide non è stato esaminato in pazienti di età compresa tra 2 e <6 anni con grave disturbo della funzionalità renale. La titolazione della dose deve essere basata sulla tollerabilità (Tabella 9) e i pazienti devono essere attentamente monitorati.
Tabella 9. Titolazione della dose per pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <6 anni con grave disturbo della funzionalità renale
Peso corporeo/settimana di trattamento | Dose giornaliera | Volume da iniettare |
<20 kg |
Dalla settimana 1 | 0.25 mg una volta al giorno | 0.025 ml una volta al giorno |
da 20 a <30 kg |
Settimane 1–2 | 0.25 mg una volta al giorno | 0.025 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 3 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 0.25 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
da 30 a <40 kg |
Settimane 1–2 | 0.25 mg una volta al giorno | 0.025 ml una volta al giorno |
Settimana 3–4 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 0.25 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 5 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 0.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
≥40 kg |
Settimane 1–2 | 0.25 mg una volta al giorno | 0.025 ml una volta al giorno |
Settimana 3–4 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 0.25 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
Settimana 5–6 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 0.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 7 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 1 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1.5 mg una volta al giorno | 0.15 ml una volta al giorno |
Se la dose iniziale di 0.25 mg non è tollerata, il trattamento deve essere interrotto.
Se una dose successiva a quella iniziale non è tollerata, occorre ridurre la dose al livello precedente. Se la dose ridotta viene tollerata, proseguire con la titolazione della dose.
L’uso di setmelanotide in pazienti con insufficienza renale terminale non è stato esaminato. Setmelanotide non deve essere usato nei pazienti con insufficienza renale terminale (cfr. «Farmacocinetica»).
Sindrome di Bardet-Biedl-
Negli adulti e nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni con disturbo della funzionalità renale di grado lieve o moderato (cfr. «Farmacocinetica») non sono necessari aggiustamenti della dose.
Negli adulti e nei bambini di età compresa tra 16 e 17 anni con grave disturbo della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica») la dose deve essere titolata come indicato nella Tabella 10.
Tabella 10. Titolazione della dose in adulti e pazienti pediatrici a partire dall’età di 16 anni con grave disturbo della funzionalità renale
Settimana | Dose giornaliera | Volume da iniettare |
Settimane 1-2 | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 3 (qualora la dose di 0.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
In caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 1 mg una volta al giorno sia ben tollerata | 2 mg una volta al giorno | 0.2 ml una volta al giorno |
In caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 2 mg una volta al giorno sia ben tollerata | 2.5 mg una volta al giorno | 0.25 ml una volta al giorno |
In caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 2.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata | 3 mg una volta al giorno | 0.3 ml una volta al giorno |
Se la dose iniziale di 0.5 mg non è tollerata, occorre ridurla a 0.25 mg (0.025 ml) una volta al giorno. Proseguire con la titolazione della dose se la dose di 0.25 mg una volta al giorno è tollerata.
Se una dose successiva a quella iniziale non è tollerata, occorre ridurre la dose al livello precedente. Se la dose ridotta viene tollerata, proseguire con la titolazione della dose.
Nei pazienti di età compresa tra 6 e <16 anni con grave disturbo della funzionalità renale la dose deve essere titolata come indicato nella Tabella 11.
Tabella 11. Titolazione della dose per pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e <16 anni con grave disturbo della funzionalità renale
Settimana | Dose giornaliera | Volume da iniettare |
Settimane 1-2 | 0.25 mg una volta al giorno | 0.025 ml una volta al giorno |
Settimane 3-4 (qualora la dose di 0.25 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 5 (qualora 0.5 mg una volta al giorno sia ben tollerato) | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
In caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 1 mg una volta al giorno sia ben tollerata | 2 mg una volta al giorno | 0.2 ml una volta al giorno |
Se la dose iniziale di 0.25 mg non è tollerata, il trattamento deve essere interrotto.
Se una dose successiva a quella iniziale non è tollerata, occorre ridurre la dose al livello precedente. Se la dose ridotta viene tollerata, proseguire con la titolazione della dose.
Setmelanotide non è stato esaminato in pazienti di età compresa tra 2 e <6 anni con grave disturbo della funzionalità renale. La titolazione della dose deve essere basata sulla tollerabilità (Tabella 12) e i pazienti devono essere attentamente monitorati.
Tabella 12. Titolazione della dose per pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <6 anni con grave disturbo della funzionalità renale
Peso corporeo/settimana di trattamento | Dose giornaliera | Volume da iniettare |
<20 kg |
Dalla settimana 1 | 0.25 mg una volta al giorno | 0.025 ml una volta al giorno |
da 20 a <30 kg |
Settimane 1–2 | 0.25 mg una volta al giorno | 0.025 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 3 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 0.25 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
da 30 a <40 kg |
Settimane 1–2 | 0.25 mg una volta al giorno | 0.025 ml una volta al giorno |
Settimana 3–4 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 0.25 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 5 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 0.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
≥40 kg |
Settimane 1–2 | 0.25 mg una volta al giorno | 0.025 ml una volta al giorno |
Settimana 3–4 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 0.25 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 0.5 mg una volta al giorno | 0.05 ml una volta al giorno |
Settimana 5–6 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 0.5 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1 mg una volta al giorno | 0.1 ml una volta al giorno |
Dalla settimana 7 (in caso di risposta clinica insufficiente e qualora la dose di 1 mg una volta al giorno sia ben tollerata) | 1.5 mg una volta al giorno | 0.15 ml una volta al giorno |
Interrompere il trattamento se la dose iniziale di 0.25 mg non è tollerata.
Se una dose successiva a quella iniziale non è tollerata, occorre ridurre la dose al livello precedente. Se la dose ridotta viene tollerata, proseguire con la titolazione della dose.
Setmelanotide non è stato esaminato in pazienti con insufficienza renale terminale. Setmelanotide non deve essere usato nei pazienti con insufficienza renale terminale (cfr. «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Setmelanotide non è stato esaminato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica. Setmelanotide non deve essere usato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica.
Bambini e adolescenti (età <2 anni)
La sicurezza e l’efficacia di setmelanotide nei bambini di età inferiore ai 2 anni finora non sono dimostrate. Non ci sono dati disponibili.
Pazienti anziani
Sebbene non siano emerse chiare differenze legate all’età, i dati ottenuti dai pazienti anziani non sono sufficienti per stabilire se la loro risposta differisca da quella dei pazienti più giovani. Non vi sono evidenze del fatto che il trattamento di pazienti anziani richiede particolari misure precauzionali (cfr. «Farmacocinetica»).
Modo di somministrazione
Per uso sottocutaneo.
Setmelanotide deve essere somministrato mediante iniezione una volta al giorno, all’inizio della giornata (per massimizzare la riduzione della sensazione di fame durante il periodo in cui si è svegli), indipendentemente dai pasti.
Setmelanotide deve essere somministrato per via sottocutanea nell’addome, alternando ogni giorno la sede di iniezione nella zona addominale.
Prima di iniziare la terapia, i pazienti devono essere istruiti dal personale medico specializzato sulla corretta tecnica di iniezione, al fine di ridurre il rischio di errori di somministrazione come ferite da punture d’ago e somministrazione incompleta della dose. Le istruzioni complete per l’uso munite di illustrazioni sono contenute nel foglietto illustrativo.
Per la somministrazione di setmelanotide si devono utilizzare i volumi delle siringhe e i calibri degli aghi riportati nella Tabella 13.
Tabella 13. Siringa e calibro dell’ago da usare in base alla dose di setmelanotide
Dose di setmelanotide | Siringa | Calibro (gauge) e lunghezza dell’ago |
Per dosi di: 0.25 mg (0.025 ml o 2.5 unità) una volta al giorno | siringa da 0.3 ml. con scala di 0.5 (mezza) unità | gauge da 29 a 31 ago da 6 a 13 mm |
Per dosi di: da 0.5 mg a 3 mg (da 0.05 ml a 0.3 ml) una volta al giorno | siringa da 1 ml con scala da 0.01 ml per la determinazione del dosaggio | gauge da 28 a 29 ago da 6 a 13 mm |
Le istruzioni per la manipolazione di IMCIVREE sono riportate in «Altre indicazioni».
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliare indicate alla rubrica «Composizione».
Avvertenze e misure precauzionali
Controllo della pelle
Per il suo effetto farmacologico, setmelanotide può determinare un aumento generalizzato della pigmentazione cutanea e uno scurimento di nevi preesistenti (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»). Prima di iniziare il trattamento con setmelanotide e a cadenza annuale durante il trattamento devono essere eseguite visite dermatologiche complete di tutta la superficie cutanea per monitorare lesioni pigmentate cutanee preesistenti e nuove.
Controllo della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa
Nei pazienti in trattamento con setmelanotide è necessario controllare la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa a ogni visita medica (almeno ogni 6 mesi) nell’ambito della prassi clinica standard.
Erezione prolungata del pene
Nelle sperimentazioni cliniche con setmelanotide sono state segnalate erezioni spontanee del pene (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti che presentano un’erezione del pene di durata superiore a 4 ore devono essere informati di rivolgersi a un medico di emergenza per un eventuale trattamento del priapismo.
Depressione
Nell’ambito delle sperimentazioni cliniche, nei pazienti trattati con setmelanotide è stata segnalata depressione (cfr. «Effetti indesiderati»).
Nel corso del trattamento con IMCIVREE i pazienti con depressione devono essere monitorati a ogni visita medica. Nei pazienti che dovessero manifestare idee suicide o comportamenti suicidi occorre considerare l’interruzione di IMCIVREE.
Bambini e adolescenti
Il medico prescrittore deve valutare regolarmente la risposta alla terapia con setmelanotide. Nei bambini in crescita è necessario valutare gli effetti della perdita di peso sulla crescita e sulla maturazione. Il medico prescrittore deve monitorare la crescita (altezza e peso) utilizzando le curve di crescita in relazione all’età e al sesso.
Altri componenti
Questo medicamento contiene 10 mg di alcol benzilico per ml. L’alcool benzilico può causare reazioni allergiche.
La somministrazione endovenosa di alcol benzilico è stata associata a gravi eventi avversi e morte in neonati (sindrome da respiro agonico). Non è nota la minima quantità di alcol benzilico per cui si manifesta la tossicità. Nei bambini piccoli, il rischio è aumentato a causa dell’accumulo. Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Studi in vitro hanno mostrato che setmelanotide presenta un basso potenziale di interazioni farmacocinetiche in relazione ai trasportatori del citocromo P450 (CYP) e al legame alle proteine plasmatiche.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
I dati relativi all’uso di setmelanotide in donne in gravidanza non esistono.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. Tuttavia, la somministrazione di setmelanotide a coniglie gravide ha portato a una ridotta assunzione di cibo da parte delle madri, il che ha causato a sua volta effetti embriofetali (cfr. «Dati preclinici»).
Come misura precauzionale, il trattamento con IMCIVREE non deve essere somministrato durante la gravidanza o se si intende iniziare una gravidanza in quanto una perdita di peso in questa condizione potrebbe provocare danni al feto.
Se una paziente in trattamento con setmelanotide ha raggiunto un peso stabile e inizia una gravidanza, è opportuno considerare la prosecuzione del trattamento con setmelanotide, dal momento che i dati non clinici non hanno fornito evidenze di teratogenicità. Se una paziente che è in trattamento con setmelanotide e sta ancora perdendo peso inizia una gravidanza, setmelanotide deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta e al contempo occorre monitorare l’aumento di peso raccomandato durante la gravidanza. Il medico curante deve monitorare attentamente durante la gravidanza il peso di pazienti trattate con setmelanotide.
Le pazienti in gravidanza devono essere informate del rischio potenziale posto dall’altro componente, l’alcol benzilico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Allattamento
Non è noto se setmelanotide sia escreto nel latte materno. Uno studio non clinico ha mostrato che setmelanotide viene escreto nel latte di ratti che allattavano. Nel plasma di giovani animali allattati non è stata rilevata una concentrazione quantificabile di setmelanotide (cfr. «Dati preclinici»).
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con IMCIVREE tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Le pazienti che allattano devono essere informate del rischio potenziale posto dall’altro componente, l’alcol benzilico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Fertilità
I dati relativi agli effetti di setmelanotide sulla fertilità umana non esistono. Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti dannosi sulla fertilità.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
IMCIVREE non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I più comuni effetti indesiderati sono disturbi da iperpigmentazione (56%), reazioni in sede di iniezione (45%), nausea (31%) e cefalea (20%).
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati osservati nelle sperimentazioni cliniche elencati di seguito sono riportati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e in base alla frequenza definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1000, <1/100).
Tabella 14. Effetti indesiderati
Classe sistemico-organica secondo MedDRA | Frequenza |
Molto comune | Comune | Non comune |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Iperpigmentazione cutanea | Prurito,
eruzione cutanea,
iperidrosi,
alterazione di colore della pelle,
lesione cutanea,
alopecia | Efelidi,
eritema,
eruzione cutanea,
strie cutanee,
cambiamento nel colore dei capelli,
lentigo,
macula,
cisti cutanee,
dermatite,
patologia delle unghie,
alterazione di colore delle unghie,
eruzione cutanea papulare |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni in sede di iniezione | Stanchezza,
astenia,
dolore | Dolore toracico,
intolleranza alla temperatura,
prurito in sede di applicazione,
brividi,
sensazione di freddo,
sensazione di calore |
Patologie gastrointestinali | Nausea, Vomito | Diarrea,
dolore addominale,
bocca secca,
dispepsia,
stipsi,
fastidio addominale | Alterazione del colore delle gengive,
distensione dell’addome,
ipersalivazione,
flatulenza,
malattia da reflusso gastroesofageo |
Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Stordimento | Sonnolenza,
iperestesia,
emicrania,
parosmia,
disturbo del gusto,
ansia,
umore alterato |
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Erezione spontanea del pene | Erezione persistente,
alterazione dell’eccitazione sessuale,
libido aumentata | Disturbo dell’eccitazione sessuale femminile,
fastidio genitale,
disturbo dell’apparato riproduttivo femminile,
iperestesia genitale,
disturbo dell’eiaculazione,
libido diminuita |
Disturbi psichiatrici | | Depressione,
insonnia | Umore depresso,
disturbi del sonno,
incubo |
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | | Nevo melanocitico | Nevo displastico,
nevo oculare |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Dolore dorsale,
mialgia,
spasmi muscolari, dolore a un’estremità | Artralgia,
dolore toracico muscoloscheletrico |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Sbadigli,
tosse,
rinorrea |
Patologie dell’occhio | | | Colorazione anormale della sclera,
ittero oculare |
Patologie vascolari | | Vampata di calore | |
Patologie dell’orecchio e del labirinto | | Vertigine | |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Polidipsia | | |
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Reazioni in sede di iniezione
Reazioni in sede di iniezione si sono verificate nel 45% dei pazienti trattati con setmelanotide. Le più comuni reazioni in sede di iniezione sono state: eritema in sede di iniezione (27%), prurito in sede di iniezione (21%), indurimento in sede di iniezione (13%) e dolore in sede di iniezione (13%). Queste reazioni sono state solitamente di grado lieve, di breve durata e non sono progredite né hanno comportato un’interruzione della terapia. Le reazioni in sede di iniezione comprendono i seguenti eventi relativi alla sede di iniezione: eritema, prurito, edema, dolore, indurimento, lividura, reazione, tumefazione, emorragia, ipersensibilità, ematoma, nodulo, colorazione anormale, erosione, infiammazione, irritazione, calore, atrofia, fastidio, secchezza, masse, ipertrofia, eruzione cutanea, cicatrice, ascesso e orticaria.
Iperpigmentazione
Uno scurimento della cute è stato osservato nel 56% dei pazienti trattati con setmelanotide. Questo effetto si è generalmente manifestato nelle 2-3 settimane successive l’inizio della terapia, è continuato per la durata del trattamento e si è risolto con l’interruzione del trattamento. Questo scurimento della pelle è riconducibile al meccanismo d’azione ed è la conseguenza della stimolazione del recettore MC1. I disturbi da iperpigmentazione comprendono: iperpigmentazione cutanea, alterazione del colore della pelle, efelidi, cambiamento nel colore dei capelli, lentigo, macula, alterazione del colore delle unghie, melanoderma, disturbi della pigmentazione, ipopigmentazione cutanea, lentigo solare, acanthosis nigricans, macchie caffellatte, iperplasia melanocitica, nevo melanocitico, pigmentazione ungueale, alterazione del colore delle gengive, pigmentazione delle labbra, alterazione del colore della lingua, iperpigmentazione gengivale, alterazione del colore della mucosa orale e nevo oculare.
Patologie gastrointestinali
Nausea e vomito sono stati segnalati rispettivamente nel 31% e nel 12% dei pazienti trattati con setmelanotide. In generale si sono manifestati all’inizio della terapia (entro il primo mese), sono stati di grado lieve e non hanno comportato l’interruzione della terapia. Questi effetti sono stati transitori e non hanno avuto ripercussioni sull’aderenza alla terapia relativamente alle iniezioni giornaliere raccomandate.
Erezioni del pene
Erezione spontanea del pene ed erezione persistente sono state riportate rispettivamente nel 20% e nell’<8% dei pazienti di sesso maschile trattati con setmelanotide; nessuno di questi pazienti ha segnalato erezioni prolungate (superiori a 4 ore) con necessità di una visita medica urgente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Questo effetto può essere riconducibile alla stimolazione neurale del recettore della melanocortina-4 (MC4).
Immunogenicità
Considerate le proprietà potenzialmente immunogene dei medicamenti contenenti proteine o peptidi, i pazienti possono sviluppare anticorpi in seguito al trattamento con setmelanotide. In nessun caso è stato osservato un calo repentino delle concentrazioni di setmelanotide, che suggerirebbe la presenza di anticorpi anti-farmaco. Nelle sperimentazioni cliniche (RM-493-012 e RM-493-015), allo screening degli anticorpi anti-setmelanotide è risultato positivo il 68% (19 su 28) dei pazienti adulti e pediatrici con deficit di POMC o LEPR rispetto al 32% che è risultato negativo. L’esito del test di conferma effettuato sul 68% dei pazienti risultati positivi agli anticorpi anti-setmelanotide allo screening è stato inconcludente.
In circa il 13% dei pazienti adulti e pediatrici di età compresa tra 6 e <18 anni con deficit di LEPR (3 pazienti) è stata confermata la positività agli anticorpi anti-alfa-MSH, che tuttavia sono stati classificati come a basso titolo e non persistenti. Di questi 3 pazienti (13%), 2 sono risultati positivi in seguito al trattamento con IMCIVREE e 1 era positivo prima del trattamento. In nessuno dei pazienti con deficit di POMC è stata confermata la presenza di anticorpi anti-alfa-MSH.
In un paziente pediatrico con BBS di età ≥12 anni è stata confermata la positività agli anticorpi anti-farmaco per setmelanotide con un titolo molto basso.
Bambini e adolescenti
Complessivamente sono stati esposti a setmelanotide 124 pazienti pediatrici (n = 12 di età compresa tra 2 e <6 anni, n = 26 di età compresa tra 6 e <12 anni, n = 86 di età compresa tra 12 e <18 anni), tra cui 21 pazienti pediatrici con obesità da deficit di POMC o LEPR che hanno partecipato alle sperimentazioni cliniche pivotal (n = 7 di età compresa tra 2 e <6 anni; n = 6 di età compresa tra 6 e <12 anni, n = 8 di età compresa tra 12 e <18 anni) e 33 pazienti pediatrici con BBS (n = 5 di età compresa tra 2 e <6 anno; n = 8 di età compresa tra 6 e <12 anni, n = 20 di età compresa tra 12 e <18 anni). La frequenza, il tipo e la gravità degli effetti collaterali sono risultati simili nelle popolazioni adulte e pediatriche.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
I sintomi di sovradosaggio di setmelanotide possono comprendere tra l’altro nausea ed erezione del pene. In caso di sovradosaggio deve essere iniziato un trattamento di supporto appropriato in base ai segni e ai sintomi clinici del paziente. In caso di sovradosaggio occorre monitorare regolarmente la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca per 48 ore o per tutto il tempo clinicamente rilevante.
Proprietà/effetti
Codice ATC
A08AA12, medicamenti contro l’obesità, escl. i dietetici, medicamenti contro l’obesità ad azione centrale
Meccanismo d’azione
Setmelanotide è un agonista selettivo del recettore MC4. I recettori MC4 del cervello sono coinvolti nella regolazione della fame, della sazietà e del dispendio energetico. Si ritiene che nelle forme genetiche di obesità associate a un’attivazione insufficiente del recettore MC4 setmelanotide ristabilisca l’attività della via di segnalazione del recettore MC4 per ridurre la sensazione di fame e favorire una perdita di peso attraverso un ridotto apporto calorico e un aumento del dispendio energetico.
Farmacodinamica
Pigmentazione cutanea
Setmelanotide è un agonista selettivo del recettore MC4 con attività più bassa sul recettore della melanocortina-1 (MC1). Il recettore MC1 è espresso sui melanociti, e l’attivazione di questo recettore determina un accumulo di melanina e un aumento della pigmentazione cutanea indipendentemente dalla luce ultravioletta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).
Efficacia clinica
Deficit di POMC, compreso PCSK1, e deficit di LEPR
La sicurezza e l’efficacia di setmelanotide nel trattamento dell’obesità da deficit di POMC e LEPR sono state determinate in due studi pivotal, in aperto, della durata di 1 anno, con disegno identico, che prevedevano entrambi una fase di sospensione in doppio cieco, controllata con placebo:
·lo Studio 1 (RM-493-012) ha incluso pazienti a partire dall’età di 6 anni con obesità da deficit di POMC (compreso PCSK1) geneticamente confermata
·lo Studio 2 (RM-493-015) ha incluso pazienti a partire dall’età di 6 anni con obesità da deficit di LEPR geneticamente confermata.
In entrambi gli studi, i pazienti adulti avevano un indice di massa corporea (IMC) ≥30 kg/m2. Nei bambini, il peso è risultato ≥95° percentile secondo una valutazione basata sui grafici di crescita.
La titolazione della dose è avvenuta nell’arco di 2–12 settimane, seguita da una fase di trattamento in aperto di 10 settimane. I pazienti che al termine della fase di trattamento in aperto hanno ottenuto una perdita di peso di almeno 5 kg (o una perdita di peso di almeno il 5%, se il peso corporeo al basale era <100 kg) hanno continuato lo studio con un periodo di sospensione in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane (4 settimane di trattamento con placebo e 4 settimane di trattamento con setmelanotide). Dopo la fase di sospensione, i pazienti hanno ripreso il trattamento attivo con setmelanotide alla dose terapeutica continuando per un massimo di 32 settimane. 21 pazienti (10 nello studio 1 e 11 nello studio 2) sono stati trattati per almeno 1 anno e sono inclusi nelle analisi di efficacia.
Ulteriori dati di supporto sono stati raccolti in uno studio condotto dallo sperimentatore e in uno studio di estensione tuttora in corso.
Studio 1 ( RM-493-012)
Nello studio 1, l’80% dei pazienti con obesità da deficit di POMC ha raggiunto l’endpoint primario, ottenendo una perdita di peso ≥10% dopo 1 anno di trattamento con setmelanotide e il 50% dei pazienti con obesità da deficit di POMC ha raggiunto dopo 1 anno un miglioramento definito a priori, clinicamente rilevante, del ≥25% nel punteggio relativo alla sensazione di fame rispetto al basale (Tabella 15).
Per lo studio 1 sono state riportate diminuzioni percentuali medie statisticamente significative e clinicamente rilevanti del peso corporeo, pari al 25.6%, rispetto al basale. Dopo 1 anno, nei pazienti di età ≥12 anni il cambiamento nella sensazione di fame è stato valutato mediante un questionario che i pazienti e chi li assisteva dovevano compilare ogni giorno e che riguardava l’aspetto «fame massima nelle ultime 24 ore». Per lo studio 1 sono state riportate diminuzioni percentuali medie statisticamente significative e clinicamente rilevanti della sensazione di fame nelle ultime 24 ore, intesa come valore medio settimanale, pari al 27.1%, rispetto al basale (Tabella 16).
Quando i pazienti che avevano ottenuto una perdita di peso nelle 10 settimane della fase in aperto hanno sospeso il trattamento con setmelanotide, hanno riacquistato peso (Figura 1) e i punteggi medi relativi alla fame sono nuovamente aumentati nel corso delle 4 settimane di trattamento con placebo.
Tabella 15. Studio 1: percentuale di pazienti con perdita di peso di almeno il 10% e percentuale di pazienti con miglioramento della sensazione di fame quotidiana dopo 1 anno di almeno il 25% rispetto al basale
Parametro | Statistica |
Pazienti che hanno ottenuto una perdita di peso di almeno il 10% dopo 1 anno
(n = 10) | n (%) | 8 (80.0) |
IC 90%1 | (49.31. 96.32) |
Valore p2 | <0.0001 |
Pazienti che dopo 1 anno hanno ottenuto un miglioramento della sensazione di fame di almeno il 25% rispetto al basale (n = 8) | n (%) | 4 (50.0) |
IC 90%1 | (19.29. 80.71) |
Valore p1 | 0.0004 |
Nota: Il set di analisi comprende i pazienti che hanno ricevuto almeno 1 dose del preparato in studio e che sono stati sottoposti ad almeno 1 valutazione al basale. 1 Determinato con il metodo esatto di Clopper-Pearson 2 Test dell’ipotesi nulla: percentuale = 5% |
Tabella 16. Variazione percentuale del peso e della sensazione di fame a 1 anno rispetto al basale nello studio 1
Parametro | Statistica | Peso corporeo (kg)
(n = 9) | Punteggio relativo alla sensazione di fame1
(n = 7) |
Basale | Media (SA) | 115.0 (37.77) | 8.1 (0.78) |
| Mediana | 114.7 | 8.0 |
| Min. Max | 55.9. 186.7 | 7. 9 |
1 anno | Media (SA) | 83.1 (21.43) | 5.8 (2.02) |
| Mediana | 82.7 | 6.0 |
| Min. Max | 54.5. 121.8 | 3. 8 |
Variazione percentuale da basale a 1 anno (%) | Media (SA) | -25.6 (9.88) | -27.06 (28.11) |
| Mediana | -27.3 | -14.29 |
| Min. Max | -35.6. -2.4 | -72.2. -1.4 |
| Media LS | -25.39 | -27.77 |
| IC 90% | (-28.80. -21.98) | (-40.58. -14.96) |
| Valore p | <0.0001 | 0.0005 |
Nota: Questa analisi comprende i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del preparato in studio e che sono stati sottoposti ad almeno una visita al basale e che hanno ottenuto una perdita di peso ≥5 kg (o del 5% del peso corporeo se il peso al basale era <100 kg) durante la fase di trattamento in aperto di 12 settimane e hanno continuato lo studio nella fase di sospensione in doppio cieco, controllata con placebo. 1 La sensazione di fame è classificata su una scala Likert da 0 a 10, dove 0 = assolutamente nessuna fame e 10 = fame massima possibile. Il punteggio relativo alla sensazione di fame veniva registrato in un diario giornaliero per calcolare la media e ottenere quindi un punteggio settimanale per l’analisi. |
Figura 1. Variazione percentuale del peso corporeo per visita rispetto al basale (studio 1 [n = 9])
Studio 2 (RM-493-015)
Nello studio 2, l’46% dei pazienti con obesità da deficit di LEPR ha raggiunto l’endpoint primario, ottenendo una perdita di peso ≥10% dopo 1 anno di trattamento con setmelanotide e il 73% dei pazienti con obesità da deficit di LEPR ha raggiunto dopo 1 anno un miglioramento definito a priori, clinicamente rilevante, del ≥25% nel punteggio relativo alla sensazione di fame rispetto al basale (Tabella 17).
Per lo studio 2 sono state riportate diminuzioni percentuali medie statisticamente significative e clinicamente rilevanti del peso corporeo, pari al 12.5%, rispetto al basale. Dopo 1 anno, nei pazienti di età ≥12 anni il cambiamento nella sensazione di fame è stato valutato mediante un questionario che i pazienti e chi li assisteva dovevano compilare ogni giorno e che riguardava l’aspetto «fame massima nelle ultime 24 ore». Per lo studio 2 sono state riportate diminuzioni percentuali medie statisticamente significative e clinicamente rilevanti della sensazione di fame nelle ultime 24 ore, intesa come valore medio settimanale, pari al 43.7%, rispetto al basale (Tabella 18).
Quando i pazienti che avevano ottenuto una perdita di peso nelle 10 settimane della fase in aperto hanno sospeso il trattamento con setmelanotide, hanno riacquistato peso (Figura 2) e i punteggi medi relativi alla fame sono nuovamente aumentati nel corso delle 4 settimane di trattamento con placebo.
Tabella 17. Studio 2: percentuale di pazienti con perdita di peso di almeno il 10% e percentuale di pazienti con miglioramento della sensazione di fame quotidiana dopo 1 anno di almeno il 25% rispetto al basale
Parametro | Statistica |
Pazienti che hanno ottenuto una perdita di peso di almeno il 10% dopo 1 anno
(n = 11) | n (%) | 5 (45.5) |
IC 90%1 | (19.96. 72.88) |
Valore p2 | 0.0002 |
Pazienti che dopo 1 anno hanno ottenuto un miglioramento della sensazione di fame di almeno il 25% rispetto al basale (n = 11) | n (%) | 8 (72.7) |
IC 90%1 | (43.56. 92.12) |
Valore p1 | < 0.0001 |
Nota: Il set di analisi comprende i pazienti che hanno ricevuto almeno 1 dose del preparato in studio e che sono stati sottoposti ad almeno 1 valutazione al basale. 1 Determinato con il metodo esatto di Clopper-Pearson 2 Test dell’ipotesi nulla: percentuale = 5% |
Tabella 18. Variazione percentuale del peso e della sensazione di fame a 1 anno rispetto al basale nello studio 2
Parametro | Statistica | Peso corporeo (kg)
(n = 7) | Punteggio relativo alla sensazione di fame1
(n = 7) |
Basale | Media (SA) | 131.7 (32.6) | 7.0 (0.77) |
| Mediana | 120.5 | 7.0 |
| Min. Max | 89.4. 170.4 | 6. 8 |
1 anno | Media (SA) | 115.0( 29.6) | 4.1 (2.09) |
| Mediana | 104.1 | 3.0 |
| Min. Max | 81.7. 149.9 | 2. 8 |
Variazione percentuale da basale a 1 anno (%) | Media (SA) | -12.5 (8.9) | -43.7 (23.69) |
| Mediana | -15.3 | -52.7 |
| Min. Max | -23.3. 0.1 | -67. 0 |
| Media LS | -12.47 | -41.93 |
| IC 90% | (-16.10. -8.83) | (-54.76. -29.09) |
| Valore p | <0.0001 | <0.0001 |
Nota: Questa analisi comprende i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del preparato in studio e che sono stati sottoposti ad almeno una visita al basale e che hanno ottenuto una perdita di peso ≥5 kg (o del 5% del peso corporeo se il peso al basale era <100 kg) durante la fase di trattamento in aperto di 12 settimane e hanno continuato lo studio nella fase di sospensione in doppio cieco, controllata con placebo. 1 La sensazione di fame è classificata su una scala Likert da 0 a 10, dove 0 = assolutamente nessuna fame e 10 = fame massima possibile. Il punteggio relativo alla sensazione di fame veniva registrato in un diario giornaliero per calcolare la media e ottenere quindi un punteggio settimanale per l’analisi. |
Figura 2. Variazione percentuale del peso corporeo per visita rispetto al basale (studio 2 [n = 7])
Sindrome di Bardet-Biedl-
Studio 3 (RM-493-023)
La sicurezza e l’efficacia di IMCIVREE nel trattamento di pazienti a partire dai 6 anni con obesità da BBS sono state valutate in uno studio clinico di un anno con una fase controllata con placebo della durata di 14 settimane (studio 3 [RM-493-023]). Allo studio hanno partecipato pazienti di età pari o superiore a 6 anni con obesità e BBS. I pazienti adulti avevano un IMC ≥30 kg/m2. I pazienti pediatrici avevano un IMC che si collocava o superava il 97° percentile secondo la tabella della crescita per età e sesso.
I pazienti idonei hanno partecipato a una fase di trattamento randomizzata, controllata con placebo, in doppio cieco, della durata di 14 settimane (fase 1), seguita da una fase di trattamento in aperto della durata di 38 settimane (fase 2) durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto setmelanotide. Per mantenere il cieco durante la fase 2, nelle prime 2 settimane di entrambe le fasi 1 e 2 la dose è stata titolata a una dose fissa di 3 mg. Trentadue pazienti sono stati trattati per almeno 1 anno e sono stati inclusi nelle analisi di efficacia.
Nello studio 3, il 35.7% dei pazienti con BBS di età ≥12 anni e il 46.7% dei pazienti con BBS di età ≥18 anni hanno raggiunto l’endpoint primario ovvero una perdita di peso ≥10% dopo 1 anno di trattamento con setmelanotide (Tabella 19). L’effetto di IMCIVREE sul peso corporeo nei pazienti con deficit cognitivo secondo lo sperimentatore è stato simile a quello osservato nei pazienti senza deficit cognitivo.
Nello studio 3, il trattamento con setmelanotide per ~52 settimane ha evidenziato una riduzione clinicamente rilevante del punteggio z per l’IMC nel 100% dei pazienti con BBS di età <12 anni e nei pazienti di età ≥12 e <18 anni sono stati osservati risultati coerenti. Nei pazienti di età <18 anni, la riduzione media del punteggio z per l’IMC è stata di 0.75 rispetto al basale e la riduzione media della percentuale nel 95° percentile per l’IMC per età e sesso è stato del 17.3% rispetto al basale.
I pazienti a partire dai 12 anni che erano in grado di autovalutare la propria sensazione di fame hanno registrato in un diario la loro fame massima quotidiana, che è stata poi valutata sulla base dell’item 2 del Daily Hunger Questionnaire (Questionario circa la fame quotidiana). La sensazione di fame è stata valutata su una scala a 11 punti da 0 («assolutamente nessuna fame») a 10 («fame massima possibile»). Nello studio 3, per la fame massima/peggiore sono state riportate riduzioni percentuali medie statisticamente significative e clinicamente rilevanti del 30.5% a 1 anno rispetto al basale (Tabella 20).
Tabella 19: Peso corporeo (kg) – Percentuale di tutti i pazienti, dei pazienti con BBS di età ≥12 anni e dei pazienti con BBS di età ≥18 anni che dopo 1 anno hanno ottenuto una perdita di peso di almeno il 10% rispetto al basale (studio 3 [set di analisi completo])
Parametro | Statistica1 | Pazienti
≥12 anni | BBS
≥18 anni |
Pazienti che hanno ottenuto una perdita di peso di almeno il 10% dopo 1 anno | N | 28 | 15 |
% | 35.7 | 46.7 |
IC 95%1 | (18.6. 55.9) | (21.3. 73.4) |
Valore p | 0.0002 | 0.0003 |
1 La percentuale stimata, l’intervallo di confidenza al 95% e il valore p si basano sulla regola di Rubin. Il valore p è unilaterale e viene confrontato con alfa = 0,025. | |
Tabella 20: Punteggi relativi alla fame giornaliera – Variazione a 1 anno rispetto al basale in tutti i pazienti e nei pazienti con BBS di età ≥12 anni (studio 3 [set di analisi completo])
Momento temporale | Statistica | Pazienti
≥12 anni |
Basale | N | 14 |
Media (SA) | 6.99( 1.893) |
Mediana | 7.29 |
Min. Max | 4.0. 10.0 |
Settimana 52 | N | 14 |
Media (SA) | 4.87 (2.499) |
Mediana | 4.43 |
Min. Max | 2.0. 10.0 |
Variazione alla settimana 52 | N | 14 |
Media (SA) | -2.12 (2.051) |
Mediana | -1.69 |
Min. Max | -6.7. 0.0 |
IC 95%1 | -3.31. -0.94 |
Valore p1 | 0.0010 |
Variazione percentuale alla settimana 52 | N | 14 |
Media (SA) | -30.45 (26.485) |
Mediana | -25.00 |
Min. Max | -77.0. 0.0 |
IC 95%1 | -45.74. -15.16 |
Valore p1 | 0.0004 |
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza, Max = massimo, Min = minimo, DS = deviazione standard. 1 L’IC al 95% e il valore p si basano sulla regola di Rubin. Il valore p è unilaterale. Nota: In entrambi gli studi, il basale si riferisce all’ultima valutazione prima dell’inizio della somministrazione di setmelanotide. Nota: Il Daily Hunger Questionnaire non viene somministrato a pazienti di età inferiore a 12 anni o a pazienti che, secondo il giudizio dello sperimentatore, presentano un deficit cognitivo. |
L’effetto di IMCIVREE sulla perdita di peso è stato sostenuto da miglioramenti numerici generali di parametri cardiometabolici come la pressione arteriosa, i lipidi, la glicemia e la circonferenza vita.
Bambini e adolescenti
Studio 4 (RM-493-033)
La sicurezza e l'efficacia di setmelanotide nel trattamento di pazienti di età compresa tra 2 e <6 anni con BBS od obesità da deficit di POMC e LEPR sono state esaminate in uno studio in aperto, non controllato, della durata di 1 anno (studio 4 [RM-493-033]). Allo studio hanno partecipato pazienti di età compresa tra 2 e <6 anni con un IMC ≥97° percentile sulla base delle tabelle di crescita per età e sesso e con peso corporeo di almeno 15°kg al basale.
I pazienti idonei hanno partecipato allo studio e hanno ricevuto setmelanotide. Dodici pazienti sono stati arruolati nello studio e inclusi nelle analisi di efficacia. Considerato il disegno dello studio e la piccola casistica, è necessaria cautela nell’interpretazione dei risultati di efficacia.
Nello studio 4, l’85.7% dei pazienti con obesità da deficit di POMC e LEPR e l’80.0% dei pazienti con BBS hanno raggiunto l'endpoint primario e dopo 1 anno di trattamento con setmelanotide hanno evidenziato una riduzione dei punteggi z per l’IMC ≥0,2 (Tabella 21). La variazione percentuale media dell’IMC dal basale alla settimana 52 è stata di -25.597% nei pazienti con obesità da deficit di POMC e LEPR e di -9.719% nei pazienti con BBS (Tabella 22).
Tabella 21. Punteggio z per l’IMC – Percentuale di tutti i pazienti, dei pazienti con obesità da deficit di POMC e LEPR e dei pazienti con BBS di età compresa tra 2 e <6 anni che dopo 1 anno hanno evidenziato una riduzione dei punteggi z per l’IMC di almeno 0,2 rispetto al basale (studio 4 [set di sicurezza])
Parametro | Statistica1 | Pazienti con deficit di POMC o LEPR
(n = 7) | Pazienti con BBS
(n = 5) | Totale
(N = 12) |
Pazienti che dopo 1 anno hanno evidenziato una riduzione del punteggio z per l’IMC di almeno 0.2 | N | 6 | 4 | 10 |
% | 85.7 | 80.0 | 83.3 |
IC 95%1 | (54.1; 100) | (28.4; 99.5) | (58.7; 99.8) |
1 L’IC bilaterale al 95% è stato calcolato con il metodo di Clopper-Pearson. |
Tabella 22. Variazione percentuale dell’IMC dal basale a 1 anno (studio 4 [set di sicurezza])
| | Pazienti con deficit di POMC o LEPR
(n = 7) | Pazienti con BBS
(n = 5) | Totale
(N = 12) |
Parametro | Statistica | % | % | % |
Basale | N | 7 | 5 | 12 |
| Media (SA) | 34.347 (7.0673) | 23.716 (3.5184) | 29.918 (7.8559) |
| Mediana | 32.196 | 22.986 | 28.670 |
| Min. Max | 25.99; 42.54 | 19.31; 29.04 | 19.31; 42.54 |
Variazione effettiva dal basale a 1 anno | N | 6 | 5 | 11 |
| Media (SA) | -8.250 (3.2392) | -2.363 (2.1579) | -5.574 (4.0697) |
| Mediana | -9.237 | -2.191 | -4.940 |
| Min. Max | -11.16; -2.65 | -4.94; 0.58 | -11.16; 0.58 |
Variazione percentuale da basale a 1 anno (%) | N | 6 | 5 | 11 |
| Media (SA) | -25.597 (11.4911) | -9.719 (8.8383) | -18.380 (12.8851) |
| IC 95%1 | (-37.66; -13.54) | (-20.69; 1.26) | (-27.04; -9.72) |
| Mediana | -23.237 | -8.978 | -21.624 |
| Min. Max | -39.28; -8.24 | -21.62; 02.54 | -39.28; 2.54 |
1 L’IC bilaterale al 95% è stato calcolato mediante la distribuzione t di Student. | |
Nello studio 4, il trattamento con setmelanotide per circa 52 settimane ha evidenziato una riduzione rilevante del punteggio z per l’IMC di -5.185 nei pazienti con obesità da deficit di POMC o LEPR e di -1.331 nei pazienti con BBS. La riduzione media rispetto al basale in rapporto al 95° percentile per l’IMC in base all’età e al sesso è stata di -47.595% nei pazienti con obesità da deficit di POMC o LEPR e di -14.462% nei pazienti con BBS.
Negli studi clinici, 44 pazienti tra quelli trattati con setmelanotide avevano un’età compresa tra 2 e 17 anni al basale (21 pazienti con deficit di POMC, PCSK1 o LEPR e 33 pazienti con BBS). Complessivamente, quanto all’efficacia e alla sicurezza, in questi pazienti più giovani sono state osservate tendenze simili a quelle osservate nei pazienti più anziani esaminati, con una riduzione apparentemente netta dell’IMC. Nei pazienti ancora in crescita, durante la fase di studio è stata osservata una tendenza verso un’adeguata progressione dello sviluppo puberale e un aumento della statura.
Farmacocinetica
La Cmax,ss media, l’AUCtau e la concentrazione minima allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea una volta al giorno di una dose di 3 mg a soggetti con obesità altrimenti sani (n = 6) per un periodo di 12 settimane sono state rispettivamente pari a 37.9 ng/ml, 495 h*ng/ml, e 6.77 ng/ml. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di setmelanotide sono state raggiunte nell’arco di 2 giorni con somministrazione giornaliera di 1-3 mg di setmelanotide. L’accumulo di setmelanotide nella circolazione sistemica durante la singola somministrazione giornaliera su un periodo di 12 settimane è stato di circa il 30%. L’AUC e la Cmax di setmelanotide sono aumentate proporzionalmente dopo somministrazione sottocutanea di dosi multiple nell’intervallo posologico proposto (1-3 mg).
È stato analizzato un modello farmacocinetico di popolazione con 410 partecipanti di 11 studi. Questi partecipanti hanno fornito 7087 osservazioni con 6847 campioni di concentrazioni quantificabili di setmelanotide. I dati PK provenivano principalmente da 271 adulti e 87 adolescenti (di età compresa tra 12 e <18 anni). Erano inclusi anche 41 bambini di età compresa tra 6 e <12 anni e 11 bambini di età compresa tra 2 e <6 anni. La popolazione di studio comprendeva 166 partecipanti di sesso maschile e 244 partecipanti di sesso femminile di età compresa tra 2 e 78 anni (media = 29.7 anni) e con peso corporeo compreso tra 17.8 e 246 kg (media = 113 kg). Il set aggregato 329 partecipanti con deficit di POMC, PCSK1 o LEPR, BBS o altre condizioni di obesità rare di origine genetica (80.2%) e 81 partecipanti senza deficit di POMC, PCSK1 o LEPR, BBS o altre condizioni di obesità rare di origine genetica (19.8%); tutti i partecipanti senza deficit di POMC, PCSK1 o LEPR, BBS o altre condizioni di obesità rare di origine genetica erano adulti.
Assorbimento
Dopo iniezione sottocutanea di setmelanotide, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di setmelanotide sono aumentate lentamente e hanno raggiunto il picco dopo un tmax mediano di 8.0 ore. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione sottocutanea di setmelanotide non è stata esaminata nell’uomo.
La stima della variabilità interindividuale (CV%) emersa dal modello finale di farmacocinetica (PK) di popolazione è stata del 39,9% (CL/F).
La PK di setmelanotide nei pazienti con BBS è risultata simile a quella dei pazienti con deficit di POMC, PCSK1 e LEPR, il che suggerisce che la sola presenza della patologia non influenza la PK di setmelanotide.
Distribuzione
Sulla base del modello PK di popolazione, il volume medio apparente di distribuzione di setmelanotide stimato dopo somministrazione sottocutanea di 3 mg una volta al giorno è di a 75.2 l. Setmelanotide si lega al 79.1% alle proteine plasmatiche umane.
Test in vitro indicano che setmelanotide non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 o OCT2.
Dati in vitro indicano che è molto improbabile che setmelanotide sia un substrato di P-gp o di BCRP.
Metabolismo
Setmelanotide non sembra essere metabolizzato da microsomi epatici o cellule epatiche né da microsomi renali di ratto, scimmia o uomo.
Eliminazione
L’effettiva emivita di eliminazione (t½) di setmelanotide è stata di circa 11 ore. Sulla base del modello PK di popolazione, la clearance totale apparente di setmelanotide allo stato stazionario stimata dopo somministrazione sottocutanea di 3 mg una volta al giorno è di 7.15 l/h.
Circa il 39% della dose somministrata di setmelanotide è stato escreto immodificato nelle urine nell’intervallo posologico delle 24 ore successive alla somministrazione sottocutanea di 3 mg una volta al giorno.
Linearità/non linearità
L’AUC e la Cmax di setmelanotide sono aumentate in modo pressoché lineare dopo somministrazione sottocutanea di dosi multiple nell’intervallo di 0.5-5 mg.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Bambini e adolescenti
Setmelanotide è stato esaminato in pazienti pediatrici (di età compresa tra 6 e 17 anni). Le simulazioni effettuate sulla base delle analisi PK di popolazione suggeriscono un’esposizione leggermente più elevata nei pazienti più giovani (che hanno anche un peso corporeo inferiore) e depongono a favore del regime posologico nei pazienti a partire dai 2 anni.
Pazienti anziani
I dati disponibili su un piccolo campione di pazienti più grandi non suggeriscono una variazione significativa dell’esposizione a setmelanotide all’aumentare dell’età. Tuttavia, questi dati sono troppo limitati per poter trarre conclusioni chiare.
Disturbi della funzionalità renale
L’analisi farmacocinetica ha evidenziato una clearance (CL/F) ridotta di setmelanotide nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato o severo, rispettivamente 12%, 26% e 49%, in confronto ai pazienti con funzionalità renale normale.
Deficit di POMC-, compreso PCSK1, e deficit di LEPR-
Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] di 60-89 ml/min/1.73 m2) o moderato (eGFR di 30-59 ml/min/1.73 m2). Per i pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) si raccomanda un aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»). Setmelanotide non deve essere usato nei pazienti con insufficienza renale terminale (eGFR <15 ml/min/1.73 m2) (cfr. «Posologia/impiego»).
Sindrome di Bardet-Biedl-
Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] di 60-89 ml/min/1.73 m2) o moderato (eGFR di 30-59 ml/min/1.73 m2) Per i pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) si raccomanda un aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»). Setmelanotide non deve essere usato nei pazienti con insufficienza renale terminale (EGFR <15 ml/min/1.73 m2) (cfr. «Posologia/impiego»).
Disturbi della funzionalità epatica
Setmelanotide è stabile nelle cellule epatiche umane, di ratto e di scimmia; pertanto non sono stati condotti studi su pazienti con disturbo della funzionalità epatica. Setmelanotide non deve essere usato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica.
Peso corporeo
La CL/F di setmelanotide varia in funzione del peso corporeo e secondo una relazione allometrica fissa.
Sesso
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di setmelanotide in base al sesso.
Dati preclinici
I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità, cancerogenicità, fertilità, teratogenicità e sviluppo postnatale non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano.
Uno studio di tossicità riproduttiva e dello sviluppo nel coniglio ha mostrato un aumento del riassorbimento embriofetale e un maggior numero di perdite post-impianto in femmine di coniglio gravide trattate con setmelanotide. Questi effetti sono stati attributi a una riduzione estrema dell’assunzione di cibo da parte della madre a causa dell’effetto farmacodinamico primario di setmelanotide. In uno studio di tossicità riproduttiva e dello sviluppo nel ratto non sono state osservate riduzioni comparabili nell’assunzione di cibo né perdite embriofetali associate. Non sono stati osservati effetti teratogeni in nessuna delle due specie animali.
Nella fase di pre-svezzamento di uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nel ratto sono state osservate concentrazioni dose-dipendenti di setmelanotide nel latte 2 ore dopo l’iniezione sottocutanea. Con nessuna dose sono state rilevate concentrazioni quantificabili di setmelanotide nel plasma dei giovani animali allattati.
A differenza dei primati, nel ratto e nei maialini nani sono stati osservati effetti cardiovascolari variabili, come ad es. l’aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. Le ragioni di queste differenze tra queste specie animali finora non sono state chiarite. Nel ratto, gli effetti dose-dipendenti di setmelanotide sulla frequenza cardiaca e sulla pressione arteriosa erano associati a un aumento del tono del sistema nervoso simpatico e si è constatato che questi effetti hanno continuato a diminuiti a seguito della somministrazione ripetuta di dosi giornaliere.
Dopo somministrazione a lungo termine a esemplari adulti di ratti e scimmie, nel plesso coroideo è stata osservata una minima vacuolizzazione citoplasmatica associata alla sostanza ausiliaria mPEG-DSPE. Non è stata osservata vacuolizzazione del plesso coroideo in ratti giovani trattati nei giorni 7–55 dopo la nascita su base mg/m2/giorno con setmelanotide/mPEG-DSPE a una dose 9.5 volte superiore alla dose terapeutica umana di mPEG-DSPE derivante da 3 mg di setmelanotide.
I dati disponibili sulla cancerogenicità nei topi Tg.rasH2 suggeriscono che setmelanotide/mPEG-DSPE alla dose clinica di 3 mg/giorno non pone alcun rischio cancerogeno per i pazienti, con un margine di sicurezza di 17 per setmelanotide sulla base dell’AUC e un intervallo di dose di 16 per mPEG-DSPE su base mg/m²/giorno. Poiché dai dati non clinici e clinici su setmelanotide non sono emersi segni preoccupanti di un potenziale cancerogeno, non sono stati effettuati studi di cancerogenicità a 2 anni nel ratto.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.
TESTO
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
28 giorni o fino alla data di scadenza (a seconda di quale evento si verifichi per primo).
Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
La stabilità chimico-fisica della preparazione pronta all’uso (cfr. «Indicazioni per la manipolazione») è stata dimostrata per 28 giorni a una temperatura di 2–30 °C.
Per ragioni microbiologiche, il medicamento può essere conservato per massimo 28 giorni a una temperatura di 2–30 °C dopo l’apertura. Altri tempi e condizioni di conservazione sono di responsabilità dell’utilizzatore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Flaconcino non aperto
Conservare in frigorifero (2-8 °C).
Non congelare.
Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.
I flaconcini non aperti possono essere conservati a temperatura ambiente (massimo 30 °C) per un massimo di 30 giorni.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Preparazione
IMCIVREE deve essere prelevato dal frigorifero circa 15 minuti prima dell’utilizzo. In alternativa, i pazienti possono riscaldare il medicamento prima dell’uso facendo ruotare il flaconcino delicatamente tra i palmi delle mani per 60 secondi.
IMCIVREE deve essere controllato prima di ogni iniezione e la soluzione non deve essere usata se è torbida o contiene particelle.
Se IMCIVREE viene esposto a temperature >30 °C, deve essere gettato via e non deve essere utilizzato.
Per evitare contaminazioni, si deve usare sempre una siringa nuova per ogni iniezione.
Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alle prescrizioni locali.
Numero dell’omologazione
69694
Confezioni
Flaconcino multidose in vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma bromobutilica e capsula di chiusura in alluminio.
Confezioni: 1 flaconcino multidose (B)
Titolare dell’omologazione
pharma services Oehler GmbH, Wollerau
Stato dell’informazione
Marzo 2025