AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Litfulo^®

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Ritlecitinibum (ut ritlecitinibi tosilas).

Sostanze ausiliarie

Contenuto delle capsule rigide: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum (21.27 mg), crospovidonum, glyceroli dibehenas.

Involucro delle capsule rigide: hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), ferrum oxydatum flavum (E 172), blu brillante (E 133).

Inchiostro di stampa: lacca, propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, ferrum oxydatum nigrum (E 172), kalii hydroxidum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula rigida (capsula) da 50 mg di ritlecitinib.

Capsule rigide opache con corpo della capsula giallo e cappuccio della capsula blu, di circa 16 mm di lunghezza e circa 6 mm di larghezza, con «RCB 50» impresso sul corpo della capsula e «Pfizer» impresso sul cappuccio della capsula, in entrambi i casi in nero.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Litfulo è usato per il trattamento dell'alopecia areata grave (≥50% del cuoio capelluto colpito) negli adulti fino a un massimo di 65 anni e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni eleggibili per una terapia sistemica (cfr. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da un dermatologo esperto nella diagnosi e nel trattamento dell'alopecia areata previa valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia

La dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno.

Il rapporto rischio-beneficio del trattamento deve essere rivalutato a intervalli regolari su base individuale.

Nei pazienti nei quali non sia possibile dimostrare un beneficio terapeutico (miglioramento almeno del 30% del punteggio SALT) dopo 36 settimane si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

La combinazione con immunomodulanti biologici, altri inibitori della JAK, ciclosporina o altri potenti immunosoppressori non è stata esaminata e non è consigliata.

Monitoraggio dei valori di laboratorio

Tabella 1: Controlli di laboratorio e linee guida per il monitoraggio

Abbreviazione: ALC = conta assoluta dei linfociti (absolute lymphocyte count)

Inizio del trattamento

Il trattamento con ritlecitinib non deve essere avviato in pazienti con conta assoluta dei linfociti (ALC) <0.5 × 10³/mm³ o conta delle piastrine <100 × 10³/mm³ (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sospensione del trattamento o interruzione del trattamento

Se un paziente sviluppa un'infezione grave od opportunistica, il trattamento con ritlecitinib deve essere sospeso fino a quando l'infezione non è sotto controllo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Può essere necessario sospendere o interrompere il trattamento a causa di anomalie dei valori di laboratorio, come descritto nella Tabella 1.

Se è necessario sospendere il trattamento, il rischio di perdita significativa dei capelli ricresciuti risulta basso dopo una sospensione temporanea del trattamento di durata inferiore alle 6 settimane.

Mancata assunzione di una dose

Se viene saltata una dose, i pazienti devono essere istruiti ad assumerla il prima possibile, a meno che non manchino meno di 8 ore all'assunzione della dose successiva prevista. In tal caso, la dose saltata non deve più essere assunta. Successivamente, l'assunzione deve essere continuata agli orari regolarmente previsti.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, moderato o grave (cfr. «Farmacocinetica»).

Ritlecitinib non è stato esaminato in pazienti con insufficienza renale terminale (end-stage renal disease, ESRD) o pazienti sottoposti a trapianto di rene e pertanto non è consigliato per l'uso in tali pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderato (Child-Pugh classe B) (cfr. «Farmacocinetica»). Ritlecitinib è controindicato in pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica (Child-Pugh classe C) (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Poiché l'esperienza clinica nei pazienti di età superiore a 65 anni è molto limitata, questi pazienti non devono essere trattati con ritlecitinib.

Bambini e adolescenti

Non è necessario alcun adeguamento della dose negli adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni.

La sicurezza e l'efficacia di Litfulo in bambini di età inferiore a 12 anni finora non sono dimostrate. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Litfulo deve essere assunto una volta al giorno indipendentemente dai pasti.

Le capsule devono essere assunte intere. Non devono essere frantumate, divise o masticate, in quanto questi modi di somministrazione non sono stati esaminati in studi clinici.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie riportate nella rubrica «Composizione».

·Infezioni gravi attive, inclusa la tubercolosi (TB) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Grave disturbo della funzionalità epatica (cfr. «Posologia/impiego»).

·Gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Infezioni gravi

Nei pazienti trattati con ritlecitinib sono state riportate infezioni gravi. Le infezioni gravi più comuni sono state appendicite, infezione da COVID-19 (inclusa la polmonite) e sepsi. Il trattamento con ritlecitinib non deve essere avviato in pazienti con un'infezione grave attiva (cfr. «Controindicazioni»).

I rischi e i benefici del trattamento devono essere valutati nei pazienti:

·con infezione cronica o recidivante.

·che sono stati esposti alla tubercolosi (TB).

·con anamnesi di infezione grave o opportunistica.

·che hanno soggiornato o viaggiato in aree endemiche per la TB o le micosi.

·con malattie di base che possono predisporre a un'infezione.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di un'infezione durante e dopo il trattamento con ritlecitinib. Il trattamento deve essere sospeso se un paziente sviluppa un'infezione grave o opportunistica. Un paziente che sviluppi una nuova infezione durante il trattamento con ritlecitinib deve essere tempestivamente sottoposto a esami diagnostici completi, appropriati per lo stato di immunocompromissione del paziente. Deve essere avviata un'appropriata terapia antibiotica e il paziente deve essere attentamente monitorato. Se il trattamento con ritlecitinib viene sospeso, può essere ripreso non appena l'infezione è sotto controllo.

Poiché in generale vi è una maggiore incidenza di infezioni nelle persone anziane e nei pazienti diabetici, si raccomanda cautela nel trattamento delle persone anziane e dei pazienti diabetici, prestando particolare attenzione all'insorgenza di infezioni.

Tubercolosi

Prima di iniziare la terapia con ritlecitinib, i pazienti devono essere esaminati per la TB. Ritlecitinib non deve essere somministrato a pazienti con TB attiva (cfr. «Controindicazioni»). Nei pazienti con TB latente di nuova diagnosi o TB latente non trattata in precedenza deve essere iniziata una terapia anti-TB prima di avviare il trattamento con ritlecitinib. Nei pazienti con test della TB latente negativo ma ad alto rischio, la terapia anti-TB deve essere comunque presa in considerazione prima di iniziare il trattamento con ritlecitinib. Nei pazienti ad alto rischio di TB deve essere preso in considerazione lo screening per la TB durante il trattamento con ritlecitinib.

Riattivazione virale

Sono state riportate riattivazioni virali, inclusi casi di riattivazione del virus dell'herpes (ad es. herpes zoster) (cfr. «Effetti indesiderati»). Se un paziente sviluppa un'infezione da herpes zoster, si può prendere in considerazione la sospensione temporanea del trattamento fino alla risoluzione dell'infezione.

Prima di iniziare il trattamento con ritlecitinib deve essere effettuato uno screening per l'epatite virale in conformità alle linee guida cliniche. I pazienti con evidenza di infezione da epatite B o C sono stati esclusi dagli studi con ritlecitinib. Durante il trattamento con ritlecitinib si raccomanda il monitoraggio della riattivazione dell'epatite virale secondo le linee guida cliniche. In presenza di segni di riattivazione, consultare un epatologo.

Mortalità globale

In un ampio studio di sicurezza randomizzato successivo all'introduzione sul mercato di un altro inibitore della JAK in pazienti con artrite reumatoide (AR) di età pari o superiore a 50 anni con almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare è stato osservato un più alto tasso di mortalità globale, inclusa morte cardiovascolare improvvisa, rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF. Ritlecitinib non è indicato per l'AR. Prima di iniziare o proseguire una terapia con ritlecitinib, valutare i benefici e i rischi per i singoli pazienti.

Neoplasie maligne (incluso il cancro della cute non melanoma)

In pazienti trattati con ritlecitinib sono state riportate neoplasie maligne, incluso il cancro della cute non melanoma (non-melanoma skin cancer, NMSC).

In un ampio studio randomizzato, con controllo attivo, di tofacitinib (un altro inibitore della JAK) in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare è stato osservato un aumento del tasso di neoplasie maligne, soprattutto cancro polmonare, linfoma ed NMSC, con tofacitinib rispetto agli inibitori del fattore di necrosi tumorale (inibitori del TNF). Nei fumatori o ex-fumatori trattati con l'inibitore della JAK è stato osservato un tasso più alto di casi di cancro polmonare rispetto a quelli trattati con inibitori del TNF. In questo studio, fumatori o ex-fumatori presentavano un ulteriore aumento del rischio di neoplasie maligne in generale.

Prima di iniziare o proseguire il trattamento di pazienti con una neoplasia maligna nota diversa da un NMSC trattato efficacemente o da un carcinoma della cervice, devono essere valutati i rischi e i benefici del trattamento con ritlecitinib.

Nei pazienti a rischio aumentato di cancro della cute, si raccomandano esami dermatologici regolari.

Eventi indesiderati cardiovascolari gravi (major adverse cardiovascular events, MACE), trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP)

Nei pazienti trattati con ritlecitinib sono state riportate tromboembolie venose e arteriose, inclusi MACE.

In un ampio studio randomizzato, con controllo attivo, di tofacitinib (un altro inibitore della JAK) in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare è stato osservato un aumento del tasso di MACE, definiti come mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale, oltre che un aumento dose-dipendente del tasso di tromboembolie venose, incluse TVP ed EP, con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF. Il rischio è ulteriormente aumentato nei pazienti fumatori o ex-fumatori.

Ritlecitinib deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio noti per le tromboembolie. Nei pazienti con sospetto evento tromboembolico si raccomanda di interrompere il trattamento con ritlecitinib e di effettuare una rivalutazione immediata. I rischi e i benefici del trattamento con ritlecitinib devono essere soppesati prima di avviare la terapia nei pazienti, soprattutto nei pazienti fumatori o ex-fumatori e nei pazienti con altri fattori di rischio cardiovascolare.

Eventi neurologici

In studi di tossicità cronica in cani Beagle è stata osservata una distrofia assonale indotta da ritlecitinib (cfr. «Dati preclinici»). Il trattamento con ritlecitinib deve essere interrotto in presenza di sintomi neurologici inspiegabili.

Anomalie ematologiche

Il trattamento con ritlecitinib è stato associato a una riduzione dei linfociti e delle piastrine (cfr. «Effetti indesiderati»). Prima di iniziare il trattamento con ritlecitinib devono essere determinate la conta assoluta dei linfociti (absolute lymphocyte count, ALC) e la conta delle piastrine. Il trattamento con ritlecitinib non deve essere avviato in pazienti con ALC <0.5 × 10³/mm³ o conta delle piastrine <100 × 10³/mm³. Dopo l'inizio del trattamento con ritlecitinib, si raccomanda la sospensione o l'interruzione del trattamento in caso di anomalie dell'ALC o della conta delle piastrine (cfr. «Posologia/impiego»). Si raccomanda di determinare l'ALC e la conta delle piastrine 4 settimane dopo l'inizio della terapia con ritlecitinib e, successivamente, in base alla normale gestione del paziente.

Vaccinazioni

Non sono disponibili dati sulla risposta alle vaccinazioni in pazienti trattati con ritlecitinib. L'uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato durante o subito prima del trattamento con ritlecitinib. Prima di iniziare il trattamento con ritlecitinib, si raccomanda di aggiornare tutte le vaccinazioni in accordo alle raccomandazioni vaccinali vigenti. Ciò vale anche per le vaccinazioni profilattiche contro l'herpes zoster.

Pazienti anziani

Poiché l'esperienza clinica nei pazienti di età superiore a 65 anni è molto limitata, questi pazienti non devono essere trattati con ritlecitinib.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di ritlecitinib

Altre interazioni

Il metabolismo di ritlecitinib è mediato da più vie metaboliche, senza che nessuna delle singole vie della clearance contribuisca per più del 25% (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto è improbabile che i medicamenti che inibiscono una via metabolica selettiva influiscano sull'esposizione sistemica a ritlecitinib. È inoltre improbabile che specifici inibitori dei trasportatori portino a variazioni clinicamente rilevanti della biodisponibilità di ritlecitinib.

Inibitori del CYP3A: l'uso concomitante di dosi multiple da 200 mg di itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha aumentato l'area sotto la curva (area under the curve, AUC)_inf di ritlecitinib di circa il 15%. Non si ritiene che ciò abbia rilevanza clinica, motivo per cui non è necessario alcun adeguamento della dose quando ritlecitinib viene usato in concomitanza con inibitori del CYP3A.

Induttori del CYP: l'uso concomitante di dosi multiple da 600 mg di rifampicina, un potente induttore degli enzimi CYP, ha ridotto l'AUC_inf di ritlecitinib di circa il 44%. Non si ritiene che ciò abbia rilevanza clinica, motivo per cui non è necessario alcun adeguamento della dose quando ritlecitinib viene usato in concomitanza con induttori degli enzimi CYP.

In vitro, ritlecitinib è un substrato della P-glicoproteina (P-gp) e della BCRP. Tuttavia, poiché ritlecitinib presenta un'alta frazione assorbita (f_a), con un aumento dose-proporzionale (intervallo di dosi singole di 20-200 mg) sia della C_max sia dell'AUC, P-gp e BCRP non dovrebbero avere un influsso significativo sull'assorbimento di ritlecitinib.

Influsso di ritlecitinib sulla farmacocinetica di altre sostanze

Altre interazioni

Ritlecitinib è un inibitore covalente che ha dimostrato di legarsi a proteine off-target come MAP2K7, DOCK10, albumina, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 e UGT1A4, alcune delle quali potrebbero essere rilevanti per le interazioni farmacologiche.

Substrati del CYP3A: l'uso ripetuto di 200 mg di ritlecitinib una volta al giorno ha aumentato l'AUC_inf e la C_max del midazolam, un substrato del CYP3A4, rispettivamente di circa 2.7 e di 1.8 volte. Ritlecitinib è un inibitore moderato del CYP3A. Si raccomanda cautela con l'uso concomitante di ritlecitinib con substrati del CYP3A (ad es. chinidina, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, pimozide), per cui moderate variazioni della concentrazione possono portare a gravi effetti collaterali. Prestare attenzione alle raccomandazioni per l'adeguamento della dose per il substrato del CYP3A (ad es. colchicina, everolimus, tacrolimus, sirolimus).

Substrati del CYP1A2: l'uso ripetuto di 200 mg di ritlecitinib una volta al giorno ha aumentato l'AUC_inf e la C_max della caffeina, un substrato del CYP1A2, rispettivamente di circa 2.7 e di 1.1 volte. Ritlecitinib è un inibitore moderato del CYP1A2. Si raccomanda cautela con l'uso concomitante di ritlecitinib con altri substrati del CYP1A2 (ad es. tizanidina), per cui moderate variazioni della concentrazione possono portare a gravi effetti collaterali. Prestare attenzione alle raccomandazioni per l'adeguamento della dose per il substrato del CYP1A2 (ad es. teofillina, pirfenidone).

Substrati di OCT1: l'uso concomitante di una singola dose da 400 mg di ritlecitinib ha aumentato l'AUC_inf di sumatriptan (un substrato del trasportatore di cationi organici [organic cation transporter, OCT]1) di circa 1.3-1.5 volte rispetto all'uso di una singola dose di sumatriptan. L'aumento dell'esposizione a sumatriptan non è ritenuto clinicamente rilevante. Si raccomanda cautela con l'uso concomitante di ritlecitinib con substrati di OCT1, per cui moderate variazioni della concentrazione possono portare a gravi effetti collaterali.

Ritlecitinib non ha portato a variazioni clinicamente significative dell'esposizione ai contraccettivi orali (ad es. etinilestradiolo o levonorgestrel), ai substrati del CYP2B6 (ad es. efavirenz), ai substrati del CYP2C (ad es. tolbutamide) o ai substrati del trasportatore di anioni organici (organic anion transporter, OAT) P1B1, della proteina di resistenza del cancro della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) o di OAT3 (ad es. rosuvastatina).

Bambini e adolescenti

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Ritlecitinib è sconsigliato in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per 1 mese dopo l'ultima dose di Litfulo.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di ritlecitinib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Litfulo è controindicato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Allattamento

I dati di farmacodinamica/tossicologia disponibili dagli studi sperimentali sugli animali mostrano l'escrezione di ritlecitinib nel latte materno (cfr. «Dati preclinici»). Non è possibile escludere un rischio per neonati/lattanti. Litfulo è controindicato durante l'allattamento (cfr. «Controindicazioni»).

Fertilità

L'effetto di ritlecitinib sulla fertilità nell'essere umano non è stato esaminato. Negli studi sperimentali sugli animali non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità a esposizioni clinicamente rilevanti (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Litfulo può causare capogiri. Nel valutare la capacità del paziente di guidare veicoli o utilizzare macchine si devono prendere in considerazione la condizione clinica del paziente e il profilo di effetti collaterali di Litfulo.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In totale sono stati trattati con ritlecitinib 1'630 pazienti, il che corrisponde a un'esposizione di 2'303 anni paziente. Sono stati utilizzati tre studi controllati verso placebo (130 partecipanti con 50 mg al giorno e 213 partecipanti con placebo) per valutare la sicurezza di ritlecitinib rispetto al placebo fino a 24 settimane dall'inizio del trattamento.

Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati sono diarrea (9.2%), acne (6.2%), infezioni delle vie aeree superiori (6.2%), orticaria (4.6%), eruzione cutanea (3.8%), follicolite (3.1%) e capogiro (2.3%).

Elenco degli effetti indesiderati

Qui sono riportati, per classe sistemica organica e frequenza, tutti gli effetti indesiderati osservati negli studi sull'alopecia areata. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000) e molto raro (<1/10'000). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Comune: herpes zoster, follicolite, infezioni delle vie aeree superiori.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne, orticaria, eruzione cutanea.

Esami diagnostici

Comune: creatinfosfochinasi ematica aumentata.

Non comune: conta delle piastrine diminuita, conta linfocitaria diminuita, alanina aminotransferasi aumentata a >3 × ULN^a, aspartato aminotransferasi aumentata a >3 × ULN^a.

^a Sono incluse le variazioni misurate durante i controlli di laboratorio di routine.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Infezioni

Negli studi controllati verso placebo, per un periodo fino a 24 settimane, sono state segnalate infezioni nel 31% dei pazienti trattati con placebo (80.35 per 100 anni paziente) e nel 33% dei pazienti trattati con ritlecitinib 50 mg (74.53 per 100 anni paziente). Nello studio AA-I, per un periodo fino a 48 settimane, sono state segnalate infezioni nel 51% dei pazienti (89.32 per 100 anni paziente) trattati con ritlecitinib a una dose da 50 mg o superiore.

Tra tutti i pazienti trattati con ritlecitinib nell'analisi integrata di sicurezza, incluso uno studio a lungo termine sulla vitiligine, le infezioni sono state segnalate nel 45.4% dei pazienti (50.02 per 100 anni paziente) trattati con ritlecitinib a una dose da 50 mg o superiore. Le infezioni sono state per la maggior parte di gravità da lieve a moderata.

Negli studi controllati verso placebo, la percentuale di pazienti che hanno riportato effetti collaterali correlati all'infezione da herpes zoster era dell'1.5% nel gruppo ritlecitinib 50 mg rispetto a 0 nel gruppo placebo. Nessuno degli eventi di herpes zoster è stato grave. Un paziente che riceveva ritlecitinib 200/50 mg (200 mg una volta al giorno per 4 settimane, seguiti da 50 mg una volta al giorno) ha manifestato un'infezione virale da varicella zoster che rispondeva ai criteri di infezione opportunistica (herpes zoster multidermatomerico). Nello studio AA-I, il 2.3% dei pazienti (2.61 per 100 anni paziente) trattati con ritlecitinib a una dose da 50 mg o superiore per un periodo fino a 48 settimane ha riportato herpes zoster. Tra tutti i pazienti trattati con ritlecitinib nell'analisi integrata di sicurezza, incluso uno studio a lungo termine sulla vitiligine, il tasso di herpes zoster è risultato pari a 1.10 per 100 anni paziente tra i pazienti trattati con ritlecitinib a una dose da 50 mg o superiore.

Negli studi controllati verso placebo, per un periodo fino a 24 settimane, non sono state segnalate infezioni gravi nei pazienti trattati con placebo o con ritlecitinib 50 mg. La percentuale e il tasso di infezioni gravi nei pazienti che hanno ricevuto ritlecitinib 200/50 mg sono stati dello 0.9% (2.66 per 100 anni paziente). Nello studio AA-I, fino a 48 settimane, sono state segnalate infezioni gravi nello 0.8% dei pazienti (0.86 per 100 anni paziente) trattati con ritlecitinib a una dose da 50 mg o superiore. Tra tutti i pazienti trattati con ritlecitinib nell'analisi integrata di sicurezza, incluso uno studio a lungo termine sulla vitiligine, la percentuale e il tasso di infezioni gravi registrati con ritlecitinib a una dose da 50 mg o superiore sono stati dello 0.8% (0.59 per 100 anni paziente).

Infezioni opportunistiche

Infezioni opportunistiche di herpes zoster multidermatomerico sono state segnalate in 1 paziente (0.50 per 100 anni paziente) trattato con ritlecitinib 200/50 mg negli studi controllati verso placebo, in nessun paziente nello studio AA-I, per un periodo fino a 48 settimane, e in 2 pazienti (0.09 per 100 anni paziente) trattati con ritlecitinib a una dose da 50 mg o superiore nell'analisi integrata di sicurezza, incluso lo studio a lungo termine e uno studio sulla vitiligine. I casi di herpes zoster opportunistico sono stati di gravità lieve o moderata.

Riduzione della conta linfocitaria

Negli studi controllati verso placebo, per un periodo fino a 24 settimane, e nello studio AA-I, per un periodo fino a 48 settimane, il trattamento con ritlecitinib è stato associato a una riduzione della conta linfocitaria. L'effetto massimo sui linfociti è stato osservato entro 4 settimane, dopodiché la conta linfocitaria è rimasta stabile a un livello inferiore con il proseguimento della terapia. Tra tutti i pazienti trattati con ritlecitinib nell'analisi integrata di sicurezza, incluso lo studio a lungo termine e uno studio sulla vitiligine, 2 partecipanti (<0.1%) trattati con ritlecitinib 50 mg hanno registrato un'ALC confermata <0.5 × 10³/mm³.

Riduzione della conta delle piastrine

Negli studi controllati verso placebo, per un periodo fino a 24 settimane, e nello studio AA-I, per un periodo fino a 48 settimane, il trattamento con ritlecitinib è stato associato a una riduzione della conta delle piastrine. L'effetto massimo sulle piastrine è stato osservato entro 4 settimane, dopodiché la conta delle piastrine è rimasta stabile a un livello inferiore con il proseguimento della terapia. Tra tutti i pazienti trattati con ritlecitinib nell'analisi integrata di sicurezza, incluso lo studio a lungo termine e uno studio sulla vitiligine, 1 partecipante (<0.1%) trattato con ritlecitinib a una dose da 50 mg o superiore ha registrato una conta delle piastrine confermata <100 × 10³/mm³.

Aumento della creatinfosfochinasi (creatine phosphokinase, CPK)

Negli studi controllati verso placebo di durata fino a 24 settimane, sono stati segnalati eventi di CPK ematica aumentata in 2 pazienti (1.5%) trattati con ritlecitinib 50 mg. Nello studio AA-I, di durata fino a 48 settimane, sono stati segnalati eventi di CPK ematica aumentata nel 3.8% dei pazienti trattati con ritlecitinib a una dose da 50 mg o superiore. Aumenti della CPK superiori a 5 volte il limite superiore della norma (>5 x upper limit of normal, ULN) si sono verificati in 2 pazienti trattati con placebo (0.9%) e in 5 pazienti (3.9%) che hanno ricevuto ritlecitinib 50 mg. Nello studio AA-I, di durata fino a 48 settimane, sono stati segnalati aumenti della CPK >5 x ULN nel 6.6% dei pazienti trattati con ritlecitinib a una dose da 50 mg o superiore. Gli aumenti sono stati temporanei nella maggior parte dei casi e nessun aumento ha richiesto l'interruzione del trattamento.

Aumento delle transaminasi

Negli studi controllati verso placebo, per un periodo fino a 24 settimane, sono stati segnalati aumenti dei valori di ALT e AST (>3 × ULN) rispettivamente in 3 pazienti (0.9%) e 2 pazienti (0.6%) trattati con ritlecitinib a una dose da 50 mg o superiore. La maggior parte degli aumenti è stata temporanea e nessuno di essi ha portato all'interruzione del trattamento.

Popolazione pediatrica

In totale, 181 adolescenti (di età compresa tra 12 e meno di 18 anni) sono stati inclusi negli studi su ritlecitinib nell'alopecia aerata.

Il profilo di sicurezza osservato negli adolescenti è risultato simile a quello della popolazione adulta.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Ritlecitinib è stato usato in studi controllati verso placebo fino a una dose orale singola di 800 mg e dosi orali multiple di 400 mg al giorno per un periodo di 14 giorni. Non sono state individuate tossicità specifiche.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare i pazienti per segni e sintomi di effetti collaterali (cfr. «Effetti indesiderati»). Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di ritlecitinib. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

I dati farmacocinetici relativi alla somministrazione di una dose orale singola fino a 800 mg in volontari adulti sani indicano che oltre il 90% della dose somministrata viene presumibilmente eliminata entro 48 ore.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AF08.

Meccanismo d'azione

Ritlecitinib inibisce in modo irreversibile e selettivo la Janus chinasi (JAK) 3 e la tirosina chinasi espressa anche nella famiglia dei carcinomi epatocellulari (TEC) bloccando il sito di legame dell'adenosina trifosfato (ATP). In sperimentazioni cellulari, ritlecitinib inibisce specificamente la trasduzione del segnale delle citochine con catena γc (common γ, γc, IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 e IL-21) attraverso i recettori della catena γc dipendenti da JAK3. Inoltre, ritlecitinib inibisce le chinasi della famiglia TEC, portando a una ridotta attività citolitica delle cellule NK e delle cellule T CD8+.

Le vie di segnalazione mediate da JAK3 e dalla famiglia TEC sono entrambe coinvolte nella patogenesi dell'alopecia areata, sebbene la fisiopatologia completa non sia ancora compresa.

Farmacodinamica

Sottopopolazioni di linfociti

Nei pazienti con alopecia areata, il trattamento con ritlecitinib è stato associato a riduzioni precoci dose-dipendenti delle conte assolute dei linfociti, nonché dei linfociti T (CD3) e delle sottopopolazioni di linfociti T (CD4 e CD8). Dopo la riduzione iniziale, i valori si sono parzialmente ripresi e sono rimasti stabili fino a 48 settimane. Non è stato osservato alcun cambiamento nei linfociti B (CD19) in nessun gruppo di trattamento. Si è verificata una riduzione precoce dose-dipendente delle cellule NK (CD16/56), rimasta stabile al livello inferiore fino alla Settimana 48.

Immunoglobuline

Nei pazienti con alopecia areata, il trattamento con ritlecitinib non è stato associato a variazioni clinicamente significative delle immunoglobuline (Ig)G, IgM o IgA fino alla Settimana 48, indicando la mancanza di un'immunosoppressione umorale sistemica.

Elettrofisiologia del cuore

A un'esposizione massima media pari a 12 volte quella ottenuta con la dose da 50 mg una volta al giorno in pazienti con alopecia aerata non ci sono stati effetti clinicamente rilevanti sull'intervallo QTc.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di ritlecitinib sono state esaminate in uno studio cardine, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (studio AA-I) in pazienti con alopecia areata di età pari o superiore a 12 anni con perdita di capelli ≥50%, incluse alopecia totale e alopecia universale. In questo studio è stato inoltre esaminato il rapporto dose-risposta di ritlecitinib. Il periodo di trattamento dello studio era composto di un periodo controllato verso placebo di 24 settimane e di un periodo di estensione di altre 24 settimane. Nello studio AA-I è stato esaminato un totale di 718 pazienti, randomizzati a uno dei seguenti regimi di trattamento per 48 settimane: 1) 200 mg una volta al giorno per 4 settimane, seguiti da 50 mg una volta al giorno per 44 settimane; 2) 200 mg una volta al giorno per 4 settimane, seguiti da 30 mg una volta al giorno per 44 settimane; 3) 50 mg una volta al giorno per 48 settimane; 4) 30 mg una volta al giorno per 48 settimane; 5) 10 mg una volta al giorno per 48 settimane; 6) placebo per 24 settimane, seguito da 200 mg una volta al giorno per 4 settimane e 50 mg una volta al giorno per 20 settimane; 7) placebo per 24 settimane, seguito da 50 mg per 24 settimane.

In questo studio è stata esaminata, come endpoint primario, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto un punteggio SALT (Severity of Alopecia Tool) ≤10 (ossia almeno il 90% di copertura del cuoio capelluto) alla Settimana 24. Inoltre, questo studio ha esaminato, come endpoint secondario principale, la risposta in relazione alla «Impressione globale del paziente sul cambiamento» (Patient's Global Impression of Change, PGIC) alla Settimana 24, oltre che, come endpoint secondari, un punteggio SALT ≤20 (ossia almeno l'80% di copertura del cuoio capelluto) alla Settimana 24 nonché miglioramenti nella ricrescita delle sopracciglia e/o delle ciglia alla Settimana 24.

Caratteristiche dei pazienti al basale

Nello studio AA-I sono stati esaminati pazienti di sesso maschile e femminile di età pari o superiore a 12 anni. Tutti i pazienti presentavano alopecia areata con perdita di capelli ≥50% (punteggio SALT ≥50) senza segni di ricrescita terminale dei capelli nei 6 mesi precedenti, avevano un episodio di perdita di capelli in corso da ≤10 anni e nessun'altra causa nota di perdita di capelli (ad es. alopecia androgenetica).

Tra tutti i gruppi di trattamento, il 62.1% dei partecipanti era di sesso femminile, il 68.0% era caucasico, il 25.9% asiatico e il 3.8% nero o afroamericano. L'età media dei pazienti era di 33.7 anni e i pazienti erano per la maggior parte (85.4%) adulti (età ≥18 anni). È stato incluso un totale di 105 pazienti (14.6%) di età compresa tra 12 e <18 anni e 20 pazienti (2.8%) di età pari o superiore a 65 anni. Il punteggio SALT assoluto medio (DS) al basale era compreso tra 88.3 (16.87) e 93.0 (11.50) in tutti i gruppi di trattamento. Tra i pazienti senza alopecia totale/alopecia universale, il punteggio SALT medio al basale era compreso tra 78.3 e 87.0. In tutti i gruppi di trattamento, la maggior parte dei pazienti presentava anomalie delle sopracciglia (83.0%) e delle ciglia (74.7%) al basale. La durata mediana dalla diagnosi di alopecia areata era di 6.9 anni e mentre la durata mediana dell'episodio di alopecia areata in corso era di 2.5 anni. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato di alopecia totale/alopecia universale, con il 46% dei pazienti con punteggio SALT pari a 100 al basale classificati come affetti da alopecia totale/alopecia universale.

Risposta clinica

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto una risposta in termini di punteggio SALT ≤10 con ritlecitinib 50 mg rispetto al placebo alla Settimana 24 (cfr. Tabella 2). Il tasso di risposta in termini di punteggio SALT ≤10 con ritlecitinib 50 mg è aumentato ulteriormente alla Settimana 48 (cfr. Figura 1).

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto una risposta PGI-C (Patient's Global Impression of Change) con ritlecitinib 50 mg rispetto al placebo alla Settimana 24 (cfr. Tabella 2) e il tasso di risposta ha continuato ad aumentare fino alla Settimana 48 (cfr. Figura 1).

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto una risposta in termini di punteggio SALT ≤20 con ritlecitinib 50 mg rispetto al placebo alla Settimana 24 (cfr. Tabella 2). Il tasso di risposta in termini di punteggio SALT ≤20 è aumentato ulteriormente alla Settimana 48.

Un miglioramento nella ricrescita delle sopracciglia e/o delle ciglia è stato osservato alla Settimana 24 (cfr. Tabella 2) con ritlecitinib 50 mg nei pazienti con anomalie delle sopracciglia e/o delle ciglia al basale. Un ulteriore aumento è stato osservato alla Settimana 48.

Gli effetti del trattamento alla Settimana 24 nei sottogruppi (età, sesso, appartenenza etnica, regione, peso, durata della malattia dalla diagnosi, durata dell'episodio in corso, precedente trattamento farmacologico) sono risultati coerenti con i risultati registrati nella popolazione complessiva dello studio. Gli effetti del trattamento alla Settimana 24 nel sottogruppo con alopecia totale/alopecia universale sono risultati inferiori rispetto al sottogruppo senza alopecia totale/alopecia universale. Gli effetti del trattamento alla Settimana 24 negli adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni sono risultati coerenti con i risultati registrati nella popolazione complessiva dello studio.

Tabella 2: risultati di efficacia di ritlecitinib alla Settimana 24

Abbreviazioni: EBA = valutazione delle sopracciglia (eyebrow assessment), ELA = valutazione delle ciglia (eyelash assessment), IC = intervallo di confidenza, n = numero totale di pazienti, PGI-C = Patient's Global Impression of Change (impressione globale del paziente sul cambiamento), SALT = Severity of Alopecia Tool (scala di valutazione della gravità dell'alopecia)

a.I responder con SALT ≤10 erano pazienti con perdita di capelli ≤10%. La scala dei punteggi SALT va da 0 a 100, dove 0 = nessuna perdita di capelli e 100 = perdita totale di capelli.

b.Statisticamente significativa con aggiustamento per la molteplicità.

c.I responder PGI-C erano pazienti con valutazione di «moderatamente migliorata» o «estremamente migliorata» su una scala a 7 punti da «estremamente migliorata» a «estremamente peggiorata».

d.I responder con SALT ≤20 erano pazienti con perdita di capelli ≤20%. La scala dei punteggi SALT va da 0 a 100, dove 0 = nessuna perdita di capelli e 100 = perdita totale di capelli.

e.Statisticamente significativa.

f.La risposta EBA è stata definita come un miglioramento di almeno 2 livelli rispetto al basale o un punteggio EBA normale su una scala a 4 punti in pazienti con anomalie delle sopracciglia al basale.

g.La risposta ELA è stata definita come un miglioramento di almeno 2 livelli rispetto al basale o un punteggio ELA normale su una scala a 4 punti in pazienti con anomalie delle ciglia al basale.

Figura 1. Risposta SALT ≤10 e PGI-C fino alla Settimana 48

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza, n = numero totale di pazienti, PGI-C = Patient's Global Impression of Change (impressione globale del paziente sul cambiamento), QD = una volta al giorno, SALT = Severity of Alopecia Tool (scala di valutazione della gravità dell'alopecia).

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità orale assoluta di ritlecitinib è circa del 64%. Con la somministrazione orale ed endovenosa del principio attivo marcato, la percentuale relativa di recupero (orale/endovenoso) dei componenti marcati nelle urine è stata circa dell'89%, il che indica un'elevata frazione assorbita (f_a). Dopo somministrazione orale di dosi multiple, le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte entro 1 ora. Il cibo non ha un influsso clinicamente significativo sull'entità dell'assorbimento di ritlecitinib, poiché un pasto ricco di grassi ha ridotto la C_max di ritlecitinib di circa il 32% e ha aumentato l'AUC_inf di circa l'11%. In studi controllati con placebo, ritlecitinib è stato somministrato indipendentemente dai pasti (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di ritlecitinib è di circa 74 l. Circa il 14% del ritlecitinib circolante è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Il rapporto di distribuzione sangue/plasma di ritlecitinib è di 1.62.

Metabolismo

Il metabolismo di ritlecitinib è mediato da più isoforme della glutatione S-transferasi (GST: proteine citosoliche A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 GST e proteine microsomiali transmembrana coinvolte nel metabolismo degli eicosanoidi e del glutatione [membrane-associated proteins in eicosanoid and glutathione metabolism, MAPEG]1/2/3) e dagli enzimi CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 e CYP2C9), senza che una singola via di eliminazione contribuisca per più del 25%.

In uno studio nell'uomo con radiomarcatura, ritlecitinib è risultato la sostanza circolante prevalente (30.4% della radioattività circolante) dopo somministrazione orale, con un coniugato della cisteina come metabolita M2 principale (16.5%) farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

Ritlecitinib è eliminato principalmente mediante meccanismi di clearance metabolica, con circa il 4% della dose escreta come principio attivo immodificato nelle urine. Circa il 66% della dose di ritlecitinib radiomarcato è escreto nelle urine e il 20% nelle feci. Dopo somministrazione orale multipla, lo stato stazionario è stato raggiunto approssimativamente al Giorno 4 per via della PK non stazionaria. I parametri PK di AUC_tau e C_max allo stato stazionario sembravano aumentare in modo circa dose-proporzionale fino a una dose di 200 mg. L'emivita terminale media era compresa tra 1.3 e 2.3 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Peso corporeo, sesso, genotipo, appartenenza etnica ed età

Peso corporeo, sesso, genotipo GST-P1, M1 e T1, appartenenza etnica ed età non hanno avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione a ritlecitinib.

Adolescenti (≥12-<18 anni)

Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno evidenziato differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione a ritlecitinib nei pazienti adolescenti rispetto agli adulti.

Bambini (<12 anni)

La PK di ritlecitinib in bambini di età inferiore a 12 anni finora non è dimostrata.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [estimated glomerular filtration rate, eGFR] <30 ml/min), l' AUC₂₄ e la C_max sono risultate più alte rispettivamente di circa il 55% e il 44% rispetto ai partecipanti abbinati con funzionalità renale normale, come confermato in un analisi farmacocinetica di popolazione (popPK). Queste differenze non sono considerate clinicamente rilevanti. Ritlecitinib non è stato esaminato in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (eGFR da 60 a <90 ml/min) o moderato (eGFR da 30 a <60 ml/min). L'eGFR e la classificazione dello stato della funzionalità renale dei partecipanti sono stati calcolati con la formula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease).

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (Child-Pugh classe B) è stato rilevato un aumento dell'AUC₂₄ di ritlecitinib del 18.5% rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Ritlecitinib non è stato esaminato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A). Tuttavia, sulla base dei risultati ottenuti nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato, non è da prevedersi un aumento clinicamente significativo dell'esposizione a ritlecitinib in questi pazienti. Ritlecitinib non è stato esaminato in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (Child-Pugh classe C) (cfr. «Controindicazioni»).

Dati preclinici

Tossicità generale

In studi preclinici di tossicità sono state osservate conte linfocitarie diminuite e una diminuzione della cellularità linfoide di organi e tessuti del sistema immunitario ed emolinfopoietico, attribuite alle proprietà farmacologiche (inibizione di JAK3/TEC) di ritlecitinib.

La somministrazione cronica di ritlecitinib a cani Beagle ha portato all'insorgenza di distrofia assonale a esposizioni sistemiche di almeno 7.4 volte l'esposizione prevista nei pazienti trattati con 50 mg al giorno (basata sull'AUC₂₄ non legata). Si presume che la distrofia assonale sia associata al legame con proteine neuronali off-target. Non è noto se la distrofia assonale si sia verificata nei cani a esposizioni sistemiche inferiori. A un'esposizione sistemica 33 volte superiore all'esposizione prevista nei pazienti trattati con 50 mg al giorno (basata sull'AUC₂₄ non legata), la distrofia assonale è stata associata a perdita dell'udito neurologica. Sebbene questi risultati siano dimostrabilmente rientrati dopo l'interruzione della somministrazione di ritlecitinib nei cani, un rischio per i pazienti in somministrazione cronica non può essere completamente escluso.

Genotossicità

Ritlecitinib non è risultato mutageno nel test di mutazione batterica (test di Ames). In base ai risultati del test del micronucleo del midollo osseo di ratto in vivo, ritlecitinib non è aneugenico o clastogenico a esposizioni pari a 130 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) in base all'AUC non legata.

Cancerogenicità

Non sono emerse evidenze di tumorigenicità in uno studio di 6 mesi in topi Tg.ras H2 a cui è stato somministrato ritlecitinib a esposizioni pari a 11 volte la MRHD in base all'AUC non legata. In uno studio di cancerogenicità nei ratti della durata di 2 anni, è stata riscontrata una maggiore incidenza di timomi benigni nelle femmine di ratto e di adenomi follicolari benigni della tiroide nei ratti maschi a seguito della somministrazione di ritlecitinib a esposizioni pari a 29 volte la MRHD in base all'AUC non legata. A questa esposizione a ritlecitinib, non è possibile escludere una maggiore incidenza di timomi maligni nelle femmine di ratto. Non sono stati osservati timomi o adenomi follicolari della tiroide correlati a ritlecitinib a esposizioni pari a 6.3 volte la MRHD in base all'AUC non legata.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

Non sono stati osservati effetti di ritlecitinib sulla fertilità nelle femmine di ratto a esposizioni pari a 55 volte la MRHD in base all'AUC non legata. Sono stati osservati effetti sulla fertilità dei ratti maschi (maggiore perdite pre-impianto con conseguente minor numero di siti di impianto e corrispondente minore dimensione della cucciolata nelle femmine non trattate fatte accoppiare con maschi trattati con ritlecitinib) a un'esposizione pari a 55 volte la MRHD in base all'AUC non legata. Non sono stati osservati effetti di ritlecitinib sulla fertilità maschile a esposizioni pari a 14 volte la MRHD in base all'AUC non legata. Nello studio sulla fertilità nei ratti non sono stati riscontrati effetti sulla spermatogenesi (conta spermatica, velocità di produzione dello sperma, motilità e morfologia) a nessuna dose.

In studi sullo sviluppo embriofetale in ratte gravide, la somministrazione orale di ritlecitinib tra il 6° e il 17° giorno di gestazione ha portato a malformazioni scheletriche e variazioni scheletriche fetali, nonché a peso corporeo fetale inferiore, a esposizioni maggiori o uguali a 49 volte l'AUC non legata alla MRHD. Esposizioni pari a 16 volte l'AUC non legata alla MRHD non hanno avuto effetti sullo sviluppo embriofetale.

In uno studio sullo sviluppo embriofetale in coniglie gravide, la somministrazione orale di ritlecitinib tra il 7° e il 19° giorno di gestazione ha portato a una riduzione del peso corporeo medio dei feti e a una maggiore incidenza di malformazioni viscerali e scheletriche nonché a variazioni scheletriche a esposizioni pari a 55 volte l'AUC non legata alla MRHD. Esposizioni pari a 12 volte l'AUC non legata alla MRHD non hanno avuto effetti sullo sviluppo embriofetale.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, la somministrazione orale di ritlecitinib dal 6° giorno di gestazione al 20° giorno di allattamento ha portato a una tossicità per lo sviluppo caratterizzata da una minore sopravvivenza post-natale, un peso corporeo della prole inferiore e ritardi secondari dello sviluppo a un'esposizione pari a 41 volte l'AUC non legata alla MRHD. I cuccioli di sesso femminile della generazione F1 hanno mostrato un numero medio inferiore di corpi lutei a esposizioni pari a 41 volte l'AUC non legata alla MRHD. Esposizioni pari a 14 volte l'AUC non legata alla MRHD non hanno avuto effetti sullo sviluppo pre- e post-natale.

In uno studio di tossicità su ratti giovani, la somministrazione orale di ritlecitinib dal 10° al 60° giorno post-natale (paragonabile all'età umana di un neonato fino all'adolescenza) non ha portato ad effetti sul sistema nervoso o scheletrico.

Allattamento

Dopo somministrazione di ritlecitinib a ratti in allattamento, le concentrazioni di ritlecitinib nel latte materno nel tempo sono risultate superiori a quelle nel plasma. Il rapporto medio dell'AUC latte materno/plasma è risultato di 2.2.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

69695 (Swissmedic).

Confezioni

Litfulo 50 mg capsule rigide: 30 (blister). [B]

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Ottobre 2024

LLD V003