AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Indicazioni

Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Nemluvio^®

Composizione

Principi attivi

Nemolizumab, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

Polvere: Saccarosio, trometamolo, trometamolo cloridrato (per la regolazione del pH), arginina cloridrato, polossamero 188

Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per soluzione iniettabile in penna preriempita:

§Dopo la ricostituzione, ogni penna preriempita monouso contiene 30 mg di nemolizumab per dose somministrata di 0,49 ml.

Polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita

§Dopo la ricostituzione, ogni siringa preriempita monouso contiene 30 mg di nemolizumab per dose somministrata di 0,49 ml.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Dermatite atopica (DA)

Nemluvio è indicato per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave in combinazione con corticosteroidi topici e/o inibitori della calcineurina in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo di almeno 30 kg, se la sola terapia con medicamenti topici non consente un controllo adeguato della malattia (cfr. «Posologia/impiego» e «Efficacia clinica»).

Prurigo nodulare (PN)

Nemluvio è indicato per il trattamento di adulti con prurigo nodulare da moderata a grave idonei a una terapia sistemica.

Posologia/impiego

Dermatite atopica (DA)

La posologia raccomandata di Nemluvio negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni è:

§una dose iniziale di 60 mg (due iniezioni da 30 mg), seguita da 30 mg ogni 4 settimane (Q4W)

§dopo 16 settimane di trattamento, per i pazienti che raggiungono una risposta clinica, la dose di mantenimento raccomandata di Nemluvio è di 30 mg ogni 8 settimane (Q8W)

Terapie topiche concomitanti:

Nemluvio si usa insieme a corticosteroidi topici a dosaggio basso o moderato o inibitori della calcineurina per via topica. L’uso degli inibitori della calcineurina per via topica deve essere riservato ad aree problematiche come viso e collo e alle aree intertriginose e genitali. A fronte di un miglioramento adeguato della malattia, l’uso di terapie topiche deve essere ridotto gradualmente e infine interrotto.

Nei pazienti che dopo 16 settimane di trattamento non evidenziano una risposta occorre considerare l’interruzione del trattamento.

Prurigo nodulare (PN)

La dose raccomandata di Nemluvio per i pazienti con peso <90 kg è una dose iniziale di 60 mg (due iniezioni da 30 mg), seguita da 30 mg ogni 4 settimane (Q4W).

La dose raccomandata di Nemluvio per i pazienti con peso ≥90 kg è una dose iniziale di 60 mg (due iniezioni da 30 mg), seguita da 60 mg ogni 4 settimane (Q4W).

Nei pazienti che dopo 16 settimane di trattamento non abbiano evidenziato alcuna risposta occorre considerare l’interruzione del trattamento.

Tracciabilità

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Dose dimenticata (tutte le indicazioni)

Se una dose viene dimenticata, deve essere somministrata quanto prima per poi proseguire il trattamento come previsto.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani (>65 anni)

Nei pazienti anziani non sono necessari adeguamenti della dose (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica o renale di grado da lieve a moderato non sono necessari adeguamenti della dose. Sono disponibili solo dati molto limitati sui pazienti con insufficienza epatica o renale grave (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di Nemluvio nei bambini di età inferiore a 12 anni con dermatite atopica da moderata a grave non sono state ancora dimostrate.

La sicurezza e l’efficacia di Nemluvio nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state dimostrate. Non ci sono dati disponibili.

Peso corporeo

Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni affetti da dermatite atopica non sono raccomandati adeguamenti della dose rispetto al peso corporeo (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Per i pazienti con prurigo nodulare e peso corporeo pari o superiore a 90 kg, si raccomanda una dose da 60 mg (due iniezioni da 30 mg) (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Il trattamento deve essere avviato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle malattie per le quali Nemluvio è indicato (cfr. la rubrica «Indicazioni/Possibilità d’impiego»). L’iniezione di Nemluvio può essere eseguita dal paziente stesso o da un assistente qualora il medico lo ritenga appropriato. Prima dell’uso è necessario istruire il paziente e/o l’assistente sulla corretta modalità di preparazione e somministrazione di Nemluvio sulla base delle Istruzioni per l’uso contenute nel foglietto illustrativo.

Uso sottocutaneo

Nemluvio deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea nella parte anteriore della coscia o nell’addome evitando un’area di 5 cm attorno all’ombelico. L’iniezione può essere praticata anche nella parte superiore del braccio, se effettuata da un’altra persona.

La sede di iniezione deve essere cambiata a ogni somministrazione. L’iniezione di Nemluvio non deve essere praticata in aree cutanee lese, sensibili, infiammate, che presentano gonfiore, lividi, cicatrici o ferite aperte.

Per ulteriori informazioni sulla somministrazione di questo medicamento cfr. la rubrica «Istruzioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella rubrica «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni da ipersensibilità:

Se si verifica una reazione da ipersensibilità sistemica generalizzata (immediata o ritardata), l’uso di Nemluvio deve essere interrotto immediatamente e deve essere avviato un trattamento appropriato.

Asma non controllata

I pazienti con asma non controllata sono stati esclusi dagli studi, per cui non sono disponibili dati su Nemluvio in questa popolazione.

Vaccinazioni

Prima di iniziare il trattamento con Nemluvio, si raccomanda di aggiornare lo stato vaccinale dei pazienti conformemente alle raccomandazioni vaccinali correnti. Nei pazienti trattati con Nemluvio occorre evitare i vaccini vivi. Non è noto se il trattamento con Nemluvio influisca sull’efficacia e sulla sicurezza dei vaccini vivi. Non sono disponibili dati sulla risposta a vaccini inattivati.

Interazioni

Interazioni con il citocromo P459

Gli effetti di nemolizumab sulla farmacocinetica di midazolam (substrato di CYP3A4/5), warfarin (substrato di CYP2C9), omeprazolo (substrato di CYP2C19), metoprololo (substrato di CYP2D6) e caffeina (substrato di CYP1A2) sono stati esaminati in uno studio (SPR.201593) su 14 soggetti con DA da moderata a grave che hanno ricevuto una prima dose sottocutanea di 60 mg, seguita da una dose sottocutanea di 30 mg ogni 4 settimane per un periodo di 12 settimane. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nell’esposizione ai substrati di CYP450 prima e dopo diverse iniezioni di nemolizumab e i rapporti tra le Cmax e le AUC erano compresi tra 88,24 e 107,81%. Non sono da attendersi effetti di nemolizumab sulla farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di nemolizumab in donne in gravidanza finora sono molto limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di nemolizumab durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se Nemluvio passi nel latte materno o se abbia effetti sul lattante o sulla produzione di latte materno. Non ci sono dati sull’escrezione di nemolizumab nel latte materno. Nell’uomo l’escrezione di anticorpi IgG nel latte si verifica nei primi giorni dopo la nascita, seguita subito dopo da una riduzione a basse concentrazioni. Pertanto, nei primi giorni può avvenire il passaggio di anticorpi IgG al neonato attraverso il latte.  In questo breve periodo di tempo il rischio per i lattanti non può essere escluso.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcuna compromissione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Gli effetti di Nemluvio sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine non sono stati direttamente studiati.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I più comuni effetti collaterali nella dermatite atopica e nella prurigo nodulare sono reazioni da ipersensibilità di tipo I (1,1%; include orticaria 1,0% e angioedema 0,1%) e reazioni in sede di iniezione (1,2%). Ulteriori effetti collaterali come cefalea (7,0%), dermatite atopica (4,6%), eczema (3,8%) ed eczema discoide (3,5%) sono stati osservati nella prurigo nodulare

(cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Elenco degli effetti indesiderati

La sicurezza di Nemluvio è stata valutata in un pool di tre studi randomizzati, controllati con placebo, su pazienti affetti da dermatite atopica (1192 pazienti trattati con Nemluvio e 640 pazienti con placebo) e due studi randomizzati, controllati con placebo, su pazienti affetti da prurigo nodulare (370 pazienti trattati con Nemluvio e 186 pazienti con placebo).

Nella Tabella 1 sono elencati gli effetti indesiderati osservati nell’ambito degli studi clinici, ordinati in base alle classi sistemico-organi MedDRA e per frequenza secondo le categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10’000, <1/1000), molto raro (<1/10’000). In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1: Elenco degli effetti indesiderati

^† Osservati in studi sulla dermatite atopica

* Osservati in studi sulla prurigo nodulare

Nella dermatite atopica, il profilo di sicurezza di Nemluvio nello studio in aperto (ARCADIA LTE) fino alla settimana 52 è stato generalmente coerente con quello osservato alla settimana 16.

Nella prurigo nodulare, il profilo di sicurezza di Nemluvio nello studio in aperto (OLYMPIA LTE) fino alla settimana 52 è stato generalmente coerente con quello osservato alla settimana 16 e alla settimana 24.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Ipersensibilità

In pazienti trattati con Nemluvio per la dermatite atopica e la prurigo nodulare sono state riportate reazioni da ipersensibilità di tipo 1 (reazioni mediate da IgE), tra cui orticaria lieve e un caso di angioedema (perioculare) lieve del viso (0,3%), che non hanno comportato l’interruzione del trattamento. Non sono stati segnalati casi di shock anafilattico o malattia da siero.

Reazioni in sede di iniezione

L’incidenza di reazioni in sede di iniezione nel periodo iniziale è risultata bassa nei pazienti affetti da dermatite atopica trattati con Nemluvio (1,3% dei pazienti) o con placebo (1,1% dei pazienti). Durante il periodo di mantenimento, l’incidenza è rimasta bassa sia con Nemluvio Q8W (0%) che con placebo (0,5%).

Nei pazienti con prurigo nodulare, l’incidenza delle reazioni in sede di iniezione è stata bassa sia con Nemluvio (1,1%) che con il placebo (1,6%). Non si sono verificate reazioni gravi in sede di iniezione.

In entrambe le indicazioni non vi sono state reazioni che hanno comportato l’interruzione del trattamento.

Cefalea

Nei pazienti con prurigo nodulare, la cefalea è stata segnalata con frequenza più elevata nei pazienti trattati con Nemluvio (7,0%) che con placebo (3,6%). La cefalea è stata osservata con frequenza più elevata nelle pazienti di sesso femminile in entrambi i gruppi. Nel gruppo Nemluvio, la cefalea è stata perlopiù di intensità lieve o moderata e non ha comportato l’interruzione del trattamento.

Reazioni eczematose

Nei pazienti con prurigo nodulare, reazioni eczematose come dermatite atopica, eczema discoide o eczemi sono state segnalate più frequentemente tra i pazienti trattati con Nemluvio rispetto a quelli trattati con placebo: dermatite atopica (4,6% vs 0,5%), eczemi (3,8% vs 2,2%) ed eczema discoidi (3,5% vs 0%). Queste reazioni eczematose erano di intensità lieve o moderata. La dermatite atopica ha comportato l’interruzione di Nemluvio in 2 (0,5%) pazienti. Non si sono verificati eventi con eczema discoide o eczemi che hanno comportato l'interruzione dello studio.

Edemi periferici e facciali

Nei pazienti con dermatite atopica e prurigo nodulare, edemi periferici e facciali sono stati segnalato con frequenza più elevata nei pazienti trattati con Nemluvio (1,6% e 3,0%) che con placebo (0,3% e 1,6%).

Le informazioni attualmente disponibili sugli edemi periferici e facciali non sono sufficienti per stabilire una relazione causale con Nemluvio.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, con Nemluvio esiste un potenziale di immunogenicità.

L’incidenza osservata di anticorpi anti-farmaco (ADA) dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test. Le differenze nei metodi di dosaggio precludono confronti significativi tra l’incidenza di anticorpi anti-farmaco negli studi descritti di seguito e l’incidenza di anticorpi anti-farmaco in altri studi, inclusi quelli su nemolizumab.

Negli studi pivotali di fase III sulla DA (ARCADIA 1, ARCADIA 2) e nello studio ARCADIA LTE fino a 128 settimane l’incidenza di ADA correlati al trattamento è stata dell’11,2%. Anticorpi neutralizzanti sono stati osservati nello 0,5% dei pazienti.

Negli studi pivotali di fase III sulla PN (OLYMPIA 1, OLYMPIA 2) e nello studio OLYMPIA LTE fino a 116 settimane, l’incidenza di ADA correlati al trattamento è stata del 12,8%. Anticorpi neutralizzanti sono stati osservati nel 3,5% dei pazienti.

Popolazione pediatrica

Dermatite atopica (AD) – Adolescenti (età compresa tra 12 e 17 anni)

La sicurezza di Nemluvio è stata valutata in 176 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da dermatite atopica da moderata a grave arruolati negli studi ARCADIA 1 e ARCADIA 2. Il profilo di sicurezza di Nemluvio in questi pazienti fino alla settimana 16 inclusa è risultato comparabile a quello degli adulti con dermatite atopica.

Il profilo di sicurezza di Nemluvio nei pazienti pediatrici seguiti fino alla settimana 48 è risultato comparabile a quello osservato alla settimana 16. Il profilo di sicurezza a lungo termine di Nemluvio nei pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni è risultato coerente con quello osservato negli adulti con dermatite atopica (ARCADIA LTE).

Nota sulla notifica di effetti indesiderati

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste un trattamento specifico per una posologia eccessiva di Nemluvio. In caso di sovradosaggio, occorre monitorare il paziente per eventuali segni o sintomi di effetti indesiderati e, se necessario, avviare immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.

Proprietà/effetti

Codice ATC

D11AH12

Meccanismo d’azione

Nemolizumab è un anticorpo monoclonale IgG2 umanizzato che inibisce la segnalazione dell’interleuchina-31 (IL-31) legandosi selettivamente al recettore alfa dell’interleuchina-31 (IL-31 RA). IL-31 è una citochina naturalmente presente che è coinvolta nel prurito, nell’infiammazione, nella disregolazione epidermica e nella fibrosi. Nemolizumab inibisce le risposte indotte da IL-31, incluso il rilascio di citochine e chemochine proinfiammatorie.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

1) Efficacia clinica e sicurezza in adulti e adolescenti con dermatite atopica

L’efficacia e la sicurezza di Nemluvio con concomitante terapia di base per via topica sono state valutate in due studi pivotali randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (ARCADIA 1 e ARCADIA 2) su un totale di 1728 partecipanti di età pari o superiore a 12 anni con dermatite atopica da moderata a grave non adeguatamente controllata mediante trattamenti topici. La gravità della malattia è stata definita da un punteggio IGA (Investigator's Global Assessment) di 3 (moderato) e 4 (grave) nella valutazione complessiva della dermatite atopica, da un punteggio EASI (Eczema Area and Severity Index) ≥16, da un interessamento minimo in termini di area di superficie corporea (BSA) ≥10% e da un punteggio PP-NRS (Peak Pruritus Numeric Rating Scale) ≥4.

I pazienti partecipanti agli studi hanno ricevuto una prima iniezione sottocutanea di nemolizumab da 60 mg, seguita da iniezioni da 30 mg ogni 4 settimane (Q4W) o placebo corrispondente. In concomitanza sono stati somministrati CST a bassa e/o media dosaggio (secondo la classificazione statunitense) e/o ICT, sia nel gruppo trattato con nemolizumab che nel gruppo placebo, per almeno 14 giorni prima del basale e la somministrazione è proseguita durante lo studio. In base all’attività della malattia, queste terapie concomitanti potevano essere ridotte gradualmente e/o interrotte a discrezione dello sperimentatore.

Dopo 16 settimane, i pazienti che avevano ottenuto un successo in base al punteggio EASI-75 o IGA hanno continuato la fase di mantenimento dello studio per altre 32 settimane al fine di valutare il mantenimento della risposta conseguita alla settimana 16. I pazienti responder a Nemluvio sono stati nuovamente randomizzati a Nemluvio 30 mg ogni 8 settimane o a placebo ogni 4 settimane (tutti i gruppi hanno continuato il trattamento con CST/ITC). I pazienti che erano stati randomizzati a placebo nel periodo di trattamento iniziale e che avevano ottenuto la stessa risposta clinica alla settimana 16 hanno continuato il placebo ogni 4 settimane. I pazienti non responder alla settimana 16, che avevano perso la risposta clinica durante il periodo di mantenimento, e i pazienti che avevano completato il periodo di mantenimento avevano la possibilità di passare allo studio in aperto (ARCADIA LTE) e di ricevere Nemluvio 30 mg ogni 4 settimane fino a 200 settimane.

Endpoint

Sia ARCADIA 1 che ARCADIA 2 hanno valutato gli endpoint primari in termini di:

§percentuale di pazienti con successo IGA (definito come IGA di 0 [assente] o 1 [quasi assente] e una riduzione ≥2 punti rispetto al basale) alla settimana 16

§percentuale di pazienti con punteggio EASI-75 (miglioramento ≥75% dell’EASI rispetto al basale) alla settimana 16.

I principali endpoint secondari erano un miglioramento alla PP NRS ≥4 punti rispetto al basale alle settimane 1, 2, 4 e 16, un punteggio PP-NRS <2 alla settimana 4 e alla settimana 16, un miglioramento alla SD-NRS (Sleep Disturbance Numeric Rating Scale) ≥4 punti alla settimana 16 rispetto al basale, pazienti con un miglioramento sia all’EASI-75 che alla PP-NRS ≥4 punti alla settimana 16 rispetto al basale e pazienti sia con successo IGA che con un miglioramento PP-NRS ≥4 punti alla settimana 16 rispetto al basale.

Caratteristiche al basale

In questi studi, al basale, il 51,0% dei pazienti era di sesso maschile, il 79,9% era di etnia bianca e il 15,4% aveva un’età di 12-17 anni. Il 70% dei pazienti aveva un punteggio IGA basale di 3 (DA moderata) e il 30% un punteggio IGA basale di 4 (DA grave). Al basale, il punteggio EASI medio era 27,5, il punteggio PP-NRS settimanale era 7,1 (prurito grave) e il punteggio SD-NRS settimanale era 5,8. Complessivamente, il 63,3% dei pazienti di entrambi i sessi aveva ricevuto in precedenza altri trattamenti sistemici per la dermatite atopica.

Efficacia clinica - ARCADIA 1 e ARCADIA 2 – Adulti e adolescenti – Fase di induzione, dalla settimana 0 alla settimana 16

Nemluvio ha dimostrato superiorità statisticamente significativa rispetto a placebo per gli endpoint co-primari relativi alla cute, successo IGA e punteggio EASI‐75, su un periodo di 16 settimane (Tabella 2). Nella popolazione affetta da prurito grave (PP-NRS basale ≥7), i risultati per entrambi gli endpoint co-primari erano coerenti.

Tabella 2 – Risultati di efficacia per Nemluvio (30 mg Q4W) con CST/ICT concomitanti negli studi ARCADIA 1 e ARCADIA 2 alla settimana 16

^a I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di emergenza o con dati mancanti sono stati considerati non-responder

* Valore p <0,0001, ^#Valore p <0,001
Il valore p corretto per gli strati si basa sul test CMH stratificato per PP-NRS e punteggio IGA al basale

Figura 1 – Percentuale di pazienti con successo IGA e EASI-75 dal basale alla settimana 16 negli studi ARCADIA 1 e ARCADIA 2

Un miglioramento significativo del prurito è stato osservato nei pazienti trattati con nemolizumab in ARCADIA 1 e ARCADIA 2 rispetto a placebo, sulla base del miglioramento della PP-NRS ≥4 punti rispetto al basale osservato a partire dalla settimana 1 e mantenuto fino alla settimana 16 (Tabella 3). Nella popolazione con prurito grave (PP-NRS basale ≥7), i risultati erano coerenti.

Tabella 3 – Risultati di efficacia sul prurito per Nemluvio con CST/ITC concomitanti negli studi ARCADIA 1 e ARCADIA 2 fino alla settimana 16

^a I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di emergenza o con dati mancanti sono stati considerati non-responder

* Valore p <0,0001, ^#Valore p <0,001, ^§ Valore p <0,05
Il valore p corretto per gli strati si basa sul test CMH stratificato per PP-NRS e punteggio IGA al basale.

La SD-NRS (Sleep Disturbance Numeric Rating Scale) è una scala giornaliera utilizzata dai soggetti per riportare il grado di perdita di sonno correlata alla dermatite atopica. Alla settimana 16 è stato osservato un miglioramento significativo dei disturbi del sonno rispetto al placebo (Tabella 4). Nella popolazione con prurito grave (PP-NRS basale ≥7), i risultati erano coerenti.

Tabella 4 – Efficacia nei disturbi del sonno per Nemluvio con CST/ICT concomitanti negli studi ARCADIA 1 e ARCADIA 2 alla settimana 16

^a I partecipanti che hanno ricevuto un trattamento di emergenza o con dati mancanti sono stati considerati non-responder

* Valore p <0,0001
Il valore p corretto per gli strati si basa sul test CMH stratificato per PP-NRS e punteggio IGA al basale

Adolescenti con dermatite atopica (12-17 anni)

I risultati di efficacia degli studi ARCADIA 1 e ARCADIA 2 alla settimana 16 per i soggetti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni sono presentati nella Tabella 5. I risultati nel gruppo dei soggetti pediatrici sono stati generalmente coerenti con quelli del gruppo degli adulti. Nella popolazione con prurito grave (PP NRS basale ≥7), i risultati per gli endpoint co-primari e i principali endpoint secondari erano coerenti.

Tabella 5 – Risultati di efficacia per nemolizumab (30 mg Q4W) con somministrazione concomitante di CST/ICT negli studi ARCADIA 1 e ARCADIA 2 alla settimana 16 in soggetti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni

a I soggetti che hanno ricevuto un trattamento di emergenza o con dati mancanti mancavano sono stati considerati non-responder

≠Valore p <0,0001, #Valore p <0,001, *Valore p <0,05, ∞Valore p = 0,0591, §Valore p = 0,1824

Il valore p corretto per strati si basa sul test CMH stratificato per PP-NRS e punteggio IGA al basale.

Efficacia clinica - ARCADIA 1 e ARCADIA 2 – Adulti e adolescenti – Fase di mantenimento, dalla settimana 16 alla settimana 48

La risposta clinica nei soggetti responder a nemolizumab (IGA 0/1 o EASI-75 alla settimana 16) è stata valutata nel periodo tra la settimana 16 e la settimana 48 negli studi ARCADIA 1 e ARCADIA 2. Per il trattamento di mantenimento, 338 soggetti responder a nemolizumab sono stati nuovamente randomizzati a ricevere nemolizumab 30 mg Q8W o placebo Q4W (interruzione di nemolizumab) con CST/ITC concomitanti. Alla settimana 48, nel gruppo nemolizumab 30 mg + CST/ICT Q8W il 60,4% dei pazienti ha raggiunto un punteggio IGA 0/1 e il 75,7% un punteggio EASI-75, rispetto al 49,7% con IGA 0/1 e al 63,9% con punteggio EASI-75 del gruppo placebo + CST/ICT Q4W.

2) Efficacia clinica e sicurezza in adulti con prurigo nodulare

L’efficacia e la sicurezza di Nemluvio in monoterapia sono state esaminate in due studi pivotali randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (OLYMPIA 1 e OLYMPIA 2) su un totale di 560 soggetti di età pari o superiore a 18 anni con prurigo nodulare. La gravità della malattia è stata definita mediante una valutazione globale dello sperimentatore (Investigator's Global Assessment, IGA) nell’ambito della valutazione complessiva dei noduli di prurigo nodulare su una scala di gravità da 0 a 4. I pazienti arruolati in questi due studi presentavano un punteggio IGA ≥3, prurito grave definito da una media settimanale del punteggio alla scala di valutazione numerica del prurito PP-NRS pari o superiore a 7 su una scala da 0 a 10 e almeno 20 lesioni nodulari. OLYMPIA 1 e OLYMPIA 2 hanno valutato l’effetto di Nemluvio in monoterapia sui segni e sintomi della prurigo nodulare per conseguire un miglioramento delle lesioni cutanee e del prurito nell’arco di 16 settimane. In OLYMPIA 1 il periodo di trattamento è stato di 24 settimane, in OLYMPIA 2 di 16 settimane.

I partecipanti che completavano OLYMPIA 1 e OLYMPIA 2 avevano la possibilità di passare allo studio in aperto (OLYMPIA LTE) ed essere trattati con Nemluvio ogni 4 settimane per un massimo di 184 settimane.

Nel gruppo trattato con Nemluvio in monoterapia, i partecipanti con peso corporeo inferiore a 90 kg hanno ricevuto alla settimana 0 iniezioni sottocutanee di Nemluvio da 60 mg (2 iniezioni da 30 mg), seguite da iniezioni da 30 mg ogni 4 settimane. Nel gruppo trattato con Nemluvio in monoterapia i partecipanti con peso corporeo pari o superiore a 90 kg hanno ricevuto iniezioni sottocutanee di Nemluvio da 60 mg (2 iniezioni da 30 mg) alla settimana 0 e ogni 4 settimane.

Endpoint

Sia OLYMPIA 1 che OLYMPIA 2 hanno valutato gli stessi due endpoint primari:

§percentuale di pazienti con un miglioramento ≥4 alla scala di valutazione numerica del prurito PP-NRS alla settimana 16 rispetto al basale

§percentuale di pazienti con successo IGA (definito come IGA di 0 [assente] o 1 [quasi assente] e una miglioramento ≥2 punti rispetto al basale) alla settimana 16

I principali endpoint secondari includevano un miglioramento ≥4 alla PP-NRS alla settimana 4 rispetto al basale, un punteggio PP-NRS <2 alla settimana 4 e alla settimana 16, un miglioramento ≥4 alla scala SD-NRS alla settimana 4 e alla settimana 16 rispetto al basale.

Caratteristiche al basale

In questi studi, al basale, il 59,6% dei pazienti era di sesso femminile, l’81,4% era di etnia bianca e il 25,4% aveva un’età superiore a 65 anni. Il punteggio PP-NRS medio settimanale al basale era mediamente (SD) di 8,4 (0,9). Il 58% dei pazienti aveva un punteggio IGA basale di 3 (PN moderata) e il 42% un punteggio IGA basale di 4 (PN grave).

Efficacia clinica

Studi sulla monoterapia (OLYMPIA 1 e OLYMPIA 2) – dalla settimana 0 alla settimana 16

I risultati degli studi pivotali per la valutazione del trattamento con Nemluvio in OLYMPIA 1 e OLYMPIA 2 sono presentati nella Tabella 6 e mostrano un miglioramento significativo nei pazienti trattati con Nemluvio rispetto al placebo per gli endpoint primari (Figura 2 e Figura 3) sia per i principali endpoint secondari.

Tabella 6 – Risultati di efficacia per Nemluvio in monoterapia (Q4W) negli studi OLYMPIA 1 e OLYMPIA 2

^a Se i partecipanti hanno ricevuto una terapia di emergenza, si applica una strategia con variabili composite: i dati di base al momento/dopo la terapia di emergenza vengono definiti come il peggior valore possibile e la risposta viene derivata dal valore dei dati di base. I partecipanti con risultati mancanti sono considerati non-responder.

^b Non aggiustato per la molteplicità

*Valore p <0,0001, ^# Valore p = 0,0025 Strati aggiustati sulla base delle variabili di stratificazione randomizzate (centro di analisi e peso corporeo al basale (<90 kg, ≥90 kg))

^§ Valore p <0,0001 Corretto per gli strati vs placebo (ANCOVA MI-MAR)

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo una dose sottocutanea iniziale di 60 mg, in uno studio di fase I (96 pazienti per braccio), nemolizumab ha raggiunto una concentrazione di picco (Cmax) media (DS) di 7,5 (2,31) µg/ml circa 6 giorni dopo la somministrazione.

Dopo diversi trattamenti con Nemluvio, in pazienti con dermatite atopica la concentrazione minima media (DS) allo stato stazionario stimata di nemolizumab è risultata di 2,63 (1,27) μg/ml per 30 mg somministrati Q4W e 0,74 (0,44) μg/ml per 30 mg somministrati Q8W.

Dopo diversi trattamenti con Nemluvio, in pazienti con prurigo nodulare le concentrazioni minime medie (DS) allo stato stazionario stimate di nemolizumab sono risultate di 3,04 (1,23) μg/ml in pazienti con peso corporeo <90 kg con 30 mg somministrati Q4W e di 3,66 (1,63) μg/ml in pazienti con peso corporeo ≥90 kg con 60 mg somministrati Q4W.

Sia nella popolazione affetta da dermatite atopica che in quella affetta da prurigo nodulare, le concentrazioni allo stato stazionario di nemolizumab sono state raggiunte alla settimana 4 dopo una dose di carico da 60 mg e alla settimana 12 senza dose di carico.

Distribuzione

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione è di 7,67 l.

Metabolismo

Poiché nemolizumab è una proteina, non sono stati condotti studi specifici sulla metabolizzazione. È da attendersi che nemolizumab venga metabolizzato in piccoli peptidi mediante vie cataboliche.

Eliminazione

È da attendersi che nemolizumab venga degradato in maniera analoga a una IgG endogena. Nell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’emivita di eliminazione terminale (DS) di nemolizumab è stata stimata a 18,9 (4,96) giorni e la clearance sistemica a 0,263 l/giorno.

Linearità/non linearità

Dopo un unico trattamento, nemolizumab ha mostrato una farmacocinetica lineare con incremento dell’esposizione proporzionale alla dose nell’intervallo tra 0,03 e 3 mg/kg.

Dopo diversi trattamenti, l’esposizione sistemica a nemolizumab è aumentata in maniera quasi proporzionale alla dose nell’intero intervallo di dose sottocutanea fino a 30 mg. È stata osservata una lieve riduzione della biodisponibilità del 9% con la dose sottocutanea di 60 mg e del 15% con la dose sottocutanea di 90 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso, età e origine etnica

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, sesso, età (12-85 anni per la DA e 18-84 anni per la PN) e origine etnica non hanno avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica di nemolizumab.

Disturbi della funzionalità epatica

Non si prevede che nemolizumab, essendo un anticorpo monoclonale, sia soggetto a una significativa eliminazione epatica. Non sono stati condotti studi clinici per valutare l’effetto di un disturbo della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di nemolizumab. È stato stabilito che un disturbo da lieve a moderato della funzionalità epatica non influisce sulla farmacocinetica di nemolizumab determinata mediante analisi farmacocinetica di popolazione. Non sono disponibili dati per pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non si prevede che nemolizumab, essendo un anticorpo monoclonale, sia soggetto a una significativa eliminazione renale. Non sono stati condotti studi clinici per valutare l’effetto di un disturbo della funzionalità renale sulla farmacocinetica di nemolizumab. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcun effetto clinicamente significativo di un disturbo lieve o moderato della funzionalità renale sull’esposizione sistemica a nemolizumab. Sono disponibili solo dati molto limitati per pazienti con disturbo grave della funzionalità renale.

Peso corporeo

L’esposizione a nemolizumab è risultata più bassa nei pazienti con peso corporeo più elevato.

Dermatite atopica

La differenza nell’esposizione sistemica dovuta al peso corporeo non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’efficacia. Non è necessario un adeguamento della dose in base al peso corporeo (cfr. «Posologia/impiego»).

Prurigo nodulare

La variabilità nell’esposizione sistemica dovuta al peso corporeo ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’efficacia nelle lesioni cutanee, valutata mediante la risposta IGA, ma non sul miglioramento del prurito, e richiede un adeguamento della dose nei pazienti con prurigo nodulare (cfr. «Posologia/impiego»).

Popolazione pediatrica

Dermatite atopica

Nell’analisi PK di popolazione, non è stata stimata alcuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica di nemolizumab in pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni rispetto agli adulti. Un adeguamento della dose non è raccomandato In questa popolazione.

Dati preclinici

Mutagenicità e cancerogenicità

Il potenziale mutageno di nemolizumab non è stato esaminato. Tuttavia, non si prevede che gli anticorpi monoclonali alterino il DNA o i cromosomi.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con nemolizumab. I risultati degli studi sugli animali e quanto noto sull’inibizione di IL-31 non suggeriscono un potenziale cancerogeno di nemolizumab.

Tossicità riproduttiva

A seguito di un trattamento sottocutaneo a lungo termine con nemolizumab, non sono stati osservati effetti sui parametri di fertilità in scimmie cynomolgus sessualmente mature. Nel corso del trattamento con nemolizumab per via sottocutanea delle madri, dal primo periodo di organogenesi fino al parto, nonché durante la somministrazione diretta alla prole per un periodo di 26 settimane a partire dal 35 giorno di vita non sono stati osservati effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza né sullo sviluppo embrionale, fetale e postnatale. Tuttavia, a esposizioni elevate (rispettivamente 43 o 34 volte l’esposizione umana alla dose massima raccomandata per la DA o la PN) nel gruppo di femmine trattate con 25 mg/kg di nemolizumab ogni due settimane è stata osservata un’incidenza leggermente superiore di morte tra la prole nella prima fase postnatale. Benché improbabile, non può essere esclusa una relazione tra questo risultato e nemolizumab.

Altre indicazioni

Le seguenti istruzioni valgono per tutte le forme farmaceutiche disponibili.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Influenza su metodi diagnostici

Non ci sono dati disponibili.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Se necessario, la confezione esterna con la penna preriempita o la siringa preriempita può essere conservata fuori dal frigorifero a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per un unico periodo di massimo 90 giorni. La data di prima rimozione dal frigorifero deve essere annotata nell’apposito spazio sulla confezione esterna della penna preriempita o della siringa preriempita. Nemluvio non deve essere usato se la data di scadenza è stata superata o 90 giorni dopo la data in cui è stato rimosso per la prima volta dal frigorifero (a seconda di quale evento si verifichi per primo).

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Conservare la siringa preriempita o la penna preriempita nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare o riscaldare il medicamento.

Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione del medicamento cfr. la rubrica Indicazioni per la manipolazione.

Indicazioni per la manipolazione

Per istruzioni complete sulla somministrazione di Nemluvio in penna preriempita o in siringa preriempita, vedere la fine del foglietto illustrativo.

Nemluvio deve essere prelevato dal frigorifero 30-45 minuti prima della ricostituzione. Una volta completati i passaggi per la sua ricostituzione, Nemluvio deve essere utilizzato entro 4 ore o gettato via.

Nemluvio deve essere ispezionato visivamente prima della ricostituzione. Nemluvio è costituito da una polvere bianca e da un liquido trasparente. Nemluvio non deve essere utilizzato se la polvere non è bianca o se il liquido si presenta torbido o contiene particelle visibili. Prima della somministrazione, occorre controllare che l’aspetto di Nemluvio sia trasparente, da incolore a leggermente giallognolo e privo di particelle.

La penna preriempita o la siringa preriempita non deve essere esposta né al calore né alla luce diretta del sole e non deve essere agitata.

Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alle prescrizioni nazionali.

Numero dell’omologazione

Nemluvio, polvere e solvente per soluzione iniettabile in penna preriempita: 69707 (Swissmedic)

Nemluvio, polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita: 69818 (Swissmedic)

Confezioni

Nemluvio, polvere e solvente per soluzione iniettabile in penna preriempita

Cartuccia monouso con due camere in vetro borosilicato di tipo 1 in un autoiniettore con ago integrato in acciaio inossidabile.

Confezioni:

• 1 penna preriempita [B]

- Confezione multipla con 2 (2 confezioni contenenti 1 ciascuna) penne preriempite [B]

Nemluvio, polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita

Siringa preriempita monouso con due camere in vetro borosilicato di tipo 1, con ago da 27 G (acciaio inossidabile) accluso nella confezione e schermatura di sicurezza.

Confezione:

• 1 siringa preriempita [B]

Titolare dell’omologazione

Galderma SA

Zählerweg 10

CH – 6300 Zugo

Stato dell’informazione

Dicembre 2024