AVVERTENZA IMPORTANTE per l’uso di VANFLYTA: PROLUNGAMENTO DEL QT, TORSIONE DI PUNTA e ARRESTO CARDIACO ·VANFLYTA prolunga l’intervallo QT (cfr. rubrica «Farmacodinamica»).
Prima del trattamento e a intervalli periodici durante il trattamento con VANFLYTA si devono effettuare elettrocardiogrammi (ECG) e si devono monitorare e correggere opportunamente l’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia (cfr. «Posologia», «Avvertenze e misure precauzionali»). ·Durante il trattamento con VANFLYTA si sono manifestati torsione di punta e arresto cardiaco. VANFLYTA non deve essere somministrato a pazienti con grave ipokaliemia, grave ipomagnesiemia o sindrome del QT lungo (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali»). ·Non si deve iniziare il trattamento con VANFLYTA o aumentare la dose se l’intervallo QTcF è superiore a 450 ms (cfr. «Posologia», «Avvertenze e misure precauzionali»). ·Gli ECG devono essere eseguiti con maggiore frequenza se è necessario usare in concomitanza medicamenti noti per prolungare l’intervallo QT (cfr. «Posologia», «Avvertenze e misure precauzionali»). ·In caso di uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A, la dose di VANFLYTA deve essere ridotta, perché queste sostanze possono aumentare l’esposizione a quizartinib (cfr. «Posologia», «Avvertenze e misure precauzionali»). |
▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
VANFLYTA
Daiichi Sankyo (Schweiz) AG
Composizione
Principi attivi
Quizartinibum (ut quizartinibi dihydrochloridum)
Sostanze ausiliarie
VANFLYTA 17.7 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa: Hydroxypropylbetadexum, cellulosum microcristallinum (E 460), magnesii stearas.
Film di rivestimento: Hypromellosum (E 464), talcum (E 553b), triacetinum (E 1518), titanii dioxidum (E 171).
VANFLYTA 26.5 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa: Hydroxypropylbetadexum, cellulosum microcristallinum (E 460), magnesii stearas.
Film di rivestimento: Hypromellosum (E 464), talcum (E 553b), triacetinum (E 1518), titanii dioxidum (E 171), ferri oxidum flavum (E 172).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compressa rivestita con film (compressa).
VANFLYTA 17.7 mg compresse rivestite con film
Una compressa rivestita con film contiene 17.7 mg di quizartinib, equivalenti a 20 mg di quizartinib dicloridrato.
Compresse rivestite con film di colore bianco, di forma rotonda, con diametro di 8.9 mm e «DSC 511» impresso su un lato.
VANFLYTA 26.5 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 26.5 mg di quizartinib, equivalenti a 30 mg di quizartinib dicloridrato.
Compresse rivestite con film di colore giallo, di forma rotonda, con diametro di 10.2 mm e «DSC 512» impresso su un lato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
VANFLYTA è indicato in associazione a chemioterapia di induzione standard a base di citarabina e antraciclina e chemioterapia di consolidamento standard a base di citarabina, seguite da VANFLYTA come monoterapia di mantenimento, per pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) FLT3-ITD-positiva di nuova diagnosi.
VANFLYTA non è indicato per la terapia di mantenimento dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (cfr. «Proprietà/effetti»).
Posologia/Impiego
Il trattamento con VANFLYTA deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nell'uso di terapie oncologiche.
Prima di iniziare la terapia con VANFLYTA, nei pazienti affetti da LMA si deve ottenere conferma di LMA FLT3-ITD-positiva mediante un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE con destinazione d'uso corrispondente. Qualora non sia disponibile un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE, la presenza di LMA FLT3-ITD-positiva deve essere confermata con un test validato alternativo.
Prima di iniziare il trattamento devono essere eseguiti ECG e devono essere corrette le anomalie elettrolitiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Posologia
Il trattamento consiste in un massimo di 2 cicli di VANFLYTA in associazione a una terapia di induzione a base di citarabina e antraciclina, in un massimo di 4 cicli di VANFLYTA in associazione a una terapia di consolidamento a base di citarabina a dosi elevate e in un massimo di 36 cicli di VANFLYTA come terapia di mantenimento o fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile. VANFLYTA deve essere somministrato in associazione a chemioterapia standard a una dose di 35.4 mg (2 × 17.7 mg) una volta al giorno per due settimane in ogni ciclo di induzione. Per i pazienti che raggiungono la remissione completa (CR, complete remission) o la remissione completa con recupero ematologico incompleto (CRi, complete remission with incomplete haematologic recovery), VANFLYTA deve essere somministrato a una dose di 35.4 mg una volta al giorno per due settimane in ogni ciclo di chemioterapia di consolidamento.
La terapia di mantenimento con VANFLYTA va avviata in seguito alla chemioterapia di consolidamento non appena si osserva un miglioramento dell'emocromo, con conta assoluta dei neutrofili >500/mm³ e conta piastrinica >50'000/mm³. La monoterapia di mantenimento con VANFLYTA va somministrata seguendo le indicazioni posologiche riportate nelle tabelle da 1 a 3 e nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali». La monoterapia di mantenimento può essere proseguita per un massimo di 36 cicli.
Per ulteriori informazioni posologiche, vedere le tabelle da 1 a 3.
Tabella 1: Regime posologico
Avvio della terapia con VANFLYTA | Induzionea | Consolidamentob | Mantenimento |
A partire dal giorno 8 (Per il regime 7 + 3)c | A partire dal giorno 6 | Primo giorno della terapia di mantenimento |
Dose | 35.4 mg una volta al giorno | 35.4 mg una volta al giorno | ·Dose iniziale di 26.5 mg una volta al giorno per due settimane se il QTcF è ≤450 ms. ·Dopo due settimane, se il QTcF è ≤450 ms la dose deve essere aumentata a 53 mg una volta al giorno. ·La dose di 26.5 mg una volta al giorno deve essere mantenuta se durante la terapia di induzione o consolidamento si osserva un intervallo QTcF superiore a 500 ms. |
Durata (ciclo di 28 giorni) | Due settimane in ogni ciclo (dal giorno 8 al giorno 21) | Due settimane in ogni ciclo (dal giorno 6 al giorno 19) | Una volta al giorno senza pausa tra i cicli per un massimo di 36 cicli. |
a I pazienti possono ricevere fino a 2 cicli di induzione. b I pazienti possono ricevere fino a 4 cicli di consolidamento. c Per il regime 5 + 2 come secondo ciclo di induzione, VANFLYTA va iniziato il giorno 6. | |
Trapianto di cellule staminali ematopoietiche7
Nei pazienti che si sottopongono a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), il trattamento con VANFLYTA deve essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio di un regime di condizionamento.
Aggiustamenti della dose
Il trattamento con VANFLYTA deve essere iniziato solo se l'intervallo QTcF è ≤450 ms (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Per gli aggiustamenti della dose raccomandata a causa di effetti collaterali, cfr. Tabella 2. Per gli aggiustamenti della dose dovuti a effetti collaterali e/o all'uso concomitante con inibitori potenti del CYP3A, cfr. Tabella 3.
Tabella 2: Raccomandazione per la riduzione della dose in caso di effetti collaterali
Effetto collaterale | Azione raccomandata |
QTcF 450-480 ms (grado 1) | ·Proseguire il trattamento con la dose di VANFLYTA. |
QTcF 481-500 ms (grado 2) | ·Ridurre la dose di VANFLYTA (cfr. Tabella 3) senza interruzione. ·Riprendere VANFLYTA alla dose precedente nel ciclo successivo se il QTcF è sceso a <450 ms. Il paziente deve essere sottoposto a stretto monitoraggio per rilevare un eventuale prolungamento del QT nel primo ciclo alla dose aumentata. |
QTcF ≥501 ms (grado 3) | ·Sospendere VANFLYTA. ·Riprendere VANFLYTA a una dose ridotta (cfr. Tabella 3) quando il QTcF ritorna a <450 ms. ·Non aumentare la dose a 53 mg una volta al giorno durante la fase di mantenimento se è stato osservato un QTcF >500 ms durante l'induzione e/o il consolidamento. Mantenere la dose di 26.5 mg una volta al giorno. |
QTcF ≥501 ms ricorrente (grado 3) | ·Interrompere definitivamente VANFLYTA se si ripresenta un QTcF >500 ms nonostante un'appropriata riduzione della dose e la correzione/eliminazione di altri fattori di rischio (ad es. anomalie degli elettroliti sierici, medicamenti concomitanti che prolungano il QT). |
Torsione di punta; tachicardia ventricolare polimorfa; segni/sintomi di aritmie potenzialmente letali (grado 4) | ·Interrompere definitivamente VANFLYTA. |
Effetti collaterali non ematologici di grado 3 o 4 | ·Sospendere VANFLYTA. ·Riprendere il trattamento alla dose precedente se l'effetto collaterale migliora al grado ≤1. ·Riprendere il trattamento a una dose ridotta (cfr. Tabella 3) se l'effetto collaterale migliora al grado <3. ·Interrompere definitivamente il trattamento se l'effetto collaterale di grado 3 o 4 persiste per oltre 28 giorni. |
Neutropenia o trombocitopenia di grado 4 persistenti senza malattia del midollo osseo attiva. | ·Ridurre la dose (cfr. Tabella 3). |
I gradi sono conformi ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute versione 4.03 (NCI-CTCAE v.4.03). |
Aggiustamenti della dose per effetti collaterali e/o uso concomitante con inibitori potenti del CYP3A
Tabella 3: Raccomandazione per la riduzione della dose in caso di uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A
Fase di trattamento | Dose completa | Riduzioni della dose |
Effetto collaterale | Uso concomitante con inibitori potenti del CYP3A | Effetto collaterale e uso concomitante con inibitori potenti del CYP3A |
Induzione o consolidamento | 35.4 mg | 26.5 mg | 17.7 mg | Sospendere |
Mantenimento (prime due settimane) | 26.5 mg | Sospendere | 17.7 mg | Sospendere |
Mantenimento (dopo due settimane) | 53 mg | 35.4 mg | 26.5 mg | 17.7 mg |
Dose saltata o vomito
Se il paziente salta una dose di VANFLYTA o non la prende alla solita ora, deve assumere la dose lo stesso giorno non appena possibile e proseguire con lo schema di assunzione abituale il giorno successivo. Il paziente non deve assumere due dosi nello stesso giorno.
Se il paziente vomita dopo avere assunto VANFLYTA, non deve prendere una dose supplementare lo stesso giorno ma assumere quella successiva il giorno dopo, alla solita ora.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Disturbo della funzionalità epatica
Non è raccomandato alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato.
L'uso di VANFLYTA nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (classe Child-Pugh C) non è consigliato poiché in questa popolazione l'efficacia e la sicurezza non sono state dimostrate.
Disturbo della funzionalità renale
Non è raccomandato alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale di grado lieve o moderato.
L'uso di VANFLYTA nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (CrCl <30 ml/min, stimata secondo la formula di Cockcroft-Gault) non è consigliato poiché in questa popolazione l'efficacia e la sicurezza non sono state valutate.
Bambini e adolescenti
VANFLYTA non è omologato per l'uso nella popolazione pediatrica.
Modo di somministrazione
VANFLYTA è per uso orale.
Le compresse rivestite con film devono essere assunte ogni giorno approssimativamente alla stessa ora, con o senza cibo. Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere e non devono essere divise, frantumate o disciolte.
Controindicazioni
·Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella rubrica «Composizione».
·Sindrome congenita del QT lungo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
·Allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
·Grave ipokaliemia, grave ipomagnesiemia o pazienti con aritmie ventricolari o torsione di punta all'anamnesi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Avvertenze e misure precauzionali
Prolungamento dell'intervallo QT
VANFLYTA prolunga l'intervallo QT in misura dipendente dalla dose e dalla concentrazione. Il prolungamento dell'intervallo QTc è riconducibile al meccanismo di inibizione della corrente di potassio delayed rectifier lenta (IKs), mentre tutti gli altri medicamenti che prolungano l'intervallo QTc agiscono sulla corrente di potassio delayed rectifier rapida (IKr). Pertanto non è chiaro il grado del prolungamento del QTc con VANFLYTA, che può essere predittivo del rischio di aritmie cardiache. A causa dell'inibizione dell'IKs e dell'IKr, i pazienti possono eventualmente disporre di riserve, con conseguente aumento del rischio di prolungamento del QT e di aritmie cardiache gravi, anche con esito letale (cfr. «Farmacodinamica»). In pazienti in trattamento con VANFLYTA sono state osservate torsione di punta, fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco e morte improvvisa.
Nei 1081 pazienti con LMA trattati con VANFLYTA nell'ambito di studi clinici si sono manifestati torsione di punta nello 0.2% circa dei pazienti, arresto cardiaco nello 0.6%, tra cui 0.4% con esito letale, e fibrillazione ventricolare nello 0.1% dei pazienti (cfr. «Effetti indesiderati»). Queste aritmie gravi si sono manifestate prevalentemente nella fase di induzione.
Dei 265 pazienti con LMA FLT3-ITD-positiva di nuova diagnosi trattati nell'ambito dello studio clinico con VANFLYTA in associazione a chemioterapia, il 2.3% presentava un intervallo QTcF superiore a 500 ms e il 10% dei pazienti ha evidenziato un prolungamento dell'intervallo QTcF di oltre 60 ms rispetto al basale. Sono stati esclusi dallo studio clinico i pazienti con QTcF ≥450 ms o con altri fattori responsabili di un aumento del rischio di prolungamento del QT o di eventi aritmici (ad es. insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III o IV, ipokaliemia, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo). Pertanto deve essere evitato l'uso nei pazienti a rischio di torsione di punta, tra cui anche i pazienti con cardiopatia non controllata o significativa (ad es. anamnesi di blocco cardiaco di secondo o terzo grado [senza pacemaker], infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca, angina pectoris instabile, bradiaritmie, tachiaritmie, ipertensione non controllata, blocco atrioventricolare di grado elevato, stenosi aortica grave) o ipotiroidismo non controllato e i pazienti in trattamento concomitante con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT. Gli elettroliti devono essere mantenuti nell'intervallo normale (cfr. «Posologia/impiego»).
VANFLYTA non deve essere usato in pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
Non si deve iniziare il trattamento con VANFLYTA se l'intervallo QTcF è superiore a 450 ms.
Durante l'induzione e il consolidamento, gli ECG devono essere eseguiti prima di iniziare la terapia, quindi una volta alla settimana durante il trattamento con quizartinib, o con maggiore frequenza come clinicamente indicato.
Durante il mantenimento, gli ECG devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento, quindi una volta alla settimana per il primo mese dopo l'inizio e l'aumento della dose, e successivamente come clinicamente indicato. La dose iniziale della terapia di mantenimento non deve essere aumentata se l'intervallo QTcF è superiore a 450 ms (cfr. Tabella 1).
VANFLYTA deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che sviluppano un prolungamento dell'intervallo QT con segni o sintomi di aritmia potenzialmente letale (cfr. «Posologia/impiego»).
Il monitoraggio elettrocardiografico dell'intervallo QT deve essere eseguito con maggiore frequenza nei pazienti che presentano un rischio significativo di sviluppare un prolungamento dell'intervallo QT e torsione di punta.
Il monitoraggio e la correzione dell'ipokaliemia e dell'ipomagnesiemia devono essere eseguiti prima e durante il trattamento con VANFLYTA. Il monitoraggio degli elettroliti e gli ECG devono essere eseguiti con maggiore frequenza nei pazienti che manifestano diarrea o vomito.
Monitoraggio con ECG in caso di somministrazione di medicamenti che prolungano l'intervallo QT
I pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio ecocardiografico più frequente qualora sia necessario usare VANFLYTA in concomitanza con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT (cfr. «Interazioni»).
Uso concomitante con inibitori potenti del CYP3A
La dose di VANFLYTA deve essere ridotta in caso di uso concomitante con inibitori potenti del CYP3A, perché questi possono aumentare la biodisponibilità di quizartinib (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).
Aumento della mortalità a causa di infezioni
Nello studio Quantum-First è stato osservato un aumento della mortalità con quizartinib rispetto al braccio di controllo, in particolare nei primi 60 giorni. Infezioni letali si sono verificate più frequentemente con quizartinib in pazienti anziani (ossia di età superiore ai 65 anni) rispetto ai pazienti più giovani, soprattutto nella fase iniziale del trattamento. Questa differenza è risultata riconducibile a infezioni di grado 5, in particolare sepsi e shock settico (cfr. «Effetti indesiderati»).
I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare la comparsa di infezioni severe durante l'induzione.
Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne
Sulla base dei dati sugli animali, quizartinib può causare danni embriofetali quando somministrato durante la gravidanza. Pertanto, le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento con VANFLYTA. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con VANFLYTA e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose. I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con VANFLYTA e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
Tessera del paziente
Il medico prescrittore deve discutere con il paziente dei rischi della terapia con VANFLYTA. Con ogni prescrizione il paziente deve ricevere una tessera del paziente (inclusa nella confezione del medicamento).
Interazioni
Quizartinib e il suo metabolita attivo AC886 sono metabolizzati principalmente dal CYP3A.
Effetto di altri medicamenti su VANFLYTA
Inibitori potenti del CYP3A/della P-glicoproteina (P-gp)
L'uso concomitante di ketoconazolo, un inibitore potente del CYP3A/della P-gp, con una dose singola di VANFLYTA ha aumentato l'esposizione a quizartinib e ha ridotto l'esposizione a AC886 rispetto a VANFLYTA da solo (Tabella 4). L'aumentata biodisponibilità di quizartinib può aumentare il rischio di tossicità.
Se non è possibile evitare l'uso concomitante con inibitori potenti del CYP3A, la dose di VANFLYTA deve essere ridotta come indicato nella tabella seguente. Maggiori dettagli riguardo agli aggiustamenti della dose sono riportati nella Tabella 3 nella rubrica «Posologia/impiego».
Dose completa | Riduzioni della dose in caso di uso concomitante con inibitori potenti del CYP3A |
26.5 mg | 17.7 mg |
35.4 mg |
53 mg | 26.5 mg |
Esempi di inibitori potenti del CYP3A/della P-gp comprendono itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, nefazodone, telitromicina e medicamenti antiretrovirali (certi medicamenti per il trattamento dell'HIV possono aumentare il rischio di effetti collaterali (ad es. ritonavir) o ridurre l'efficacia (ad es. efavirenz o etravirina) di VANFLYTA.
Inibitori moderati del CYP3A
L'uso concomitante di fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A, con una dose singola di VANFLYTA ha avuto solo un effetto minimo sull'esposizione a quizartinib e AC886 (cfr. Tabella 4), che non è considerato clinicamente rilevante. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
Induttori potenti o moderati del CYP3A
L'uso concomitante di efavirenz, un induttore moderato del CYP3A, con una dose singola di VANFLYTA ha determinato una forte riduzione dell'esposizione a quizartinib e AC886 rispetto a VANFLYTA da solo (Tabella 4) (cfr. «Proprietà/effetti»).
La ridotta biodisponibilità di quizartinib può comportare una riduzione dell'efficacia. L'uso concomitante di VANFLYTA con induttori potenti o moderati del CYP3A deve essere evitato.
Esempi di induttori potenti del CYP3A4 comprendono apalutamide, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina, rifampicina e alcuni medicamenti fitoterapeutici come iperico (noto anche come Hypericum perforatum o erba di san Giovanni). Esempi di induttori moderati del CYP3A4 comprendono efavirenz, bosentan, etravirina, fenobarbital e primidone.
Medicamenti che prolungano l'intervallo QT
L'uso concomitante di VANFLYTA e di altri medicamenti che prolungano l'intervallo QT può aumentare ulteriormente l'incidenza di prolungamento del QT. Esempi di medicamenti che prolungano l'intervallo QT comprendono, tra gli altri, antimicotici azolici, ondansetron, granisetron, azitromicina, pentamidina, doxiciclina, moxifloxacina, atovaquone, proclorperazina e tacrolimus.
Si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di medicamenti che prolungano l'intervallo QT e VANFLYTA (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Medicamenti che riducono l'acidità gastrica
Lansoprazolo, un inibitore della pompa protonica, ha determinato una debole riduzione dell'esposizione a quizartinib (Tabella 4). Questa riduzione dell'assorbimento di quizartinib non è stata considerata clinicamente rilevante. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
Inibitori della P-gp
Studi in vitro hanno mostrato che quizartinib è un substrato della P-gp. L'uso di una dose singola di quizartinib con ketoconazolo, un inibitore potente del CYP3A e della P-gp, ha tuttavia aumentato solo debolmente la Cmax di quizartinib, il che indica che l'effetto della P-gp è minimo. Poiché in caso di uso concomitante con inibitori potenti del CYP3A, molti dei quali inibiscono anche la P-gp, occorre aggiustare la dose, con i soli inibitori della P-gp non è necessario alcun particolare aggiustamento della dose.
Altri trasportatori
Studi in vitro hanno mostrato che quizartinib non è un substrato di BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1 o MRP2. AC886 è un substrato della BCRP, ma non di OATP1B1, OATP1B3, MATE1 o MRP2.
Effetto di VANFLYTA su altri medicamenti
Substrati della P-glicoproteina (P-gp)
L'uso concomitante di quizartinib e dabigatran etexilato (un substrato della P-gp) ha aumentato debolmente l'esposizione a dabigatran totale e libero (cfr. Tabella 4 e «Proprietà/effetti»). Quizartinib è un inibitore debole della P-gp, e in caso di uso concomitante di substrati della P-gp con VANFLYTA non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
Substrati della uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1
Quizartinib inibisce UGT1A1 in vitro con una Ki stimata di 0.78 μM. Sulla base di un'analisi farmacocinetica su base fisiologica (PBPK) si ritiene che quizartinib aumenti la Cmax e l'AUCinf di raltegravir (un substrato di UGT1A1) di 1.03 volte, il che non è considerato clinicamente rilevante.
Nella Tabella 4 è riportato il rapporto delle medie geometriche («geometric mean ratio» (GMR)) dei parametri farmacocinetici in caso di assunzione con/senza trattamenti concomitanti, con intervalli di confidenza (IC) al 90%.
Tabella 4: Interazioni tra quizartinib o AC886 e altri medicamenti
Principio attivo per area terapeutica (regime posologico) | Effetti sulla concentrazione del medicamento GMR (IC 90%) (Possibile meccanismo di interazione) |
Ketoconazolo (200 mg b.i.d. per 28 giorni), quizartinib (30 mg in dose singola) | Quizartinib: AUCinf: 1.94 (1.69, 2.23) Cmax: 1.17 (1.05, 1.30) AC886: AUCinf: 0.85 (0.68, 1.05) Cmax: 0.40 (0.31, 0.51) (Inibizione potente del CYP3A) |
Fluconazolo (200 mg b.i.d. per 28 giorni), quizartinib (30 mg in dose singola) | Quizartinib: AUCinf: 1.20 (1.04, 1.38) Cmax: 1.11 (1.00, 1.24) AC886: AUCinf: 1.14 (0.93, 1.40) Cmax: 1.02 (0.80, 1.31) (Inibizione moderata del CYP3A) |
Efavirenz (600 mg q.d. per 14 giorni), quizartinib (60 mg in dose singola) | Quizartinib: AUCinf: 0.10 (0.08, 0.14) Cmax: 0.55 (0.45, 0.67) AC886: AUCinf: 0.04 (0.03, 0.05) Cmax: 0.32 (0.24, 0.44) (Induzione del CYP3A) |
Lansoprazolo (60 mg per 4 giorni), quizartinib (30 mg in dose singola) | Quizartinib: AUCinf: 0.95 (0.80, 1.13) Cmax: 0.86 (0.78, 0.95) AC886: AUCinf: 0.82 (0.68, 0.99) Cmax: 0.77 (0.57, 1.04) (Aumento del pH gastrico) |
Dabigatran etexilato (150 mg in dose singola), quizartinib (60 mg in dose singola) | Dabigatran totale: AUCinf: 1.13 (0.79, 1.61) Cmax: 1.12 (0.78, 1.61) Dabigatran libero: AUCinf: 1.11 (0.77, 1.60) Cmax: 1.13 (0.77, 1.65) (Inibizione della P-gp) |
AUCinf = area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal punto temporale zero con estrapolazione a infinito; b.i.d. = due volte al giorno; IC = intervallo di confidenza; Cmax = massima concentrazione plasmatica misurata; GMR = rapporto delle medie geometriche dei parametri farmacocinetici con assunzione con/senza trattamento concomitante
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento con VANFLYTA.
Quizartinib può causare danno embriofetale quando usato durante la gravidanza (cfr. «Dati preclinici»); pertanto, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con VANFLYTA e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose.
I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con VANFLYTA e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose.
Gravidanza
I dati relativi all'uso di quizartinib in donne in gravidanza non esistono. Sulla base dei dati sugli animali, quizartinib può causare tossicità embriofetale quando somministrato durante la gravidanza (cfr. «Dati preclinici»).
VANFLYTA non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive, a meno che le condizioni cliniche della donna non rendano necessario il trattamento. Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se quizartinib o i suoi metaboliti attivi siano escreti nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. A causa dei possibili effetti collaterali gravi nei lattanti, non si deve allattare durante il trattamento con VANFLYTA e per almeno 5 settimane dopo l'ultima dose (cfr. «Controindicazioni»).
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli esseri umani riguardo all'effetto di quizartinib sulla fertilità. Sulla base dei dati sugli animali, la fertilità femminile e maschile potrebbe essere compromessa durante il trattamento con VANFLYTA (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
VANFLYTA può avere effetti sulla capacità di condurre un veicolo e sulla capacità di utilizzare macchine. La comparsa di tachicardia ventricolare potenzialmente letale può compromettere la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La popolazione aggregata valutabile ai fini della sicurezza comprendeva pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di quizartinib di 30-60 mg in diversi studi clinici (n = 669).
Gli effetti indesiderati più comuni osservati in questa popolazione (n = 669) sono stati infezioni e infestazioni (70.7%), conta linfocitaria diminuita (68.6%), conta leucocitaria diminuita (58.9%), emoglobina diminuita (55.2%), conta piastrinica diminuita (53.8%), alanina aminotransferasi aumentata (51.0%), fosfatasi alcalina aumentata (46.5%), potassio diminuito (45.4%), eventi emorragici (45.1%), conta diminuita ridotta (45.0%), aspartato aminotransferasi aumentata (43.5%), nausea (40.8%), neutropenia febbrile (38.9%), piressia (38.9%), diarrea (32.9%), magnesio diminuito (30.9%), bilirubina aumentata (30.5%), vomito (29.1%), dolore addominale (25.4 %), edema (24.1%), cefalea (23.5 %) e stanchezza (20.6%).
Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3 o 4 sono stati conta linfocitaria diminuita (56.1%), conta leucocitaria diminuita (54.4%), conta piastrinica diminuita (49.5%), emoglobina diminuita (45.4%), conta neutrofila diminuita (42.3%), infezioni e infestazioni (40.4%), neutropenia febbrile (37.2%), potassio diminuito (15.2%), infezione polmonare (12.9%), sepsi (9.9%), eventi emorragici (8.2%), alanina aminotransferasi aumentata (7.5%), batteriemia (6.4%), bilirubina aumentata (5.1%), piressia (3.9%), aspartato aminotransferasi aumentata (3.7%), appetito ridotto (3.7%), intervallo QT prolungato nell'elettrocardiogramma (3.1%), infezioni delle vie urinarie (3.0%) e infezioni micotiche (3.0%).
Gli effetti indesiderati gravi più comuni sono stati infezioni e infestazioni (34.7%), neutropenia febbrile (15.8%), infezione polmonare (11.1%), sepsi (9.0%), eventi emorragici (6.6%), piressia (3.9%), batteriemia (2.8%), shock settico (2.8%), neutropenia (2.4%) e infezione delle vie urinarie (2.1%).
Gli effetti indesiderati con esito letale sono stati infezioni e infestazioni (6.6%), sepsi (1.9%), infezione polmonare (1.9%), shock settico (1.6%), eventi emorragici (1.3%), infezioni micotiche (0.4%), arresto cardiaco (0.3%), neutropenia febbrile (0.3%), infezione delle vie respiratorie superiori (0.1%) e trombocitopenia (0.1%).
Gli effetti indesiderati più comuni associati alla sospensione del trattamento con VANFLYTA sono stati infezioni e infestazioni (9.9%), neutropenia (6.0%), infezione polmonare (3.3%), neutropenia febbrile (3.1%), trombocitopenia (3.0%) e intervallo QT prolungato nell'elettrocardiogramma (3.1%).
I più comuni effetti collaterali associati a una riduzione della dose di VANFLYTA sono stati intervallo QT prolungato nell'elettrocardiogramma (5.7%), neutropenia (5.4%), trombocitopenia (3.1%) e infezioni e infestazioni (2.1%).
Gli effetti indesiderati che hanno portato più comunemente all'interruzione definitiva del trattamento con VANFLYTA sono stati infezioni e infestazioni (6.1%), eventi emorragici (1.9%), shock settico (1.5%), infezione polmonare (1.3%), sepsi (1.3%), neutropenia (0.9%), trombocitopenia (0.6%), intervallo QT prolungato nell'elettrocardiogramma (0.6%), neutropenia febbrile (0.6%).
Elenco in formato tabellare degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono riportati secondo la classificazione sistemica organica (SOC) MedDRA. All'interno della SOC, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine di frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 5: Effetti indesiderati
Classe sistemico-organica Effetto indesiderato | Qualsiasi grado (%) | Grado 3 o 4 (%) | Categoria di frequenza (Qualsiasi grado) |
Infezioni ed infestazioni |
Infezione polmonarea | 19.1 | 12.9 | Molto comune |
Infezioni delle vie respiratorie superiorib | 19.0 | 3.1 | Molto comune |
Sepsic | 12.7 | 9.9 | Molto comune |
Infezioni micotiched | 10.6 | 3.0 | Molto comune |
Infezioni da Herpese | 10.3 | 1.8 | Molto comune |
Batteriemiaf | 8.5 | 6.4 | Comune |
Infezione delle vie urinarieg | 7.2 | 3.0 | Comune |
Shock settico | 3.0 | 1.3 | Comune |
Tutte le altre infezionih | 49.5 | 21.4 | Molto comune |
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Linfopeniai | 68.6 | 56.1 | Molto comune |
Leucopeniai | 58.9 | 54.4 | Molto comune |
Anemiai | 55.2 | 45.4 | Molto comune |
Trombocitopeniai | 53.8 | 49.5 | Molto comune |
Neutropeniai | 45.0 | 42.3 | Molto comune |
Neutropenia febbrile | 38.9 | 37.2 | Molto comune |
Pancitopenia | 2.5 | 2.4 | Comune |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Appetito ridotto | 18.2 | 3.7 | Molto comune |
Patologie del sistema nervoso |
Cefaleaj | 23.5 | 0.4 | Molto comune |
Disgeusia | 6.0 | 0 | Comune |
Patologie cardiache |
Arresto cardiaco | 0.4 | 0.1 | Non comune |
Fibrillazione ventricolare | 0.1 | 0.1 | Non comune |
Patologie vascolari |
Eventi emorragicik | 45.1 | 8.2 | Molto comune |
Patologie gastrointestinali |
Nausea | 40.8 | 2.5 | Molto comune |
Diarrea | 32.9 | 2.8 | Molto comune |
Vomito | 29.1 | 2.4 | Molto comune |
Dolore addominalel | 25.4 | 1.9 | Molto comune |
Stomatite | 16.6 | 2.5 | Molto comune |
Dispepsia | 9.7 | 0.3 | Comune |
Patologie epatobiliari |
ALT aumentatai | 51.0 | 7.5 | Molto comune |
ALP aumentata | 46.5 | 1.5 | Molto comune |
AST aumentata | 43.5 | 3.7 | Molto comune |
Bilirubina aumentata | 30.5 | 5.1 | Molto comune |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea | 19.3 | 1.6 | Molto comune |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Piressia | 38.9 | 3.9 | Molto comune |
Edemam | 24.1 | 0.7 | Molto comune |
Stanchezza | 20.6 | 2.7 | Molto comune |
Esami diagnostici |
Potassio diminuitoi | 45.4 | 15.2 | Molto comune |
Magnesio diminuitoi | 30.9 | 1.3 | Molto comune |
Elettrocardiogramma QT prolungaton | 20.0 | 3.1 | Molto comune |
Perdita di peso | 6.3 | 0.3 | Comune |
Chemioterapia standard = citarabina (citosina arabinoside) e antraciclina (daunorubicina o idarubicina). a Infezione polmonare comprende infezione polmonare, infezione polmonare da funghi, infezione polmonare da virus respiratorio sinciziale, polmonite atipica, polmonite da Klebsiella, polmonite da Pseudomonas, infezione polmonare stafilococcica, infezione polmonare batterica, infezione polmonare da virus parainfluenzale, polmonite pneumococcica, polmonite streptococcica, polmonite organizzata, infezione polmonare da aspirazione. b Infezioni delle vie respiratorie superiori comprende infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, sinusite, rinite, tonsillite, laringofaringite, faringite batterica, faringotonsillite, faringite virale, sinusite acuta, faringite, infezione virale delle vie respiratorie superiori, laringite, tonsillite batterica. c Sepsi comprende sepsi, sepsi neutropenica, sepsi da Klebsiella, sepsi stafilococcica, sepsi da Escherichia, sepsi batterica, sepsi enterococcica, sepsi streptococcica, sepsi da Candida, sepsi da Enterobacter, urosepsi, sepsi da clostridi, sepsi micotica, sepsi da Haemophilus, sepsi pneumococcica, sepsi da Pseudomonas, sepsi polmonare. d Infezioni micotiche comprende candidosi orale, aspergillosi broncopolmonare, infezione micotica, candidiasi vulvovaginale, infezione da Aspergillus, infezione micotica delle vie respiratorie inferiori, infezione micotica della bocca, infezione da Candida, infezione cutanea da funghi, mucormicosi, candidosi orofaringea, aspergillosi orale, infezione epatica micotica, candidosi epatosplenica, onicomicosi, fungemia, candidosi sistemica, micosi sistemica. e Infezioni da Herpes comprende herpes orale, herpes zoster, infezioni da Herpesvirus, herpes simplex, infezioni da Herpesvirus umano 6, herpes genitale, dermatite erpetica. f Batteriemia comprende batteriemia, batteriemia da Klebsiella, batteriemia stafilococcica, batteriemia enterococcica, batteriemia streptococcica, batteriemia correlata a dispositivo, batteriemia da Escherichia, batteriemia da Corynebacterium, batteriemia da Pseudomonas. g Infezioni delle vie urinarie comprende infezione delle vie urinarie, infezione batterica delle vie urinarie, infezione delle vie urinarie da Escherichia, infezione enterococcica del tratto urinario, infezione micotica delle vie urinarie h Tutte le altre infezioni comprende tutti i «termini preferiti» della classe sistemica organica Infezioni ed infestazioni osservati con frequenza ≥1.0%: Bronchite, cellulite, infezione cutanea, cistite, infezione da catetere vascolare, follicolite, congiuntivite, infezione da Clostridium difficile, influenza, infezione correlata a dispositivo, infezione stafilococcica, infezione delle vie respiratorie, colite da Clostridium difficile, gengivite, infezione nella sede del catetere, infezione da Escherichia, infezione da Pseudomonas, ascesso anale, infezione da virus respiratorio sinciziale, paronichia, infezione da Citomegalovirus, infezione da Klebsiella, infezione batterica e riattivazione di un'infezione da Citomegalovirus. i Termini basati su dati di laboratorio. j Cefalea comprende cefalea, cefalea tensiva ed emicrania. k Eventi emorragici comprende epistassi, petecchie, contusione, sanguinamento gengivale, ematuria, ematoma, emorragia intracranica e altra emorragia. l Dolore addominale comprende dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale, dolore addominale inferiore, dolore gastrointestinale. m Edema comprende edema periferico, edema facciale, edema, iperidratazione, edema generalizzato, tumefazione periferica, edema localizzato, gonfiore facciale. n QT dell'elettrocardiorgramma prolungato comprende intervallo QT prolungato nell'elettrocardiogramma, intervallo QT anomalo nell'elettrocardiogramma. |
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Patologie cardiache
Quizartinib prolunga l'intervallo QT nell'ECG. Nel 20.0% dei pazienti trattati con VANFLYTA è stato segnalato un prolungamento dell'intervallo QT di qualsiasi grado come effetto collaterale associato alla terapia e nel 3.1% dei pazienti si sono manifestate reazioni di grado 3 o superiore. Il prolungamento del QT ha portato a una riduzione della dose in 38 pazienti (5.7%), a una sospensione del trattamento in 21 pazienti (3.1%) e all'interruzione del trattamento in 4 pazienti (0.6%). In base a una valutazione centrale dei dati ECG, nel 2.5% dei pazienti è stato osservato un intervallo QTcF >500 ms.
Tre (0.4%) pazienti trattati con VANFLYTA hanno manifestato arresto cardiaco, che ha avuto esito letale in due dei tre pazienti; in uno di questi pazienti è stata anche documentata fibrillazione ventricolare. Due degli eventi di arresto cardiaco si sono verificati in associazione a ipokaliemia grave e il terzo arresto cardiaco è stato la conseguenza diretta di un'emorragia causata da erosioni esofagee dovute a un'infezione micotica invasiva. Prima e durante il trattamento con VANFLYTA si devono effettuare elettrocardiogrammi e si devono monitorare e correggere opportunamente l'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia. Per gli aggiustamenti della dose nei pazienti con prolungamento dell'intervallo QT, cfr. «Posologia/impiego».
Aumento della mortalità a causa di infezioni
Durante il trattamento con quizartinib si sono verificate più comunemente infezioni letali nei pazienti anziani (di età superiore ai 65 anni) rispetto ai pazienti più giovani (<60 anni; 13% vs 5.7%), in particolare nella fase iniziale del trattamento nello studio QuANTUM-First. Le infezioni letali più comuni, in ordine di frequenza decrescente, sono state shock settico (7.2%), sepsi da Klebsiella (4.3%) e sepsi (1.4%) nei pazienti anziani e sepsi, shock settico, mucormicosi (1.3% in ciascun caso) e infezione polmonare (0.6%) nei pazienti più giovani.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare la comparsa di infezioni severe durante l'induzione.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di VANFLYTA. In caso di importante sovradosaggio, devono essere attuate le misure di supporto eventualmente necessarie, come ad es. sospensione del trattamento, valutazione dei parametri ematologici e monitoraggio dell'ECG, e devono essere controllati gli elettroliti sierici e i medicamenti usati in concomitanza che possono predisporre i pazienti a prolungamento dell'intervallo QT e/o torsione di punta. I pazienti devono essere gestiti con trattamento sintomatico e di supporto (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01EX11
Categoria farmacoterapeutica: antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi
Meccanismo d'azione
Quizartinib è un inibitore del recettore tirosin-chinasico FLT3. Quizartinib e il suo metabolita principale AC886 si legano in modo competitivo alla tasca di legame per l'adenosina trifosfato (ATP) di FLT3 con elevata affinità. Quizartinib e AC886 inibiscono l'attività della chinasi FLT3, impedendo l'autofosforilazione del recettore di conseguenza l'ulteriore segnalazione a valle del recettore FLT3 e bloccando la proliferazione cellulare dipendente da FLT3-ITD.
Farmacodinamica
Elettrofisiologia cardiaca
L'analisi esposizione-risposta dello studio QuANTUM-First ha previsto un prolungamento concentrazione-dipendente dell'intervallo QTcF di 24.1 ms [limite superiore dell'intervallo di confidenza (IC) al 90% a due code: 26.6 ms] alla Cmax di quizartinib allo stato stazionario (53 mg) durante la terapia di mantenimento.
Efficacia clinica
L'efficacia e la sicurezza di quizartinib rispetto al placebo sono state valutate in QuANTUM-First, uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo. Allo studio hanno preso parte 539 pazienti adulti di età compresa tra 18 e 75 anni (il 25% aveva un'età pari o superiore a 65 anni) con LMA FLT3-ITD-positiva di nuova diagnosi, come determinato prospetticamente mediante un saggio nell'ambito dello studio clinico. I pazienti sono stati randomizzati (in rapporto 1:1) a ricevere VANFLYTA 35.4 mg una volta al giorno (n = 268) o placebo (n = 271) per due settimane in ciascun ciclo in associazione a chemioterapia standard (induzione seguita da consolidamento per i pazienti responder), seguita da monoterapia di mantenimento con VANFLYTA (26.5 mg una volta al giorno per due settimane, quindi 53 mg una volta al giorno) o placebo per un massimo di 36 cicli (28 giorni/ciclo).
I pazienti hanno ricevuto un massimo di 2 cicli di chemioterapia di induzione: 35.4 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 8-21 di uno schema 7 + 3 (citarabina [100 o 200 mg/m2/giorno] nei giorni da 1 a 7 più daunorubicina [60 mg/m2/giorno] o idarubicina [12 mg/m2/giorno] nei giorni da 1 a 3) e nei giorni 8-21 o 6-19 durante una seconda induzione opzionale (7 + 3 o 5 + 2 [5 giorni di citarabina più 2 giorni di daunorubicina o idarubicina]), seguiti da terapia post-remissione che consisteva in un massimo di 4 cicli di chemioterapia di consolidamento e/o HSCT. Chemioterapia di consolidamento: 35.4 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 6-19 di somministrazione di citarabina a dosi elevate (da 1.5 a 3 g/m2 ogni 12 ore nei giorni 1, 3 e 5) per un massimo di 4 cicli. I pazienti sottoposti a HSCT hanno interrotto il trattamento in studio 7 giorni prima di iniziare un regime di condizionamento. Per le raccomandazioni posologiche relative a daunorubicina, idarubicina e citarabina consultare le rispettive Informazioni professionali.
I due gruppi di trattamento randomizzati erano ben equilibrati rispetto alle caratteristiche demografiche, alle caratteristiche della malattia e ai fattori di stratificazione al basale. Tra i 539 pazienti, l'età mediana era di 56 anni (intervallo 20-75 anni), il 26.1% dei pazienti nel braccio quizartinib e il 24% dei pazienti nel braccio placebo avevano un'età pari o superiore a 65 anni; al 54.5% erano donne e al 45.5% uomini; al 59.7% erano bianchi, al 29.3% asiatici, all'1.3% neri o afroamericani e al 9.7% appartenevano ad altri gruppi etnici. L'84% dei pazienti aveva un Performance status secondo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 al basale. La maggior parte dei pazienti (72.4%) presentava uno stato di rischio citogenetico intermedio al basale. La frequenza allelica della variante (variant allele frequency, VAF) FLT3-ITD era del 3-25% nel 35.6% dei pazienti, >25-50% nel 52.1% dei pazienti e superiore al 50% nel 12.1% dei pazienti.
Dei pazienti che hanno ricevuto una terapia di mantenimento, il 64% ha completato almeno 12 cicli, il 36% almeno 24 cicli e il 16% tutti i 36 cicli previsti della terapia di mantenimento. Il 29% dei pazienti (157/539) è stato sottoposto a HSCT alla prima remissione completa (CR). La percentuale totale di HSCT (incluse le seguenti situazioni: prima remissione completa, fallimento dell'induzione o salvataggio dopo recidiva) è stata del 54% (144/268) nel braccio VANFLYTA più chemioterapia standard rispetto al 47% (128/271) nel braccio placebo più chemioterapia standard. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a follow-up per la sopravvivenza.
Il parametro primario di efficacia era la sopravvivenza globale (overall survival, OS), definita come il tempo dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa.
Il tempo di follow-up mediano dello studio è stato di 39.2 mesi. L'analisi primaria è stata eseguita dopo un follow-up minimo di 24 mesi dalla randomizzazione dell'ultimo paziente. Lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS per il braccio quizartinib [Hazard Ratio (HR) 0.78; IC 95%: 0.62, 0.98; p bilaterale = 0.0324]. La OS mediana (IC 95%) è stata di 31.9 (21.0, non stimabile [NS]) mesi nel braccio quizartinib rispetto a 15.1 (13.2, 26.2) mesi nel braccio di controllo, risultante in un prolungamento della OS mediana di 16.8 mesi.
Le percentuali di sopravvivenza (IC 95%) dopo 12 e 24 mesi sono state del 67.4% e del 54.7% nel braccio quizartinib e del 57.7% e del 44.7% nel braccio di controllo.
Nell'analisi per sottogruppi della conta leucocitaria al momento della diagnosi di LMA, l'HR OS per i pazienti con conta leucocitaria ≥40x109/l (n = 272) è stato di 0.62 (IC 95%: 0.45, 0.86), con una sopravvivenza globale mediana (IC 95%) di 31.9 (18.5, NS) mesi nel braccio quizartinib rispetto a 12.9 (9.2, 15.7) mesi nel braccio di controllo; nei pazienti con conta leucocitaria <40x109/l (n = 267), l'HR OS è stato di 0.96 (IC 95%: 0.69, 1.34), con una sopravvivenza globale mediana (IC 95%) di 39.3 (16.5, NS) mesi nel braccio quizartinib rispetto a 28.3 (14.7, NS) mesi nel braccio di controllo.
In un'analisi esplorativa per sottogruppi dei 89/208 pazienti (43%) che dopo la chemioterapia di consolidamento hanno ricevuto una terapia di mantenimento con VANFLYTA o placebo, l'HR OS è stato di 0.40 (IC 95%: 0.19, 0.84). Nei 119/208 pazienti (57%) che dopo essere stati sottoposti a HSCT hanno ricevuto una terapia di mantenimento con VANFLYTA o placebo, l'HR OS è stato di 1.62 (IC 95%: 0.62, 4.22).
Il tasso di remissione completa (CR) [IC 95%] per quizartinib è stato del 54.9% (147/268) [48.7; 60.8] rispetto al 55.4% (150/271) [49.2; 61.4] per il placebo.
Bambini e adolescenti
Swissmedic ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con VANFLYTA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della leucemia mieloide acuta (cfr. «Posologia/impiego» per le informazioni sull'uso nei bambini e negli adolescenti).
Farmacocinetica
La farmacocinetica di quizartinib e del suo metabolita attivo AC886 è stata valutata in soggetti adulti sani (dose singola) e in pazienti con LMA di nuova diagnosi (stato stazionario).
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di quizartinib nella formulazione in compressa è stata del 71%. Dopo somministrazione orale a digiuno a soggetti sani, il tempo al picco di concentrazione (tmax mediano) di quizartinib e AC886 misurato post-dose è stato raggiunto rispettivamente a circa 4 ore (intervallo da 2 a 8 ore) e a 5-6 ore (intervallo da 4 a 120 ore).
L'assunzione di quizartinib con cibo ha ridotto, in soggetti sani, la Cmax di quizartinib di 1.09 volte, ha aumentato l'AUCinf di 1.08 volte e il tmax è risultato ritardato di due ore. Queste variazioni della biodisponibilità non sono considerate clinicamente rilevanti.
Sulla base di modelli di farmacocinetica di popolazione in pazienti con LMA di nuova diagnosi, alla dose di 35.4 mg/giorno allo stato stazionario durante la terapia di induzione, la media geometrica (% CV) della Cmax di quizartinib e AC886 è stata stimata rispettivamente a 140 ng/ml (71%) e 163 ng/ml (52%) e la media geometrica (% CV) dell'AUC0-24h è risultata rispettivamente di 2680 ng•h/ml (85%) e 3590 ng•h/ml (51%).
Durante la terapia di consolidamento, alla dose di 35.4 mg/giorno allo stato stazionario, la media geometrica (% CV) della Cmax di quizartinib e AC886 è stata stimata rispettivamente a 204 ng/ml (64%) e 172 ng/ml (47%) e la media geometrica (% CV) dell'AUC0-24h è risultata rispettivamente di 3930 ng•h/ml (78%) e 3800 ng•h/ml (46%).
Durante la terapia di mantenimento alla dose di 53 mg/giorno allo stato stazionario, la media geometrica (% CV) della Cmax di quizartinib e AC886 è stata stimata rispettivamente a 529 ng/ml (60%) e 262 ng/ml (48%) e la media geometrica (% CV) dell'AUC0-24h è risultata rispettivamente di 10'200 ng•h/ml (75%) e 5790 ng•h/ml (46%).
Distribuzione
In vitro il legame di quizartinib e AC886 alle proteine plasmatiche umane è pari o superiore al 99%.
Il rapporto sangue-plasma di quizartinib e AC886 è dipendente dalla concentrazione, il che indica una saturazione della distribuzione agli eritrociti. A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, il rapporto sangue-plasma è circa 1.3 per quizartinib e circa 2.8 per AC886. Il rapporto sangue-plasma di AC886 è dipendente anche dall'ematocrito e tende ad aumentare in presenza di livelli di ematocrito più elevati.
La media geometrica (% CV) del volume di distribuzione di quizartinib in soggetti sani è stata stimata a 275 l (17%).
Metabolismo
In vitro quizartinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e dal CYP3A5 attraverso vie metaboliche ossidative con formazione del metabolita attivo AC886, che viene poi ulteriormente metabolizzato dal CYP3A4 e dal CYP3A5. Il rapporto AUC0-24h per AC886-quizartinib allo stato stazionario durante la terapia di mantenimento è risultato pari a 0.57.
Eliminazione
Le emivite effettive (t1/2) medie (DS) di quizartinib e AC886 nei pazienti con LMA di nuova diagnosi sono rispettivamente di 81 ore (73) e 136 ore (113). I rapporti di accumulo (AUC0-24h) medio (DS) per quizartinib e AC886 sono risultati rispettivamente di 5.4 (4.4) e 8.7 (6.8).
Quizartinib e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente per via epatobiliare, con escrezione per lo più attraverso le feci (76.3% della dose radioattiva somministrata per via orale). Quizartinib immodificato rappresentava nelle feci circa il 4% della dose radioattiva somministrata per via orale. L'escrezione renale è una via marginale di eliminazione della dose radioattiva somministrata (<2%).
La media geometrica (% CV) della clearance corporea totale (CL) di quizartinib in soggetti sani è stata stimata a 2.23 l/ora (29%).
Linearità/non linearità
Quizartinib e AC886 hanno mostrato una cinetica lineare nell'intervallo di dose compreso tra 26.5 mg e 79.5 mg in soggetti sani e tra 17.7 mg e 53 mg in pazienti con LMA.
Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche
L'età (da 18 a 91 anni), l'origine etnica (bianchi 65%, asiatici 18%, neri o afroamericani 9%), il sesso, il peso corporeo (intervallo: da 37 a 153 kg) o un disturbo della funzionalità renale (ClCr da 30 a 89 ml/min, stimata secondo la formula di Cockcroft-Gault) non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità di quizartinib e AC886, come evidenziato da un'analisi farmacocinetica di popolazione.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbo della funzionalità epatica
In uno studio di fase I a dose singola (26.5 mg), la farmacocinetica di quizartinib e AC886 è stata valutata in partecipanti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve (classe Child-Pugh A) o moderato (classe Child-Pugh B) e confrontata con partecipanti con funzionalità epatica nella norma. La biodisponibilità (Cmax e AUCinf) di quizartinib e AC886 è risultata comparabile (differenza ≤30%) fra tutti i gruppi. Il legame di quizartinib e AC886 con le proteine non è influenzato dalla compromissione della funzionalità epatica. Pertanto, un disturbo della funzionalità epatica non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla biodisponibilità di quizartinib e AC886.
Negli studi clinici non sono stati inclusi pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (classe Child-Pugh C).
Disturbo della funzionalità renale
Un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti affetti da LMA con disturbo della funzionalità renale di grado da lieve a moderato (ClCr da 30 a 89 ml/min) ha evidenziato che la funzionalità renale non ha effetti sulla clearance di quizartinib e di AC886. Pertanto, un disturbo della funzionalità renale di grado da lieve a moderato non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla a biodisponibilità di quizartinib e AC886.
Negli studi clinici non sono stati inclusi pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo (ClCr <30 ml/min).
Dati preclinici
Farmacologia di sicurezza
In studi di farmacologia di sicurezza cardiovascolare condotti su scimmie cynomolgus, quizartinib ha determinato un prolungamento del QT a dosi pari a circa 2 volte l'RHD (recommended human dose) di 53 mg/giorno sulla base della Cmax. Il NOAEL è risultato di circa 0.4 volte l'RHD sulla base della Cmax. Quizartinib ha inibito principalmente IKs con un'inibizione massima del 67.5% a 2.9 µM. L'inibizione massima di IKs da parte di AC886 è stata del 26.9% a 2.9 µM. Quizartinib e AC886 hanno inibito a 3 μM le correnti hERG in misura statisticamente significativa, rispettivamente del 16.4% e 12.0%. Quizartinib e AC886 non hanno inibito INa, INa-L e ICa-L a nessuna delle concentrazioni testate.
Tossicità per somministrazione ripetuta
In studi di tossicità per somministrazione ripetuta è stata osservata tossicità a carico degli organi emopoietici e linfatici, incluse diminuzione delle cellule del sangue periferico e ipocellularità del midollo osseo; tossicità epatica, inclusi aminotransferasi aumentate, necrosi epatocellulare e depositi di cristalli birifrangenti (cani); e tossicità renale, inclusi basofilia tubulare e depositi di cristalli birifrangenti (ratti maschi). Queste alterazioni sono state osservate rispettivamente a circa 0.4 volte, 0.4 volte e 9 volte l'RHD sulla base dell'AUC. I NOAEL corrispondenti sono risultati rispettivamente circa 0.1 volte, 0.1 volte e 1.5 volte l'RHD sulla base dell'AUC.
Genotossicità
In studi di genotossicità, quizartinib è risultato mutageno in un test di retromutazione batterica, ma non in un test di mutazione in cellule di mammifero (timidina chinasi nel linfoma di topo) né in un test di mutazione su roditori transgenici in vivo. Quizartinib non è risultato clastogeno e non ha indotto poliploidia in un test di aberrazione cromosomica né è risultato clastogeno o aneugenico in un test del micronucleo su midollo osseo di ratti trattati con una dose singola. Un test del micronucleo su midollo osseo in vivo nel ratto non ha prodotto un risultato univoco dopo 28 giorni di somministrazioni ripetute. Dopo una dose singola più elevata, il risultato è stato negativo.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale cancerogeno di quizartinib.
Tossicità riproduttiva
Non sono stati effettuati studi di fertilità sugli animali con quizartinib. Tuttavia, risultati avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e femminile sono stati osservati in studi di tossicità a dosi ripetute su ratti e scimmie. Nelle femmine di ratto, sono state osservate cisti ovariche e modificazioni della mucosa vaginale a dosi pari a circa 10 volte la dose raccomandata per l'uomo (RHD) sulla base dell'AUC. I riscontri nelle femmine di scimmia comprendevano atrofia dell'utero, delle ovaie e della vagina, osservata a dosi pari a circa 0.3 volte l'RHD sulla base dell'AUC. I corrispondenti NOAEL (no observed adverse effect level) per tali alterazioni sono risultati rispettivamente 1.5 volte e 0.1 volte l'RHD sulla base dell'AUC. Nei ratti maschi sono stati osservati degenerazione dei tubuli seminiferi testicolari e mancato rilascio spermatico a dosi pari a circa 8 volte l'RHD sulla base dell'AUC. I riscontri nei maschi di scimmia comprendevano deplezione delle cellule germinali nei testicoli, osservata a dosi pari a circa 0.5 volte l'RHD sulla base dell'AUC. I NOAEL corrispondenti per tali alterazioni sono risultati rispettivamente 1.4 volte e 0.1 volte l'RHD sulla base dell'AUC. Dopo un periodo di recupero di quattro settimane, tutte queste alterazioni, tranne le modificazioni della mucosa vaginale nelle femmine di ratto, sono risultate reversibili.
In studi di tossicità embriofetale, a dosi tossiche per la madre sono stati osservati letalità embriofetale e aumento delle perdite post-impianto. Fetotossicità (riduzione del peso fetale, effetti sull'ossificazione scheletrica) e teratogenicità (anomalie fetali, inclusi edemi) sono state osservate a dosi pari a circa 3 volte l'RHD sulla base dell'AUC. Il NOAEL è risultato pari a 0.5 volte l'RHD sulla base dell'AUC. Quizartinib è considerato potenzialmente teratogeno.
Studi di tossicità in animali giovani
In uno studio tossicologico di 9 settimane su ratti giovani, ratti SD giovani hanno ricevuto quizartinib a dosi giornaliere di 0.3, 3 o 10 mg/kg a partire dal giorno 10 dopo la nascita fino al giorno 70, con una fase di recupero di 6 settimane fino al giorno 113 dopo la nascita. Sono stati osservati i seguenti risultati:
·mortalità precoce alla dose di 10 mg/kg/giorno, riconducibile a una grave tossicità a carico del midollo osseo; questa dose corrisponde per quizartinib a circa 9 volte e per il metabolita AC886 a circa 11 volte l'RHD sulla base dell'AUC.
·Alla dose di 3 mg/kg/giorno sono state osservate una conta ridotta di neutrofili, linfociti, eritrociti e reticolociti periferici e una riduzione del rapporto M:E (mieloide:eritroide) nel midollo osseo data un'esposizione AUC pressoché uguale per quizartinib e AC886, che negli adulti viene raggiunta con l'RHD.
·Alla dose di 3 mg/kg/giorno è stata osservata una riduzione del peso degli organi nelle vescicole seminali, nei reni, nella milza, nella tiroide/paratiroide e nel timo. Una riduzione del peso degli organi è stata osservata anche nel testicolo e nell'epididimo, associata a degenerazione/atrofia testicolare e a degenerazione secondaria dell'epididimo; queste alterazioni sono state riscontrate con un'esposizione AUC pressoché uguale per quizartinib e AC886, che viene raggiunta con l'RHD.
·Il NOAEL nei maschi e nelle femmine di ratto è stato di 0.3 mg/kg/giorno con un'esposizione AUC rispettivamente di circa 0.07 volte e 0.08 volte per quizartinib e AC886 rispetto all'esposizione AUC alla l'RHD.
·Dopo una fase di recupero di 6 settimane, tutte la alterazioni sono state reversibili o parzialmente reversibili.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non pertinente.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alle disposizioni di legge locali.
Numero dell'omologazione
69710 (Swissmedic)
Confezioni
VANFLYTA 17.7 mg compresse rivestite con film: confezioni da 14 × 1 o 28 × 1 compresse rivestite con film in blister perforati divisibili per dose unitaria in alluminio/alluminio. (A)
VANFLYTA 26.5 mg compresse rivestite con film: confezioni da 14 × 1, 28 × 1 o 56 × 1 compresse rivestite con film in blister perforati divisibili per dose unitaria in alluminio/alluminio. (A)
Titolare dell’omologazione
DAIICHI SANKYO (Schweiz) AG, Zurigo
Stato dell'informazione
Novembre 2024