AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Lazcluze^®

Janssen-Cilag AG

Composizione

Principi attivi

Lazertinib (come mesilato monoidrato).

Sostanze ausiliarie

Lazcluze, compresse rivestite con film

Nucleo della compressa:

cellulosa microcristallina (E 460i), mannitolo (E 421), croscarmellosa sodica (E 468), magnesio stearato (E 572), silice idrofoba colloidale.

Rivestimento della compressa da 80 mg, compresse rivestite con film:

macrogol e alcool polivinilico copolimero innestato (E 1209), talco (E 553b), titanio diossido (E 171), glicerolo monocaprilocaprato (E 471), ossido di ferro giallo (E 172), alcol polivinilico (E 1203).

Rivestimento della compressa da 240 mg, compresse rivestite con film:

macrogol e alcool polivinilico copolimero innestato (E 1209), talco (E 553b), titanio diossido (E 171), glicerolo monocaprilocaprato (E 471), alcol polivinilico (E 1203), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Ogni compressa rivestita con film contiene massimo 0,8 mg di sodio per compressa rivestita con film da 80 mg, rispettivamente 2,4 mg di sodio per compressa rivestita con film da 240 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film.

Lazcluze 80 mg, compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di lazertinib.

Compresse rivestite con film di forma ovale, di colore giallo. Con impresso su un lato «LZ» e sull'altro «80».

Lazcluze 240 mg, compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 240 mg di lazertinib.

Compresse rivestite con film di forma ovale, di colore viola-rossastro. Con impresso su un lato «LZ» e sull'altro «240».

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Lazcluze è indicato in combinazione con amivantamab per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21 del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Adulti (≥18 anni)

La posologia raccomandata di Lazcluze è di 240 mg per via orale una volta al giorno in combinazione con amivantamab, fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Lazcluze può essere assunto in qualsiasi momento prima di amivantamab, se somministrato lo stesso giorno. Per informazioni sulla posologia raccomandata di amivantamab, cfr. l'informazione professionale di amivantamab e la rubrica «Proprietà/effetti».

Somministrazione ritardata della dose

Se ha saltato una dose di Lazcluze, può assumerla entro 12 ore. Se sono trascorse più di 12 ore dalla dose prevista, non prenda la dose dimenticata e assuma la dose successiva secondo il normale schema posologico.

Medicamenti concomitanti

All'avvio del trattamento con Lazcluze in combinazione con amivantamab, durante i primi quattro mesi di trattamento deve essere somministrata una profilassi anticoagulante per prevenire eventi tromboembolici venosi (TEV) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se durante i primi quattro mesi di trattamento non si manifestano segni o sintomi di eventi di TEV, a discrezione del medico è possibile considerare la sospensione della profilassi anticoagulante.

Aggiustamenti della posologia

Gli aggiustamenti della posologia raccomandati a causa di effetti indesiderati sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1: Aggiustamenti della posologia raccomandati a causa di effetti indesiderati

Gli aggiustamenti della posologia a causa di effetti indesiderati specifici sono riportati nella Tabella 2.

Per informazioni sull'aggiustamento della posologia di amivantamab, cfr. l'informazione professionale di amivantamab.

Tabella 2: Aggiustamenti della posologia di Lazcluze in caso di effetti indesiderati

* Per informazioni sull'aggiustamento della posologia di amivantamab, cfr. l'Informazione professionale di amivantamab

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della posologia in pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato. Lazertinib non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (cfr. «Farmacocinetica», «Disturbi della funzionalità epatica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della posologia in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, o moderato o grave. Lazertinib non è stato studiato in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (cfr. «Farmacocinetica», «Disturbi della funzionalità renale»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

Dei 421 pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule trattati con Lazcluze in combinazione con amivantamab nello studio NSC3003, il 44,7% aveva 65 anni e più e l'11,6% 75 anni e più. Non è raccomandato alcun aggiustamento della posologia iniziale in base all'età. Nei pazienti anziani di età > 65 anni, Lazcluze in combinazione con amivantamab ha mostrato un aumento di tossicità (cfr. le rubriche «Avvertenze e precauzioni» ed «Effetti indesiderati: Pazienti anziani»).

Bambini e adolescenti (≤17 anni)

Lazcluze non è omologato per essere impiegato nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

Lazcluze è destinato all'uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere con o senza cibo. Le compresse rivestite con film non devono essere né masticate, né divise, né frantumate.

Se si verifica vomito in qualsiasi momento dopo l'assunzione di Lazcluze, la dose successiva deve essere assunta il giorno successivo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Eventi tromboembolici venosi (TEV)

Nei pazienti trattati con Lazcluze in combinazione con amivantamab possono verificarsi eventi di TEV (come trombosi venosa profonda [TVP] ed embolia polmonare [EP]), compresi eventi gravi e fatali (cfr. «Effetti indesiderati»).

Eventi di TEV si sono verificati nel 36% dei pazienti trattati con Lazcluze in combinazione con amivantamab, tra cui di grado 3 nel 10% dei pazienti, di grado 4 nello 0,5% e due casi fatali (0,5%). Nel 62% dei pazienti, il primo evento di TEV si è verificato entro i primi quattro mesi di trattamento; nel 38% dei pazienti, il primo evento di TEV si è verificato dopo il quarto mese. Durante lo studio, gli eventi di TEV si sono verificati nell'1,2% dei pazienti trattati con terapia anticoagulante. Si raccomanda di somministrare anticoagulanti a titolo profilattico nei primi quattro mesi di trattamento. L'uso di anticoagulanti deve essere conforme alle linee guida cliniche; l'uso di antagonisti della vitamina K non è raccomandato. Se si verifica una recidiva nonostante l'adeguata anticoagulazione, il trattamento con Lazcluze e amivantamab deve essere interrotto.

I pazienti devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di TEV e trattati in modo medico appropriato (cfr. «Posologia/impiego»).

Malattia polmonare interstiziale (ILD/polmonite)

Nei pazienti trattati con Lazcluze sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite, inclusi casi fatali (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per sintomi suggestivi di ILD/polmonite (ad.es. dispnea, tosse, piressia). In caso di comparsa di sintomi, il trattamento con Lazcluze deve essere sospeso fino a quando questi sintomi non sono stati chiariti. I casi sospetti di ILD devono essere chiariti e trattati di conseguenza, se necessario. Nei pazienti con ILD confermata, Lazcluze deve essere interrotto (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee e ungueali

Nei pazienti trattati con Lazcluze possono verificarsi reazioni cutanee e ungueali.

Nei pazienti in trattamento con Lazcluze sono stati osservati eruzione cutanea (inclusa dermatite acneiforme), prurito e cute secca (cfr. «Effetti indesiderati»).

È necessario prendere in considerazione un approccio profilattico per la prevenzione delle eruzioni cutanee. I pazienti devono essere istruiti a proteggersi dalla luce solare durante la terapia con Lazcluze e per i 2 mesi successivi. A questo scopo, si raccomandano indumenti protettivi e l'applicazione di una crema solare. Per le zone di cute secca, durante il trattamento con Lazcluze si raccomandano creme emollienti a base non alcolica. In caso di insorgenza di reazioni cutanee e ungueali, deve essere avviato un trattamento con corticosteroidi per uso topico e antibiotici per uso topico e/o orale. Per eventi di grado 3, integrare il trattamento con steroidi orali. Potrebbe essere necessario consultare un dermatologo. I pazienti che presentano un'eruzione cutanea grave, con un aspetto o una distribuzione atipica o che non migliora entro 2 settimane devono essere immediatamente indirizzati a un dermatologo. Il trattamento con Lazcluze e amivantamab deve essere sospeso, somministrato a dose ridotta o interrotto definitivamente in base alla gravità (cfr. «Posologia/impiego»).

Patologie dell'occhio

Nei pazienti trattati con Lazcluze e amivantamab si è verificata cheratite (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti che presentano sintomi oculari nuovi o in peggioramento devono essere indirizzati immediatamente a un oftalmologo. È consigliabile astenersi dall'uso di lenti a contatto fino a quando i sintomi non saranno stati chiariti.

Età

I pazienti anziani (≥65 anni) sono maggiormente a rischio di sviluppare effetti indesiderati gravi. Si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti. Nei pazienti di età ≥65 anni trattati con Lazcluze in combinazione con amivantamab è stato osservato un aumento degli effetti indesiderati sia gravi che di grado 5 (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Inoltre, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni, vi è stata una maggiore incidenza di effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento.

Sodio

Lazcluze contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film da 80 mg o 240 mg, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Effetto di altri medicamenti su lazertinib

Potenti induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di lazertinib con induttori potenti e moderati del CYP3A4 deve essere evitata in quanto l'efficacia potrebbe risultare ridotta. Si deve prendere in considerazione un medicamento concomitante alternativo che non abbia un potenziale di induzione del CYP3A4.

La somministrazione concomitante di 240 mg di lazertinib con rifampicina (potente induttore del CYP3A4) ha ridotto l'esposizione plasmatica di lazertinib di oltre l'80%. Il rapporto delle medie geometriche (IC 90%) di lazertinib per C_max e AUC_0-120h è stato rispettivamente di 0,28 (0,23; 0,34) e 0,17 (0,14; 0,19) con la co-somministrazione di rifampicina rispetto a lazertinib in monoterapia. In base a un'analisi di modelli farmacocinetici basata sulla fisiologia si prevede che la co-somministrazione di efavirenz (induttore moderato del CYP3A4) con Lazcluze riduca di almeno il 32% la C_max e di almeno il 44% l'AUC allo stato di equilibrio dinamico.

Non sono noti gli effetti dell'uso concomitante di deboli induttori del CYP3A4 sulla C_max o sull'AUC di lazertinib.

Forti inibitori del CYP3A

Non è necessario alcun aggiustamento della posologia quando Lazcluze è co-somministrato con inibitori del CYP3A4. La co-somministrazione di160 mg di lazertinib con itraconoazolo (potente inhibitore del CYP3A4) ha ridotto l'esposizione plasmatica di lazertinib a meno del 50%. Le medie geometriche (IC 90%) di lazertinib per C_max e AUC_0-120h sono state rispettivamente di 1,19 (1,08; 1,30) e 1,46 (1,39; 1,53) con la co-somministrazione di itraconazolo rispetto a lazertinib in monoterapia.

Medicamenti che riducono l'acidità gastrica

Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dell'esposizione plasmatica di lazertinib in caso di somministrazione concomitante con medicamenti che riducono l'acidità gastrica. Non è necessario alcun aggiustamento della posologia quando Lazcluze è co-somministrato con medicamenti volti a ridurre l'acidità gastrica.

Amivantamab

L'esposizione plasmatica a lazertinib è risultata simile quando lazertinib è stato somministrato in combinazione con amivantamab o in monoterapia.

Effetto di lazertinib su altri medicamenti

Substrati del CYP3A4

Lazertinib è un debole inibitore dell'enzima CYP3A4. Occorre prestare attenzione agli effetti indesiderati legati ai substrati del CYP3A4, poiché variazioni minime delle concentrazioni possono causare gravi effetti indesiderati, come raccomandato dall'informazione professionale del rispettivo substrato del CYP3A4. La co-somministrazione di midazolam (substrato del CYP3A4) con 160 mg di lazertinib ha aumentato l'esposizione plasmatica del midazolam di meno del 50%. Il rapporto delle medie geometriche (IC 90%) per C_max e AUC_0-last del midazolam è stato rispettivamente di 1,39 (1,23; 1,58) e 1,47 (1,34; 1,60) con co-somministrazione con lazertinib rispetto al midazolam in monoterapia.

Substrati della BCRP

Lazertinib è un inibitore del trasportatore BCRP. Occorre prestare attenzione agli effetti indesiderati legati ai substrati della BCRP, poiché variazioni minime delle concentrazioni possono causare gravi effetti indesiderati, come raccomandato dall'Informazione professionale del rispettivo substrato della BCRP. La co-somministrazione di rosuvastatina (substrato della BCRP) con 160 mg di lazertinib ha aumentato l'esposizione plasmatica della rosuvastatina di circa 2 volte. Il rapporto delle medie geometriche (IC 90%) per C_max e AUC_0-last della rosuvastatina è stato di 2,24 (1,82; 2,76) e 2,02 (1,70; 2,40) con la co-somministrazione di lazertinib rispetto alla rosuvastatina in monoterapia.

Substrati di OCT1

Lazertinib non è un inibitore del trasportatore OCT1. La co-somministrazione di metformina (substrato dell'OCT1) con 160 mg di lazertinib non ha aumentato l'esposizione plasmatica della metformina. Il rapporto delle medie geometriche (IC 90%) per C_max e AUC_0-last per la metformina è stato rispettivamente di 0,81 (0,72; 0,91) e 0,94 (0,83; 1,06) con la co-somministrazione di lazertinib rispetto alla metformina in monoterapia.

Substrati di UGT1A1

I risultati in vitro indicano che lazertinib può avere il potenziale di inibire l'UGT1A1. Tuttavia, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti.

Altre interazioni

I risultati in vitro indicano che lazertinib non è un induttore di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di usare un metodo contraccettivo efficace durante e fino a 3 settimane dopo il trattamento con Lazcluze. I pazienti di sesso maschile con partner donne in età fertile devono essere informati sulla necessità di usare un metodo contraccettivo efficace (p.es. il preservativo) e di non donare né conservare lo sperma durante il trattamento e fino a 3 settimane dopo l'ultima dose di Lazcluze.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di lazertinib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). In base al suo meccanismo d'azione e ai dati sugli animali, lazertinib può danneggiare il feto se somministrato a una donna in gravidanza. Lazertinib non deve essere usato in gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente non lo rendano necessario.

Allattamento

Non è noto se lazertinib o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno o abbiano effetti sulla produzione di latte. Poiché il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso, si consiglia alla madre di non allattare al seno durante il trattamento e per 3 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose di Lazcluze.

Fertilità

Non sono disponibili dati per determinare i potenziali effetti di Lazcluze sulla fertilità maschile o femminile. Studi sugli animali hanno dimostrato che lazertinib può compromettere la fertilità femminile e maschile (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Se i pazienti manifestano sintomi correlati al trattamento che compromettono la loro capacità di concentrazione e di reazione, essi non devono mettersi al volante di un veicolo o utilizzare macchine fino a quando gli effetti non si saranno attenuati.

Effetti indesiderati

I seguenti dati di sicurezza riflettono l'esposizione a lazertinib+amivantamab nello studio NSC3003 in 421 pazienti naïve al trattamento con NSCLC localmente avanzato o metastatico i cui tumori presentano delezione dell'esone 19 dell'EGFR o mutazione di sostituzione L858R dell'esone 21. La durata mediana del trattamento è stata di 18,5 mesi (intervallo: 0,2–31,4 mesi) per il braccio lazertinib+amivantamab e di 18 mesi (intervallo: 0,2–32,7) per il braccio osimertinib.

Gli effetti indesiderati gravi verificatisi in > 1% dei pazienti sono stati: tromboembolie venose (11%), malattia polmonare interstiziale (2,8%), eruzione cutanea (2,1%), alanina aminotransferasi aumentata (1,9%) e stanchezza (1,2%). Gli effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento con Lazcluze in ≥1% dei pazienti sono stati: ILD (2,8%), tromboembolia venosa (1,7%) ed eruzione cutanea (1,2%).

Gli effetti indesiderati sono riportati secondo la classificazione sistematica organica MedDRA e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Effetti indesiderati in pazienti trattati con lazertinib in combinazione con amivantamab

^a Disestesia, ipoestesia, neuropatia periferica, parestesia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, neuropatia sensitiva periferica, polineuropatia

^b Trombosi della vena ascellare, trombosi venosa profonda, embolia, embolia venosa, trombosi della vena giugulare, trombosi della vena porta, embolia polmonare, infarto del polmone, trombosi del seno sigmoideo, trombosi del seno sagittale superiore, trombosi, trombosi della vena cava, trombosi venosa, trombosi venosa di un arto

^c Malattia polmonare interstiziale, polmonite

^d Cheilite angolare, ulcera aftosa, ulcerazione della bocca, infiammazione della mucosa, stomatite

^e Acne, dermatite, dermatite acneiforme, eritema, follicolite, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea pustolosa, lesione cutanea

^f Unghia incarnita, patologia delle unghie, infezione delle unghie, tossicità ungueale, onicoclasia, onicolisi, onicomadesi, paronichia

^g Cute secca, eczema, eczema asteatosico, screpolature della pelle, xeroderma, xerosi

^h Astenia, stanchenzza

Eventi tromboembolici venosi (TEV)

Eventi di TEV, tra cui trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (PE), sono stati riportati nel 36% dei 421 pazienti trattati con Lazcluze in combinazione con amivantamab nello studio MARIPOSA. La maggior parte dei casi era di grado 1 o 2, con eventi di grado 3-4 verificatisi nell'11% dei pazienti trattati con Lazcluze in combinazione con amivantamab. Eventi di grado 5 si sono verificati nello 0,5% dei pazienti (2 pazienti). Per informazioni sulla profilassi anticoagulante e sul trattamento degli eventi di TEV, cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Malattia polmonare interstiziale (ILD/polmonite)

L'ILD si è verificata nel 3,1% dei pazienti trattati con Lazcluze in combinazione con amivantamab, con ILD di grado 3 nell'1,0%, di grado 4 nello 0,2% dei pazienti e un caso fatale (0,2%). Gli effetti indesiderati associati a ILD si sono verificati nel 2,9% dei pazienti e hanno portato all'interruzione del trattamento.

Reazioni cutanee e ungueali

L'eruzione cutanea (compresa la dermatite acneiforme) si è verificata nell'88,4% dei pazienti trattati con Lazcluze in monoterapia o in combinazione con amivantamab. La maggior parte dei casi era di grado 1 o 2, mentre l'eruzione cutanea di grado 3–4 si è verificata nel 26,4% dei pazienti. Nell'1,2% dei pazienti si è verificata eruzione cutanea che ha portato alla sospensione di Lazcluze. Le eruzioni cutanee si sono sviluppate solitamente entro le prime 4 settimane di trattamento, con un tempo mediano di insorgenza di 14 giorni.

Nei pazienti trattati con Lazcluze in combinazione con amivantamab si è verificata tossicità ungueale. La maggior parte degli eventi era di grado 1 o 2, con una tossicità ungueale di grado 3 che si è verificata nell'11,4% dei pazienti.

Patologie dell'occhio

Nei pazienti trattati con Lazcluze in combinazione con amivantamab si sono verificate patologie dell'occhio, tra cui cheratite (2,6%). La maggior parte degli eventi era di grado 1 o 2, con cheratiti di grado 3–4 osservate.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Dei 421 pazienti arruolati nello studio MARIPOSA e trattati con Lazcluze in combinazione con amivantamab, il 45% aveva un'età ≥65 anni e il 12% aveva un'età ≥75 anni. Sono disponibili dati clinici limitati su Lazcluze in pazienti di età superiore a 75 anni. Nei pazienti anziani (≥65 anni) sono stati segnalati più effetti indesiderati di grado 3 o superiore (81% vs 70%), più effetti indesiderati gravi (62% vs 38%) e più eventi di grado 5 (14% vs 3%) rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Sebbene l'incidenza delle interruzioni e delle riduzioni della dose sia stata simile, l'incidenza degli effetti indesiderati che hanno portato alla sospensione di uno dei trattamenti è stata maggiore nei pazienti di età ≥65 anni, rispetto ai pazienti di età < 65 anni (47% vs 25%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

La dose massima tollerata di Lazcluze non è stata determinata. Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 320 mg una volta al giorno.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico noto in caso di sovradosaggio di Lazcluze. In caso di sovradosaggio, interrompere il trattamento con Lazcluze e istituire le misure generali di supporto. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di effetti indesiderati.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EB09

Meccanismo d'azione

Lazertinib è un potente inibitore della tirosin-chinasi (TKI) dell'EGFR di terza generazione e inibisce selettivamente sia le mutazioni primarie attivanti dell'EGFR (delezioni dell'esone 19 e mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21) sia la mutazione di resistenza dell'EGFR T790M. Tuttavia, è meno efficace contro l'EGFR wild-type.

Farmacodinamica

L'analisi dell'effetto di esposizione e l'andamento temporale dell'effetto farmacodinamico di lazertinib non sono ancora completamente caratterizzati.

Effetti sull'intervallo QT/QTc e sull'elettrofisiologia cardiaca

Elettrofisiologia cardiaca

Il potenziale di prolungamento dell'intervallo QTc di lazertinib è stato valutato in un'analisi dell'effetto sull'esposizione eseguita sui dati di 243 pazienti affetti da NSCLC. I pazienti hanno ricevuto dosi da 20 mg a 320 mg di lazertinib una volta al giorno. L'analisi dell'effetto sull'esposizione ha evidenziato una relazione tra la concentrazione plasmatica di lazertinib e la variazione dell'intervallo QTc. Il limite superiore bilaterale dell'IC al 90% per la C_max allo stato di equilibrio dinamico alla dose raccomandata di 240 mg una volta al giorno e alla dose clinica più alta testata di 320 mg una volta al giorno è stato rispettivamente di 5,83 e 7,23 millisecondi.

Efficacia clinica

NSC3003 (MARIPOSA) è uno studio multicentrico, randomizzato, con controllo attivo, di fase 3 che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di Lazcluze in combinazione con amivantamab rispetto a osimertinib in monoterapia come trattamento di prima linea. Lo studio è stato condotto in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione EGFR, per i quali la terapia curativa non era appropriata. I campioni dei pazienti dovevano presentare una delle due frequenti mutazioni dell'EGFR (delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21) identificate in un laboratorio locale. I pazienti con metastasi intracraniche asintomatiche o precedentemente trattate e stabili hanno potuto partecipare allo studio.

I pazienti sono stati randomizzati (2:2:1) a ricevere Lazcluze in combinazione con amivantamab (n = 429), osimertinib in monoterapia (n = 429) o Lazcluze in monoterapia (trattamento non autorizzato per NSCLC) fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. La valutazione dell'efficacia del trattamento dell'NSCLC metastatico non trattato si è basata su un confronto tra:

·Lazcluze somministrato per via orale una volta al giorno ad una dose di 240 mg in combinazione con amivantamab, somministrato per via endovenosa ad una dose di 1'050 mg (per pazienti < 80 kg) o 1'400 mg (per pazienti ≥80 kg), una volta alla settimana per 4 settimane, quindi ogni 2 settimane, a partire dalla settimana 5.

·Osimertinib somministrato per via orale una volta al giorno ad una dose di 80 mg.

La randomizzazione è stata stratificata in base al tipo di mutazione dell'EGFR (delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21), all'origine (asiatica o non asiatica) e alla storia di metastasi cerebrali (sì o no). Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 8 settimane per 30 mesi e successivamente ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia.

Un totale di 858 pazienti è stato randomizzato tra i due bracci dello studio, 429 pazienti nel braccio Lazcluze+amivantamab e 429 pazienti nel braccio osimertinib. L'età media era di 63 anni (intervallo: 25–88), il 45% dei pazienti aveva ≥65 anni; il 61% erano donne; il 58% erano di origine asiatica e il 38% erano di origine caucasica. Lo stato di performance dell'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) era 0 (34%) o 1 (66%), il 69% non aveva mai fumato, il 41% aveva già metastasi cerebrali, il 3% aveva NSCLC allo stadio III allo screening e il 97% NSCLC allo stadio IV allo screening. Il 97% dei pazienti aveva un adenocarcinoma. Per quanto riguarda lo stato di mutazione dell'EGFR, sono state presenti nel 60% delezioni dell'esone 19 e nel 40% mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21.

Lazcluze in combinazione con amivantamab ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS, secondo la valutazione BICR, cut-off dei dati agosto 2023) rispetto a osimertinib in monoterapia (HR = 0,70 [IC 95%: 0,58; 0,85], p = 0,0002; PFS mediana 23,7 mesi vs 16,6 mesi).

L'analisi finale della OS (cut-off dei dati dicembre 2024, con un follow-up mediano di 37,8 mesi) ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS per i pazienti nel braccio Lazcluze+amivantamab rispetto ai pazienti nel braccio osimertinib (HR=0.75, 95 % KI: 0.61, 0.92, p=0,0048).

L'ORR confermato in base al BICR (cut-off dei dati agosto 2023) è stato dell'80% (IC 95%: 76%, 84%) nel braccio Lazcluze+amivantamab e del 76% (IC 95%: 71%, 80%) nel braccio osimertinib. La durata mediana della risposta (DOR, cut-off dei dati agosto 2023) con risposta confermata è stata di 25,8 mesi (IC 95%: 20,1, non valutabile) nel braccio Lazcluze+amivantamab rispetto a 16,8 mesi (IC 95%: 14,8; 18,5) nel braccio osimertinib.

Analisi dei sottogruppi

Poiché non è stato previsto alcun test statistico formale per le analisi dei sottogruppi, l'interpretazione clinica delle analisi dei sottogruppi è limitata.

Tabella 4: Sopravvivenza libera da progressione per sottogruppi predefiniti (cut-off dei dati agosto 2023, follow-up mediano 22,0 mesi)

Tabella 5: Sopravvivenza globale per sottogruppi predefiniti (cut-off dei dati dicembre 2024, follow-up mediano: 37,8 mesi)

I risultati delle ulteriori analisi di sottogruppo relative all'età, al sesso, alla razza, al peso, allo stato mutazionale, allo stato di performance dell'ECOG, allo stato di fumatore e allo stato delle metastasi cerebrali sono generalmente coerenti con l'analisi primaria e possono essere considerati di supporto.

Su un totale di 858 pazienti randomizzati, 367 (43%) avevano lesioni intracraniche al momento dell'inizio dello studio (BICR, criteri RECIST modificati). In un'analisi esplorativa dell'ORR intracranica (analizzata da un BICR), l'ORR intracranico in questa popolazione è stato del 76,7% vs il 76,5% per la combinazione di Lazcluze e amivantamab rispetto a osimertinib, con un tasso di risposta intracranica completo del 62,2% vs 57,8%.

Farmacocinetica

Dopo una somministrazione orale giornaliera singola e ripetuta, la concentrazione plasmatica massima (C_max) e l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica in funzione del tempo (AUC) di lazertinib sono aumentate in modo approssimativamente proporzionale alla dose nell'intervallo di dose da 20 a 320 mg. Lo stato di equilibrio dinamico è stato raggiunto dopo 15 giorni dalla somministrazione una volta al giorno e si è osservato un accumulo di circa 2 volte allo stato di equilibrio dinamico ad una dose di 240 mg una volta al giorno.

Assorbimento

Il tempo mediano al raggiungimento della C_max alla dose singola e allo stato di equilibrio dinamico è stato paragonabile, ed è stato compreso tra 2 e 4 ore. La biodisponibilità assoluta di lazertinib dopo somministrazione orale non è stata determinata. Dopo la somministrazione di 240 mg di lazertinib con un pasto ad alto contenuto di grassi (800–1'000 kcal, grassi ca. 50%), C_max e AUC di lazertinib sono risultati simili a quelli ottenuti in condizioni di digiuno. Le medie geometriche (IC 90%) di lazertinib per C_max e AUC_last sono state rispettivamente di 0,94 (0,83; 1,05) e 1,14 (1,06; 1,22) con la somministrazione concominante con un pasto ad alto contenuto di grassi rispetto alla somministrazione a digiuno.

Distribuzione

Lazertinib ha mostrato un'ampia distribuzione con un volume di distribuzione medio (coefficiente di variazione (CV) %) apparente di 4264 L (43,2%) alla dose di 240 mg. Il legame medio (CV%) di lazertinib con le proteine plasmatiche nell'essere umano è stato di circa il 99,2% (0,13%).

Metabolismo

Lazertinib è metabolizzato principalmente dalla coniugazione con glutatione, enzimatica attraverso la glutatione-S-trasferiasi (GST) o non-enzimatica, come pure dall'ossidazione mediata dal CYP3A4. I metaboliti più comuni sono i cataboliti del glutatione. Questi sono considerati clinicamente inattivi. L'esposizione plasmatica di lazertinib è influenzata dallo stato GSTM1. Nei pazienti con GSTM1 non a zero, l'esposizione a lazertinib (AUC_{0-24h, SS}) era del 44% in meno rispetto ai pazienti con GSTM1 a zero. Non è necessario alcun aggiustamento della posologia a causa dello stato GSTM1.

Eliminazione

La clearance apparente media (% VK) e l'emivita terminale di eliminazione del lazertinib alla dose di 240 mg erano rispettivamente di 44,52 L/h (29,5%) e 64,7 ore (32,8%).

Escrezione

Dopo una singola dose orale di lazertinib radiomarcato, circa l'86% della dose è stata recuperata nelle feci (< 5% invariata) e il 4% nelle urine (< 0,5% invariata).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Sulla base dei risultati di uno studio clinico di farmacologia, un disturbo della funzionalità epatica moderato (Child-Pugh Classe B) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di una singola dose di lazertinib. Le medie geometriche complessive (IC 90%) di lazertinib per C_max e AUC_last sono state rispettivamente di 0,80 (0,61; 1,04) e 0,95 (0,76; 1,18) nei soggetti con disturbo della funzionalità epatica moderato, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. In un'analisi farmacocinetica di popolazione non è stato rilevato alcun effetto significativo della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di lazertinib in pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (n = 142; bilirubina totale ≤ ULN e AST> ULN o ULN < bilirubina totale ≤1,5 x ULN) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale (n = 1'245). Non sono disponibili dati su pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (bilirubina totale > 3 × ULN e qualsiasi AST).

Disturbi della funzionalità renale

Nell'ambito di un'analisi farmacocinetica di popolazione, non è stato riscontrato alcun effetto significativo della funzionalità renale sulla farmacocinetica di lazertinib in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (n = 706), moderata (n = 124) o grave (n = 3) con un tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) compreso tra 15 e 89 mL/min rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (n = 556) con eGFR maggiore o uguale a 90 mL/min. Tuttavia, i dati su pazienti con disturbo della funzionalità renale grave (eGFR da 15 a 29 mL/min) sono limitati (n = 3). Non sono disponibili dati su pazienti con malattie renali allo stadio terminale (eGFR < 15 mL/min).

Pazienti anziani (≥65 anni)

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di lazertinib in base all'età.

Bambini e adolescenti (≤17 anni)

La farmacocinetica di Lazcluze nei pazienti pediatrici non è stata esaminata.

Altre popolazioni

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di lazertinib in base all'età (21–88 anni), al sesso (38% uomini, 62% donne), al peso corporeo (28,5–122 kg), all'origine (30% caucasici, 67% asiatici), all'appartenenza etnica, ai parametri di laboratorio al basale (clearance della creatinina, albumina, alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina, aspartato aminotransferasi), allo stato di performance dell'ECOG, al tipo di mutazione dell'EGFR, allo stadio del cancro alla prima diagnosi, terapie precedenti, metastasi cerebrali e stato di fumatore.

Dati preclinici

In uno studio di 13 settimane di tossicologia generale con somministrazione orale ripetuta a una dose di 50 mg/kg/die nei ratti, lazertinib ha indotto tossicità renale caratterizzata da necrosi papillare, aumento dell'azoto ureico e degenerazione/rigenerazione dei tubuli (esposizione approssimativamente da 4 (maschi) a 5,2 (femmine) volte l'esposizione umana alla dose raccomandata). Nello studio orale della durata di 13 settimane nei cani è stato osservato un carcinoma a cellule renali ad una dose di 8 mg/kg/die (circa il doppio dell'esposizione umana alla dose raccomandata). Un altro risultato comprendeva la degenerazione/rigenerazione dei tubuli.

Nello studio orale della durata di 4 settimane nei cani, gli esiti microscopici osservati sul cuore (degenerazione/necrosi del miocardio, degenerazione/necrosi vascolare, infiammazione vascolare, infiammazione a cellule miste, fibrosi, trombo ed emorragia) in due maschi ai quali erano stati somministrati 20 mg/kg/die, tra cui un maschio in eutanasia precoce, erano correlati agli esiti microscopici di un arrossamento del cuore dell'altro maschio interessato e di un aumento significativo della concentrazione cardiaca di troponina 1. Questi effetti sono stati osservati a un'esposizione di circa 2 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata.

Cancerogenicità e mutagenicità

Non sono state osservate evidenze di genotossicità nei test di mutagenicità batterica in vitro (test di Ames), nei test di aberrazione cromosomica in vitro e nei test del micronucleo in vivo nel ratto. Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di lazertinib.

Tossicità riproduttiva

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce in ratti maschi e femmine, lazertinib ha indotto letalità embrionale e un minor numero di feti vivi a 30 mg/kg/die a un'esposizione pari a 1,7 volte l'esposizione clinica. Negli studi sullo sviluppo embriofetale, è stata osservata una riduzione del peso corporeo fetale associata alla tossicità materna nel ratto alla dose di 60 mg/kg/die. L'esposizione materna è stata circa quattro volte superiore all'esposizione clinica. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embriofetale nei conigli alla dose di 45 mg/kg/die. Questa dose corrisponde all'esposizione materna approssimativamente in linea con l'esposizione clinica nell'essere umano alla dose di 240 mg.

Negli studi di tossicità generale per somministrazione ripetuta nei ratti della durata massima di 13 settimane sono state osservate degenerazione tubulare nei testicoli, degenerazione/necrosi e riduzione della conta spermatica nell'epididimo, riduzione dei corpi lutei nelle ovaie e atrofia di utero e vagina a esposizioni pari a circa 6 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata nei maschi e a circa 2,5 volte nelle femmine. I risultati negli organi riproduttivi femminili erano reversibili, mentre quelli negli organi riproduttivi maschili non erano completamente reversibili. Nello studio della durata di 4 settimane sui cani è stata osservata degenerazione tubulare dei testicoli a dosi ≥5 mg/kg/die. I risultati sono stati osservati a un'esposizione di 0,9 volte l'esposizione umana.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le disposizioni nazionali vigenti.

Numero dell'omologazione

69751 (Swissmedic).

Confezioni

Lazcluze 80 mg, compresse rivestite con film

Confezioni da 56 compresse rivestite con film [A]

Lazcluze 240 mg, compresse rivestite con film

Confezioni da 28 compresse rivestite con film [A]

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag AG, Zug

Stato dell'informazione

Febbraio 2025