AIPS - Ricerca individuale

Lutathera 370 MBq/ml soluzione per infusione / Lutathera CA 370 MBq/ml soluzione per infusione

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Lutathera: lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide 370 MBq/ml soluzione per infusione alla data e all'ora della calibrazione. Il lutezio-177 senza aggiunta di vettore è prodotto mediate itterbio-176.

Lutathera CA: lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide 370 MBq/ml soluzione per infusione alla data e all'ora della calibrazione. Il lutezio-177 senza aggiunta di vettore è prodotto mediate lutezio-176. Il preparato contiene l'impurezza lutezio-177m.

Sostanze ausiliarie

Acido acetico, sodio acetato 0.66 mg/ml, acido gentisico, acido ascorbico, acido pentetico, sodio cloruro 6.85 mg/ml, sodio idrossido 0.64 mg/ml, acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni ml di soluzione contiene fino a 0.14 mmol (3.24 mg) di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Lutathera/Lutathera CA è somministrato esclusivamente per via endovenosa.

Lutathera/Lutathera CA si presenta sotto forma di soluzione per infusione sterile, limpida, da incolore a giallo chiaro, con un pH di 4.5–6.0.

Specifiche alla fine del periodo di stabilità:

Purezza radiochimica: lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide ≥95%

Purezza radionuclidica: lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide > 99.9%

Lutathera CA: purezza radionuclidica: lutezio-177m (^177mLu) < 0.1%

1 ml di soluzione contiene 370 MBq di lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide alla data e ora di calibrazione.

La quantità totale di radioattività per ciascun flaconcino è di 7 400 MBq alla data e ora di infusione (± 10%).

Data l'attività volumetrica fissa di 370 MBq/ml alla data e ora di calibrazione, per fornire la quantità di radioattività necessaria alla data e ora di infusione viene effettuata una regolazione dell'attività totale alla data e ora di calibrazione riempiendo il flaconcino con un volume della soluzione adattato tra 20.5 ml e 25.0 ml per flaconcino.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Lutathera/Lutathera CA è indicato in pazienti adulti per il trattamento di tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (NET-GEP) ben differenziati (G1 e G2), progressivi, non asportabili o metastatici, positivi ai recettori per la somatostatina.

Posologia/Impiego

Medicamento riservato all'uso ospedaliero che può essere somministrato esclusivamente da medici specialisti in possesso di una qualifica federale post-laurea in medicina nucleare.

Data la quantità di radioattività somministrata, dopo il trattamento il paziente deve essere posto in una camera isolata. Devono essere osservate le misure precauzionali relative alla radioprotezione, cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Altre indicazioni: Indicazioni per la manipolazione/Radioprotezione».

Prima di iniziare il trattamento con Lutathera/Lutathera CA, l'imaging dei recettori della somatostatina (scintigrafia o tomografia a emissione di positroni [PET]) deve confermare la sovraespressione di questi recettori sul tessuto tumorale con una captazione da parte del tumore almeno pari alla normale captazione epatica.

Posologia abituale

Adulti

Di norma, il protocollo terapeutico raccomandato negli adulti è costituito da 4 somministrazioni endovenose da 7 400 MBq ciascuna. Occorre osservare un intervallo di 8 settimane (± 1 settimana) tra ogni infusione successiva (cfr. anche «Adeguamento della dose»).

Soluzione di amminoacidi

Per la protezione della funzione renale, somministrare una soluzione di amminoacidi con L-lisina e L-arginina per via endovenosa per 4 ore (cfr. la Tabella 1 e la Tabella 2). L'infusione della soluzione di amminoacidi deve essere avviata 30 minuti prima della somministrazione di Lutathera/Lutathera CA.

L'infusione della soluzione di amminoacidi e di Lutathera/Lutathera CA attraverso un accesso venoso separato in un braccio del paziente è il metodo preferito. Tuttavia, se non è possibile utilizzare due linee endovenose a causa di un accesso venoso inadeguato o di preferenze della struttura ospedaliera, la soluzione di amminoacidi e Lutathera/Lutathera CA possono essere infusi attraverso la stessa linea tramite un rubinetto a tre vie, monitorando la velocità del flusso e mantenendo aperta la linea venosa. È importante che la dose di soluzione amminoacidica non venga ridotta, anche se viene somministrata una dose ridotta di Lutathera/Lutathera CA.

Data la grande quantità di soluzione di amminoacidi e dei considerevoli volumi di cui hanno bisogno le soluzioni commerciali per soddisfare le specifiche di cui sopra, la soluzione estemporanea è da considerarsi l'opzione di prima scelta in ragione del minor volume di infusione e della più bassa osmolalità. La soluzione di amminoacidi può essere preparata su richiesta, rispettando le buone prassi per la preparazione di medicamenti sterili dell'ospedale e in base alla composizione indicata nella Tabella 1.

Tabella 1: Composizione della soluzione di amminoacidi preparata come medicamento soggetto a prescrizione medica

Il pH della soluzione di amminoacidi preparata come medicamento soggetto a prescrizione secondo la composizione descritta nella Tabella 1 deve essere regolato a un valore pari a 7.4 ± 0.2 utilizzando sodio idrossido (NaOH).

In alternativa, è possibile utilizzare alcune soluzioni commerciali di amminoacidi se compatibili con le specifiche indicate in Tabella 2.

Tabella 2: Specifiche per le soluzioni commerciali di amminoacidi

Monitoraggio del trattamento

Al fine di rivalutare le condizioni del paziente e adattare il protocollo terapeutico se necessario (dosaggio, intervallo di infusione, numero di infusioni), è necessario eseguire analisi di laboratorio prima di ogni somministrazione e durante il trattamento.

Le analisi di laboratorio minime da eseguire prima di ogni infusione sono le seguenti:

·Test ematologici (emoglobina [Hb], conta leucocitaria con emocromo differenziale, conta piastrinica)

·Funzionalità renale (creatinina sierica e clearance della creatinina secondo la formula di Cockcroft-Gault)

·Funzionalità epatica (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], albumina sierica, rapporto internazionale normalizzato (INR) e bilirubina)

Dette analisi devono essere eseguite almeno una volta nelle 2–4 settimane precedenti la somministrazione e una volta immediatamente prima della somministrazione. Si raccomanda inoltre di eseguire questi test ogni 4 settimane per almeno 3 mesi dall'ultima infusione di Lutathera/Lutathera CA, e successivamente ogni 6 mesi per rilevare possibili effetti indesiderati ritardati (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). In base ai risultati delle analisi di laboratorio potrebbe essere necessario modificare la posologia.

Adeguamento della dose

La gestione degli effetti indesiderati da medicamento gravi o intollerabili può richiedere un'interruzione temporanea della dose (un prolungamento dell'intervallo di somministrazione da 8 a 16 settimane), una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con Lutathera/Lutathera CA (cfr. Tabella 3 e Figura 1).

Tabella 3: Adeguamenti raccomandati alla posologia in considerazione degli effetti indesiderati (EI)

Figura 1: Schema delle indicazioni per l'adeguamento della dose

DMT: dose massima tollerata

Altri motivi per prendere in considerazione l'interruzione temporanea di Lutathera/Lutathera CA includono lo sviluppo di una malattia intercorrente (ad es. infezione delle vie urinarie) che, secondo il medico, può aumentare i rischi associati alla somministrazione di Lutathera/Lutathera CA e che deve essere risolta o stabilizzata prima della ripresa della terapia nonché un intervento chirurgico maggiore, nel qual caso il trattamento con Lutathera/Lutathera CA deve essere interrotto per 12 settimane a partire dalla data dell'intervento.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

I risultati degli studi clinici non hanno individuato differenze di risposta tra pazienti anziani e pazienti più giovani. Tuttavia, dal momento che è stato descritto un aumento del rischio di ematotossicità nei pazienti anziani (≥70 anni), è consigliabile un serrato follow-up che consenta di adattare rapidamente la dose in questa popolazione.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'attività da somministrare deve essere valutata attentamente nei pazienti con disturbo della funzionalità renale, poiché si potrebbe verificare un aumento dell'esposizione alle radiazioni. Non sono stati studiati il profilo farmacocinetico e la sicurezza del lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide nei pazienti con preesistente insufficienza renale grave o in fase terminale. Il trattamento con Lutathera/Lutathera CA è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave con clearance della creatinina < 30 ml/min (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Non si raccomanda la terapia con Lutathera/Lutathera CA nei pazienti con valore iniziale di clearance della creatinina < 40 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault). Non è raccomandato alcun adeguamento della dose per i pazienti con compromissione renale con preesistente clearance della creatinina ≥40 ml/min. Tuttavia, poiché è noto che questo medicamento è escreto principalmente dai reni, la funzionalità renale deve essere monitorata più frequentemente durante il trattamento, in quanto questi pazienti possono presentare un rischio di tossicità più elevato.

Per ulteriori informazioni sulla gestione dei pazienti con tossicità renale, cfr. le rubriche «Posologia/impiego» (Tabella 3) e «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'attività da somministrare deve essere valutata attentamente nei pazienti che presentano insufficienza epatica, poiché si potrebbe verificare un aumento dell'esposizione alle radiazioni. Non sono stati studiati il profilo farmacocinetico e la sicurezza del lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide nei pazienti con preesistenti disfunzioni gravi della funzione epatica (bilirubina totale superiore a 3 volte il limite superiore della norma, indipendentemente dai valori dell'AST). Pertanto, il trattamento con Lutathera/Lutathera CA non è raccomandato in questi pazienti. I pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, nei quali la bilirubina totale è superiore a 3 volte il limite superiore della norma o l'albuminemia è < 30 g/l e l'INR > 1.5, devono essere trattati con Lutathera/Lutathera CA solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Per indicazioni sui pazienti con tossicità epatica, cfr. la Tabella 3 della rubrica «Posologia/impiego» e la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Popolazione pediatrica

Non esiste un uso giustificato di Lutathera/Lutathera CA in bambini e adolescenti per l'indicazione del trattamento dei NET-GEP (ad eccezione di neuroblastoma, neuroganglioblastoma e feocromocitoma). Lutathera/Lutathera CA non è omologato per essere impiegato nella popolazione pediatrica.

Premedicazione

Antiemetici

La premedicazione con antiemetici deve essere effettuata con sufficiente anticipo rispetto all'inizio dell'infusione della soluzione di amminoacidi. Per le istruzioni sulla somministrazione si rimanda all'Informazione professionale completa degli antiemetici.

Se durante l'infusione della soluzione di amminoacidi si verificano nausea o vomito gravi nonostante la precedente somministrazione di un antiemetico, si potrà somministrare un antiemetico di una classe farmacologica diversa.

Terapie concomitanti con analoghi della somatostatina

Prima di iniziare il trattamento con Lutathera/Lutathera CA: interrompere la somministrazione di analoghi della somatostatina a rilascio prolungato (come l'octreotide a lunga durata d'azione [LAR]) almeno 4–6 settimane prima di iniziare il trattamento con Lutathera/Lutathera CA. Se necessario, somministrare octreotide a breve durata d'azione fino a 24 ore prima della somministrazione di Lutathera/Lutathera CA (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Durante il trattamento con Lutathera/Lutathera CA: nelle 4–6 settimane precedenti ogni infusione di Lutathera/Lutathera CA, octreotide LAR non deve essere somministrato. Al fine di controllare i sintomi della malattia durante il trattamento con Lutathera/Lutathera CA, l'octreotide a breve durata d'azione può essere somministrato al paziente, ma deve essere interrotto almeno 24 ore prima di ogni infusione di Lutathera/Lutathera CA.

Dopo il trattamento con Lutathera/Lutathera CA: continuare la somministrazione di octreotide LAR 30 mg per via intramuscolare ogni 4 settimane dopo la fine del trattamento con Lutathera/Lutathera CA, secondo le indicazioni cliniche.

Modo di somministrazione

Lutathera/Lutathera CA è per uso endovenoso. È un prodotto radiofarmaceutico pronto all'uso, solo per uso singolo.

Indicazioni per la somministrazione

Per la somministrazione della dose raccomandata, è possibile utilizzare il metodo di infusione per gravità, il metodo della pompa peristaltica o il metodo della pompa a siringa. Il medico curante può adottare altri metodi ritenuti opportuni e sicuri, in particolare se è necessaria una riduzione della dose.

Quando si usa il metodo a gravità o il metodo della pompa peristaltica, Lutathera/Lutathera CA deve essere infuso direttamente dal contenitore originale. Il metodo della pompa peristaltica o della pompa a siringa deve essere usato quando si somministra una dose ridotta di Lutathera/Lutathera CA a seguito di una modifica della dose dovuta a una reazione avversa (cfr. la Tabella 3). L'uso del metodo a gravità per somministrare una dose ridotta di Lutathera/Lutathera CA può comportare la somministrazione di una quantità non corretta di Lutathera/Lutathera CA, qualora la dose non venga regolata prima della somministrazione. Durante la somministrazione devono essere intraprese le abituali misure precauzionali di radioprotezione, indipendentemente dal metodo di infusione adottato (cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione/Radioprotezione»).

Lutathera/Lutathera CA non deve essere infuso in bolo.

Poco dopo l'inizio dell'infusione, la radioattività erogata dal paziente deve essere monitorata con un sistema di misurazione della radioattività calibrato per garantire l'erogazione della dose. Durante l'infusione, la radioattività erogata dal paziente deve aumentare costantemente, mentre la radioattività erogata dal flaconcino di Lutathera/Lutathera CA deve diminuire.

Si raccomanda di monitorare attentamente i segni vitali del paziente durante l'infusione.

La Tabella 4 riassume le procedure durante l'infusione con Lutathera/Lutathera CA.

Tabella 4: Procedure di somministrazione della soluzione antiemetica, di quella contenente amminoacidi e di Lutathera/Lutathera CA

Per indicazioni sulla manipolazione del medicamento prima della somministrazione, cfr. la rubrica «Altre indicazioni».

Per la preparazione del paziente, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Per le raccomandazioni in caso di stravaso, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»

Procedure di somministrazione endovenosa

Istruzioni per l'infusione per gravità (con clamp stringitubo o pompa di infusione)

1.Inserire un ago da 20 gauge lungo 2.5 cm (ago corto) nel flaconcino di Lutathera/Lutathera CA e collegarlo tramite un catetere a 500 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0.9% (utilizzata per trasportare la soluzione di Lutathera/Lutathera CA durante l'infusione). Assicurarsi che l'ago corto non tocchi la soluzione di Lutathera/Lutathera CA nel flaconcino. L'ago corto non deve essere collegato direttamente al paziente. La soluzione di cloruro di sodio non deve fluire nel flaconcino di Lutathera/Lutathera CA prima dell'inizio dell'infusione di Lutathera/Lutathera CA. La soluzione di Lutathera/Lutathera CA non deve essere iniettata direttamente nella soluzione di cloruro di sodio.

2.Inserire nel flaconcino di Lutathera/Lutathera CA un ago da 18 gauge lungo 9 cm (ago lungo), assicurandosi che l'ago lungo tocchi e sia fissato al fondo del flaconcino di Lutathera/Lutathera CA per tutta la durata dell'infusione. Collegare l'ago lungo al paziente tramite un catetere endovenoso collegato a una soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0.9% e utilizzato per l'infusione di Lutathera/Lutathera CA nel paziente.

3.Usare una clamp a rullo o una pompa per infusione per regolare il flusso di soluzione di cloruro di sodio attraverso l'ago corto nel flaconcino di Lutathera/Lutathera CA. La soluzione di cloruro di sodio che entra nel flaconcino attraverso l'ago corto trasporta la soluzione di Lutathera/Lutathera CA dal flaconcino al paziente attraverso il catetere endovenoso collegato all'ago lungo per una durata totale di 30 ± 10 minuti a una velocità di infusione fino a 400 ml/ora. L'infusione deve iniziare a una velocità inferiore di < 100 ml/ora per i primi 5–10 minuti, per poi essere aumentata in base allo stato venoso del paziente. La pressione nel flaconcino deve essere mantenuta costante per tutta la durata dell'infusione.

4.Durante l'infusione, assicurarsi che il livello della soluzione nel flaconcino di Lutathera/Lutathera CA rimanga costante. A tal fine, eseguire ripetutamente un controllo visivo diretto se si usa una un contenitore trasparente e schermato, oppure maneggiare il flaconcino con una pinza se si usa un contenitore di piombo.

5.Il flusso di Lutathera/Lutathera CA dal flaconcino al paziente deve essere monitorato per tutta la durata dell'infusione

6.L'infusione deve essere interrotta (scollegare il flaconcino dalla linea di tubo con l'ago lungo e dalla linea della soluzione fisiologica) non appena il livello di radioattività rimane stabile per almeno cinque minuti.

7.Dopo l'infusione, somministrare al paziente 25 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0.9% per via endovenosa attraverso il catetere venoso.

Istruzioni per l'infusione supportata da dispositivo con pompa peristaltica

1.Inserire nel flaconcino di Lutathera/Lutathera CA un ago filtrato da 20 gauge lungo 2.5 cm (ago corto per lo spurgo). Assicurarsi che l'ago corto non tocchi la soluzione di Lutathera/Lutathera CA nel flaconcino. L'ago corto non deve essere collegato direttamente al paziente o alla pompa peristaltica.

2.Inserire un ago da 18 gauge lungo 9 cm (ago lungo) nel flaconcino di Lutathera/Lutathera CA e assicurarsi che l'ago lungo tocchi e sia fissato al fondo del flaconcino di Lutathera/Lutathera CA per tutta la durata dell'infusione. Collegare l'ago lungo a un rubinetto a tre vie e a una soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0.9% tramite un tubo adatto.

3.Collegare l'uscita del rubinetto a tre vie ai tubi flessibili collegati al lato di ingresso della pompa peristaltica. Attenersi alle istruzioni del produttore della pompa.

4.Pre-riempire il tubo aprendo il rubinetto a tre vie e pompando la soluzione di Lutathera/Lutathera CA attraverso il tubo flessibile fino a raggiungere l'uscita del rubinetto.

5.Pre-riempire il catetere endovenoso collegato al paziente aprendo il rubinetto a tre vie per far fluire la soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0.9%. Pompare la soluzione di cloruro di sodio sterile allo 0.9% fino a farla uscire dall'estremità del tubicino del catetere.

6.Collegare il catetere endovenoso pre-riempito al paziente e regolare il rubinetto a tre vie in modo che la soluzione di Lutathera/Lutathera CA sia in linea con la pompa peristaltica.

7.Somministrare un volume sufficiente di soluzione di Lutathera/Lutathera CA in infusione per un periodo di 30 ± 10 minuti per fornire la radioattività desiderata.

8.Una volta somministrata la radioattività di Lutathera/Lutathera CA desiderata, fermare la pompa peristaltica e quindi cambiare la posizione del rubinetto a tre vie in modo che la pompa peristaltica sia in comunicazione con la soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0.9%. Riavviare la pompa peristaltica e somministrare al paziente un lavaggio endovenoso con 25 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0.9% attraverso il catetere venoso.

Istruzioni per l'infusione assistita da dispositivo con pompa a siringa

1.Prelevare il giusto volume di soluzione di Lutathera/Lutathera CA per somministrare la radioattività desiderata, servendosi di una siringa monouso dotata di protezione e di un ago monouso sterile da 18 gauge lungo 9 cm (ago lungo). Per facilitare il prelievo della soluzione, è possibile utilizzare un ago filtrato da 20 gauge lungo 2.5 cm (ago corto per lo spurgo) per ridurre la resistenza del flaconcino pressurizzato. Assicurarsi che l'ago corto non tocchi la soluzione di Lutathera/Lutathera CA nel flaconcino.

2.Inserire la siringa nella pompa schermata e posizionare un rubinetto a tre vie tra la siringa e un catetere endovenoso riempito con soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0.9% utilizzata per somministrare Lutathera/Lutathera CA al paziente.

3.Somministrare il giusto volume di soluzione di Lutathera/Lutathera CA in infusione per un periodo di 30 ± 10 minuti per fornire la radioattività desiderata.

4.Una volta somministrata la radioattività di Lutathera/Lutathera CA desiderata, fermare la pompa della siringa e quindi cambiare la posizione del rubinetto a tre vie per lavare la siringa con 25 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0.9%. Riavviare la pompa a siringa.

5.Al termine del lavaggio della siringa, eseguire un lavaggio endovenoso con 25 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0.9% attraverso il catetere endovenoso del paziente.

Figura 2: Sintesi dei metodi di somministrazione

Esposizione alle radiazioni

Le analisi dosimetriche condotte negli studi clinici su Lutathera/Lutathera CA hanno portato alle seguenti conclusioni:

·L'organo critico è il midollo osseo. Tuttavia, con la dose raccomandata cumulativa di 29 600 MBq (4 somministrazioni di 7 400 MBq ciascuna), non è stata osservata alcuna correlazione tra la tossicità ematologica e la radioattività totale somministrata o la dose assorbita dal midollo osseo sia nello studio Erasmus di fase I/II che nello studio NETTER-1 di fase III.

·Il rene non è un organo critico se viene condotta una co-infusione di un'appropriata soluzione di amminoacidi.

Complessivamente, i risultati delle analisi dosimetriche dello studio NETTER-1 di fase III e dello studio Erasmus di fase I/II sono coerenti tra loro e indicano che il regime di dosaggio di Lutathera/Lutathera CA (4 somministrazioni di 7 400 MBq ciascuna) è sicuro.

Tabella 5: Dose assorbita stimata di lutezio (177Lu) oxodotreotide nello studio NETTER-1 di fase III (output Olinda)

*n = 18 (due pazienti sono stati esclusi perché la dose assorbita dal fegato era falsata dalla captazione dovuta a metastasi epatiche)

**n = 11 (solo pazienti maschi)

***n = 9 (solo pazienti femmine)

La dose di radiazione a specifici organi, che possono essere diversi da quelli target della terapia, può essere influenzata in modo significativo da cambiamenti fisiopatologici indotti dal processo di malattia. Ciò deve essere preso in considerazione durante l'uso delle presenti informazioni.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie descritte secondo la rubrica «Composizione».

·Gravidanza accertata o sospetta, o qualora non si sia esclusa l'ipotesi di una gravidanza in corso (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

·Insufficienza renale grave con clearance della creatinina < 30 ml/min.

Avvertenze e misure precauzionali

Rischi correlati all'esposizione alle radiazioni

Lutathera/Lutathera CA contribuisce all'esposizione complessiva accumulata del paziente alle radiazioni ionizzanti nel lungo termine. L'esposizione accumulata alle radiazioni nel lungo termine può essere associata a un rischio aumentato di cancro.

Mielosoppressione

Lo studio NETTER-1 ha riscontrato che nei pazienti che ricevevano Lutathera/Lutathera CA con octreotide LAR si verificavano con maggiore frequenza casi di mielosoppressione rispetto ai pazienti che ricevevano octreotide LAR in dosi più massicce (tutti i gradi/grado 3 o 4): anemia (81%/0) versus (54%/1%); trombocitopenia (53%/1%) versus (17%/0); e neutropenia (26%/3%) versus (11%/0). Nello studio NETTER-1, il tempo mediano per raggiungere il nadir delle piastrine è risultato di 5.1 mesi dalla prima dose. Dei 59 pazienti che avevano sviluppato trombocitopenia, si è osservato un recupero delle piastrine con ripristino dei valori iniziali o normali nel 68% dei casi. Il tempo mediano di recupero delle piastrine è stato di 2 mesi. Quindici dei diciannove pazienti per i quali non è stato documentato un recupero delle piastrine presentavano un valore piastrinico post nadir. Di questi 15 pazienti, 5 presentavano un miglioramento pari al Grado 1, 9 al Grado 2, e 1 al Grado 3.

I pazienti con funzione del midollo osseo compromessa o sottoposti in precedenza a chemioterapia o radioterapia a fasci esterni, potevano presentare un rischio più elevato di tossicità ematologica durante il trattamento con Lutathera/Lutathera CA. Non si raccomanda il trattamento nei pazienti la cui funzione ematologica sia gravemente compromessa già prima e durante il trattamento con Lutathera/Lutathera CA (ad esempio Hb < 4.9 mmol/l o 8 g/dl, piastrine < 75 G/l, o leucociti < 2 G/l) a meno che non siano dovuti esclusivamente a linfopenia.

Monitorare la conta ematica al basale e prima di ogni dose di Lutathera/Lutathera CA. Interrompere temporaneamente il trattamento, adeguare la dose o interrompere definitivamente il trattamento a seconda della gravità degli effetti indesiderati (cfr. la rubrica «Posologia/impiego: Adeguamento del trattamento»).

Sindrome mielodisplastica secondaria e leucemia acuta

Al termine del trattamento con Lutathera/Lutathera CA sono state osservate una sindrome mielodisplastica (MDS) a esordio tardivo e una leucemia acuta (AL) (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Nello studio NETTER-1, successivamente a un periodo mediano di follow-up di 76 mesi nello studio principale, sono stati segnalati casi di sindrome mielodisplastica in 3 pazienti (2 pazienti dello studio principale e 1 paziente della parte dosimetrica dello studio; 2.3%) trattati con Lutathera/Lutathera CA e octreotide LAR, ma nessun caso fra i pazienti a cui era stato somministrato octreotide LAR in dosi massicce. Nello studio Erasmus, 16 pazienti (2.0%) hanno sviluppato MDS e 4 (0.5%) leucemia acuta. Il tempo mediano di insorgenza era di 29 mesi (9–45 mesi) per la MDS mentre quello dell'AL era di 55 mesi (32–125 mesi). Non è stata chiaramente stabilita l'eziologia di queste neoplasie mieloidi secondarie correlate al trattamento. Sono stati ipotizzati come possibili fattori di rischio e/o predittivi di MDS/AL, un'età > 70 anni, l'insufficienza renale, citopenie al basale, il numero di precedenti terapie, la pregressa esposizione ad agenti chemioterapici (specificamente agenti alchilanti) e le precedenti radioterapie.

Tossicità renale

Nello studio Erasmus, 8 pazienti (< 1%) hanno sviluppato un'insufficienza renale 3–36 mesi dopo la somministrazione di Lutathera/Lutathera CA. In due casi, i pazienti presentavano un'insufficienza renale sottostante o i relativi fattori di rischio (nello specifico, diabete mellito o ipertensione) ed erano sottoposti a dialisi.

Somministrare la soluzione di amminoacidi prima, durante e dopo la somministrazione di Lutathera/Lutathera CA (cfr. la rubrica «Posologia/impiego: Soluzione di amminoacidi») per ridurre l'assorbimento del lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide attraverso i tubuli prossimali al fine di diminuire l'irradiazione a livello dei reni. Incoraggiare i pazienti a rimanere idratati e a svuotare la vescica il più frequentemente possibile il giorno precedente, quello effettivo e quello successivo alla somministrazione di Lutathera/Lutathera CA. Monitorare la creatinina sierica e la clearance calcolata della creatinina.

Interrompere temporaneamente il trattamento, adeguare la dose o interrompere definitivamente il trattamento a seconda della gravità degli effetti indesiderati (cfr. la rubrica «Posologia/impiego: Adeguamento del trattamento»).

Nei pazienti già affetti da insufficienza renale o anomalie delle vie renali o urinarie si può presentare un rischio maggiorato di tossicità.

Nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min, occorre inoltre prendere in considerazione un rischio maggiorato di iperkaliemia transitoria dovuta alla soluzione di amminoacidi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» sulla somministrazione concomitante della soluzione di amminoacidi per la protezione renale).

Epatotossicità

Nello studio Erasmus, sono state segnalate emorragie epatiche tumorali, edema o necrosi in 2 pazienti (0.25%), uno dei quali (0.12%) ha presentato congestione e colestasi intraepatica. Poiché Lutathera/Lutathera CA è indicato in molti pazienti con metastasi epatiche, è comune osservare in questi pazienti, così come in pazienti con compromissione epatica preesistente, compromissione della funzionalità epatica di base. In questi pazienti si può osservare un aumento del rischio di epatotossicità dovuta all'esposizione alle radiazioni ionizzanti.

Monitorare i livelli di transaminasi, bilirubina e albumina sierica durante il trattamento (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Interrompere temporaneamente il trattamento, adeguare la dose o interrompere definitivamente il trattamento a seconda della gravità degli effetti indesiderati (cfr. la rubrica «Posologia/impiego: Adeguamento del trattamento»).

Ipersensibilità

Casi di reazioni di ipersensibilità (inclusi eventi isolati di angioedema) sono stati segnalati in pazienti trattati con Lutathera/Lutathera CA nella fase post-marketing (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con Lutathera/Lutathera CA deve essere interrotto immediatamente. Medicamenti e attrezzature appropriati per gestire tali reazioni devono essere disponibili per l'uso immediato.

Crisi ormonali neuroendocrine

In 2 pazienti (0.25%) nello studio Erasmus si sono verificate crisi ormonali neuroendocrine causate dall'eccessiva secrezione di ormoni o sostanze bioattive manifestate da vampate di calore, diarrea, broncospasmo e ipotensione. Tali crisi si sono verificate in genere durante il trattamento con Lutathera/Lutathera CA o entro 24 ore dalla sua somministrazione. Inoltre, è stata segnalata ipercalcemia in 2 pazienti (0.25%). Pertanto, in alcuni casi va valutato il ricovero notturno dei pazienti (ad es. pazienti con scarso controllo farmacologico dei sintomi) ai fini dell'osservazione.

Monitorare i pazienti per vampate di calore, diarrea, ipotensione, broncocostrizione o qualsiasi altro segno o sintomo correlato alla malattia tumorale neuroendocrina. Somministrare dosi elevate di analoghi della somatostatina, corticosteroidi e soluzione di reidratazione endovenosa come indicato.

Nausea e vomito

Per evitare la nausea e il vomito dovuti al trattamento, deve essere iniettato per via endovenosa un antiemetico con sufficiente anticipo rispetto all'avvio dell'infusione della soluzione di amminoacidi (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Uso contemporaneo di analoghi della somatostatina

Per controllare i sintomi della malattia, può essere necessario l'uso contemporaneo di analoghi freddi della somatostatina (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Sindrome da lisi tumorale

È stata riportata sindrome da lisi tumorale in seguito al trattamento con medicamenti contenenti lutezio (¹⁷⁷Lu). I pazienti con insufficienza renale nell'anamnesi e con una significativa massa tumorale possono presentare un rischio maggiore e devono essere trattati con cautela. La funzionalità renale e l'equilibrio elettrolitico devono essere valutati prima e durante il trattamento.

Linee guida per la radioprotezione

La terapia deve svolgersi in una struttura in possesso di un'autorizzazione dell'UFSP per l'uso terapeutico di sorgenti di radiazioni aperte.

In conformità alle buone pratiche di radioprotezione della struttura e alle procedure di gestione dei pazienti, ridurre al minimo l'esposizione alle radiazioni dei pazienti e degli operatori sanitari durante e dopo il trattamento con Lutathera/Lutathera CA e limitare i contatti con altro personale.

Durante la somministrazione di Lutathera/Lutathera CA, la persona trattata deve essere collocata in una stanza separata e appositamente attrezzata. Il ricovero e la dimissione dopo la terapia con sostanze radioattive devono essere effettuati in conformità all'Ordinanza sulla radioprotezione, all'Ordinanza del DFI sulla manipolazione di materiale radioattivo e alle istruzioni dell'Ufficio federale della sanità pubblica.

I pazienti devono essere istruiti a bere quantità considerevoli di acqua (ad es. almeno 1 bicchiere d'acqua all'ora) il giorno prima dell'infusione, il giorno dell'infusione e il giorno successivo per favorire l'escrezione urinaria. Il paziente deve essere incoraggiato anche a defecare ogni giorno e, ove necessario, ad aiutarsi con lassativi. L'urina e le feci devono essere smaltite conformemente alle norme nazionali (ordinanze e linee guida).

A meno che non vi sia contaminazione cutanea del paziente dovuta, ad esempio, a fuoriuscite dal sistema di infusione o a incontinenza urinaria, non ci si attendono contaminazioni di radioattività della cute o della massa di materiale vomitato. Tuttavia, durante le normali cure mediche o gli esami con dispositivi medici o altri strumenti a contatto con la cute (ad es. elettrocardiogramma [ECG]), si consiglia di osservare misure di protezione base, come indossare guanti, applicare materiali ed elettrodi prima di avviare l'infusione del radiofarmaco e sostituirli una volta terminate le misurazioni, e, infine, monitorare il livello di radioattività dell'apparecchiatura dopo l'uso.

In conformità con i requisiti dell'Ordinanza sulla radioprotezione, prima della dimissione, lo specialista di medicina nucleare è tenuto a spiegare al paziente, durante un colloquio individuale, le regole di comportamento da adottare nei confronti dei parenti e dei terzi in termini di protezione dalle radiazioni, nonché le precauzioni generali da osservare durante le sue attività quotidiane dopo il trattamento al fine di limitare l'esposizione alle radiazioni delle persone a lui vicine.

Dopo ogni somministrazione, occorre tenere conto delle seguenti raccomandazioni generali e delle procedure e normative nazionali, locali e istituzionali:

·Il contatto ravvicinato (meno di 1 metro) con altre persone deve essere limitato per 7 giorni.

·Per i bambini e/o le donne in gravidanza, il contatto ravvicinato (meno di 1 metro) deve essere limitato a meno di 15 minuti al giorno per 7 giorni.

·I pazienti devono dormire in una stanza separata dalle altre persone per 7 giorni; devono dormire in stanze separate dai bambini e/o dalle donne in gravidanza per 15 giorni.

La radioattività può essere rilevata nelle urine fino a 30 giorni dopo la somministrazione di Lutathera/Lutathera CA.

Misure consigliate in caso di stravaso

Si devono indossare guanti impermeabili monouso. L'infusione del medicamento deve essere interrotta immediatamente e il dispositivo di somministrazione (catetere ecc.) rimosso. Informare il medico specialista in medicina nucleare e il responsabile della radioprotezione.

Tutti i materiali del dispositivo di somministrazione devono essere conservati per potere misurare la radioattività residua, l'attività effettivamente somministrata ed, eventualmente, la dose assorbita. L'area di stravaso deve essere delimitata con una penna indelebile e, se possibile, se ne deve fare una foto. Inoltre, si raccomanda di registrare l'ora e il volume stimato dello stravaso.

Per continuare l'infusione di Lutathera/Lutathera CA, è obbligatorio utilizzare un nuovo catetere, eventualmente inserendolo in un accesso venoso controlaterale, e nessun medicamento supplementare può essere somministrato omolateralmente alla sede dello stravaso.

Al fine di accelerare la dispersione del medicamento e prevenire la sua stagnazione nei tessuti, si raccomanda di aumentare il flusso sanguigno elevando il braccio interessato. A seconda del caso, deve essere presa in considerazione l'aspirazione del liquido di stravaso, un'iniezione di lavaggio con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0.9%), o l'applicazione di compresse calde o di un impacco caldo nella sede di infusione per accelerare la vasodilatazione.

È necessario trattare gli eventuali sintomi, in particolare l'infiammazione e/o il dolore. A seconda della situazione, il medico specialista in medicina nucleare deve informare il paziente circa i rischi connessi alle lesioni da stravaso e fornire suggerimenti circa i possibili trattamenti e le necessarie esigenze di follow-up. L'area di stravaso deve essere controllata fino alla dimissione del paziente dall'ospedale. A seconda della gravità dello stravaso, l'evento deve essere dichiarato come effetto indesiderato.

Pazienti con incontinenza urinaria

Durante il trattamento, si raccomanda un monitoraggio più frequente dei pazienti con incontinenza urinaria. Onde evitare la dispersione di contaminazione radioattiva nei giorni successivi alla somministrazione di Lutathera/Lutathera CA si devono adottare precauzioni particolari nei pazienti con incontinenza urinaria. Ciò include la manipolazione di qualsiasi materiale eventualmente contaminato da urina.

Pazienti con metastasi cerebrali

Non sono disponibili dati di efficacia per i pazienti con metastasi cerebrali note. Pertanto, in tali pazienti deve essere valutato caso per caso il rapporto rischio/beneficio.

Neoplasie secondarie maligne

L'esposizione a radiazioni ionizzanti è collegata all'induzione del cancro e al potenziale sviluppo di difetti ereditari. La dose di radiazioni risultante dall'esposizione terapeutica può determinare una maggiore incidenza di cancro e di mutazioni geniche. In ogni caso è necessario garantire che i rischi dovuti all'esposizione alle radiazioni siano inferiori a quelli derivati dalla malattia stessa.

Per le precauzioni necessarie riguardo al rischio ambientale, cfr. la rubrica «Altre indicazioni».

Pazienti con altri fattori di rischio

I pazienti con una delle seguenti condizioni sono più inclini a sviluppare effetti indesiderati. Pertanto, durante il trattamento si raccomanda di monitorare con maggiore frequenza tali pazienti. In caso di tossicità dose-dipendente, cfr. la Tabella 3.

·metastasi ossee;

·precedenti trattamenti oncologici radiometabolici con radiofarmaci marcati con ¹³¹I o qualsiasi altra terapia che utilizza sorgenti radioattive non schermate;

·altri tumori maligni nell'anamnesi, a meno che il paziente non sia stato considerato in remissione da almeno 5 anni.

Avvertenze e misure precauzionali relative alla soluzione di amminoacidi per la protezione renale

Iperkaliemia associata alla soluzione di amminoacidi

Un aumento transitorio del livello di potassio sierico può manifestarsi nei pazienti a cui sono somministrate arginina e lisina. Tali valori tornano generalmente nella norma nelle 24 ore successive all'inizio dell'infusione con soluzione di amminoacidi. I pazienti con ridotta clearance della creatinina possono essere a maggior rischio di iperkaliemia transitoria (cfr. la rubrica «Tossicità renale»).

Testare il potassio sierico prima di ciascuna somministrazione di soluzione di amminoacidi. In caso di iperkaliemia, valutare l'anamnesi del paziente e i farmaci concomitanti in relazione a tale problema. Correggere di conseguenza l'iperkaliemia prima di avviare l'infusione.

In caso di iperkaliemia preesistente e clinicamente significativa, verificare mediante un secondo controllo precedente l'infusione della soluzione di amminoacidi l'avvenuta correzione dell'iperkaliemia. Monitorare attentamente segni e sintomi di iperkaliemia nel paziente, ad esempio dispnea, debolezza, intorpidimento, dolore toracico e manifestazioni cardiache (disturbi della conduzione e aritmie cardiache). Prima della dimissione del paziente, eseguire un elettrocardiogramma (ECG).

Monitorare i parametri vitali durante l'infusione a prescindere dal livello di potassio sierico iniziale. Allo scopo di mantenere una buona idratazione e facilitare l'eliminazione del potassio sierico in eccesso, nel giorno precedente l'infusione, in quello dell'infusione e in quello successivo i pazienti devono essere sollecitati a bere notevoli quantità di acqua (ovvero minimo 1 bicchiere ogni ora).

Se durante l'infusione della soluzione di amminoacidi si sviluppano sintomi di iperkaliemia, è necessario intraprendere un'azione correttiva. In caso di iperkaliemia sintomatica grave, valutare l'interruzione dell'infusione della soluzione di amminoacidi valutando il rapporto rischio/beneficio fra la protezione renale e l'iperkaliemia acuta.

Insufficienza cardiaca

A causa del rischio di complicazioni cliniche correlate al sovraccarico di volume, l'uso di arginina e lisina in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III o classe IV secondo la classificazione NYHA [New York Heart Association]) deve essere valutato con cautela. I pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III o classe IV della classificazione NYHA) devono essere trattati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, tenendo conto del volume e dell'osmolalità della soluzione di amminoacidi.

Acidosi metabolica

L'acidosi metabolica è stata osservata con soluzioni di amminoacidi complessi somministrati nell'ambito di una nutrizione parenterale totale. Le variazioni dell'equilibrio acido-base alterano l'equilibrio tra potassio extracellulare e intracellulare e lo sviluppo di acidosi può essere associato a rapidi aumenti del potassio plasmatico.

Contenuto in sodio

Questo medicamento contiene fino a 3.5 mmol (81.1 mg) di sodio per dose, corrispondenti al 4% dall'apporto alimentare di sodio giornaliero massimo di 2 g raccomandato per un adulto dall'OMS.

Interazioni

La somatostatina e i suoi analoghi si legano in modo competitivo ai recettori della somatostatina e possono interferire con l'efficacia di Lutathera/Lutathera CA. Pertanto, il trattamento con analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione deve essere interrotto da 4 a 6 settimane prima del trattamento con Lutathera/Lutathera CA. Se necessario, i pazienti possono essere trattati con analoghi della somatostatina a breve durata d'azione fino a 24 ore prima dell'infusione di Lutathera/Lutathera CA.

È stato dimostrato che i glucocorticoidi possono indurre una sottoregolazione dei recettori di sottotipo 2 (SSTR2) della somatostatina. Pertanto, la somministrazione ripetuta di dosi elevate di glucocorticoidi durante il trattamento con Lutathera/Lutathera CA deve essere evitata a titolo preventivo. In particolare, occorre controllare se è presente un'espressione sufficiente di recettori della somatostatina nei pazienti che hanno ricevuto glucocorticoidi per molto tempo. Non è noto se l'uso intermittente di glucocorticoidi per prevenire nausea e vomito durante la somministrazione di Lutathera/Lutathera CA possa portare alla sottoregolazione dei recettori della somatostatina SSTR2. Pertanto, come misura preventiva, l'uso di glucocorticosteroidi come trattamento antiemetico preventivo deve essere evitato. Se il trattamento somministrato per prevenire la nausea e il vomito prima dell'infusione della soluzione di amminoacidi si rivela insufficiente, è possibile somministrare una singola dose di glucocorticoide, purché non venga effettuata prima della fine o entro un'ora dalla fine dell'infusione di Lutathera/Lutathera CA.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Prima di usare Lutathera/Lutathera CA occorre escludere la gravidanza utilizzando un test valido/adeguato.

Contraccezione maschile e femminile

Lutathera/Lutathera CA può essere dannoso per il feto se somministrato a una donna incinta. Durante il trattamento con Lutathera/Lutathera CA e per almeno 7 mesi dopo la fine del trattamento, devono essere adottate misure appropriate per prevenire una gravidanza nelle pazienti. Durante il trattamento con Lutathera/Lutathera CA e per almeno i 4 mesi successivi alla fine del trattamento, è necessario inoltre adottare misure adeguate per prevenire la gravidanza nelle partner dei pazienti maschi.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli effetti del lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide sulla riproduzione nelle donne e sullo sviluppo embrio-fetale.

Gli esami con i radionuclidi nelle donne in gravidanza provocano anche l'irradiazione del feto. L'uso di Lutathera/Lutathera CA è controindicato durante una gravidanza nota o sospetta o se la gravidanza non può essere esclusa a causa del rischio associato alle radiazioni ionizzanti (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Le donne in gravidanza devono essere informate del rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se il lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide venga escreto nel latte materno.

Non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno associato alle radiazioni ionizzanti. L'allattamento al seno deve essere evitato durante l'assunzione di questo medicamento. Se il trattamento con Lutathera/Lutathera CA è necessario durante l'allattamento, il bambino deve essere svezzato e l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli effetti del lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide sulla fertilità in entrambi i sessi. Le radiazioni ionizzanti del lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide possono avere effetti tossici sulle gonadi femminili e maschili, con conseguente infertilità temporanea o permanente. Si raccomanda di consultare un genetista se il o la paziente desidera avere figli dopo il trattamento. La crioconservazione di spermatozoi o ovuli prima del trattamento può essere offerta come opzione per i pazienti prima del trattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Lutathera/Lutathera CA non ha effetti o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, prima di guidare o utilizzare macchine devono essere prese in considerazione le condizioni generali del paziente e i possibili effetti indesiderati correlati al trattamento.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di Lutathera/Lutathera CA è stato stabilito sulla base dei dati aggregati dei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici (pazienti dello studio NETTER-1 di fase III e pazienti olandesi dello studio Erasmus di fase I/II) e dei programmi di uso compassionevole.

Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti trattati con Lutathera/Lutathera CA sono stati nausea e vomito, che si sono verificati all'inizio dell'infusione nel 58.9% e nel 45.5% dei pazienti, rispettivamente. La determinazione del nesso causale di nausea e vomito è resa difficoltosa dagli effetti emetogeni dell'infusione concomitante di soluzioni di amminoacidi somministrate per proteggere i reni.

Data la tossicità sul midollo osseo di Lutathera/Lutathera CA, gli effetti indesiderati più attesi sono stati correlati alla tossicità ematologica: trombocitopenia (25%), linfopenia (22.3%), anemia (13.4%), pancitopenia (10.2%).

L'affaticamento (27.7%) e la perdita di appetito (13.4%) sono riportati come altri effetti indesiderati molto comuni.

Al momento dell'analisi finale dello studio NETTER-1, dopo un follow-up mediano di 76 mesi in ciascun braccio di studio, il profilo di sicurezza è rimasto coerente con quello precedentemente riportato.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono riportati nella Tabella 6 in base alla frequenza e alla classificazione sistemica organica (MedDRA). Le frequenze sono state suddivise secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000) e frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6: Frequenza degli effetti indesiderati segnalati da studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing

¹ Include astenia e stanchezza

² Include trombocitopenia e diminuzione della conta delle piastrine

³ Include linfopenia e diminuzione della conta dei linfociti

⁴ Include anemia e diminuzione dell'emoglobina

⁵ Include leucopenia e diminuzione dei leucociti

⁶ Include neutropenia e diminuzione della conta dei neutrofili

⁷ Include ipertensione e crisi ipertensiva

⁸ Include artralgia, dolore delle estremità, mal di schiena, dolore osseo, dolore al fianco, dolore all torace di natura muscoloscheletrica e dolore al collo

⁹ Include aumento della bilirubinemia e iperbilirubinemia

¹⁰ Include cefalea ed emicrania

¹¹ Include reazione alla sede di iniezione, ipersensibilità alla sede di iniezione, indurimento della sede di iniezione, gonfiore della sede di iniezione

¹² Segnalazione proveniente dalla fase di post-marketing

*Aumento della gamma-glutamiltransferasi

**Alanina aminotransferasi

***Aspartato aminotransferasi

****Fosfatasi alcalina

Effetti indesiderati provenienti da segnalazioni spontanee (frequenza non nota)

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati da segnalazioni spontanee basate sull'esperienza con Lutathera/Lutathera CA nella fase post-marketing (cfr. Tabella 6). Poiché queste reazioni sono state segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile stimare in modo affidabile la frequenza di tali effetti indesiderati; per questo motivo sono classificati con frequenza non nota. Gli effetti indesiderati sono elencati in MedDRA per classificazione sistemica organica. All'interno di ciascuna classificazione sistemica organica, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Disturbi del sistema immunitario

Angioedema.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di un sovradosaggio.

In caso di posologia eccessiva è prevedibile un aumento della frequenza degli effetti indesiderati correlati a radiotossicità.

In caso di somministrazione di una posologia eccessiva di radiazioni con Lutathera/Lutathera CA, ove possibile, la dose di radiazioni assorbita dal paziente deve essere ridotta stimolando l'escrezione corporea del radionuclide tramite diuresi forzata e frequente svuotamento della vescica nel corso delle prime 48 ore dopo l'infusione. È utile calcolare l'effettiva dose somministrata.

Ogni settimana, nelle 10 settimane successive alla posologia eccessiva, devono essere effettuati i seguenti esami di laboratorio:

·monitoraggio ematologico: globuli bianchi, piastrine ed emoglobina;

·monitoraggio ematochimico: creatinina sierica e glicemia.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

V10XX04

Proprietà fisiche

Lutathera/Lutathera CA contenente lutezio (¹⁷⁷Lu) decade ad afnio (¹⁷⁷Hf) stabile con un'emivita di 6.647 giorni emettendo principalmente radiazioni β aventi energia massima di 0.498 MeV. Il valore medio dell'energia β è 0.13 MeV. Vengono emesse anche radiazioni fotoniche (γ) a 0.113 MeV (6.2%) e 0.208 MeV (11%).

Lutathera CA è preparato utilizzando ¹⁷⁶Lu contenente una piccola quantità di isomero nucleare lutezio metastabile (^177mLu). L'isomero ^177mLu ha un'emivita di 160.44 giorni. L'isomero ^177mLu decade parzialmente (22.8%) mediante transizione isomerica con emissione gamma e conversione elettronica allo stato fondamentale di Lu-177, e parzialmente (77.2%) mediante emissione beta (40.8 keV) in afnio-¹⁷⁷ metastabile (^177mHf) che decade immediatamente mediante emissioni gamma multiple e conversione elettronica in ¹⁷⁷Hf stabile. Qualsiasi rifiuto radioattivo derivante dall'uso di lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide deve tenere conto della presenza e della quantità di questo particolare isomero per un adeguato smaltimento.

Meccanismo d'azione

Il lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide ha un'alta affinità per i recettori di sottotipo 2 (sst2) della somatostatina. Si lega alle cellule maligne che sovraesprimono i recettori sst2.

Il lutezio-177 è un radionuclide a emissione β^- con profondità massima di penetrazione nel tessuto di 2.2 mm (profondità media di penetrazione 0.67 mm), che provoca la morte delle cellule tumorali target con limitato effetto sulle cellule normali vicine.

Farmacodinamica

Alla concentrazione utilizzata (circa 10 μg/ml in totale, sia per la forma libera sia per quella radiomarcata), il peptide oxodotreotide non esercita alcun effetto farmacodinamico clinicamente rilevante.

Efficacia clinica

Studio NETTER-1

Lo studio NETTER-1 di fase III, uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, controllato con comparatore attivo, ha confrontato il trattamento con Lutathera CA (4 dosi da 7 400 MBq ciascuna, una dose ogni 8 settimane [± 1 settimana]), co-somministrato con una soluzione di amminoacidi più la migliore terapia di supporto (30 mg di octreotide a lunga durata d'azione [LAR] dopo ogni dose di Lutathera CA e ogni 4 settimane dopo la fine del trattamento con Lutathera CA per il controllo dei sintomi, sostituto da octreotide a breve durata d'azione negli intervalli di 4–6 settimane prima della somministrazione di Lutathera CA) con dose elevata di octreotide (LAR) (60 mg ogni 4 settimane) in pazienti con tumori carcinoidi dell'intestino medio, progressivi, inoperabili, positivi al recettore della somatostatina. L'endpoint primario dello studio è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata secondo criteri RECIST (criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, RECIST V.1.1) e basata su una valutazione radiologica indipendente in cieco. Gli endpoint di efficacia secondari hanno incluso tasso di risposta obiettiva (ORR), sopravvivenza globale (OS), tempo alla progressione tumorale (TTP), sicurezza e tollerabilità del medicamento nonché qualità della vita correlata alla salute (HRQoL).

Al momento dell'analisi primaria 229 pazienti sono stati randomizzati per ricevere Lutathera CA (n = 116) o octreotide LAR a dose elevata da 60 mg (n = 113). La randomizzazione è stata stratificata in base al punteggio della scintigrafia Octreoscan^® (Grado 2, 3 e 4) e alla maggior durata a dose costante di octreotide ricevuta dai pazienti prima della randomizzazione (ossia, a ≤6 oppure a > 6 mesi). Dati demografici, pazienti e caratteristiche della malattia erano molto bilanciati tra i gruppi, con età mediana di 64 anni e l'82.1% di pazienti caucasici nella popolazione generale.

I risultati dell'analisi finale per protocollo (data di riferimento 24 luglio 2015) sono presentati nella Tabella 7.

Tabella 7: PFS osservata nello studio NETTER-1 di fase III in pazienti con tumori carcinoidi progressivi dell'intestino medio – (set di analisi completo [FAS], n = 229)

n = numero di pazienti, IC = intervallo di confidenza, LAR = a lunga durata d'azione.

Il grafico di Kaplan-Meier della PFS per il set di analisi completo (FAS) è riportato in Figura 3.

Figura 3: Curve Kaplan-Meier relative alla PFS per i pazienti con tumori carcinoidi progressivi dell'intestino medio – (studio NETTER-1 di fase III; FAS, n = 229)

I risultati di OS dell'analisi ad interim (data di cutoff 24 luglio 2015) e dell'analisi finale (data di cutoff 18 gennaio 2021) sono riportati nella Tabella 8.

Al momento dell'analisi finale di OS, ossia 5 anni dopo la randomizzazione dell'ultimo paziente (n = 231, data di cutoff 24 luglio 2015), il tempo di follow-up mediano in ciascun braccio di studio era di 76 mesi. I risultati finali di OS non hanno raggiunto la significatività statistica.

Nel braccio octreotide LAR a dosi elevate, il 22.8% dei pazienti ha ricevuto una successiva terapia con radioligandi (incluso lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide) entro 24 mesi dalla randomizzazione e il 36% dei pazienti entro la data di riferimento finale di OS, che, insieme ad altri fattori, può aver influenzato la OS in questo sottogruppo di pazienti.

Tabella 8: Risultati dello studio di fase III NETTER-1 sulla sopravvivenza globale dei pazienti con tumori carcinoidi progressivi dell'intestino medio (FAS)

Il diagramma di Kaplan-Meier dell'OS per il set di analisi completo (FAS) alla data di cutoff del 18 gennaio 2021 è mostrato in Figura 4.

Figura 4: Curve Kaplan-Meier relative alla OS per i pazienti con tumori carcinoidi progressivi dell'intestino medio – data di riferimento 18 gennaio 2021 (studio NETTER-1 di fase III; FAS, n = 231).

In presenza di rischi non proporzionali, è stata eseguita un'ulteriore analisi di sensibilità (Restricted Mean Survival Time) al momento dell'analisi finale dell'OS per stimare ulteriormente l'effetto del trattamento (cfr. Tabella 8).

La qualità della vita correlata alla salute (Health Related Quality of Life, HRQoL) è stata valutata utilizzando il questionario sulla qualità della vita dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC QLQ-C30) (strumento generico) e il suo modulo sul tumore neuroendocrino (EORTC QLQ-GI.NET-21).

I risultati indicano un miglioramento della qualità della vita globale correlata alla salute fino alla settimana 84 per i pazienti nel braccio di trattamento con Lutathera CA rispetto ai pazienti nel braccio di trattamento con Octreotide LAR a dosi elevate.

Tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici positivi ai recettori per la somatostatina (NET-GEP)

L'efficacia di Lutathera CA in pazienti con tumori neuroendocrini (NET) gastroenteropancreatici (GEP) e bronchiali positivi ai recettori della somatostatina è stata valutata nello studio clinico monocentrico, non comparativo, in aperto Erasmus, in cui il protocollo di trattamento per Lutathera CA consisteva in quattro somministrazioni endovenose di 7 400 MBq ciascuna, in combinazione con una soluzione di amminoacidi. Lutathera CA è stato inizialmente somministrato nell'ambito di un programma di uso compassionevole («Compassionate Use Programm») secondo un protocollo di terapia radiorecettoriale con peptidi condotto in un singolo centro nei Paesi Bassi. Un successivo protocollo specifico per Lutathera CA è stato redatto otto anni dopo l'avvio di questo programma, consentendo una raccolta retrospettiva dei dati anche in assenza di una specifica descrizione del numero totale di pazienti e dell'ipotesi testata. È stato seguito a lungo termine un totale di 360 pazienti che presentavano inizialmente un tumore neuroendocrino gastroenteropancreatico e bronchiale (intestino medio 183, pancreas 133, bronchi 19, intestino posteriore 13, intestino anteriore diverso da bronchi e pancreas 12). L'età media era di 60 anni, il 51% era di sesso maschile, il 99.4% presentava una captazione da parte del tumore di Octreoscan ≥2 (5.6% [2]/62.8% [3]/31.1% [4]), il 71.4% aveva un indice di Karnofsky ≥90 e il 52% era in trattamento concomitante con analoghi della somatostatina. Il tasso di risposta obiettiva determinato dallo sperimentatore, uno dei principali criteri di efficacia, è stato del 45% (IC al 95%: 40, 50). La durata mediana della risposta è stata di 16.3 mesi (IC al 95%: 12.2, 17.8). Il più alto tasso di risposta obiettiva è stato osservato nei pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici (61%, IC al 95%: 52, 69) e il tasso più basso nei pazienti con tumori neuroendocrini dell'intestino medio (33%, IC al 95%: 27, 41).

Farmacocinetica

Assorbimento

Il medicamento viene somministrato per via endovenosa ed è immediatamente e completamente biodisponibile.

Distribuzione

Un'analisi effettuata sul plasma umano per determinare l'entità del legame con le proteine plasmatiche di un composto non-radioattivo (lutezio [¹⁷⁵Lu] oxodotreotide) ha mostrato che circa il 50% del composto si lega alle proteine plasmatiche.

Non è stata osservata transchelazione di lutezio da lutezio (¹⁷⁵Lu) oxodotreotide nelle proteine sieriche.

Captazione da parte degli organi

Entro 4 ore dalla somministrazione, la distribuzione di lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide mostra una rapida captazione in reni, lesioni tumorali, fegato e milza nonché, in alcuni pazienti, in ipofisi e tiroide. La co-somministrazione di una soluzione di amminoacidi riduce la captazione renale, migliorando l'eliminazione della radioattività (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Studi di biodistribuzione mostrano che il lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide viene rapidamente eliminato dal torrente ematico.

Metabolismo

Biotrasformazione

Esiste l'evidenza proveniente dall'analisi di campioni di urina di 20 pazienti inclusi nel sottostudio di dosimetria, farmacocinetica ed ECG dello studio NETTER-1 di fase III, che il lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide viene scarsamente metabolizzato e che viene principalmente escreto come composto immodificato attraverso la via renale.

Le analisi HPLC su campioni di urina raccolti fino a 48 ore dopo l'infusione hanno mostrato una percentuale di lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide immutato prossima a 100% nella maggior parte dei campioni analizzati (con il più basso grado maggiore di 92%), con ciò indicando che il composto viene eliminato con le urine essenzialmente come composto immodificato.

Tale evidenza conferma quanto precedentemente osservato nello studio Erasmus di fase I/II, in cui l'analisi di HPLC di un campione di urina raccolto 1 ora dopo la somministrazione da un paziente che stava ricevendo 1.85 MBq di lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide, ha evidenziato che la principale aliquota del composto (91%) è stata escreta immodificata.

Tali evidenze sono supportate dai dati del metabolismo in vitro in epatociti umani, nei quali non si è osservata alcuna degradazione metabolica di lutezio (¹⁷⁵Lu) oxodotreotide.

Eliminazione

In base ai dati raccolti durante gli studi Erasmus di fase I/II e NETTER-1 di fase III, il lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide viene primariamente eliminato per escrezione renale: circa il 60% del medicamento viene eliminato con le urine entro 24 ore, e circa il 65% entro 48 ore dalla somministrazione.

Valutazione in vitro del potenziale di interazione

L'assenza di inibizione o di induzione significativa degli enzimi CYP450 umani, l'assenza di interazioni specifiche con la glicoproteina P (trasportatore di efflusso) e con i trasportatori OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 e BCRP negli studi preclinici suggeriscono che il rischio di altre interazioni farmaco-farmaco con Lutathera/Lutathera CA è basso.

Dati preclinici

Gli studi tossicologici sui ratti hanno dimostrato che una singola iniezione endovenosa fino a 4 550 MBq/kg è stata ben tollerata senza occorrenza di decessi. Testando il composto freddo (lutezio[¹⁷⁵Lu] oxodotreotide non radioattivo) dopo singola iniezione endovenosa in ratti e cani alla dose fino a 20 000 µg/kg (ratti) e 3 200 µg/kg (cani), il composto (lutezio (¹⁷⁵Lu) oxodotreotide non radioattivo) è risultato ben tollerato in entrambe le specie senza occorrenza di decessi. Non è stata osservata tossicità per somministrazione ripetuta dopo quattro dosi, una ogni due settimane, del componente freddo (1 250 µg/kg nei ratti e 80 µg/kg nei cani). Questo medicamento non è destinato alla somministrazione regolare o continuativa.

Non sono stati condotti studi di mutagenicità né studi di cancerogenicità a lungo termine.

I dati preclinici relativi al componente freddo (lutezio [¹⁷⁵Lu] oxodotreotide non radioattivo) degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta e genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto la rubrica «Posologia/impiego».

Stabilità

Questo medicamento può essere conservato per un massimo di 72 ore dalla data e ora di calibrazione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere dalle antiradiazioni ionizzanti (schermatura di piombo).

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

La conservazione dei radiofarmaci deve essere conforme alle disposizioni nazionali sui materiali radioattivi.

Indicazioni per la manipolazione/Radioprotezione

L'uso di sostanze radioattive nell'essere umano è disciplinato dall'Ordinanza sulla radioprotezione. Per poter utilizzare le sostanze radioattive è necessaria una licenza rilasciata dall'Ufficio federale della sanità pubblica.

Lutathera/Lutathera CA deve essere ricevuto, utilizzato e somministrato solo da personale autorizzato in strutture appositamente designate. La ricezione, l'immagazzinamento, l'uso, il trasporto e lo smaltimento di Lutathera/Lutathera CA sono soggetti alle normative di radioprotezione e/o alle relative autorizzazioni delle autorità competenti.

Lutathera/Lutathera CA deve essere usato con misure di sicurezza adeguate per ridurre al minimo l'esposizione alle radiazioni. Si devono seguire adeguate precauzioni di asepsi.

La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso per verificare l'assenza di particelle, discromie e impurità. Possono essere utilizzate solo soluzioni limpide e prive di particelle. Il flaconcino deve essere scartato in caso di presenza di particelle/discromie/impurità. Ai fini della protezione dalle radiazioni, l'ispezione visiva della soluzione deve essere effettuata sotto schermo.

La confezione deve essere ispezionata per verificare l'assenza di danni e la presenza di contaminazione radioattiva deve essere determinata con un attivimetro adeguato. Se l'integrità del flaconcino o del contenitore di piombo è compromessa, non utilizzare il prodotto. Lutathera/Lutathera CA non deve essere iniettato direttamente in un'altra soluzione endovenosa.

La quantità di radioattività nel flaconcino deve essere misurata con un attivimetro prima e dopo ciascuna infusione per confermare che la quantità effettiva di radioattività da somministrare sia uguale alla quantità prevista al momento dell'infusione.

Le procedure di somministrazione devono essere eseguite in modo da ridurre al minimo il rischio di contaminazione del medicamento e di irradiazione degli operatori. È necessaria una schermatura adeguata.

Durante la preparazione del medicamento è necessario indossare guanti impermeabili. La somministrazione di radiofarmaci presenta rischi per le altre persone dovuti all'irradiazione esterna o alla contaminazione da parte di fluidi corporei come urina, feci, vomito ecc. Devono pertanto essere adottate relative misure di protezione.

Il personale sanitario deve limitare il tempo di stretta vicinanza con pazienti sottoposti a iniezione di Lutathera/Lutathera CA. È consigliabile utilizzare sistemi monitor per osservare i pazienti. Considerata l'emivita di (¹⁷⁷Lu), è particolarmente raccomandato evitare contaminazioni interne. È necessario utilizzare guanti protettivi di alta qualità (lattice/nitrile) onde evitare qualsiasi contatto diretto con il radiofarmaco (flaconcino/siringa). Per ridurre al minimo l'esposizione alle radiazioni, rispettare sempre i principi di tempo, distanza e schermatura (riducendo la manipolazione del flaconcino e utilizzando il materiale già fornito dal produttore).

La somministrazione può comportare una significativa esposizione alle radiazioni per l'ambiente.

Tutto ciò può rappresentare motivo di preoccupazione per i famigliari più prossimi dei pazienti sottoposti a trattamento o, in generale, per ogni altra persona. Pertanto, devono essere rispettati i requisiti di radioprotezione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Al fine di evitare contaminazioni, devono essere adottate opportune precauzioni in conformità alle normative nazionali riguardanti l'attività eliminata dai pazienti.

Smaltimento dei rifiuti

I prodotti o i rifiuti radioattivi non utilizzati possono essere smaltiti solo in conformità alle norme svizzere vigenti in materia di radioprotezione.

Lutathera

Il lutezio-177 per Lutathera è prodotto mediante l'impiego dell'isotopo stabile itterbio-176 (senza aggiunta di vettore).

Lutathera CA

Il lutezio-177 per Lutathera CA è prodotto mediante l'impiego dell'isotopo stabile lutezio-176 (con aggiunta di vettore) e, a causa della presenza del lutezio-177 metastabile (^177mLu), è necessaria particolare attenzione al momento dello smaltimento dei rifiuti.

Numero dell'omologazione

66580, 69776 (Swissmedic)

Confezioni

Flaconcino di vetro incolore di Tipo I, chiuso con tappo in gomma di bromobutile e sigillato con capsula di alluminio.

Ogni flaconcino contiene un volume variabile da 20.5 ml a 25.0 ml di soluzione corrispondente a un'attività di 7 400 MBq alla data e ora di infusione.

Il flaconcino è racchiuso all'interno di un contenitore con schermatura in piombo.

Categoria di dispensazione A.

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Giugno 2024