▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Itovebi®
Roche Pharma (Schweiz) AG
Composizione
Principi attivi
Inavolisibum.
Sostanze ausiliarie
Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, carboxymethylamylum natricum A, magnesii stearas.
1 compressa rivestita con film da 3 mg contiene al massimo 0,17 mg di sodio.
1 compressa rivestita con film da 9 mg contiene al massimo 0,51 mg di sodio.
Rivestimento della compressa:
poly (alcohol vinylicus) partim hydrolysatum, titanii dioxidum (E 171), macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum rubrum (E 172), ferrum oxydatum flavum (E 172, solo nelle compresse rivestite con film da 9 mg).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse rivestite con film con 3 mg di inavolisib e 9 mg di inavolisib.
Compresse rivestite con film da 3 mg:
ogni compressa rivestita con film da 3 mg contiene 3 mg di inavolisib. Le compresse rivestite con film da 3 mg di Itovebi sono rosse, rotonde e convesse, con la scritta «INA 3» impressa su un lato.
Compresse rivestite con film da 9 mg:
Ogni compressa rivestita con film da 9 mg contiene 9 mg di inavolisib. Le compresse rivestite con film da 9 mg di Itovebi sono rosa e ovali, con la scritta «INA 9» impressa su un lato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Itovebi è utilizzato in combinazione con palbociclib e fulvestrant per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo per HR (recettori ormonali), negativo per HER2 (recettore 2 del fattore di crescita dell'epidermide umano) e con mutazioni PIK3CA, in seguito a progressione durante una terapia endocrina adiuvante o entro 12 mesi dalla sua conclusione.
Posologia/Impiego
Indicazioni generali
La selezione delle pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR-positivo, HER2-negativo, per il trattamento con Itovebi deve basarsi sulla presenza di una o più mutazioni PIK3CA, identificate utilizzando un test convalidato (cfr. «Efficacia clinica»). Lo stato mutazionale per PIK3CA deve essere determinato prima dell'inizio della terapia con Itovebi.
Dose raccomandata
La dose raccomandata di Itovebi è di 9 mg per via orale una volta al giorno, indipendentemente dai pasti.
Itovebi deve essere usato in combinazione con palbociclib e fulvestrant. La dose raccomandata di palbociclib è di 125 mg per via orale una volta al giorno per 21 giorni consecutivi, seguiti da 7 giorni senza trattamento, per un ciclo di 28 giorni complessivi. Per informazioni esaustive sulla posologia consultare le informazioni professionali di palbociclib e fulvestrant (500 mg).
Il trattamento delle donne in pre/perimenopausa con Itovebi deve includere anche un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH), in conformità alla pratica clinica.
Durata del trattamento
Si raccomanda di trattare le pazienti con Itovebi fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.
Dosi mancate o ritardate
Le pazienti devono essere istruite ad assumere la dose all'incirca alla stessa ora ogni giorno. Nel caso venga saltata una dose di Itovebi, questa potrà essere recuperata entro 9 ore dall'ora di assunzione abituale. Se sono trascorse più di 9 ore, la dose deve essere saltata nel giorno in questione. Itovebi deve essere assunto il giorno successivo alla solita ora. Se la paziente vomita dopo aver assunto la dose di Itovebi, non deve assumere un'altra dose quel giorno e deve continuare il programma di assunzione abituale il giorno successivo alla solita ora.
Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni
Il trattamento degli effetti indesiderati può richiedere la sospensione temporanea, la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con Itovebi. Nella tabella 1 sono riportate le riduzioni di dose raccomandate in caso di effetti indesiderati.
Tabella 1: Raccomandazioni per la riduzione della dose in caso di effetti indesiderati
Piano di riduzione della dose | Dosaggio adattato |
Dose iniziale | 9 mg/giorno |
Prima riduzione della dose | 6 mg/giorno |
Seconda riduzione della dose | 3 mg/giornoa |
a Il trattamento con Itovebi deve essere interrotto definitivamente se la paziente non riesce a tollerare la dose giornaliera di 3 mg. |
Iperglicemia
Prima di iniziare il trattamento con Itovebi, è necessario effettuare la misurazione del glucosio plasmatico a digiuno (fasting plasma glucose, FPG), del glucosio ematico a digiuno (fasting blood glucose, FBG) e dei livelli di HbA1c, e ottimizzare i livelli di glucosio plasmatico/ematico in tutte le pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Prima e durante il trattamento con Itovebi, le pazienti devono essere valutate per rilevare eventuali disturbi della funzionalità renale (cfr. «Gruppi di pazienti speciali, Pazienti con disturbi della funzionalità renale» e «Farmacocinetica»).
Dopo l'inizio del trattamento con Itovebi, i livelli di glucosio a digiuno (FPG o FBG) delle pazienti devono essere controllati secondo lo schema raccomandato, eventualmente dalle stesse pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Tabella 2: Adeguamento della dose e trattamento dell'iperglicemia
Valori di glucosio a digiunoa | Raccomandazioneb |
> ULN fino a 160 mg/dl
(> ULN fino a 8,9 mmol/l) | ·Non è necessario alcun adeguamento della dose di Itovebi. ·Prendere in considerazione modifiche alla dieta (ad esempio una dieta a basso contenuto di carboidrati) e garantire un'adeguata assunzione di liquidi. ·Nelle pazienti con fattori di rischio per l'iperglicemiad, considerare l'inizio o l'intensificazione di anti-iperglicemici oralic. |
> 160 fino a 250 mg/dl
(> 8,9–13,9 mmol/l) | ·Interrompere l'uso di Itovebi finché il valore del glucosio a digiuno non è sceso a ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l). ·Iniziare o intensificare i medicamenti anti-iperglicemicic, e. ·Riprendere l'uso di Itovebi allo stesso livello di dose. ·Se il valore del glucosio a digiuno rimane superiore a 200–250 mg/dl (> 11,1–13,9 mmol/l) per 7 giorni nonostante un adeguato trattamento anti-iperglicemico, si raccomanda di consultare un operatore sanitario esperto nel trattamento dell'iperglicemia. |
> 250 fino a 500 mg/dl
(> 13,9–27,8 mmol/l) | ·Interrompere l'uso di Itovebi. ·Iniziare o intensificare i medicamenti anti-iperglicemicic, e. ·Se necessario, fornire un'idratazione adeguata. ·Se il valore del glucosio a digiuno scende a ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) entro 7 giorni, riprendere l'uso di Itovebi allo stesso livello di dose. ·Se il valore del glucosio a digiuno scende a ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) entro ≥8 giorni, riprendere l'uso di Itovebi al livello di dose immediatamente inferiore (cfr. tabella 1). ·Se entro 30 giorni si ripresenta un valore di glucosio a digiuno > 250–500 mg/dl (> 13,9–27,8 mmol/l), interrompere l'uso di Itovebi finché il valore di glucosio a digiuno non è sceso a ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/). Riprendere Itovebi al livello di dose immediatamente inferiore (cfr. tabella 1). |
> 500 mg/dl
(> 27,8 mmol/l) | ·Interrompere l'uso di Itovebi. ·Iniziare o intensificare i medicamenti anti-iperglicemicic, e. ·Verificare la presenza di ipovolemia e chetosi e fornire un'idratazione adeguata. ·Se il valore del glucosio a digiuno scende a ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l), riprendere l'uso di Itovebi al livello di dose immediatamente inferiore (cfr. tabella 1). ·Se entro 30 giorni si ripresenta un valore di glucosio a digiuno > 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l), interrompere definitivamente l'uso di Itovebi. |
ULN = Upper Limit of Normal (limite superiore della norma). a Il valore del glucosio a digiuno (FPG o FBG) deve essere controllato prima dell'assunzione. I valori di glucosio a digiuno riportati in questa tabella corrispondono alla classificazione dell'iperglicemia secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 4.03. b La profilassi con metformina è stata raccomandata per i pazienti con fattori di rischio nello studio INAVO120 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). c Iniziare il trattamento con anti-iperglicemici appropriati come la metformina, gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2), gli inibitori della dipeptidil-peptidasi-4 [DPP-4] o gli insulino-sensibilizzanti (ad esempio tiazolidinedioni) e attenersi alle rispettive informazioni professionali e alle linee guida locali per il trattamento dell'iperglicemia per quanto riguarda il dosaggio e le raccomandazioni sulla titolazione della dose. La metformina è stata raccomandata come medicamento di prima linea nello studio INAVO120 (cfr. «Effetti indesiderati»). d I fattori di rischio per l'iperglicemia includono tra gli altri (pre)diabete, HbA1c ≥5,7%, IMC ≥30 kg/m2, età ≥45 anni, anamnesi di diabete gestazionale e anamnesi familiare di diabete mellito (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). e Nello studio INAVO120 è stato consentito il controllo della glicemia con insulina a breve durata d'azione, con l'obiettivo di mantenere i livelli di glucosio nel sangue utilizzando principi attivi orali solo dopo che l'episodio acuto si fosse attenuato. |
Stomatite
Tabella 3: Adeguamento della dose e trattamento della stomatite
Gradoa | Raccomandazione |
Grado 1 | ·Non è necessario alcun adeguamento della dose di Itovebi. ·Iniziare o intensificare una terapia medica appropriata (ad esempio collutorio contenente corticosteroidi) in base alle indicazioni cliniche. |
Grado 2 | ·Interrompere l'uso di Itovebi fino al miglioramento al grado ≤1. ·Iniziare o intensificare una terapia medica appropriata. Riprendere l'uso di Itovebi allo stesso livello di dose. ·In caso di stomatite recidivante di grado 2, interrompere l'uso di Itovebi fino al miglioramento al grado ≤1, quindi riprendere l'uso di Itovebi al livello di dose immediatamente inferiore. |
Grado 3 | ·Interrompere l'uso di Itovebi fino al miglioramento al grado < 1. ·Iniziare o intensificare una terapia medica appropriata. Riprendere l'uso di Itovebi al livello di dose immediatamente inferiore. |
Grado 4 | ·Interrompere definitivamente l'uso di Itovebi. |
a Basato sulla versione 5.0 dei CTCAE. |
Altri effetti indesiderati
Tabella 4: Adeguamento della dose e trattamento di altri effetti indesiderati
Gradoa | Raccomandazione |
Per tutti i gradi: iniziare la terapia di supporto e monitorare in base alle indicazioni cliniche. |
Grado 1 | ·Non è necessario alcun adeguamento della dose di Itovebi. |
Grado 2 | ·Se clinicamente indicato, prendere in considerazione l'interruzione della dose di Itovebi fino al miglioramento al grado ≤1. ·Riprendere l'uso di Itovebi allo stesso livello di dose. |
Grado 3, primo evento | ·Interrompere l'uso di Itovebi fino al miglioramento al grado ≤1. ·Riprendere l'uso di Itovebi allo stesso livello di dose o al livello di dose immediatamente inferiore in base alla valutazione clinica (cfr. tabella 1). |
Grado 3, recidivante OPPURE Grado 4, non pericoloso per la vita | ·Interrompere l'uso di Itovebi fino al miglioramento al grado ≤1. ·Riprendere l'uso di Itovebi al livello di dose immediatamente inferiore (cfr. tabella 1). |
Grado 4, pericoloso per la vita | ·Interrompere definitivamente l'uso di Itovebi. |
a Basato sulla versione 5.0 dei CTCAE. |
Gruppi di pazienti speciali
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Itovebi nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state dimostrate.
Pazienti anziani
La sicurezza e l'efficacia di Itovebi sono state studiate in pazienti anziani di età fino ai 79 anni. Dei 162 pazienti trattati con Itovebi nello studio INAVO120, il 14,8% aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 3% pari o superiore a 75 anni.
Le analisi sulla sicurezza di Itovebi nel confronto tra pazienti di età pari o superiore ai 65 anni e pazienti più giovani suggeriscono una maggiore incidenza di adeguamenti/interruzioni della dose di Itovebi (79,2% vs 68,1%). Il numero di pazienti ≥75 anni non è sufficiente per trarre una conclusione sull'esistenza di differenze nella sicurezza o nell'efficacia.
Nelle pazienti ≥65 anni non sono necessari adeguamenti della dose di Itovebi. Per informazioni dettagliate sui dati relativi alle pazienti anziane, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».
Il tasso di eventi indesiderati gravi (serious adverse events, SAE) nel braccio Itovebi + palbociclib + fulvestrant è stato più elevato nei pazienti di età superiore a 65 anni rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni (41,7% vs 21,0%), così come il tasso di decessi correlati alla tossicità (16,7% vs 1,4%). Inoltre, nei pazienti di età superiore ai 65 anni rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni, sono stati osservati eventi indesiderati emergenti dal trattamento (treatment-emergent adverse events, TEAE) gravi, TEAE che hanno portato all'interruzione del trattamento e TEAE che hanno portato all'adeguamento/interruzione della dose.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, nelle pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi (eGFR da 60 fino a < 90 ml/min) non sono necessari adeguamenti della dose. Nelle pazienti con insufficienza renale moderata (eGFR da 30 fino a < 60 ml/min sulla base dell'equazione CDK-EPI), la dose raccomandata di Itovebi è di 6 mg una volta al giorno per via orale. La sicurezza e l'efficacia di Itovebi nelle pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale non sono state dimostrate sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione. Per informazioni dettagliate sui dati relativi ai disturbi della funzionalità renale, cfr. la rubrica «Farmacocinetica; Pazienti con disturbi della funzionalità renale». È noto che Itovebi viene escreto attraverso i reni e il rischio di effetti indesiderati può essere aumentato nelle pazienti con funzionalità renale compromessa.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è richiesto alcun adeguamento della dose nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (bilirubina totale > ULN fino a ≤1,5 ×ULN o AST > ULN e bilirubina totale ≤ ULN). La sicurezza e l'efficacia di Itovebi nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatiche da moderati a gravi non sono state studiate. Per informazioni dettagliate sui dati relativi ai disturbi della funzionalità epatica, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».
Controindicazioni
Itovebi è controindicato nelle pazienti con ipersensibilità nota a inavolisib o a una delle sostanze ausiliarie.
Avvertenze e misure precauzionali
Iperglicemia
In pazienti trattati con Itovebi sono stati segnalati gravi casi di iperglicemia, inclusa chetoacidosi pericolosa per la vita o fatale.
L'iperglicemia è stata trattata con anti-iperglicemici (cfr. «Effetti indesiderati: Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari»).
Prima di iniziare il trattamento con Itovebi, è necessario effettuare la misurazione del glucosio a digiuno (FPG e FBG) e dei livelli di HbA1c e ottimizzare i livelli di glucosio a digiuno in tutte le pazienti. Le pazienti devono inoltre essere istruite a prestare attenzione ai segni e ai sintomi dell'iperglicemia (ad esempio sete eccessiva, minzione frequente, visione offuscata, confusione, difficoltà respiratorie o aumento dell'appetito con perdita di peso) e a contattare immediatamente un operatore sanitario se si verificano questi sintomi.
Prima e durante il trattamento, le pazienti devono essere valutate per rilevare eventuali disturbi della funzionalità renale (cfr. «Gruppi di pazienti speciali, Pazienti con disturbi della funzionalità renale» e «Farmacocinetica»). È necessario garantire un apporto di liquidi ottimale prima e durante il trattamento. Tutte le pazienti devono essere istruite a modificare lo stile di vita (ad esempio, cambiamenti nella dieta, programma di esercizio fisico).
Dopo l'inizio del trattamento con Itovebi, i livelli di glucosio a digiuno devono essere controllati una volta ogni 3 giorni per la prima settimana (giorni da 1 a 7), poi una volta alla settimana per le successive 3 settimane (giorni da 8 a 28), una volta ogni 2 settimane per le successive 8 settimane e successivamente ogni 4 settimane e secondo le indicazioni cliniche, eventualmente dalle pazienti stesse. L'HbA1c deve essere determinata ogni 3 mesi e in base alle indicazioni cliniche, secondo le istruzioni di un operatore sanitario.
Nelle pazienti con fattori di rischio per l'iperglicemia, ad esempio (pre)diabete, HbA1c ≥5,7%, IMC ≥30 kg/m2, età ≥45 anni, anamnesi di diabete gestazionale e anamnesi familiare di diabete mellito, i livelli di glucosio a digiuno devono essere controllati più spesso secondo le indicazioni cliniche, eventualmente a casa dalle pazienti stesse. Il trattamento con anti-iperglicemici deve essere iniziato o regolato secondo necessità (cfr. «Posologia/impiego»). Nello studio INAVO120, la profilassi con metformina è stata raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per l'iperglicemia.
La sicurezza di Itovebi non è stata studiata nelle pazienti con diabete mellito di tipo 1 o diabete mellito di tipo 2 che richiedono una terapia sistemica a lungo termine. Nelle pazienti con un'anamnesi di diabete mellito di tipo 2 ben controllato, può essere necessario, se clinicamente indicato, un trattamento anti-iperglicemico intensificato e un attento monitoraggio dei livelli di glucosio a digiuno. Itovebi deve essere utilizzato solo dopo l'ottimizzazione dei livelli di glucosio a digiuno. Prima di iniziare il trattamento con Itovebi deve essere consultato un operatore sanitario esperto nel trattamento dell'iperglicemia.
Sono disponibili solo dati limitati per le pazienti con una glicemia a digiuno di 126–140 mg/dl e un valore di HbA1c compreso tra il 6 e il 7%.
Se in una paziente si verifica un'iperglicemia dopo l'inizio del trattamento con Itovebi, i livelli di glucosio a digiuno devono essere monitorati più attentamente in base alle indicazioni cliniche. Durante il trattamento con anti-iperglicemici, i valori del glucosio a digiuno devono essere controllati almeno una volta alla settimana per 8 settimane, poi una volta ogni 2 settimane e se clinicamente indicato.
Nelle pazienti con iperglicemia si deve prendere in considerazione un monitoraggio a casa dei livelli di glicemia a digiuno.
A seconda della gravità dell'iperglicemia, può essere necessaria la sospensione, la riduzione della dose o l'interruzione di Itovebi come descritto nella tabella 2 (cfr. «Posologia/impiego»).
Stomatite
Nei pazienti trattati con Itovebi è stata segnalata stomatite (cfr. «Effetti indesiderati: Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari»). A seconda della gravità della stomatite, la dose di Itovebi può essere sospesa, ridotta o interrotta definitivamente (cfr. tabella 3).
Negli studi clinici è stato raccomandato a tutti i pazienti di utilizzare un collutorio contenente corticosteroidi per la profilassi della stomatite.
Le pazienti devono essere istruite a usare un collutorio senza alcol contenente corticosteroidi al primo segno di stomatite e a evitare collutori contenenti alcol o perossido, in quanto possono esacerbare i sintomi (cfr. «Effetti indesiderati: Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari»). Si devono prendere in considerazione modifiche della dieta (ad esempio evitare i cibi piccanti).
Tossicità embriofetale
Sulla base di studi sugli animali e dell'attività farmacologica di inavolisib, si prevede che l'uso di Itovebi in donne incinte sia dannoso per il feto (cfr. «Dati preclinici: Tossicità riproduttiva»). Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Alle donne in età fertile si consiglia di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Itovebi e per 1 settimana dopo l'ultima dose di Itovebi (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
Lattosio
Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose giornaliera (compresse rivestite con film da 9 mg), cioè è essenzialmente «senza sodio».
Diarrea
Nei pazienti trattati con Itovebi è stata segnalata diarrea. Sono stati osservati casi frequenti e può verificarsi una grave diarrea. A seconda della gravità della diarrea, la dose di Itovebi può essere sospesa o ridotta, come descritto nella tabella 4. Le pazienti devono essere istruite a iniziare un trattamento contro la diarrea, aumentare l'assunzione di liquidi per via orale e informare il proprio medico curante in caso di diarrea durante l'assunzione di Itovebi (cfr. «Effetti indesiderati: Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari»).
Infezioni ed infestazioni
In pazienti trattati con Itovebi sono state segnalate infezioni, tra cui Covid-19, infezioni del tratto urinario e polmonite. Le pazienti devono essere monitorate per verificare la presenza di segni e sintomi di infezione e, a seconda della gravità, la dose di Itovebi può essere sospesa, ridotta o interrotta definitivamente (cfr. tabella 4).
Pazienti precedentemente sottoposti a trattamento (adiuvante) con CDK4/6i
A causa delle ridotte dimensioni del campione, non sono disponibili dati di efficacia conclusivi per i pazienti che hanno ricevuto in precedenza inibitori di CDK4/6.
Interazioni
Con Itovebi non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica.
Influsso di inavolisib sulla farmacocinetica di altre sostanze
Substrati del CYP
Studi in vitro indicano una bassa probabilità di inibizione e induzione tempo-dipendente del CYP3A4 e nessun potenziale di inibizione o induzione degli altri enzimi CYP testati (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6) a concentrazioni clinicamente rilevanti. Secondo la modellazione farmacocinetica basata sulla fisiologia, inavolisib non ha effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a un substrato sensibile del CYP3A4, il midazolam.
Trasportatori
Gli studi in vitro hanno dimostrato che inavolisib non sembra avere il potenziale per inibire nessuno dei trasportatori testati (glicoproteina P [P-gp], proteina di resistenza del carcinoma mammario [BCRP], OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT1 o OAT3) a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di inavolisib
Inibitori/induttori del CYP
I risultati degli studi clinici indicano che la degradazione di inavolisib nei suoi metaboliti predominanti non è mediata dagli enzimi CYP, il che suggerisce una bassa probabilità di interazione tra inavolisib e gli inibitori o gli induttori del CYP.
Trasportatori
Studi in vitro hanno dimostrato che inavolisib non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT2, MATE1 o MATE2K, ma è un substrato di P-gp e BCRP. Tuttavia, a causa del profilo farmacocinetico di inavolisib, non si prevede che si verifichino interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra inibitori o induttori di P-gp e/o BCRP e inavolisib.
Antiacidi
Negli studi clinici, l'uso concomitante di inibitori della pompa protonica non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono essere invitate a sottoporsi a un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Itovebi.
Contraccezione per le donne e contraccezione per gli uomini
Le pazienti devono essere avvisate di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile e non ormonale durante il trattamento con Itovebi e per 1 settimana dopo l'ultima dose di Itovebi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Gravidanza
Finora le esperienze sull'uso di inavolisib in donne in gravidanza sono molto limitate o nulle. Sulla base delle osservazioni negli animali e del meccanismo d'azione, inavolisib può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Negli studi sugli animali, inavolisib ha mostrato tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). L'uso di inavolisib come monoterapia o in combinazione con palbociclib non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi. Se una paziente rimane incinta durante la terapia, deve essere informata sui possibili rischi per il feto.
L'uso di Itovebi durante il travaglio e il parto non è stato studiato.
Allattamento
Non è noto se inavolisib passi nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per il neonato/il bambino. Le donne non devono allattare durante il trattamento con Itovebi e per una settimana dopo l'ultima dose.
Fertilità
Non sono stati condotti studi clinici per valutare gli effetti di Itovebi sulla fertilità. In base agli studi sugli animali, inavolisib può compromettere la fertilità negli animali di sesso femminile e maschile (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Itovebi non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza complessivo di Itovebi si basa sui dati raggruppati di 335 pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico che hanno ricevuto Itovebi 9 mg una volta al giorno come monoterapia o terapia combinata nello studio randomizzato di fase III INAVO120 e nello studio non randomizzato di fase I GO39374.
Gli effetti indesiderati più comuni (con una frequenza ≥20%) sono stati iperglicemia (63,3%), diarrea (57,6%), stomatite (52,5%), nausea (44,2%), affaticamento (42,4%), anemia (33,7%), trombocitopenia (33,7%), diminuzione dell'appetito (29,9%), vomito (29%), rash (27,2%), cefalea (26,9%), dolore addominale (21,5%) e alopecia (20,3%).
Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3 o 4 (con una frequenza di ≥2%) sono stati iperglicemia (15,8%), trombocitopenia (9,3%), anemia (6,6%), stomatite (4,2%), aumento dell'alanina aminotransferasi (3,9%), ipokaliemia (3,9%), affaticamento (3,3%), diarrea (3,3%) e perdita di peso (2,7%). Gli effetti indesiderati gravi che si sono verificati in > 1% dei pazienti trattati con inavolisib più palbociclib più fulvestrant comprendevano le infezioni del tratto urinario (1,5%).
Indipendentemente dalla relazione causale, sono stati segnalati effetti indesiderati di grado 5 in 9 pazienti (2,7%) nella popolazione combinata. Questi includevano sindrome coronarica acuta, cardiomiopatia ipertrofica, emorragia gastrointestinale, morte, Covid-19, peritonite, emorragia cerebrale, ictus e versamento pleurico. Nessuno degli effetti indesiderati di grado 5 è stato riportato in più di un paziente.
Nella stessa popolazione combinata, riduzioni della dose di Itovebi dovute a effetti indesiderati sono state riportate in 51 pazienti (15,2%). Gli effetti indesiderati più comuni (con una frequenza ≥2%) che hanno portato a una riduzione della dose di inavolisib sono stati iperglicemia (5,4%) e stomatite (3,9%).
Il trattamento è stato interrotto in 17 pazienti (5,1%) a causa di effetti indesiderati. L'effetto indesiderato più comune (riportato in > 1 paziente) che ha portato all'interruzione del trattamento è stato l'iperglicemia (0,6%).
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di Itovebi sono classificati sulla base della classificazione sistemica organica MedDRA e della frequenza abituale come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili), cfr. tabella 5:
Tabella 5: Effetti indesiderati
Classe sistemica organica Effetto indesiderato | Monoterapia o terapia combinata con Itovebi N = 335 | Placebo + palbociclib + fulvestrant N = 162 |
Categoria di frequenza (tutti i gradi) | Tutti i gradi (%) | Grado 3-4 (%) | Tutti i gradi (%) | Grado 3-4 (%) |
Infezioni ed infestazioni |
Infezione delle vie urinarie | Molto comune | 14,6 | 1,5* | 7,4 | 0 |
Covid-19 | Molto comune | 14,9 | 0,9 | 10 | 0,6 |
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Trombocitopeniaa | Molto comune | 33,7 | 9,3* | 45,1 | 4,3 |
Anemiab | Molto comune | 33,7 | 6,6* | 36,4 | 1,9* |
Neutrofili (totali, conta assoluta) diminuiti** | Molto comune | 95,1 | 82 | 97 | 78,8 |
Emoglobina ridotta** | Molto comune | 87,5 | 7,5 | 85,1 | 2,5* |
Piastrine ridotte** | Molto comune | 83,8 | 15,6 | 71,4 | 3,7 |
Linfociti (conta assoluta) ridotti** | Molto comune | 72,1 | 9 | 68,2 | 14,4 |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Iperglicemiac | Molto comune | 63,3 | 15,8* | 9,9 | 0 |
Appetito ridotto | Molto comune | 29,9 | 0,9 | 8,6 | 0 |
Ipokaliemia | Molto comune | 14,6 | 3,9* | 6,2 | 0 |
Ipocalcemia | Comune | 7,5 | 1,2* | 2,5 | 0,6* |
Glucosio (a digiuno) elevato**i | Molto comune | 85,4 | 12,1 | 42,9 | 0 |
Calcio ridotto** | Molto comune | 41,9 | 3,1 | 31,7 | 3,7 |
Potassio ridotto** | Molto comune | 37,5 | 6,2 | 20,5 | 0,6* |
Sodio ridotto** | Molto comune | 27,5 | 2,5 | 18,6 | 2,5 |
Magnesio ridotto** | Molto comune | 26,9 | 0,6 | 20,5 | 0 |
Albumina ridotta** | Molto comune | 25 | 0,6 | 18,1 | 0 |
Peso ridotto | Molto comune | 18,2 | 2,7 | 0,6 | 0 |
Lipasi (a digiuno) elevata** | Molto comune | 16 | 1,4 | 6,9 | 0 |
Glucosio (a digiuno) ridotto**i | Comune | 6,4 | 0 | 3,2 | 0 |
Creatinina aumentata** | Molto comune | 37,5 | 1,9 | 29,8 | 1,2* |
Insulina aumentata nel sangue | Comune | 2,7 | 0 | 0,6 | 0 |
Patologie del sistema nervoso |
Cefalea | Molto comune | 26,9 | 0,6 | 13,6 | 0 |
Patologie dell'occhio |
Secchezza oculare | Comune | 8,4 | 0 | 3,1 | 0 |
Patologie gastrointestinali |
Stomatited | Molto comune | 52,5 | 4,2* | 26,5 | 0 |
Diarrea | Molto comune | 57,6 | 3,3* | 16 | 0 |
Nausea | Molto comune | 44,2 | 2,1* | 16,7 | 0 |
Dolore addominalee | Molto comune | 21,5 | 1,2 | 0 | 0 |
Vomito | Molto comune | 29 | 1,2* | 4,9 | 1,2* |
Disgeusiaf | Molto comune | 19,1 | 0 | 0 | 0 |
Dispepsia | Molto comune | 10,1 | 0 | 2,5 | 0 |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutaneag | Molto comune | 27,2 | 0,3 | 17,3 | 0 |
Alopecia | Molto comune | 20,3 | 0 | 5,6 | 0 |
Pelle seccah | Molto comune | 14,3 | 0 | 4,3 | 0 |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Stanchezza | Molto comune | 42,4 | 3,3* | 25,3 | 1,2* |
Patologie epatobiliari |
Alanina aminotransferasi aumentata | Molto comune | 17,3 | 3,9* | 13 | 1,2* |
Il set di dati combinato comprende INAVO120 (N = 162, categorizzazione basata sulla versione 5.0 dei CTCAE) e GO39374 (N = 173, categorizzazione basata sulla versione 4.0 dei CTCAE). * Sono stati osservati eventi di grado 4. ** Basato solo sullo studio INAVO120; il denominatore utilizzato per calcolare il tasso nel braccio Itovebi variava tra 122 e 160 in base al numero di pazienti con un valore basale e almeno un valore post-trattamento, mentre il denominatore utilizzato per calcolare il tasso nel braccio placebo variava tra 131 e 161 in base al numero di pazienti con un valore basale e almeno un valore post-trattamento. a Include riduzione della conta piastrinica e trombocitopenia. b Include anemia ed emoglobina ridotta. c Include iperglicemia, glicemia elevata, crisi iperglicemica, proteine glicate sieriche elevate, alterata tolleranza al glucosio, diabete mellito, diabete mellito di tipo 2 ed emoglobina glicosilata elevata. d Include ulcera aftosa, glossite, glossodinia, ulcera labiale, afta, infiammazione della mucosa e stomatite. e Include dolore addominale, dolore nella parte superiore dell'addome e dolore nella parte inferiore dell'addome. f Include disgeusia, ageusia e ipogeusia. g Include dermatite, dermatite acneiforme, dermatite bollosa, eritema, follicolite, rash, rash eritematoso, rash maculopapulare, rash papulare, rash pruriginoso e rash pustoloso. h Include pelle secca, screpolature della pelle, xerosi e xerodermia. i Classificazione secondo la versione 4.03 dei CTCAE. |
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Iperglicemia
Nello studio INAVO120, l'iperglicemia di qualsiasi grado è stata riportata nel 59,9% dei pazienti trattati con Itovebi in combinazione con palbociclib e fulvestrant; gli eventi di grado 2 o 3 sono stati riportati rispettivamente nel 38,3% e nel 5,6% dei pazienti, mentre non sono stati riportati eventi di grado 4 (in base alla versione 5.0 dei CTCAE). Nei pazienti che hanno manifestato iperglicemia, il tasso di nuovi eventi iperglicemici è stato più alto nei primi due mesi di trattamento (intervallo: da 1 a 32 mesi), con un tempo mediano alla prima comparsa di 7 giorni (intervallo: da 2 a 955 giorni).
Tra i pazienti trattati con Itovebi in combinazione con palbociclib e fulvestrant, il 43,8% era in trattamento con anti-iperglicemici, tra cui metformina come agente singolo o in combinazione con altri agenti anti-iperglicemici (cioè insulina, inibitori della DPP-4 e sulfoniluree), inibitori di SGLT2, tiazolidinedioni e inibitori della DPP-4. Nei pazienti con valori di glucosio a digiuno > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) con un miglioramento del glucosio a digiuno di almeno un livello (cfr. tabella 2) (n = 52), il tempo mediano al miglioramento è stato di 8 giorni (intervallo: da 2 a 43 giorni).
L'iperglicemia ha portato alla sospensione di Itovebi nel 27,8% dei pazienti, alla riduzione della dose nel 2,5% dei pazienti e all'interruzione del trattamento con Itovebi nell'1,2% dei pazienti.
Stomatite e mucosite orale
La stomatite è stata riportata nel 51,2% dei pazienti trattati con Itovebi in combinazione con palbociclib e fulvestrant, con eventi di grado 1 riportati nel 32,1% dei pazienti, eventi di grado 2 nel 13,6% dei pazienti ed eventi di grado 3 nel 5,6% dei pazienti. Non sono stati segnalati eventi di stomatite di grado 4. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 13 giorni (intervallo: da 1 a 610 giorni).
Nel 9,9% dei pazienti, la stomatite ha portato alla sospensione di Itovebi, nel 3,7% dei pazienti a una riduzione della dose e nello 0,6% dei pazienti all'interruzione del trattamento con Itovebi.
Dei pazienti trattati con Itovebi in combinazione con palbociclib e fulvestrant, il 24,1% ha utilizzato un collutorio con desametasone per trattare la stomatite.
Nello studio INAVO120, il collutorio con corticosteroidi è stato raccomandato per la profilassi della stomatite. Dei pazienti trattati con Itovebi in combinazione con palbociclib e fulvestrant, il 19,1% ha utilizzato una profilassi con desametasone e l'1,2% una profilassi con triamcinolone.
Diarrea
La diarrea è stata riportata nel 48,1% dei pazienti trattati con Itovebi in combinazione con palbociclib e fulvestrant, con eventi di grado 1 riportati nel 27,8% dei pazienti, eventi di grado 2 nel 16,7% dei pazienti ed eventi di grado 3 nel 3,7% dei pazienti. Non sono stati segnalati eventi di diarrea di grado 4. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 15 giorni (intervallo: da 2 a 602 giorni).
Nel 6,8% dei pazienti la diarrea ha portato alla sospensione di Itovebi e nell'1,2% alla riduzione della dose; in nessun paziente la diarrea ha portato all'interruzione del trattamento con Itovebi.
Nel 28,4% dei pazienti trattati con Itovebi in combinazione con palbociclib e fulvestrant sono stati utilizzati antidiarroici (ad es. loperamide) per trattare i sintomi.
Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing
I seguenti effetti indesiderati sono riportati sulla base delle esperienze con Itovebi nella fase di post-marketing (tabella 6) e si basano su segnalazioni di casi isolati e su descrizioni di casi clinici in letteratura.
Tabella 6: Effetti indesiderati riportati sulla base delle esperienze nella fase di post-marketing
Classe sistemica organica Effetto indesiderato | Categoria di frequenza |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Chetoacidosi | Raroa |
a Questo effetto indesiderato deriva da esperienze nella fase di post-marketing al di fuori della serie di dati degli studi clinici. La categoria di frequenza è stata stimata come limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95%, calcolato sulla base del numero totale di pazienti che hanno ricevuto inavolisib negli studi clinici. |
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Sono disponibili esperienze limitate sul sovradosaggio di Itovebi negli studi clinici. Negli studi clinici sono state utilizzate dosi di Itovebi fino a 12 mg una volta al giorno.
La dose più alta utilizzata nello studio INAVO120 è stata di 18 mg in un paziente. Il caso di sovradosaggio accidentale è stato reversibile entro un giorno e non ha richiesto un trattamento o un adeguamento della dose del medicamento sperimentale.
Trattamento
Le pazienti che presentano un sovradosaggio devono essere monitorate attentamente e sottoposte a un trattamento di supporto. Non esiste un antidoto noto per Itovebi.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
Non ancora assegnato.
Meccanismo d'azione
Inavolisib è un inibitore dell'isoforma alfa della subunità catalitica della fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato 3-chinasi (PI3K) (p110α; codificata dal gene PIK3CA). Inavolisib favorisce anche la degradazione della p110α mutata (degradatore della mutazione). La via di segnalazione PI3K è spesso disregolata nel carcinoma mammario HR-positivo, spesso a causa di mutazioni attivanti di PIK3CA. Grazie al suo duplice meccanismo d'azione, inavolisib inibisce l'attività delle proteine bersaglio a valle della via di segnalazione PI3K, tra cui AKT, determinando una riduzione della proliferazione cellulare e l'induzione dell'apoptosi nelle linee cellulari di carcinoma mammario con mutazioni in PIK3CA. In modelli di xenotrapianto di carcinoma mammario con mutazioni in PIK3CA, inavolisib ha ridotto la crescita tumorale, e questo effetto è stato più marcato in combinazione con un inibitore di CDK4/6 (palbociclib) e una terapia endocrina.
Efficacia clinica
Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico
INAVO120
L'efficacia di Itovebi in combinazione con palbociclib e fulvestrant è stata analizzata in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti adulti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico con mutazioni in PIK3CA, HR-positivo, HER2-negativo, la cui malattia era progredita durante una terapia endocrina adiuvante o entro 12 mesi dalla sua conclusione e che non avevano ricevuto in precedenza una terapia sistemica per la malattia localmente avanzata o metastatica. Lo studio ha escluso i pazienti con glicemia a digiuno ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) e HbA1c ≥6,0% (≥42 mmol/mol) e i pazienti in terapia corticosteroidea a lungo termine con ≥10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altri corticosteroidi antinfiammatori o immunosoppressori per una malattia cronica. Inoltre, sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 o diabete mellito di tipo 2 che richiedevano una terapia sistemica a lungo termine all'inizio del trattamento sperimentale.
Sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio i pazienti affetti da HIV e i pazienti con malattia polmonare attiva sintomatica, compresa la polmonite, nonché i pazienti con anamnesi di malattia leptomeningea o meningite carcinomatosa.
Lo stato mutazionale di PIK3CA è stato determinato prospetticamente analizzando il DNA tumorale circolante (ctDNA) plasmatico con un saggio NGS (Next Generation Sequencing) in un laboratorio centrale o in laboratori in loco utilizzando vari saggi convalidati basati su PCR (reazione a catena della polimerasi) o NGS su tessuto tumorale o plasma. Il 92,6% dei pazienti è stato incluso dopo un test del ctDNA (di cui il 94,4% con test del ctDNA centrale e il 5,6% con test del ctDNA locale). I test del ctDNA centrali sono stati eseguiti su tutti i pazienti con FoundationOne® Liquid CDx (Foundation Medicine), tranne che per la popolazione di pazienti cinesi. Il 7,4% dei pazienti è stato incluso dopo test tissutali locali.
62 varianti brevi in 13 codoni di PIK3CA con evidenze precliniche e/o cliniche di potenziale oncogenico e/o valore predittivo della risposta erano eleggibili per l'inclusione in INAVO120, tra cui H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q, M1043I/T/V.
Un totale di 325 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Itovebi 9 mg (n = 161) o placebo (n = 164) per via orale una volta al giorno in combinazione con palbociclib e fulvestrant fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Inoltre, le donne in pre/perimenopausa e gli uomini hanno ricevuto un agonista LHRH per tutta la durata della terapia. La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza di malattia viscerale (sì o no), resistenza endocrina (primaria o secondaria) e regione geografica (Nord America/Europa occidentale, Asia, altro).
I dati demografici e relativi alla malattia al basale erano i seguenti: età mediana di 54 anni (intervallo: 27–79 anni); 98,2% donne; 38,2% in pre/perimenopausa; 58,8% bianchi, 38,2% asiatici, 2,5% di etnia sconosciuta, 0,6% neri o afroamericani; 6,2% di origine ispanica o latino-americana; performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 (63,4%) o 1 (36,3%); resistenza endocrina secondaria 64,3%. Il tamoxifene (56,9%) e gli inibitori dell'aromatasi (50,2%) sono state le terapie endocrine adiuvanti più frequentemente utilizzate; l'82,8% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una chemioterapia. Tre pazienti (0,9%) erano stati precedentemente trattati con un inibitore di CDK4/6. Lo 0,9% dei pazienti presentava un carcinoma mammario localmente avanzato all'ingresso nello studio. I dati demografici e relativi alla malattia al basale erano bilanciati e comparabili tra i bracci di studio.
L'indicatore primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore (INV) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) versione 1.1. Gli indicatori secondari di efficacia includevano la sopravvivenza globale (OS) come endpoint secondario più importante.
I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 7.
A causa della dimensione limitata del campione, non è stato possibile dimostrare l'efficacia nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto un inibitore di CDK4/6.
Tabella 7: Risultati di efficacia nei pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico nello studio INAVO120 (data di cut-off 29 settembre 2023)
Endpoint di efficacia | Itovebi + palbociclib + fulvestrant N = 161 | Placebo + palbociclib + fulvestrant N = 164 |
Endpoint primario |
Sopravvivenza libera da progressione valutata dall'INVa |
Pazienti con eventi, n (%) | 82 (50,9) | 113 (68,9) |
Mediana, mesi (IC 95%) | 15 (11,3; 20,5) | 7,3 (5,6; 9,3) |
Hazard ratio (IC 95%) | 0,43 (0,32; 0,59) |
Valore p | < 0,0001 |
IC = intervallo di confidenza; a Secondo RECIST versione 1.1. |
I dati relativi alla sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) non sono ancora maturi. Alla CCOD del 29 settembre 2023, il numero di eventi era il seguente:
·42 eventi di OS nel braccio di trattamento.
·55 eventi di OS nel braccio di controllo.
Farmacocinetica
La farmacocinetica di inavolisib è stata studiata in pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici con mutazioni di PIK3CA, incluso il carcinoma mammario, con un regime di dosaggio orale di 6–12 mg al giorno e in volontari sani dopo la somministrazione di una dose singola di 9 mg.
Inavolisib ha mostrato una farmacocinetica dose-proporzionale in un intervallo di dosi compreso tra 6 e 12 mg in pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico.
Non è stata osservata la correlazione dose-risposta in relazione all'efficacia di inavolisib. Sono state osservate relazioni dose-risposta per l'iperglicemia (grado CTCAE ≥2) alle dosi da 3 mg a 12 mg (da 0,3 a 1,3 volte la dose raccomandata) e per l'anemia (grado CTCAE ≥2) alla dose raccomandata di 9 mg.
Assorbimento
La concentrazione plasmatica massima (Tmax) è stata raggiunta dopo una mediana di 3 ore (intervallo: 0,5–4 ore) allo stato stazionario dopo la somministrazione di 9 mg di inavolisib una volta al giorno a digiuno.
Con l'assunzione di 9 mg una volta al giorno, la media geometrica del tasso di accumulo era di 2,04.
La biodisponibilità assoluta di inavolisib è stata del 76%.
Non sono stati riscontrati effetti clinicamente significativi del cibo sull'esposizione di inavolisib. Il rapporto delle medie geometriche (geometric mean ratio, GMR) (IC 90%) per l'AUC0-24 dopo un pasto rispetto allo stato di digiuno è stato di 0,895 (0,737–1,09) dopo una singola dose e di 0,876 (0,701–1,09) allo stato stazionario. Il GMR (IC 90%) per la Cmax dopo un pasto rispetto allo stato di digiuno è stato di 0,925 (0,748–1,14) dopo una singola dose e di 0,910 (0,712–1,16) allo stato stazionario.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche di inavolisib variava dal 27% al 75% (topo, 75%; ratto, 40%; coniglio, 47%; cane, 31%; scimmia, 27%; uomo, 37%) e non sembrava essere dipendente dalla concentrazione nell'intervallo di concentrazione testato (0,1–10 μM). Nell'uomo, il volume di distribuzione stimato allo stato stazionario dopo somministrazione orale è di 155 litri e il rapporto sangue/plasma è di circa 0,794.
Metabolismo
L'incubazione in vitro con microsomi epatici di ratto, cane e uomo ha rivelato un metabolismo minimo di inavolisib.
Dopo l'ingestione di una singola dose di 9 mg di inavolisib radiomarcata da parte di volontari sani, il composto progenitore è risultato la forma principale del principio attivo nel plasma e nelle urine. I metaboliti presenti negli escreti rappresentavano in totale il 42% della dose (35% nelle feci e 7% nelle urine). La via metabolica principale era l'idrolisi.
Eliminazione
Dopo l'ingestione di una singola dose radiomarcata di 9 mg di inavolisib da parte di volontari sani, il 48,5% della dose ingerita è stato recuperato nelle urine (40,4% immutato) e il 48% nelle feci (10,8% immutato).
Negli studi clinici, la media geometrica della singola stima dell'emivita di eliminazione di inavolisib dopo una singola dose di 9 mg è stata di 16,4 ore. La clearance totale stimata di inavolisib è di 8,83 l/h.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi per valutare la farmacocinetica di inavolisib nei pazienti pediatrici.
Pazienti anziani
Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di inavolisib in pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti sotto i 65 anni.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che un disturbo della funzionalità renale lieve non era una covariata significativa dell'esposizione a Itovebi. La farmacocinetica di inavolisib nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (CrCL da 60 a < 90 ml/min) è stata simile a quella nei pazienti con funzionalità renale normale.
La farmacocinetica di inavolisib è stata studiata in soggetti con moderata insufficienza renale (N = 7), corrispondente a un eGFR compreso tra 30 e 59 mL/min, e in 7 soggetti di controllo con funzionalità renale normale. L'AUC0-∞ e la Cmax di inavolisib in pazienti con insufficienza renale moderata sono risultate più elevate rispettivamente del 73% e dell'11% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min).
Gli effetti di un grave disturbo della funzionalità renale sulla farmacocinetica di Itovebi non sono stati determinati.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che un disturbo della funzionalità epatica lieve non era una covariata significativa dell'esposizione a Itovebi. La farmacocinetica di inavolisib nei pazienti con un lieve disturbo della funzionalità epatica (bilirubina totale > ULN e fino a 1,5× ULN o AST > ULN e bilirubina totale ≤ ULN) è stata simile a quella nei pazienti con funzionalità epatica normale. Gli effetti di un disturbo della funzionalità epatica da moderato a grave sulla farmacocinetica di Itovebi non sono stati studiati.
Dati preclinici
Tossicità per somministrazione ripetuta
Gli effetti indesiderati che non sono stati osservati negli studi clinici, ma che si sono verificati negli animali a livelli di esposizione simili a quelli dell'uso clinico e sono potenzialmente rilevanti per l'uso clinico, includono infiammazione nei cani e degenerazione del cristallino nei ratti. L'infiammazione è coerente con gli effetti farmacologici attesi dell'inibizione di PI3K, è stata generalmente dose-dipendente e reversibile ed è stata considerata clinicamente monitorabile e/o gestibile. La degenerazione delle fibre del cristallino osservata in alcuni ratti (a ≥3,6 volte l'esposizione [AUC] a una dose clinica di 9 mg) è stata considerata irreversibile.
Genotossicità
Inavolisib non è risultato mutageno nel test di mutagenesi batterica.
Inavolisib ha mostrato clastogenicità in vitro; tuttavia, nel test del micronucleo e nel test della cometa nei ratti non è stata riscontrata alcuna evidenza di genotossicità in vivo (clastogenicità, aneugenicità o danno al DNA) indotta da inavolisib a dosi fino alla dose massima tollerata (MTD), corrispondente a 16,1 volte l'esposizione a una dose clinica di 9 mg.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con inavolisib.
Tossicità riproduttiva
Non sono stati effettuati studi specifici sulla fertilità con inavolisib.
Nei ratti maschi sono state osservate atrofia dose-dipendente della prostata e della ghiandola seminale e diminuzione del peso degli organi senza correlazione microscopica nell'epididimo e nei testicoli (a 0,4 volte l'esposizione [AUC] a una dose clinica di 9 mg).≥ Nello studio di tossicità di 1 mese nei cani sono stati osservati un ispessimento focale del contenuto dei tubuli seminiferi e spermatidi multinucleati nei testicoli e degenerazione/necrosi epiteliale nell'epididimo (a ≥2 volte l'esposizione [AUC] a una dose clinica di 9 mg). Tuttavia, nello studio di tossicità di 3 mesi nei cani a esposizioni simili non sono stati riscontrati reperti microscopici correlati a inavolisib nei testicoli o negli epididimi, né effetti sulla concentrazione, motilità o morfologia degli spermatozoi.
Nello studio di tossicità di 4 settimane su ratti femmina sono state osservate un'atrofia da minima a lieve e reversibile dell'utero e della vagina e una riduzione delle dimensioni dei follicoli ovarici (a ≥1,1 volte l'esposizione a una dose clinica di 9 mg). I risultati dello studio di tossicità di 3 mesi nei ratti suggeriscono un'interruzione/alterazione del ciclo estrale (a ≥1,5 volte l'esposizione a una dose clinica di 9 mg). I potenziali effetti sul ciclo riproduttivo femminile dovrebbero essere reversibili in ambito clinico.
In uno studio condotto su ratti Sprague-Dawley sono stati osservati effetti dose-dipendenti di inavolisib sullo sviluppo embrio-fetale (a ≥0,8 volte l'esposizione a una dose clinica di 9 mg), ad esempio una diminuzione del peso corporeo fetale e del peso placentare, perdite post-impianto, ridotta vitalità fetale e teratogenicità (malformazioni fetali esterne, viscerali e scheletriche). Il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è risultato pari a 0,24 volte l'esposizione a una dose clinica di 9 mg.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Smaltimento
La dispersione di medicamenti nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico. Lo smaltimento con i rifiuti domestici deve essere evitato.
Il medicamento non utilizzato e/o i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le prescrizioni nazionali.
Numero dell'omologazione
69792 (Swissmedic).
Confezioni
Itovebi 3 mg compresse rivestite con film: 28 (4 blister da 7 compresse rivestite con film) [A]
Itovebi 9 mg compresse rivestite con film: 28 (4 blister da 7 compresse rivestite con film) [A]
Titolare dell’omologazione
Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.
Stato dell'informazione
Aprile 2025.