AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

TEPEZZA^®

Amgen Switzerland AG

Composizione

Principi attivi

Teprotumumab.

Teprotumumab, anticorpo monoclonale IgG1 puramente umano prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.

Sostanze ausiliarie

L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, polisorbato 20 (E 432), trealosio diidrato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per un concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.

Polvere liofilizzata sterile, priva di conservanti, di colore da bianco a crema.

Ogni flaconcino contiene 500 mg di teprotumumab.

La soluzione ricostituita di TEPEZZA contiene 47,6 mg/ml (500 mg/10,5 ml) di teprotumumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

TEPEZZA è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia dell'occhio tiroideo (Thyroid Eye Disease; TED) attiva da moderata a grave (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

TEPEZZA deve essere somministrato sotto controllo medico da parte di operatori sanitari qualificati che abbiano accesso a misure mediche di emergenza adeguate al trattamento delle reazioni correlate all'infusione.

Posologia

TEPEZZA viene dosato in base al peso corporeo effettivo del paziente. La dose iniziale raccomandata di TEPEZZA è di 10 mg/kg di peso corporeo, seguita da 20 mg/kg di peso corporeo ogni tre settimane per ulteriori 7 dosi come infusione endovenosa.

Per le prime 2 infusioni, la soluzione diluita viene somministrata come infusione endovenosa per almeno 90 minuti. Se ben tollerate, le infusioni dalla 3 alla 8 possono essere somministrate ogni tre settimane per 60 minuti. I dati disponibili indicano che una risposta clinica viene solitamente raggiunta entro 8 dosi di trattamento. Nei pazienti con una risposta insufficiente entro il primo ciclo di trattamento con 8 dosi, può essere considerato un ulteriore ciclo di trattamento di 8 dosi. Non sono stati condotti studi per valutare la sicurezza e l'efficacia di TEPEZZA oltre il secondo ciclo di trattamento.

Premedicamenti consigliati

Se nei pazienti si verificano immediatamente reazioni di ipersensibilità o reazioni correlate all'infusione durante le prime 2 infusioni di TEPEZZA, si raccomanda una premedicazione con un antistaminico, un antipiretico, un corticosteroide e/o una velocità di infusione più lenta per la somministrazione di tutte le infusioni successive (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore ai 65 anni (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di TEPEZZA in seguito all'uso di TEPEZZA nei pazienti con funzionalità renale da lievemente a moderatamente compromessa (cfr. «Farmacocinetica»).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale da lievemente a moderatamente compromessa. Non sono disponibili dati su pazienti con grave disturbo della funzionalità renale.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è noto l'effetto di una funzionalità epatica da moderatamente a gravemente compromessa sulla farmacocinetica di TEPEZZA. Tuttavia, non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di TEPEZZA in seguito all'uso di TEPEZZA nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (cfr. «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di TEPEZZA nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state dimostrate. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

·TEPEZZA deve essere somministrato come infusione endovenosa utilizzando una pompa di infusione.

·Prima dell'infusione:

·TEPEZZA deve essere ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili.

·Prima dell'infusione, la soluzione ricostituita di TEPEZZA deve essere ulteriormente diluita con una soluzione di cloruro di sodio per infusione da 9 mg/ml (0,9%).

·TEPEZZA non deve essere infuso contemporaneamente ad altri medicamenti attraverso la stessa linea di infusione.

·TEPEZZA non deve essere somministrato come infusione a pressione endovenosa o iniezione in bolo.

·Per le prime 2 infusioni, la soluzione diluita viene somministrata per via endovenosa per almeno 90 minuti. Se queste sono ben tollerate, la durata minima delle infusioni successive può essere ridotta a 60 minuti.

·Se non sono ben tollerate, la durata minima di 90 minuti deve essere mantenuta per le infusioni successive e la velocità di infusione deve essere ridotta; per le infusioni successive si raccomanda la premedicazione.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicamento prima dell'uso, cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione».

·Gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Tracciabilità

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Reazioni correlate all'infusione

TEPEZZA può provocare reazioni all'infusione. Sono state segnalate reazioni all'infusione in circa il 4 % dei pazienti trattati con TEPEZZA (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere istruiti a contattare il proprio operatore sanitario se manifestano segni e sintomi di reazioni correlate all'infusione. Questi includono aumento temporaneo della pressione arteriosa, sensazione di calore, tachicardia, dispnea, cefalea e dolori muscolari. I pazienti devono essere monitorati attentamente durante l'infusione e per 90 minuti dopo il completamento dell'infusione. In base alla gravità della reazione correlata all'infusione, l'infusione di TEPEZZA deve essere sospesa o interrotta e deve essere iniziato un trattamento medico appropriato. Per i pazienti che manifestano una reazione all'infusione, considerare la premedicazione con un antistaminico, un antipiretico o un corticosteroide e/o la somministrazione di tutte le infusioni successive a una velocità di infusione più lenta. Nei pazienti con una reazione anafilattica, TEPEZZA deve essere interrotto immediatamente e in modo definitivo.

Iperglicemia

I pazienti trattati con TEPEZZA possono andare incontro a iperglicemia o a un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. L'iperglicemia si è verificata nel 10 % dei pazienti degli studi clinici in doppio cieco condotti su TED (due terzi dei quali erano affetti da diabete preesistente o presentavano ridotta tolleranza al glucosio). Gli eventi iperglicemici devono essere trattati all'occorrenza con medicamenti per il controllo della glicemia.

I pazienti devono essere controllati per verificare la presenza di livelli elevati di glucosio nel sangue e di sintomi di iperglicemia prima dell'infusione e devono continuare a essere monitorati durante il trattamento con TEPEZZA. Nei pazienti con iperglicemia o diabete preesistente, è necessario garantire un adeguato controllo glicemico prima e durante il trattamento con TEPEZZA (cfr. «Effetti indesiderati»).

Disturbo dell'udito

TEPEZZA può portare a un grave disturbo dell'udito, tra cui la perdita dell'udito, che in alcuni casi può essere permanente. Negli studi clinici con TEPEZZA sono stati osservati eventi associati a un disturbo dell'udito, tra cui perdita dell'udito (segnalati come sordità, compresa la sordità neurosensoriale, disfunzione della tuba di Eustachio, dilatazione della tuba di Eustachio, iperacusia, ipoacusia, autofonia e tinnito, nonché malattia della membrana timpanica) (cfr. «Effetti indesiderati»).

L'udito dei pazienti deve essere esaminato prima, durante e dopo il trattamento con TEPEZZA. Nei pazienti con disturbo preesistente dell'udito, non si può escludere un peggioramento dei sintomi del disturbo dell'udito durante o dopo il completamento del trattamento con TEPEZZA. Per questi pazienti è necessario valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento.

Il rapporto rischio/beneficio della prosecuzione del trattamento con TEPEZZA deve essere valutato nei pazienti che sviluppano un grave disturbo dell'udito durante il trattamento. I pazienti devono essere istruiti ad astenersi dal fumare e a evitare rumori ad alta intensità durante il trattamento con TEPEZZA. Inoltre, la pressione arteriosa e la glicemia devono essere adeguatamente controllate prima e durante il trattamento con TEPEZZA.

I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente al personale sanitario i sintomi del disturbo dell'udito.

Peggioramento di una malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI) preesistente

TEPEZZA può portare a un peggioramento di una malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI) preesistente. I pazienti affetti da MICI devono essere monitorati per individuare un'eventuale recidiva della malattia. Se si sospetta un peggioramento della MICI, si deve prendere in considerazione l'interruzione di TEPEZZA (cfr. «Effetti indesiderati»).

Interazioni

Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni con altri medicamenti.

Poiché TEPEZZA viene eliminato dalla circolazione per catabolismo proteolitico, non sono previste interazioni metaboliche tra medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (metodi che comportano tassi di gravidanza inferiori all'1 %) prima di iniziare, e durante, il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultimo utilizzo di TEPEZZA.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di teprotumumab in gravidanza. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo umano e sulla riproduzione con teprotumumab.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Sulla base del meccanismo d'azione inibitorio dell'IGF-1R e per via della tossicità riproduttiva negli animali, l'uso di TEPEZZA durante la gravidanza può causare malformazioni congenite come un ritardo nella crescita del feto e anomalie dello sviluppo (cfr. «Dati preclinici»). TEPEZZA è pertanto controindicato in gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Se una paziente rimane incinta durante l'uso di TEPEZZA, interrompere la terapia e informare la paziente del possibile rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se teprotumumab sia escreto nel latte materno. Teprotumumab causa tossicità riproduttiva negli animali (cfr. «Dati preclinici»). Come misura precauzionale, TEPEZZA non deve quindi essere assunto durante l'allattamento.

Fertilità

Gli effetti di TEPEZZA nell'uomo non sono noti. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

TEPEZZA può avere un effetto limitato sulla capacità di condurre veicoli o sulla capacità di impiegare macchine, in quanto sono stati segnalati affaticamento e cefalea con l'uso di TEPEZZA (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali più comuni osservati negli studi clinici sono: spasmi muscolari, diarrea, disturbo dell'udito, alopecia, iperglicemia, affaticamento, nausea, cefalea, pelle secca, disgeusia, COVID-19, fastidi auricolari e patologia delle unghie.

Gli effetti collaterali gravi più comuni sono: diarrea, malattia infiammatoria intestinale, reazione correlata all'infusione.

Lista ordinata degli effetti collaterali

La frequenza degli effetti collaterali che deriva da studi clinici si basa sulla frequenza degli effetti collaterali per tutte le cause, per cui alcuni di essi possono avere cause diverse dal medicamento, come ad esempio la malattia, altri medicamenti o cause non correlate.

Gli effetti collaterali osservati negli studi clinici e derivanti da segnalazioni spontanee sono riportati di seguito nella Tabella 1. Gli effetti collaterali sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA in ordine di frequenza. La frequenza degli effetti collaterali si basa su 4 studi controllati con placebo con 285 pazienti. La durata mediana dell'esposizione dei pazienti a teprotumumab è stata di 148 giorni.

Le frequenze sono definite secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1'000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1'000); «molto raro» (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Effetti collaterali

¹ Il disturbo dell'udito comprende la perdita dell'udito (sordità, compresa la sordità neurosensoriale, disfunzione della tuba di Eustachio, dilatazione della tuba di Eustachio, iperacusia, ipoacusia, autofonia, tinnito e malattia della membrana timpanica).

² I disturbi mestruali comprendono amenorrea, ipomenorrea, dismenorrea, mestruazioni irregolari, menorragia.

³ Osservato nell'uso dopo l'immissione sul mercato - La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Reazioni correlate all'infusione

Le reazioni correlate all'infusione sono state generalmente di intensità lieve o moderata e all'occorrenza sono state gestite con successo con antistaminici e/o corticosteroidi. Negli studi sulla TED non sono state riportate reazioni correlate all'infusione come reazioni anafilattiche. Per le misure da adottare in caso di reazioni correlate all'infusione, cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI)

Nello studio 1, due partecipanti con pregressa MICI trattati con teprotumumab hanno riportato eventi avversi gravi insorti durante il trattamento (Treatment-Emergent Adverse Events, TEAE), che hanno portato all'interruzione della somministrazione del preparato sperimentale. Negli studi sulla TED non sono stati osservati eventi di MICI di nuova insorgenza, cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Iperglicemia

Negli studi clinici, l'iperglicemia (5,3 %) e gli eventi correlati all'iperglicemia, tra cui l'innalzamento della glicemia (3,3 %), il diabete mellito (2,6 %), la ridotta tolleranza al glucosio (1,3 %) e l'innalzamento dell'emoglobina glicata (2,0 %) sono risultati di natura lieve o moderata e sono stati trattati all'occorrenza con i medicamenti utilizzati per il controllo glicemico. Negli studi clinici è stato riportato un caso di chetoacidosi diabetica (0,7 %) in un paziente che aveva ricevuto una singola dose di teprotumumab. Sono stati segnalati casi post-commercializzazione di stato iperglicemico iperosmolare. Tutti gli eventi di diabete mellito, chetoacidosi diabetica e stato iperglicemico iperosmolare si sono verificati in pazienti con diabete preesistente e prediabete e altre comorbidità. Nei partecipanti con diabete o prediabete al basale, si possono registrare aumenti maggiori nel contesto di un'iperglicemia, poiché i recettori per l'insulina e l'IGF-1 sono omologhi e condividono vie di segnalazione a valle.Le raccomandazioni su come gestire l'iperglicemia sono riportate nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Disturbo dell'udito

Negli studi clinici, si sono verificati disturbi dell'udito in 21 (13,8 %) partecipanti del gruppo che aveva assunto teprotumumab e in 3 (2,3 %) partecipanti del gruppo trattato con placebo. Il disturbo dell'udito comprende la perdita dell'udito [ipoacusia (5,3 %), tinnito (3,3 %), sordità (1,3 %), ipoacusia neurosensoriale (1,3 %) e sordità unilaterale (0,7 %), disfunzione della tuba di Eustachio (1,3 %), dilatazione della tuba di Eustachio (1,3 %), autofonia (1,3 %), iperacusia (0,7 %) e malattia della membrana timpanica (0,7 %)]. Un paziente (0,7 %) con disturbo dell'udito preesistente ha riportato un evento di ipoacusia neurosensoriale che ha portato alla sospensione di teprotumumab. Inoltre, un paziente (0,7 %) con disturbo dell'udito preesistente ha segnalato un evento grave di ipoacusia trasmissiva, che ha portato alla sospensione del trattamento con teprotumumab. Dieci dei 21 partecipanti del gruppo trattato con teprotumumab hanno riferito un'attenuazione dei loro disturbi dell'udito; la durata media degli eventi è stata di 108,6 giorni (intervallo da 1 a 204, media 141 giorni).

Nei partecipanti trattati con teprotumumab, il tempo medio fino alla comparsa del primo disturbo uditivo dopo la prima dose è stato di 77,9 giorni (intervallo: da 3 a 153 giorni). Il numero medio delle infusioni di teprotumumab somministrate prima dell'insorgenza dell'evento era di 4,2. Per la gestione clinica di un disturbo dell'udito, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale rischio di immunogenicità. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del saggio. Inoltre, l'incidenza osservata di positività anticorpale (compresi gli anticorpi neutralizzanti) in un saggio può essere influenzata da vari fattori, quali la metodologia del test, la manipolazione del campione, il momento della raccolta del campione, i medicamenti concomitanti e le patologie di base.

Negli studi randomizzati, controllati con placebo (OPTIC e OPTIC-J) condotti su teprotumumab in pazienti con TED attiva, il 3,0 % dei pazienti (2 su 67) trattati con teprotumumab presentava livelli rilevabili di anticorpi anti-farmaco (ADA) a basso titolo nelle visite post-basali. Non sono stati osservati effetti rilevabili degli ADA su efficacia, sicurezza o farmacocinetica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non è noto alcun antidoto specifico per il sovradosaggio di teprotumumab. Il trattamento consiste nell'interruzione della somministrazione del medicamento e nell'adozione di misure di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AG13

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione di teprotumumab nei pazienti con TED non è stato completamente caratterizzato. Teprotumumab si lega al recettore per il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1R, Insulin-like Growth Factor) e ne blocca l'attivazione e la trasduzione del segnale.

Efficacia clinica

Lo studio TED01RV era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su pazienti con TED acuta. I pazienti hanno ricevuto un totale di 8 infusioni endovenose ogni 3 settimane (10 mg/kg per la prima infusione e 20 mg/kg per le restanti 7 infusioni). Nei pazienti con malattia dell'occhio tiroideo attiva, il tempo mediano dalla diagnosi di TED era di 5,76 mesi, la proptosi media per l'occhio oggetto dello studio era di 23 mm e il punteggio di attività clinica (CAS, Clinical Activity Score) mediano per l'occhio oggetto dello studio al basale era 5.

In totale 43 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a TEPEZZA e 45 a placebo. L'età mediana era di 52,9 anni (intervallo 20,4-77,0); il 73,6 % dei partecipanti era di sesso femminile e il 66,7 % non fumatore. L'86,2 % era di etnia bianca, il 9,2 % di etnia nera, il 9,2 % di etnia asiatica e l'1,1 % nativi hawaiani o di altre isole del Pacifico.

L'endpoint primario dello studio di Fase II TED01RV era il tasso di risposta globale, definito come la quota percentuale di partecipanti con una riduzione del CAS di ≥2 punti e una riduzione della proptosi nell'occhio oggetto dello studio di ≥2 mm rispetto al basale, a condizione che non vi sia un corrispondente peggioramento (aumento del CAS di ≥2 punti o aumento della proptosi nell'occhio controlaterale) alla settimana 24.

I risultati di efficacia dello studio TED01RV sono riassunti nella Tabella 2.

Tabella 2. Panoramica dei parametri di efficacia nello studio TED01RV alla settimana 24 (popolazione ITT)

CAS = punteggio di attività clinica; IC = intervallo di confidenza; ITT = intent-to-treat; LS = minimi quadrati

Nota: i risultati riportati si riferiscono all'occhio oggetto dello studio per il tasso di risposta complessiva e la variazione della proptosi rispetto al basale.

^a Il valore p è stato determinato con l'ausilio di un modello di regressione logistica con trattamento e stato di fumatore come covariate. L'odds ratio di teprotumumab rispetto al placebo era di 8,86 (IC al 95 % [3,29; 23,83]).

^b Per gli endpoint secondari, i risultati dell'analisi sono stati ottenuti mediante un modello misto per misure ripetute (MMRM, Mixed Model for Repeated Measures) con matrice di covarianza non strutturata con trattamento, stato di fumatore, valore iniziale, visita, interazione trattamento-visita e visita-valore iniziale come effetti fissi. Per i pazienti per i quali non erano disponibili esami diagnostici post-basali, è stata imputata una variazione rispetto al valore iniziale pari a zero alla prima visita post-basale.

Dopo 48 settimane senza trattamento, 14 dei 29 pazienti che hanno risposto alla proptosi (48,3 %) nel gruppo trattato con teprotumumab avevano mantenuto il proprio status di responder, mentre 11 dei 29 (37,9%) avevano avuto una recidiva. Una recidiva è stata definita come un aumento di ≥2 mm rispetto alla settimana 24 nell'occhio oggetto dello studio.

Lo studio OPTIC era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su pazienti con TED acuta. I pazienti hanno ricevuto un totale di 8 infusioni endovenose ogni 3 settimane (10 mg/kg per la prima infusione e 20 mg/kg per le restanti 7 infusioni). Nei pazienti con malattia dell'occhio tiroideo attiva, il tempo mediano dalla diagnosi di TED era di 6,78 mesi, la proptosi mediana per l'occhio oggetto dello studio era di 23 mm e il punteggio di attività clinica CAS mediano per l'occhio oggetto dello studio al basale era di 5,0.

Un totale di 41 pazienti è stato assegnato in modo casuale al gruppo trattato con TEPEZZA e 42 pazienti al gruppo trattato con placebo. L'età mediana era di 52,0 anni (intervallo 20-79); il 72,3% dei partecipanti era di sesso femminile e il 79,5 % non fumatore. L'86,7 % dei pazienti era di etnia bianca, il 7,2 % di etnia nera, il 3,6 % di etnia asiatica e il 2,4 % apparteneva ad altre etnie.

L'endpoint primario dello studio di Fase III OPTIC era il tasso di risposta in termini di proptosi alla settimana 24 (definito come la quota percentuale di pazienti con una riduzione della proptosi di ≥2 punti rispetto al basale nell'occhio oggetto dello studio, senza alcun peggioramento (aumento di ≥2 mm) della proptosi nell'occhio controlaterale).

I risultati di efficacia dello studio OPTIC sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3. Panoramica dei parametri di efficacia nello studio OPTIC alla settimana 24 (popolazione ITT)

CAS = punteggio di attività clinica; IC = intervallo di confidenza; ITT = intent-to-treat; LS = minimi quadrati

Nota: I risultati riportati si riferiscono all'occhio oggetto dello studio per il tasso di risposta alla proptosi, il tasso di risposta globale, il tasso di risposta CAS e il tasso di risposta alla diplopia.

Tasso di risposta globale = la risposta globale è definita come il raggiungimento di una riduzione del CAS di ≥2 punti e di una riduzione della proptosi di ≥2 mm rispetto al basale, a condizione che non vi sia stato un corrispondente peggioramento (aumento di ≥2 punti/mm) del CAS o della proptosi nell'occhio controlaterale alla settimana 24.

Tasso di risposta CAS = la risposta CAS è definita come il raggiungimento di una riduzione del CAS a 0 o 1 alla settimana 24.

Tasso di risposta alla diplopia = la risposta alla diplopia è definita come il raggiungimento di una riduzione della diplopia nell'occhio oggetto dello studio di ≥1 grado senza peggioramento nell'occhio controlaterale di almeno 1 grado alla settimana 24.

^a Test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), stratificato per stato di fumatore (fumatore vs. non fumatore).

^b Gli esiti sono stati individuati utilizzando un modello misto per misure ripetute (MMRM) con matrice di covarianza non strutturata, comprendente valore iniziale, stato di fumatore, gruppo di trattamento, visita, interazioni visita-trattamento e visita-valore iniziale. Per tutti i pazienti per i quali non erano disponibili valori post-basali, è stata imputata una variazione rispetto al valore iniziale di zero alla prima visita post-basale.

^c Valutato solo sulla base dei pazienti che presentavano diplopia al basale.

Dei 34 pazienti che hanno risposto alla proptosi, 10 (29,4 %) hanno avuto una recidiva durante il follow-up di 48 settimane senza trattamento. Dei 21 che erano stati sottoposti a un esame diagnostico alla settimana 48, 19 (90,5 %) hanno mantenuto il proprio status di responder.

Lo studio OPTIC-J era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su pazienti giapponesi (100% asiatici) con TED acuta (27 pazienti assegnati in modo casuale a TEPEZZA e 27 pazienti a placebo). TEPEZZA ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti in relazione all'endpoint primario di efficacia (tasso di risposta alla proptosi alla settimana 24, definito come riduzione della proptosi nell'occhio oggetto dello studio di ≥2 mm rispetto al valore iniziale senza peggioramento della proptosi [aumento di ≥2 mm] nell'occhio controlaterale).

Farmacocinetica

Assorbimento

La farmacocinetica di teprotumumab è stata descritta utilizzando un modello farmacocinetico (PK) a due compartimenti basato sui dati di 10 volontari sani (dose di 1500 mg, singola somministrazione e.v.) e 176 pazienti con TED (dose iniziale di 10 mg/kg seguita da 7 dosi ripetute di 20 mg/kg q3w). Seguendo il regime di dosaggio raccomandato (dose iniziale di 10 mg/kg seguita da 7 dosi ripetute di 20 mg/kg q3w), i valori medi stimati (± DS) per le concentrazioni di AUC_ss-, C_{max, ss} di picco e C_{min, ss} di teprotumumab sono stati rispettivamente 139 (± 27) mg*h/ml, 675 (± 147) µg/ml e 159 (± 38) µg/ml. Teprotumumab ha mostrato una PK lineare alla dose di 3 mg/kg e alla dose di 20 mg/kg.

Distribuzione

Seguendo il regime di dosaggio raccomandato di teprotumumab, la media stimata (± deviazione standard) della PK della popolazione per il volume totale di distribuzione di teprotumumab è stata di 6,76 (± 1,17) L.

Metabolismo

Il metabolismo di teprotumumab non è stato completamente caratterizzato. Tuttavia, si prevede che il metabolismo di teprotumumab avvenga tramite proteolisi.

Eliminazione

Seguendo il regime di dosaggio raccomandato di teprotumumab, la media stimata (± deviazione standard) per la clearance di teprotumumab basata sulle stime dei parametri individuali post-hoc di 176 partecipanti con TED è stata di 0,27 (± 0,07) l/giorno e l'emivita di eliminazione è stata di 22 (± 4) giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Dopo la somministrazione di teprotumumab, non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di teprotumumab in base a età (18-80 anni), sesso, etnia (bianca, asiatica e nera), peso corporeo (43-169 kg), disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (clearance della creatinina da 30 a 89 ml/min, calcolata con la formula di Cockcroft-Gault), livelli di bilirubina (2,60-24,5 μmol/l), livelli di aspartato aminotransferasi (AST) (8-73 U/l) o livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (7-174 U/l). Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di TEPEZZA in seguito alla somministrazione di TEPEZZA in pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve.

Dati preclinici

I dati non clinici, derivanti da studi di tossicità a somministrazione ripetuta, non evidenziano rischi particolari per gli adulti.

Gli effetti avversi negli studi preclinici sono stati osservati solo a esposizioni considerevolmente superiori alla massima esposizione umana, indicando una scarsa rilevanza clinica.

Mutagenicità e cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale cancerogeno e mutageno di teprotumumab.

Tossicità per la riproduzione

In studi di tossicità a dose ripetuta su macachi maschi o femmine, non è stata osservata alcuna tossicità sugli organi riproduttivi o risultanza istopatologica.

In uno studio sullo sviluppo embriofetale, sette macachi femmina gravide hanno ricevuto una dose di 75 mg/kg/settimana di teprotumumab per via endovenosa (2,8 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base al valore dell'AUC) dal giorno di gestazione 20 fino al termine della gestazione. L'incidenza di aborti è stata maggiore nel gruppo trattato con teprotumumab (2 feti su 7, 28,6 %) rispetto al gruppo di controllo (1/6, 16,7 %). Teprotumumab ha comportato una riduzione della crescita fetale durante la gravidanza, una diminuzione delle dimensioni e del peso del feto al momento del parto cesareo, una diminuzione del peso e delle dimensioni della placenta, nonché una riduzione del volume del liquido amniotico. In ogni feto esposto sono state osservate diverse anomalie esterne e scheletriche, tra cui: cranio deformato, occhi ravvicinati, micrognazia, naso appuntito e stretto, nonché anomalie di ossificazione nelle ossa del cranio, sternebre, ossa carpali, ossa tarsali delle zampe posteriori e nei denti. La dose di teprotumumab utilizzata nello studio di 75 mg/kg/settimana è stata la dose più alta che non ha causato effetti collaterali materni riconoscibili, anche con l'assunzione continuata.

A causa del meccanismo d'azione di teprotumumab, che consiste nell'inibizione della trasduzione del segnale dell'IGF-1R, l'esposizione a teprotumumab può danneggiare il feto.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti, salvo quelli elencati nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Non sono state osservate incompatibilità tra teprotumumab e le sacche e i set per infusione per uso endovenoso in polietilene (PE), cloruro di polivinile (PVC), poliuretano (PUR) o poliolefina (PO).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo la ricostituzione e la diluizione

Il prodotto non contiene conservanti. La soluzione per infusione diluita deve essere utilizzata immediatamente.

La stabilità chimico-fisica durante l'uso della soluzione ricostituita nel flaconcino è stata dimostrata per ≤4 ore a temperatura ambiente (20 - 25 °C) o per ≤48 ore a una temperatura di 2°-8 °C.

Il tempo di conservazione combinato della soluzione ricostituita nel flaconcino e della soluzione diluita nella sacca per infusione contenente lo 0,9 % di cloruro di sodio per preparazioni iniettabili è di 4 ore in totale a temperatura ambiente compresa tra 20° e 25 °C o fino a 48 ore a 2°-8 °C e al riparo dalla luce.

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione/ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione/ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Lasciare che la soluzione diluita raggiunga la temperatura ambiente prima dell'infusione se è stata raffreddata prima dell'uso.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicamento cfr. la rubrica «Stabilità dopo la ricostituzione e la diluizione».

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

TEPEZZA può essere preparato solo da operatori sanitari utilizzando tecniche asettiche per garantire la sterilità della soluzione preparata.

Dopo la ricostituzione, teprotumumab si presenta come una soluzione da incolore o leggermente marrone, da limpida a opalescente, priva di particelle visibili. Prima dell'uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata per verificare l'assenza di particelle e di alterazioni di colore. La soluzione deve essere smaltita se sono presenti particelle o se si osservano alterazioni di colore. Per informazioni sulla stabilità dopo la ricostituzione, cfr. la rubrica «Stabilità».

Preparazione del medicamento prima dell'uso

Fase 1: calcolare la dose (mg) e determinare il numero di flaconcini necessari per il dosaggio di 10 o 20 mg/kg in base al peso corporeo del paziente. Ogni flaconcino di TEPEZZA contiene 500 mg dell'anticorpo teprotumumab.

Fase 2: utilizzando una tecnica asettica appropriata, ricostituire ogni flaconcino di TEPEZZA con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Assicurarsi che il flusso di diluente non sia indirizzato direttamente sulla polvere liofilizzata, che si presenta come un panetto. Non agitare, ma muovere delicatamente la soluzione facendo roteare il flaconcino fino a completa dissoluzione della polvere liofilizzata. La soluzione ricostituita ha un volume totale di 10,5 ml. Prelevare 10,5 ml di soluzione ricostituita per ottenere 500 mg. Dopo la ricostituzione la concentrazione finale è di 47,6 mg/ml.

Fase 3: prima dell'infusione, la soluzione ricostituita di TEPEZZA deve essere ulteriormente diluita in una soluzione di cloruro di sodio per infusione da 9 mg/ml (0,9 %). Per una dose inferiore a 1'800 mg, utilizzare sacche per infusione da 100 ml e per una dose pari o superiore a 1'800 mg, utilizzare sacche per infusione da 250 ml per preparare la soluzione diluita. Per mantenere un volume costante nella sacca per infusione, è necessario utilizzare una siringa e un ago sterili per prelevare il volume calcolato corrispondente alla quantità di soluzione ricostituita di TEPEZZA inserita nella sacca per infusione. Smaltire il volume prelevato di soluzione di cloruro di sodio per infusione da 9 mg/ml (0,9 %).

Fase 4: prelevare il volume necessario in base al peso corporeo del paziente (in kg) dal/dai flaconcino/i di TEPEZZA ricostituito/i e trasferirlo in una sacca per infusione contenente soluzione di cloruro di sodio per infusione da 9 mg/ml (0,9 %). Mescolare la soluzione diluita capovolgendo con cura la sacca. Non agitare. Lasciare che la soluzione diluita raggiunga la temperatura ambiente prima dell'infusione se è stata raffreddata prima dell'uso.

Fare attenzione a garantire la sterilità della soluzione preparata.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alle prescrizioni locali vigenti.

Numero dell'omologazione

69795 (Swissmedic)

Confezioni

Ogni confezione contiene 1 flaconcino. [A]

Titolare dell’omologazione

Amgen Switzerland AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Gennaio 2025

Versione numero 160425