AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

DATROWAY^® 100 mg Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Datopotamabum deruxtecanum è costituito da un anticorpo (prodotto in cellule ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA ricombinante) coniugato tramite un linker con l'inibitore della topoisomerasi I deruxtecan (DXd).

Sostanze ausiliarie

L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, saccharum, polysorbatum 80.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere liofilizzata di colore da bianco a bianco-giallastro.

Un flaconcino di polvere liofilizzata per concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di datopotamab deruxtecan.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Cancro della mammella

DATROWAY è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma cancro della mammella inoperabile o metastatico, positivo per i recettori ormonali (HR+), HER2-negativo (IHC 0, IHC 1+ o IHC 2+/ISH-), che hanno già ricevuto una terapia endocrina e almeno una chemioterapia nello stadio inoperabile o metastatico e che hanno presentato progressione durante l'ultima linea di terapia (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

DATROWAY deve essere prescritto da un medico e somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicamenti antitumorali.

Selezione dei pazienti con cancro della mammella metastatico HER2-negativo

I pazienti idonei al trattamento del cancro della mammella non resecabile, localmente avanzato o metastatico, positivo ai recettori ormonali (HR), HER2-negativo, vanno selezionati in base alla negatività a HER2 (IHC 0, IHC 1+ o IHC 2+/ISH-), valutata tramite un test convalidato.

Terapia preliminare e terapie profilattiche

Prima di ogni infusione di DATROWAY, si raccomanda una terapia preliminare a base di un antistaminico e di paracetamolo (con o senza glucocorticoidi), per la prevenzione delle reazioni correlate a infusione.

Inoltre, prima dell'infusione di DATROWAY e nei giorni successivi secondo necessità si raccomanda una profilassi antiemetica (desametasone con antagonisti 5-HT3, oltre ad altri medicamenti quali gli antagonisti dei recettori NK1).

Per la profilassi della cheratite e della stomatite, vedere le avvertenze e misure precauzionali per l'uso (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia

La dose raccomandata di DATROWAY è di 6 mg/kg (fino a massimo 540 mg per pazienti di peso ≥90 kg) somministrata come infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Prima infusione: somministrare come infusione endovenosa di 90 minuti. Durante l'infusione e per almeno 30 minuti dopo la dose iniziale i pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di segni o sintomi di reazioni correlate a infusione.

Infusioni successive: se l'infusione precedente è stata ben tollerata, le dosi successive possono essere somministrate come infusioni della durata di 30 minuti. I pazienti devono essere monitorati durante l'infusione e per almeno 30 minuti dopo l'infusione.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota di DATROWAY e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Aggiustamenti della dose

Aggiustamenti della dose in caso di reazioni correlate a infusione

Se il paziente sviluppa una reazione correlata a infusione, la velocità di infusione di DATROWAY deve essere ridotta o l'infusione deve essere sospesa. In caso di reazioni correlate a infusione potenzialmente fatali, il trattamento con DATROWAY deve essere interrotto definitivamente.

Aggiustamenti della dose in caso di effetti collaterali

La gestione degli effetti collaterali può richiedere la sospensione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l'interruzione definitiva del trattamento con DATROWAY, secondo quanto riportato nelle Tabelle 1 e 2.

La dose di DATROWAY non deve essere nuovamente aumentata dopo una precedente riduzione.

Tabella 1: Riduzioni della dose in caso di effetti collaterali

Tabella 2: Aggiustamenti della dose in caso di effetti collaterali

Dose dimenticata o assunta in ritardo

Se ci si dimentica o si assume in ritardo una dose programmata, la dose deve essere somministrata non appena possibile senza attendere il successivo ciclo di trattamento previsto. Lo schema di somministrazione deve essere aggiustato per mantenere un intervallo di 3 settimane tra le dosi.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose di DATROWAY nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Bambini e adolescenti

DATROWAY non è omologato per l'uso nella popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state studiate.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina [ClCr] compresa tra 30 e <90 ml/min) non sono necessari aggiustamenti della dose. Nei pazienti con compromissione grave della funzionalità renale, la posologia raccomandata di DATROWAY non è stata studiata.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (bilirubina totale ≤ limite superiore della norma [ULN, upper limit of normal] e qualsiasi valore di aspartato-transaminasi [AST] > ULN o bilirubina totale > 1-1.5 × ULN e qualsiasi valore di AST) non sono necessari aggiustamenti della dose. Sono disponibili solo dati limitati per poter formulare raccomandazioni sull'aggiustamento della dose in pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (bilirubina totale > 1.5-3 × ULN e qualsiasi valore di AST). Non sono disponibili dati sufficienti in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (bilirubina totale > 3 × ULN e qualsiasi valore di AST). Pertanto, i pazienti con compromissione moderata e grave della funzionalità epatica devono essere monitorati attentamente (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

DATROWAY è per uso endovenoso. Deve essere ricostituito e diluito da personale specializzato e somministrato mediante infusione endovenosa. DATROWAY non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione di DATROWAY prima dell'uso, cfr. la rubrica «Indicazioni e precauzioni particolari per la manipolazione e lo smaltimento».

Controindicazioni

Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o a una delle sostanze ausiliare elencate alla rubrica «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Durante il trattamento con DATROWAY sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), polmonite inclusa (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Sono stati osservati casi con esito fatale.

Negli studi cardine non sono stati inclusi pazienti con anamnesi nota di ILD/polmonite che necessitavano di trattamento con steroidi o con ILD/polmonite in atto o sospetta al momento dello screening né pazienti con compromissione polmonare clinicamente grave.

I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente tosse, dispnea, febbre e/o una nuova insorgenza o il peggioramento di sintomi respiratori. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di ILD/polmonite. Evidenze di ILD/polmonite devono essere oggetto di accertamento immediato. I pazienti con sospetta ILD/polmonite devono essere sottoposti a ulteriori esami pneumologici mediante tecniche di imaging. Si deve considerare la possibilità di consultare uno pneumologo. Per ILD/polmonite asintomatica (grado 1), considerare il trattamento con corticosteroidi (ad es. ≥0.5 mg/kg/giorno di prednisolone o equivalente). DATROWAY deve essere sospeso fino al recupero al grado 0 e può poi essere ripreso secondo le istruzioni contenute nella Tabella 2 (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). In caso di ILD/polmonite sintomatica (grado 2 o superiore), si deve avviare prontamente il trattamento con corticosteroidi sistemici (ad es. ≥1 mg/kg/giorno di prednisolone o equivalente) e continuare per almeno 14 giorni, per poi scalare gradualmente nell'arco di almeno 4 settimane. DATROWAY deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD/polmonite sintomatica (grado 2 o superiore) (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). I pazienti con storia pregressa di ILD/polmonite possono avere un rischio maggiore di ILD/polmonite e devono quindi essere attentamente monitorati.

Cheratite

DATROWAY può causare eventi a carico della superficie dell'occhio, cheratite inclusa. I segni e sintomi di cheratite possono comprendere occhio secco, lacrimazione aumentata, fotofobia e fastidiosi disturbi visivi (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati). La maggior parte di tali eventi è stata di grado lieve o moderato.

Ai pazienti deve essere consigliato di utilizzare più volte al giorno, a scopo preventivo, un collirio umettante privo di conservanti. Ai pazienti va raccomandato di evitare l'uso di lenti a contatto, salvo dietro consiglio di un oculista. In caso di nuova comparsa o peggioramento di segni e sintomi oculari che possono essere indicativi di cheratite, i pazienti devono essere immediatamente inviati a un oculista. I pazienti devono essere monitorati per la cheratite e, in caso di diagnosi confermata, DATROWAY deve essere sospeso, somministrato in dose ridotta o interrotto definitivamente (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

I pazienti con alterazioni corneali clinicamente significative sono stati esclusi dagli studi clinici.

Stomatite

Durante il trattamento con DATROWAY sono stati segnalati casi di stomatite, incluse ulcere orali e mucosite orale.

Oltre a una buona igiene orale, all'inizio e per l'intera durata del trattamento con DATROWAY si raccomanda l'uso quotidiano di un collutorio a base di steroidi (ad es. soluzione orale di desametasone 0.1 mg/ml o un collutorio analogo a base di steroidi, 4 volte al giorno) a scopo di profilassi e trattamento. Se clinicamente indicato, è possibile prendere in considerazione l'uso di antimicotici conformemente alle linee guida locali. In assenza di un collutorio a base di steroidi a scopo profilattico, si raccomanda l'uso di un collutorio delicato (ad es. un collutorio senza alcol e/o contenente bicarbonato) conformemente alle linee guida locali. Si può anche valutare l'opportunità di tenere in bocca cubetti di ghiaccio o acqua ghiacciata durante l'infusione. Se, ciò nonostante, dovesse manifestarsi una stomatite, la frequenza d'uso del collutorio può essere aumentata e/o si possono utilizzare altri trattamenti locali. A seconda della gravità dell'effetto indesiderato, DATROWAY deve essere sospeso, somministrato in dose ridotta o interrotto definitivamente (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Tossicità embriofetale

Sulla base delle evidenze negli animali e del suo meccanismo d'azione, il componente inibitore della topoisomerasi I di DATROWAY può causare danno embrio-fetale in caso di somministrazione a donne in gravidanza (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Nelle donne in età fertile deve essere verificato lo stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con DATROWAY. La paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato l'uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con DATROWAY e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose. Ai pazienti con partner femminili in età fertile deve essere raccomandato l'uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con DATROWAY e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di DATROWAY (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica

Sono disponibili solo dati limitati sui pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica. Poiché la metabolizzazione epatica e l'escrezione biliare costituiscono le principali vie di eliminazione dell'inibitore della topoisomerasi I DXd, Datroway deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Interazioni

Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica di DATROWAY

Con DATROWAY non sono stati condotti studi clinici di interazione farmacologica.

Sulla base di modelli PBPK, in caso di uso concomitante di ritonavir, un doppio inibitore di OATP1B/CYP3A, o di itraconazolo, un inibitore potente del CYP3A, non ci si attende un aumento clinicamente rilevante dell'esposizione a datopotamab deruxtecan o a DXd rilasciato. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di DATROWAY quando usato in concomitanza con medicamenti che sono inibitori di OATP1B o CYP3A.

Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti con medicamenti che sono inibitori dei trasportatori glicoproteina P (P-gp), MATE2-K, MRP1 o BCRP.

Influsso di DATROWAY sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Studi in vitro mostrano che DXd non inibisce né induce i principali enzimi del CYP450.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Nelle donne in età fertile deve essere verificato lo stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con DATROWAY.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con DATROWAY e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose.

Gli uomini con partner femminili in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con DATROWAY e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di DATROWAY in gravidanza. Sulla base delle evidenze negli animali e del suo meccanismo d'azione, il componente inibitore della topoisomerasi I di DATROWAY può tuttavia causare danno embrio-fetale in caso di somministrazione a donne in gravidanza (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

DATROWAY non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Se DATROWAY viene somministrato durante la gravidanza o se la donna inizia una gravidanza durante il trattamento o nei 7 mesi successivi all'ultima dose di DATROWAY, deve essere informata dei possibili danni al feto.

Allattamento

Non è noto se DATROWAY passi nel latte materno. Poiché molti medicamenti passano nel latte materno e dato il potenziale di effetti indesiderati gravi nei lattanti allattati al seno, le donne devono interrompere l'allattamento prima di iniziare il trattamento con DATROWAY. Le donne possono iniziare ad allattare 1 mese dopo la fine del trattamento.

Fertilità

Con datopotamab deruxtecan non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità. Sulla base dei risultati derivati dagli studi di tossicità negli animali, DATROWAY può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità negli uomini (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Non è noto se datopotamab deruxtecan o i suoi metaboliti passino nel liquido seminale. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti di sesso maschile devono essere informati della possibilità di conservazione dello sperma. I pazienti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma per tutto il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di DATROWAY.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

DATROWAY può avere un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Ai pazienti va consigliata cautela durante la guida di un veicolo o l'uso di macchine, poiché durante il trattamento con DATROWAY possono comparire stanchezza o disturbi della vista (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La popolazione di sicurezza aggregata valutata comprendeva pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di DATROWAY 6 mg/kg (n = 927) negli studi clinici TROPION-PanTumor01 (NCT03401385), TROPION-Lung05 (NCT04484142), TROPION-Lung01 (NCT04656652) e TROPION-Breast01 (NCT05104866). Negli studi sono stati inclusi 484 pazienti con NSCLC e 443 pazienti con cancro della mammella. La durata mediana del trattamento in questo pool è stata di 5.5 mesi (intervallo: 0.7-29.9 mesi).

Gli effetti collaterali più comuni sono stati stomatite (60.5%), nausea (51.3%), stanchezza (44.2%), alopecia (37.9%), stipsi (27.3%), appetito ridotto (22.3%) e vomito (21.5%).

Gli effetti collaterali più comuni di grado 3 o superiore sono stati stomatite (7.2%), stanchezza (4.5%), anemia (3.8%), nausea (1.9%), appetito ridotto (1.4%), vomito (1.2%) e cheratite (1.1%). Effetti collaterali di grado 5 si sono verificati nello 0.9% dei pazienti ed erano riconducibili alla ILD.

L'effetto collaterale grave più comune è stata la ILD (2.6%).

La frequenza di interruzione della terapia a causa degli effetti collaterali è stata pari al 4.5% dei pazienti trattati con DATROWAY. L'effetto collaterale più comune che ha portato all'interruzione della terapia è stata la ILD (2.7%). La frequenza di sospensione della dose a causa degli effetti collaterali è stata del 14.2%. Gli effetti collaterali più comuni che hanno portato a una sospensione della dose sono stati stomatite (4.7%), stanchezza (2.5%), ILD (1.6%), reazioni correlate a infusione (1.4%), cheratite (1.3%) e anemia (1.2%). La frequenza di riduzione della dose a causa degli effetti collaterali è stata del 16.5%. Gli effetti collaterali più comuni che hanno portato a una riduzione della dose sono stati stomatite (10.7%), stanchezza (3%) e nausea (2.4%).

Elenco in forma tabellare degli effetti indesiderati

Nella Tabella 3 sono riportati gli effetti collaterali segnalati con DATROWAY. Gli effetti collaterali sono elencati secondo la classificazione sistemica organica e per categorie di frequenza.

La gravità degli effetti collaterali è stata valutata in base ai Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) con le seguenti definizioni: grado 1 = lieve, grado 2 = moderato, grado 3 = grave, grado 4 = potenzialmente fatale e grado 5 = morte.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Effetti collaterali nei pazienti trattati con DATROWAY 6 mg/kg

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

Gli eventi sono stati classificati in base ai criteri NCI CTCAE versione 5.0.

^a Comprende cheratite, cheratite puntata, cheratite ulcerativa

^b Comprende congiuntivite, malattia congiuntivale, iperemia congiuntivale, irritazione congiuntivale

^c Comprende compromissione visiva, ridotta acuità visiva

^d Malattia polmonare interstiziale comprende eventi segnalati dal medico sperimentatore che sono stati associati alla ILD indotta da farmaci dovuta a DATROWAY: malattia polmonare interstiziale, polmonite da Pneumocystis jirovecii, infezione polmonare, polmonite batterica, polmonite, tossicità polmonare, insufficienza respiratoria

^e Comprende stomatite, afte, glossite, ulcere orali, odinofagia, dolore durante la deglutizione, dolore orale, dolore orofaringeo, infiammazione faringea

^f Comprende eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculo-papulare ed eruzione cutanea pruriginosa

^g Comprende cute secca, xerosi

^h Comprende iperpigmentazione cutanea, disturbo della pigmentazione, colore anomalo della pelle

ⁱ Comprende stanchezza, astenia, letargia, malessere

^j Reazione correlata a infusione comprende qualsiasi reazione (reazione correlata a infusione, reazione anafilattica, broncospasmo, brividi, sensazione di calore, ipersensibilità, ipotensione, reazione di ipersensibilità correlata a infusione, prurito, febbre, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, orticaria, respiro sibilante) che si manifesta nello stesso giorno dell'infusione di DATROWAY.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Nella popolazione aggregata di pazienti con NSCLC si è manifestata una ILD nel 7% dei pazienti trattati con DATROWAY 6 mg/kg, come riscontrato nel corso di una valutazione indipendente. La maggior parte dei casi di ILD era di grado 1 (0.8%) e di grado 2 (3.7%). Casi di ILD di grado 3 e grado 4 si sono verificati nello 0.4% dei pazienti. Casi di ILD di grado 5 si sono verificati nell'1.7% dei pazienti della popolazione NSCLC totale e nell'1.2% dei pazienti con tumore a istologia non squamosa. Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 1.4 mesi (intervallo: 0.2–9).

Nella popolazione aggregata di pazienti con cancro della mammella si è manifestata una ILD nel 2.9% dei pazienti trattati con DATROWAY 6 mg/kg, come riscontrato nel corso di una valutazione indipendente. La maggior parte dei casi di ILD era di grado 1 (1.1%) e di grado 2 (0.9%). Casi di ILD di grado 3 si sono verificati nello 0.7% dei pazienti, e non sono stati osservati casi di ILD di grado 4. Casi di ILD di grado 5 si sono verificati nello 0.2% dei pazienti.  Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 2.5 mesi (intervallo: 1.1-8.3).

Cheratite

La cheratite si è manifestata nel 10.7% del pool di pazienti trattati con DATROWAY 6 mg/kg, tra cui eventi di grado 1 nel 7.3%, di grado 2 nel 2.3% e di grado 3 nell'1.1%. Non sono stati segnalati casi di cheratite di grado 4. Il tempo mediano alla prima insorgenza di cheratite è stato di 4.1 mesi (intervallo: 0.3-19.1). L'interruzione della terapia a causa di cheratite si è verificata nello 0.4% dei pazienti.

Stomatite

La stomatite si è manifestata nel 60.5% del pool di pazienti trattati con DATROWAY 6 mg/kg, tra cui eventi di grado 1 nel 29.1%, di grado 2 nel 24.2%, di grado 3 nel 7.1% e di grado 4 nello 0.1%. Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 0.5 mesi (intervallo: 0.03-10.3 mesi). L'interruzione della terapia a causa di stomatite si è verificata nello 0.5% dei pazienti.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani

Dei 234 pazienti con NSCLC non squamoso dello studio TROPION-Lung01 che sono stati randomizzati a DATROWAY 6 mg/kg, il 46.2% aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 6% un'età pari o superiore a 75 anni. Dei 365 pazienti dello studio TROPION-Breast01 che sono stati randomizzati a DATROWAY 6 mg/kg, il 24.9% aveva un'età pari o superiore a 65 anni.

Dei 927 pazienti trattati con DATROWAY 6 mg/kg negli studi clinici, il 32.8% aveva un'età pari o superiore a 65 anni. Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti in termini di sicurezza tra i pazienti di età ≥65 anni e i pazienti più giovani.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità.

Negli studi clinici, nei pazienti trattati con DATROWAY 6 mg/kg, durante la fase di trattamento mediana di 5.5 mesi, l'incidenza di anticorpi anti-datopotamab deruxtecan è stata del 16% (146 su 912) e l'incidenza di anticorpi neutralizzanti anti-datopotamab deruxtecan è stata del 2.5% (23 su 912).

Gli anticorpi anti-farmaco non hanno avuto effetti evidenti sulla farmacocinetica o sull'efficacia di datopotamab deruxtecan. Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulla sicurezza di datopotamab deruxtecan.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili informazioni su una posologia eccessiva di datopotamab deruxtecan. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere monitorati e deve essere istituito un adeguato trattamento di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FX35

Meccanismo d'azione

DATROWAY, datopotamab deruxtecan, è un anticorpo farmaco-coniugato (ADC) diretto contro TROP2. L'anticorpo è una IgG1 anti-TROP2 umanizzata, coniugata a deruxtecan (DXd), un inibitore della topoisomerasi I, mediante un linker tetrapeptidico scindibile. Dopo il legame a TROP2 sulla superficie delle cellule tumorali, il complesso datopotamab deruxtecan subisce internalizzazione e clivaggio del linker a livello intracellulare da parte degli enzimi lisosomiali che sono iper-espressi nelle cellule tumorali. Successivamente al suo rilascio, DXd, che è permeabile alle membrane, causa danni al DNA e morte delle cellule per apoptosi. DXd, un derivato di exatecan, è circa 10 volte più efficace di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan.

Farmacodinamica

L'uso di dosi multiple di datopotamab deruxtecan nell'intervallo compreso tra 0.27 e 10 mg/kg in uno studio in aperto condotto su 195 pazienti con NSCLC non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull'intervallo QTc.

Efficacia clinica

Cancro della mammella (cancro della mammella HR-positivo/HER2-negativo)

TROPION-Breast01 (NCT 05104866)

L'efficacia di DATROWAY è stata valutata nello studio TROPION-Breast01, uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, condotto su 732 pazienti con cancro della mammella inoperabile o metastatico, HR-positivo, HER2-negativo (IHC 0, IHC1+ o IHC2+/ISH-). I pazienti dovevano aver manifestato progressione durante la terapia endocrina o non essere idonei per la terapia endocrina. I pazienti dovevano aver ricevuto 1 o 2 precedenti linee di chemioterapia nello stadio inoperabile o metastatico.

Sono stati inclusi nello studio pazienti con metastasi cerebrali clinicamente inattive. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con storia pregressa di ILD/polmonite che necessitavano di una terapia con steroidi, i pazienti con ILD/polmonite in atto e i pazienti con malattia della cornea clinicamente rilevante allo screening. Sono stati esclusi anche i pazienti con Performance status ECOG > 1.

In totale, 732 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con DATROWAY 6 mg/kg (n = 365) mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane o a una chemioterapia scelta dal medico (n = 367, eribulina 59.9%, capecitabina 20.7%, vinorelbina 10.4% o gemcitabina 9.0%) fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o progressione della malattia. La randomizzazione è stata stratificata in base alle linee di chemioterapia precedenti (una o due), al trattamento pregresso con un inibitore di CDK4/6 (sì o no) e all'area geografica. La diagnostica per immagini oncologica è stata eseguita ogni 6 settimane fino alla progressione della malattia.

I due endpoint primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata tramite revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) in base ai Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1, e la sopravvivenza complessiva (OS).

Le caratteristiche demografiche al basale e le caratteristiche della malattia erano simili nei due bracci di trattamento. L'età mediana era di 55 anni (intervallo: 28-86); il 22.3% aveva un'età ≥65 anni e il 98.8% era di sesso femminile; il 47.8% era costituito da bianchi, l'1.5% da neri o afroamericani, il 40.7% da asiatici e l'11.3% da ispanici o latinoamericani; il 57% aveva un PS ECOG di 0 e il 42.3% un PS ECOG di 1; il 97.3% aveva una malattia viscerale, il 71.9% presentava metastasi epatiche e il 7.9% metastasi cerebrali stabili al momento della randomizzazione.

La percentuale di pazienti che avevano ricevuto in precedenza una terapia endocrina (neo)adiuvante è stata del 60.2%, e l'88.5% aveva già ricevuto una terapia endocrina nello stadio inoperabile o metastatico. Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza chemioterapie nello stadio inoperabile o metastatico. In totale, l'80.7% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza taxani e il 63.8% aveva ricevuto in precedenza antracicline. Il 62% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza 1 chemioterapia e il 37.7% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza 2 chemioterapie nello stadio inoperabile o metastatico. L'82.5% dei pazienti era stato trattato in precedenza con un inibitore di CDK4/6.

Lo studio ha soddisfatto i criteri dell'endpoint primario e ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nei pazienti randomizzati a DATROWAY rispetto alla chemioterapia. I dati relativi alla sopravvivenza complessiva (OS) non hanno raggiunto la significatività statistica nell'analisi finale della OS.

I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia secondo BICR in TROPION-Breast01

^a Data di cutoff dei dati: 17 luglio 2023

^b Il limite predefinito per il valore p era di 0.01.

^c Data di cutoff dei dati: 24 luglio 2024

^d Al termine, il 12.3% dei pazienti del braccio datopotamab deruxtecan e il 24.0% dei pazienti del braccio ICC hanno ricevuto un trattamento successivo con trastuzumab deruxtecan e/o sacituzumab govitecan.

^e Il limite predefinito per il valore p era di 0.0403.

Il miglioramento della PFS secondo BICR è risultato indipendente dai sottogruppi predefiniti di pazienti, inclusi area geografica, uso precedente di un inibitore di CDK4/6 e linea di terapia precedente.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di datopotamab deruxtecan è stata valutata in 729 pazienti.

Alla dose raccomandata di DATROWAY, dopo la prima dose nel ciclo 1 la media geometrica (coefficiente di variazione [CV]%) della C_max di datopotamab deruxtecan e di DXd è risultata rispettivamente di 154 µg/ml (20.3%) e 2.82 ng/ml (58.1%), e l'AUC corrispondente è stata rispettivamente di 671 µg*giorno/ml (31.4%) e 18.5 ng*giorno/ml (42.6%).

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario di datopotamab deruxtecan è di 3.52 l.

In vitro, il legame medio di DXd alle proteine plasmatiche umane nell'intervallo di concentrazione compreso tra 10 ng/ml e 100 ng/ml è risultato compreso tra il 96.8 e il 98.0% e il rapporto tra la concentrazione ematica e la concentrazione plasmatica di DXd è stato di 0.59-0.62.

Metabolismo

Nella cellula tumorale, datopotamab deruxtecan subisce clivaggio da parte degli enzimi lisosomiali, con conseguente rilascio di DXd.

L'anticorpo monoclonale IgG1 TROP2 umanizzato si degrada prevedibilmente in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche, analogamente a quanto avviene per le IgG endogene.

Studi in vitro sulla metabolizzazione in microsomi epatici umani evidenziano che DXd viene metabolizzato prevalentemente tramite ossidazione da parte di CYP3A4 e che non vi è alcun metabolismo rilevante mediato dagli enzimi UGT o da altri enzimi CYP.

Eliminazione

La clearance stimata di datopotamab deruxtecan è di 0.57 l/giorno. L'emivita di eliminazione mediana (t_1/2) di datopotamab deruxtecan è stata di 4.82 giorni e la t_1/2 mediana apparente di DXd rilasciato è stata di circa 5.50 giorni. In vitro, DXd è risultato un substrato di P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2K, MRP1 e BCRP. Alla dose di 6 mg/kg non è stato osservato alcun accumulo di datopotamab deruxtecan tra il ciclo 1 e il ciclo 3.

Dopo somministrazione endovenosa di DXd a ratti e scimmie, la via di eliminazione principale era costituita dalle feci attraverso la via biliare. DXd era il componente prevalente nelle urine, nelle feci e nella bile.

Linearità/non linearità

L'esposizione a datopotamab deruxtecan e a DXd rilasciato, dopo somministrazione per via endovenosa, è aumentata in maniera proporzionale alla dose nell'intervallo compreso tra 4 mg/kg e 10 mg/kg (circa da 0.7 a 1.7 volte la dose raccomandata).

Gruppi di pazienti speciali

L'età (26-86 anni), l'origine (asiatica, bianca, nera o altre), la regione/il Paese (Giappone, Repubblica Popolare Cinese, USA, Europa e resto del mondo), il peso corporeo (35.6-156 kg) e il sesso non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a datopotamab deruxtecan o a DXd.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi specifici sulla compromissione della funzionalità renale. In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta in pazienti con compromissione da lieve a moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina [ClCr] compresa tra 30 e < 90 ml/min), una compromissione lieve o moderata della funzionalità renale non ha portato a variazioni della farmacocinetica di datopotamab deruxtecan o di DXd rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (ClCr ≥90 ml/min).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi dedicati sulla compromissione della funzionalità epatica. In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta in pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (bilirubina totale ≤ ULN e qualsiasi valore di AST > ULN o bilirubina totale da > 1 a 1.5 × ULN e qualsiasi valore di AST), una compromissione lieve della funzionalità epatica non ha portato a variazioni della farmacocinetica di datopotamab deruxtecan o di DXd rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma, nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (n = 6; bilirubina totale compresa tra > 1.5 e 3 x ULN e qualsiasi valore di AST) l'AUC media per DXd allo stato stazionario è risultata 2.4 volte più elevata. L'effetto di una compromissione grave della funzionalità epatica (bilirubina totale > 3 x ULN e qualsiasi valore di AST) sulla farmacocinetica di datopotamab-deruxtecan o DXd non è noto.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Dopo somministrazione di datopotamab deruxtecan a ratti e scimmie Cynomolgus, a esposizioni clinicamente rilevanti sono stati osservati effetti tossici a carico del sistema linfatico e degli organi emopoietici, dell'intestino, dei polmoni, dei reni, della cute e della cornea. Nei ratti sono stati osservati anche effetti tossici a carico degli organi riproduttivi maschili e femminili e dei denti incisivi, mentre nelle scimmie sono stati osservati anche effetti tossici a carico del fegato e della cartilagine articolare dell'anca. In questi animali, i livelli di esposizione all'ADC sono stati equivalenti o superiori all'esposizione plasmatica clinica.

Genotossicità

DXd è risultato clastogeno sia in un test del micronucleo in vivo su midollo osseo di ratto sia in un test di aberrazione cromosomica in vitro su polmone di criceto cinese e non è risultato mutageno in un test di retromutazione batterica in vitro.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con datopotamab deruxtecan.

Tossicità riproduttiva

Non sono stati condotti studi dedicati sulla fertilità con datopotamab deruxtecan. Sulla base dei risultati derivati da uno studio di tossicità generale nel ratto, datopotamab deruxtecan può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità nei maschi.

Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva e tossicità dello sviluppo con datopotamab deruxtecan.

Sulla base dei risultati degli studi di tossicità generale negli animali, datopotamab deruxtecan e DXd sono risultati tossici per le cellule a divisione rapida (organi linfatici/emopoietici, intestino o testicoli) e DXd è risultato genotossico, suggerendo un potenziale di embriotossicità e teratogenicità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Per la ricostituzione o la diluizione, non deve essere utilizzata una soluzione per infusione di sodio cloruro poiché può causare la formazione di particelle.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Soluzione ricostituita

Si raccomanda di utilizzare la soluzione ricostituita immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la soluzione ricostituita può essere conservata in frigorifero a 2-8 °C per un massimo di 24 ore, al riparo dalla luce.

Soluzione diluita

Si raccomanda di utilizzare la soluzione diluita immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la soluzione diluita può essere conservata per un massimo di 4 ore a temperatura ambiente o per un massimo di 24 ore in frigorifero a 2-8 °C, al riparo dalla luce.

Tra la ricostituzione del flaconcino e la fine della somministrazione non devono trascorrere più di 24 ore. Se la durata di conservazione supera questo limite di tempo, la soluzione deve essere eliminata.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Fino alla ricostituzione: Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicamento, cfr. le rubriche «Altre indicazioni» e «Stabilità dopo apertura».

Indicazioni e precauzioni particolari per la manipolazione e lo smaltimento

Devono essere utilizzate procedure adeguate per la preparazione dei medicamenti chemioterapici. Deve essere utilizzata una tecnica asettica adeguata per le seguenti procedure di ricostituzione e diluizione.

Ricostituzione

·Ricostituire immediatamente prima della diluizione.

·È possibile che sia necessario più di un flaconcino per una dose completa. Calcolare la dose (mg), il volume totale richiesto di soluzione di DATROWAY ricostituita e il numero di flaconcini di DATROWAY necessari (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

·Ricostituire ogni flaconcino da 100 mg utilizzando una siringa sterile e iniettare lentamente 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili in ciascun flaconcino, al fine di ottenere una concentrazione finale di 20 mg/ml.

·Fare roteare delicatamente il flaconcino fino alla completa dissoluzione del contenuto. Non agitare.

·Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, i flaconcini ricostituiti di DATROWAY possono essere conservati in frigorifero a una temperatura compresa tra 2-8 °C per un massimo di 24 ore, al riparo dalla luce. Non congelare.

·Il prodotto non contiene conservanti. Smaltire dopo 24 ore i residui non utilizzati di DATROWAY ricostituito conservato in frigorifero.

Diluizione

·Prelevare la quantità calcolata dal flaconcino (o flaconcini) usando una siringa sterile. Ispezionare la soluzione ricostituita per rilevare l'eventuale presenza di particelle o alterazioni di colore. La soluzione deve essere limpida e da incolore a giallo chiaro. Non utilizzare se si osservano particelle visibili o se la soluzione è torbida o presenta alterazioni di colore.

·Diluire il volume calcolato di DATROWAY ricostituito in una sacca per infusione contenente 100 ml di soluzione di glucosio al 5%. Non utilizzare una soluzione di cloruro di sodio. DATROWAY è compatibile con sacche per infusione in polivinilcloruro (PVC) o poliolefina (polipropilene (PP), copolimero di etilene e propilene).

·Girare cautamente la sacca per infusione per miscelare accuratamente la soluzione. Non agitare.

·Coprire la sacca per infusione per proteggerla dalla luce.

·Se non viene utilizzata immediatamente, la sacca può essere conservata a temperatura ambiente per un massimo di 4 ore, incluso il tempo di preparazione e infusione, o in frigorifero a 2-8 °C per un massimo di 24 ore, al riparo dalla luce. Non congelare.

·Eliminare i residui non utilizzati rimasti nel flaconcino.

Somministrazione

·Tra la ricostituzione del flaconcino e la fine della somministrazione non devono trascorrere più di 24 ore. Se la durata di conservazione supera questo limite di tempo, la soluzione deve essere eliminata.

·Se la soluzione per infusione, una volta preparata, è stata conservata in frigorifero (2-8 °C), si raccomanda di lasciare che raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione, al riparo dalla luce.

·Somministrare DATROWAY come infusione endovenosa utilizzando esclusivamente set per infusione in PVC, polibutadiene (PBD) o polietilene a bassa densità (LDPE).

·Per la somministrazione di DATROWAY, utilizzare un set per infusione con filtro in linea di 0.2 µm in politetrafluoroetilene (PTFE), polieteresolfone (PES) o nylon 66.

·Non somministrare mediante iniezione endovenosa rapida o in bolo.

·Coprire la sacca per infusione per proteggerla dalla luce.

·Non miscelare DATROWAY con altri medicamenti e non somministrare altri medicamenti attraverso lo stesso accesso endovenoso.

Smaltimento

Il medicamento ricostituito non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso. Eliminare i residui non utilizzati rimasti nel flaconcino.

Numero dell'omologazione

69801 (Swissmedic)

Confezioni

DATROWAY è fornito in flaconcini di vetro borosilicato marrone di tipo 1 da 10 ml, chiusi con un tappo di gomma butilica rivestita in resina fluorata e con una capsula di chiusura con ghiera a strappo blu in polipropilene/alluminio.

La confezione contiene 1 flaconcino da 100 mg di datopotamab deruxtecan (A).

Titolare dell’omologazione

DAIICHI SANKYO (Svizzera) SA, Zurigo

Stato dell'informazione

Settembre 2025