AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

SEPHIENCE 250 mg / 1000 mg POLVERE ORALE IN BUSTINA

Composizione

Principi attivi

Sepiapterina

Sostanze ausiliarie

Cellulosum microcristallinum, isomaltum (E 953), mannitolum (E 421), carmellosum natricum conexum, xanthani gummi, silicium dioxydatum colloidalis, sucralosum, magnesii stearas

Ogni bustina da 250 mg contiene 400 mg di isomalto e massimo 0,9 mg di sodio.

Ogni bustina da 1000 mg contiene 1600 mg di isomalto e massimo 3,6 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Sepiapterina 250 mg polvere orale

Ogni bustina contiene 250 mg di sepiapterina.

Sepiapterina 1000 mg polvere orale

Ogni bustina contiene 1000 mg di sepiapterina.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Sephience è indicato per il trattamento dell’iperfenilalaninemia (HPA) in pazienti pediatrici e adulti con fenilchetonuria (PKU) che hanno dimostrato di rispondere a tale trattamento.

Posologia/impiego

Il trattamento con Sephience deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento della PKU.

L’avvio di Sephience deve essere associato a una dieta a ridotto apporto di fenilalanina (Phe). Tutti i pazienti trattati con Sephience devono essere sottoposti a valutazione clinica regolare per istituire, in accordo con il medico curante, un’alimentazione appropriata.

Posologia

Sephience deve essere somministrato per via orale una volta al giorno.

La dose raccomandata di Sephience (mg/kg/giorno) per una singola somministrazione orale dipende dall’età e dal peso corporeo (cfr. Tabella 1).

Per i pazienti di età ≥2 anni la dose raccomandata è 60 mg/kg, che è anche la dose massima.

Il medico può prescrivere a propria discrezione una posologia più bassa (cfr. anche «Efficacia clinica»).

Per i pazienti di età <2 anni sono previste le posologie standard riportate nella Tabella 1.

Nell’eventualità di una risposta insufficiente alla dose standard, la posologia può essere aumentata gradualmente fino a massimo 60 mg/kg.

Tabella 1: Dose raccomandata in base all’età e al peso corporeo del paziente

*Dose massima giornaliera

Risposta al trattamento

Il medico curante deve accertare la risposta al trattamento e nell’eventualità di una mancata risposta può a propria discrezione decidere di interrompere il trattamento, basandosi in entrambi i casi su un livello terapeutico target di fenilalanina nel sangue che viene stabilito individualmente per ciascun paziente. Nello studio clinico di omologazione di fase 3, la risposta è stata definita come riduzione di almeno il 15% dei livelli ematici di fenilalanina (Phe) dopo 14 giorni di trattamento con sepiapterina.

Non ci sono dati controllati sull’efficacia e sulla sicurezza in pazienti che non hanno raggiunto questa soglia.

Somministrazione ritardata o dosi saltate

Se viene dimenticata una dose, questa deve essere assunta quanto prima nello stesso giorno e il giorno successivo si deve riprendere con il normale schema di assunzione. Le dosi saltate non devono più essere assunte il giorno successivo.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani

La sicurezza e l’efficacia di Sephience nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state esaminate. Si consiglia cautela nella prescrizione a pazienti di età superiore a 65 anni.

Disturbo della funzionalità renale o epatica

La sicurezza e l’efficacia di Sephience nei pazienti con disturbo della funzionalità renale o epatica non sono state esaminate. Si consiglia cautela nella prescrizione a tali pazienti.

Modo di somministrazione

Sephience deve essere somministrato per via orale con cibo una volta al giorno alla stessa ora.

Poiché l’HPA nella PKU è una condizione cronica, Sephience è previsto per l’uso a lungo termine.

Per pazienti con peso corporeo fino a 16 kg

Sephience deve essere miscelato in acqua o succo di mela (9 ml per bustina da 250 mg, 36 ml per bustina da 1000 mg). Una volta preparata, la miscela deve essere mescolata bene per 30 secondi o più, finché non risulta uniforme e non presenta più grumi. Il volume di dose da somministrare secondo le Tabelle 2-5 deve essere prelevato con una siringa per somministrazione orale (PP/PE) o con un sondino per nutrizione enterale (in silicone o poliuretano) e la dose prelevata deve essere somministrata immediatamente. Per assicurarsi che l’intera dose venga assunta, sciacquare la siringa con altra acqua o succo e somministrare immediatamente il contenuto.

Le tabelle 2-5 seguenti riportano i volumi di dose relativi alle posologie standard per pazienti pediatrici con peso corporeo fino a 16 kg.

Tabella 2: Tabella posologica per pazienti di età da 0 a meno di 6 mesi

Tabella 3: Tabella posologica per pazienti di età da 6 a meno di 12 mesi

*Per la somministrazione di una bustina intera da 250 mg è possibile utilizzare un contenitore anziché una siringa per somministrazione orale,

Tabella 4: Tabella posologica per pazienti di età da 12 mesi a meno di 2 anni

Tabella 5:  Dose raccomandata di Sephience polvere orale in bustine in base al peso corporeo per pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni

*Per la somministrazione di quattro bustine intere da 250 mg o di 1 bustina intera da 1000 mg è possibile utilizzare un contenitore (in plastica o vetro) anziché una siringa. 

Per pazienti con peso corporeo a partire da 16 kg

Nei pazienti con peso corporeo a partire da 16 kg, la dose giornaliera deve essere arrotondata per difetto e per eccesso al multiplo più vicino di 250 mg o 1000 mg. Ad esempio, se è stata calcolata una dose compresa nell’intervallo da 1251 a 1374 mg, questa deve essere arrotondata a 1250 mg; se la dose è stata calcolata nell’intervallo da 1375 a 1499 mg, questa deve essere arrotondata per eccesso a 1500 mg.

L’intero contenuto di ogni bustina di Sephience deve essere mescolato con acqua o succo di mela (10 ml per ogni bustina da 250 mg, 20 ml per ogni bustina da 1000 mg) o con cibi morbidi (2 cucchiai da tavola in totale). La polvere deve essere mescolata bene con acqua o succo di mela per almeno 30 secondi e con cibi morbidi per almeno 60 secondi. La dose mescolata deve essere somministrata immediatamente. Per assicurarsi che l’intera dose venga assunta, sciacquare il contenitore con altra acqua o succo e somministrare immediatamente il contenuto.

Somministrazione mediante sondino per nutrizione enterale

Una volta miscelata con acqua, Sephience polvere orale può essere somministrato mediante sondino per nutrizione enterale. Per la somministrazione del medicamento occorre osservare le istruzioni del fabbricante del sondino. Cfr. anche la rubrica «Altre indicazioni».

Per indicazioni sulla preparazione di Sephience prima dell’uso, cfr. la rubrica «Altre indicazioni».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliare indicate alla rubrica «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Assunzione attraverso l’alimentazione

I pazienti trattati con Sephience devono essere sottoposti a regolare valutazione clinica (ad es. controllo dei livelli ematici di fenilalanina e tirosina e dell’assunzione di nutrienti) per concordare con il medico l’assunzione di fenilalanina (Phe) attraverso l’alimentazione.

I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio se Sephience viene somministrato in concomitanza con medicamenti che sono inibitori noti della diidrofolato reduttasi.

La somministrazione di Sephience in concomitanza con inibitori della diidrofolato reduttasi (DHFR) (ad es. trimetoprim, metotrexato, pemetrexed, pralatrexato e trimetrexato) può richiedere un monitoraggio più frequente dei livelli ematici di Phe, perché questi medicamenti, inibendo l’enzima DHFR, possono inibire la conversione enzimatica della sepiapterina in tetraidrobiopterina (BH₄).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicamento.

Isomalto

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicamento. 

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ogni bustina da 250 mg e 1000 mg ed è pertanto quasi «senza sodio». 

Interazioni

Interazioni farmacologiche con Sephience

Studi in vitro mostrano che la sepiapterina e il BH₄ non sono probabilmente inibitori del metabolismo mediato dal CYP450.

In vitro non è stata osservata inibizione della sepiapterina verso CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 né induzione di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

In soggetti sani, la somministrazione di una singola dose di Sephience alla dose terapeutica massima di 60 mg/kg non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica (PK) di una singola dose di rosuvastatina, un substrato della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP), somministrata in concomitanza. Dopo somministrazione concomitante con sepiapterina, i rapporti geometrici medi (GMR) per l’esposizione alla rosuvastatina (concentrazione massima [C_max] osservata e area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero al tempo dell’ultima misurazione quantificabile [AUC_0-last]) sono stati rispettivamente 1,13 (1,00-1,28) e 1,02 (0,93-1,13) rispetto alla somministrazione della sola rosuvastatina. 

Effetti di altri medicamenti su Sephience

La somministrazione orale concomitante di inibitori della BCRP (ad es. curcumina [2 g]) non comporta un aumento clinicamente rilevante dell’esposizione a sepiapterina e BH₄. A seguito della somministrazione concomitante di sepiapterina e curcumina, i GMR per l’esposizione a BH₄ (C_max e AUC_0-last) sono risultati rispettivamente 1,24 (1,15-1,33) e 1,20 (1,13-1,28), rispetto alla sola somministrazione della sola sepiapterina.

La somministrazione concomitante di medicamenti che sono noti inibitori del DHFR (ad es. trimetoprim, metotrexato, pemetrexed, pralatrexato e trimetrexato) può ridurre il metabolismo della sepiapterina. Si raccomanda cautela nell’uso di tali medicamenti durante il trattamento con Sephience.

Il potenziale di interazioni farmacologiche in presenza di inibitori della sepiapterina reduttasi (SR) non è stato esaminato in studi clinici. La somministrazione concomitante di Sephience e inibitori SR, come ad es. sulfasalazina o sulfametoxazolo, richiede cautela.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Attualmente l’esperienza relativamente all’uso di Sephience nelle donne in gravidanza è molto limitata. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (cfr. rubrica «Dati preclinici»). L’uso di Sephience deve essere preso in considerazione solo se attraverso un rigoroso intervento dietetico i livelli ematici di Phe non diminuiscono in misura adeguata.
Si consiglia cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la sepiapterina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Sephience tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono stati condotti studi clinici sugli effetti di Sephience sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (cfr. Rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

In base al profilo di sicurezza noto si prevede che Sephience non abbia alcun effetto o abbia un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Sephience si basa su studi clinici nella popolazione PKU, comprendente pazienti sia pediatrici che adulti, che hanno ricevuto Sephience a dosi comprese tra 20 e 60 mg/kg/giorno.

Elenco tabellare degli effetti indesiderati

L’incidenza complessiva degli eventi avversi elencati nella Tabella 6 è stata calcolata sulla base dei dati aggregati dei 2 studi pivotal su pazienti con PKU, PTC923-MD-003-PKU e PTC923-MD-004-PKU.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica in conformità con MedDRA. All’interno di ogni classe sistemico-organica, i termini preferiti (Preferred Term, PT) sono elencati in ordine di frequenza decrescente. Le frequenze sono definite come segue: «Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10’000, <1/1000), «molto raro» (<1/10’000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Negli studi clinici condotti su pazienti affetti da PKU, non sono stati osservati effetti collaterali di Sephience nelle categorie di frequenza «non comune», «raro», «molto raro» o «non nota».

Tabella 6: Effetti collaterali di Sephience nel trattamento dell’HPA in pazienti adulti e pediatrici con PKU (analisi aggregata)

Abbreviazioni: HPA: iperfenilalaninemia, PKU: fenilchetonuria

*Raggruppamento di più di un termine preferito secondo MedDRA. 

La maggior parte degli effetti collaterali della sepiapterina elencati nella Tabella 6 si è verificata nelle fasce di età ≥18 anni e da ≥12 a <18 anni ed è stata di intensità lieve. Nel complesso, Sephience è stato ben tollerato negli studi clinici sulla PKU in età pediatrica e l’incidenza e il tipo di eventi avversi correlati al trattamento osservati nei bambini di tutte le fasce di età sono risultati in linea con i valori osservati negli adulti. In pazienti adulti e pediatrici trattati con Sephience nell’ambito di studi clinici sulla PKU, non sono emersi risultati di rilievo agli esami di laboratorio né evidenze di un disturbo della funzionalità renale o epatica. Non sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici sono state esaminate dosi più elevate (80 mg/kg/giorno) rispetto alla dose massima giornaliera raccomandata. Gli effetti acuti di un sovradosaggio non sono stati esaminati. La modalità d’azione non indica per Sephience né un potenziale di abuso né una capacità potenziale di provocare una reazione da sospensione o un effetto rebound.

Non esiste un antidoto specifico per un sovradosaggio di Sephience. Il trattamento di un sovradosaggio di Sephience comprende misure generali di supporto che includono il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente.

Proprietà/effetti

Codice ATC

A16AX28

Meccanismo d’azione

La sepiapterina è un precursore naturale del cofattore enzimatico BH₄, un cofattore critico per la fenilalanina idrossilasi (IPA). La sepiapterina agisce come doppio chaperone farmacologico (sepiapterina e BH₄, ciascuno con propria affinità di legame per forme diverse di PAH), comprese le varianti della PAH comunemente riscontrate nella PKU e note per essere insensibili a BH₄, tra cui 10 delle 15 più frequenti varianti della PAH dimostratamente insensibili, e migliora l’attività dell’enzima PAH difettoso, permettendo di raggiungere un’elevata concentrazione intracellulare di BH₄. Migliorando la stabilità conformazionale dell’enzima PAH non correttamente ripiegato e aumentando le concentrazioni intracellulari di BH₄, la sepiapterina è in grado di ridurre efficacemente i livelli ematici di Phe.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

È stato condotto uno studio clinico per valutare i rischi di prolungamento dell’intervallo QT in adulti sani. I risultati hanno mostrato per le concentrazioni di sepiapterina o BH₄ una tendenza centrale trascurabile all’aumento della variazione del QTcF corretta per il placebo rispetto al basale, evidenziando che la sepiapterina somministrata a dosi fino a 120 mg/kg con un’alimentazione ad alto contenuto di grassi era ben tollerata e non era associata a un prolungamento del QT. All’aumentare della concentrazione di BH₄ è stata osservata una riduzione dell’intervallo QT. Ciò non è stato tuttavia considerato clinicamente significativo in quanto la riduzione massima del QTcF è stata di -2,13 ms (IC 90%: -3,47-0,79 ms) alla media geometrica della C_max di BH₄ corretta per il basale e pari a 732,38 ng/ml, cioè inferiore alla riduzione del QTcF postprandiale di -5,78 ms. 

Efficacia clinica

L’efficacia di Sephience è stata esaminata in tre studi clinici su pazienti con PKU.

Lo studio 1 (PTC923-MD-003-PKU) era uno studio globale in 2 parti, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, su 157 pazienti di tutte le fasce d’età affetti da PKU.

Nella Parte 1 dello studio è stata valutata la risposta alla sepiapterina dopo trattamento in aperto con sepiapterina per 14 giorni, seguiti da una fase di washout della sepiapterina della durata di almeno 14 giorni. In risposta alla sepiapterina, il 73,1% (114/156) dei partecipanti allo studio ha mostrato una riduzione ≥15% dei livelli ematici di Phe. La dose di sepiapterina per i pazienti di età ≥2 anni era di 60 mg/kg/giorno. I pazienti sono stati istruiti a continuare con la loro alimentazione abituale senza modificarla.

I pazienti di età ≥2 anni che hanno manifestato una riduzione ≥15% dei livelli ematici di Phe sono stati classificati come responder e sono passati alla Parte 2 dello studio (n = 110). Dopo la fase di washout della Parte 1, i pazienti sono stati randomizzati in egual misura al trattamento con sepiapterina 20 mg/kg al giorno per le settimane 1 e 2, 40 mg/kg al giorno per le settimane 3 e 4, 60 mg/kg al giorno per le settimane 5 e 6 (n = 56) o al placebo (n = 54) per 6 settimane. L’efficacia primaria è stata valutata sulla base della variazione media dei livelli ematici di Phe dal basale alle settimane 5 e 6 nel gruppo trattato con sepiapterina rispetto alla variazione media nel gruppo placebo per i pazienti che hanno evidenziato una riduzione ≥30% dei livelli ematici di Phe durante la Parte 1 dello studio. Nella Parte 2, i due bracci di trattamento erano ben bilanciati quanto a caratteristiche demografiche. L’età mediana al momento della firma della dichiarazione di consenso era di 14 anni (intervallo: 2‐54 anni) e i pazienti erano prevalentemente caucasici (91,8%). Oltre la metà (65,5%) dei 110 partecipanti aveva ricevuto una diagnosi di PKU alla nascita e la maggior parte (82,7%) presentava una PKU non classica «biochimicamente definita».

La differenza tra i 2 gruppi di trattamento era statisticamente significativa (p <0,0001) (Tabella 7).

I valori basali del livello ematico medio di Phe nei gruppi sepiapterina e placebo erano comparabili (Tabella 7; Figura 1).

Tabella 7: Variazione media dei livelli ematici di Phe dal basale alla settimana 5 e alla settimana 6 nella Parte 2 (set di analisi primaria con riduzione di Phe ≥30% rispetto al basale durante la Parte 1)

Abbreviazioni: IC: intervallo di confidenza, LS: Least Squares (minimi quadrati), MMRM: Mixed Model for Repeated Measures (modello misto per misure ripetute), Phe: fenilalanina, DS: deviazione standard, ES: errore standard

* Il basale è la media dei livelli ematici di Phe al giorno -1 e al giorno 1 nella Parte 2 dello studio.

** Le concentrazioni ematiche di Phe si basavano sui valori medi delle settimane 5 e 6.

Medie LS, errori standard, intervalli di confidenza e valori p si basano su un MMRM con la variazione dei livelli ematici di Phe dal basale alle valutazioni post-basale come variabile di risposta ed effetti fissi per il trattamento, il livello ematico di Phe al basale, lo strato di Phe al basale, la visita e l’interazione visita-trattamento.

Risposte analoghe sono state osservate in pazienti con PKU classica (cPKU), che dopo 6 settimane di trattamento con sepiapterina hanno evidenziato una riduzione del 69% del livello ematico di Phe rispetto all’aumento del 3% osservato con il placebo (n = 9).

Figura 1: Variazione media (DS) dei livelli ematici di Phe dal basale alla settimana 5 e alla settimana 6 nella Parte 2 (set di analisi primaria con riduzione di Phe ≥30% rispetto al basale durante la Parte 1)

Abbreviazioni: Phe, fenilalanina; DS, deviazione standard.

Lo studio 3 (PTC923-MD-004-PKU) è uno studio multicentrico di fase 3 in aperto, tuttora in corso, per valutare la sicurezza e la tolleranza a Phe correlata all’alimentazione durante il trattamento a lungo termine con sepiapterina in pazienti con PKU. Dati ad interim di 169 pazienti trattati con sepiapterina: 7,5 mg/kg per i partecipanti di età compresa tra 0 e <6 mesi, 15 mg/kg per i partecipanti di età compresa tra 6 e <12 mesi, 30 mg/kg per i partecipanti di età compresa tra 12 mesi e <2 anni o 60 mg/kg per i partecipanti di età ≥2 anni. I dati ad interim mostrano che la somministrazione giornaliera di sepiapterina è associata a un aumento di circa 2,3 volte l’assunzione media giornaliera di Phe (27,1 mg/kg/giorno a inizio studio vs 62,5 mg/kg/giorno alla settimana 26).

Figura 2: Assunzione media (DS) di Phe attraverso l’alimentazione e livelli ematici di Phe nel tempo durante la valutazione della tolleranza a Phe correlata all’alimentazione (set di analisi della tolleranza a Phe correlata all’alimentazione)

Abbreviazioni: Phe: fenilalanina, RDA: quantità giornaliera raccomandata, DS: deviazione standard, S: settimana

Nota: il basale è definito come la media dell’assunzione giornaliera di Phe (mg/kg/giorno) al mese 1. Questa figura riepiloga i dati raccolti nell’ambito della valutazione della tolleranza a Phe correlata all’alimentazione. La linea tratteggiata inferiore corrisponde alla RDA per un adulto con PKU, che è pari a 0,8 g di proteine/kg (corrispondenti a circa 40 mg di Phe per kg/giorno). La linea tratteggiata superiore mostra la concentrazione ematica di Phe raccomandata.

Questi dati indicano che il trattamento con sepiapterina può consentire maggiore libertà rispetto alla dieta altamente restrittiva che i pazienti con PKU devono osservare. Al momento del cut-off dei dati non erano disponibili analisi sulla qualità della vita.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la sepiapterina viene assorbita rapidamente; le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte dopo circa 1-3 ore. La C_max era di circa 2,80 ng/ml dopo una dose di 60 mg/kg con un’alimentazione ipercalorica ad alto contenuto di grassi. Non è stato osservato alcun accumulo di sepiapterina dopo somministrazioni ripetute.

La sepiapterina plasmatica viene ampiamente metabolizzata nel metabolita farmacologicamente attivo BH₄ e il tempo alla concentrazione massima (T_max) osservata è di circa 4 ore. Sia la C_max che l’AUC_0-24h di BH₄ sono aumentate con la dose, mentre l’aumento era meno che dose-proporzionale quando la dose di sepiapterina era superiore a 20 mg/kg. Dopo dosi ripetute di sepiapterina fino a 60 mg/kg non si osserva alcun accumulo di BH₄.

Effetto del cibo

Quando sono stati somministrati 60 mg/kg di sepiapterina con un pasto a basso contenuto di grassi, le esposizioni a BH₄ erano 1,72 volte più alte per la C_max e 1,73 volte più alte per l’AUC_0-24h rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno. Quando la sepiapterina è stata somministrata con un pasto ipercalorico ad alto contenuto di grassi, le esposizioni a BH₄ erano 2,21 volte più alte per la C_max e 2,84 volte più alte per l’AUC_0-24h rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno.

Distribuzione

Studi in vitro evidenziano che in presenza di ditiotreitolo allo 0,1% la sepiapterina è legata alle proteine plasmatiche mediamente al 15,4%. Nel plasma umano, in presenza di β-mercaptoetanolo allo 0,5% BH₄ è risultato legato alle proteine al 41,3% (a 2 μM), 33,0% (a 5 μM) e 24,1% (a 15 μM).

In soggetti sani, dopo somministrazione orale ripetuta di sepiapterina è stato osservato un aumento quasi doppio della concentrazione di BH₄ nel liquido cerebrospinale.

Metabolismo

La sepiapterina viene metabolizzata in BH₄ tramite SR/carbonil reduttasi e DHFR in un processo unidirezionale a 2 fasi. Si presume che il metabolismo di BH₄ segua la stessa via del BH₄ endogeno, che viene ossidato mentre agisce come coenzima per le idrossilasi degli aminoacidi aromatici quali fenilalanina idrossilasi, tirosina idrossilasi, triptofano idrossilasi, alchilglicerolo monossigenasi e ossido nitrico sintasi, e alcuni metaboliti come 4α-idrossi tetraidrobiopterina e chinonoide diidrobiopterina potrebbero essere riciclati e rigenerati in BH₄ attraverso la pterina 4α-carbinolamina deidratasi e la diidropteridina reduttasi.

Dopo una singola dose orale di 14C-sepiapterina è stato osservato un metabolismo esteso della sepiapterina. La principale via metabolica comprendeva ossidazione/deidrogenazione, riduzione/ossidazione, deamminazione ossidativa, disidratazione, scissione della catena laterale e metilazione ecc., da sole o in combinazione.

Eliminazione

Una volta raggiunta la C_max, generalmente entro 12 ore dalla somministrazione, la concentrazione plasmatica della sepiapterina è diminuita rapidamente a livelli inferiori al limite di quantificazione. Una volta raggiunta la C_max, la concentrazione plasmatica di BH₄ è diminuita in maniera monoesponenziale. L’emivita terminale era di circa 5 ore.

Dopo somministrazione orale a soggetti sani, la sepiapterina è stata ampiamente metabolizzata e i metaboliti sono stati escreti principalmente nelle feci. Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 14C-sepiapterina ad adulti sani, in media il 6,7% della radioattività somministrata è stato recuperato nelle urine e il 26,2% nelle feci, con un recupero totale combinato del 32,9% dopo 240 ore. La maggior parte (28,2%) di questa radioattività è stata recuperata entro le prime 48 ore dalla somministrazione. La clearance renale totale della radioattività di 14C-sepiapterina è risultata pari a 1,536 l/h (25,6 ml/min).

Uno studio in vitro sul microbiota intestinale umano ha evidenziato la formazione di metaboliti volatili. Il basso recupero della massa totale (media del 32,9%) nell’uomo dopo una singola dose di 14C-sepiapterina potrebbe essere riconducibile alla formazione di metaboliti volatili nell’intestino umano.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La PK della sepiapterina in pazienti con disturbo della funzionalità renale non è stata esaminata.  

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La PK della sepiapterina in pazienti con disturbo della funzionalità epatica non è stata esaminata. 

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica della sepiapterina è stata esaminata in pazienti di tutte le fasce di età, sebbene i dati disponibili per i pazienti di età <1 anno siano limitati. Fatta eccezione per gli effetti allometrici (basati sul peso) sulla clearance e sul volume di distribuzione, nell’analisi PK di popolazione non sono emersi altri effetti legati all’età. Nella Tabella 8 sono riportati i livelli di BH₄ simulati nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti di età superiore a 16 anni (mediana e intervallo di confidenza al 90% per l’AUC allo stato stazionario) trattati alla posologia standard:

Tabella 8: Riepilogo delle esposizioni PK – Per fascia d’età

Particolari gruppi di pazienti

Per i partecipanti asiatici sono state osservate esposizioni più alte a BH₄. Nell’analisi PK di popolazione, i pazienti asiatici mostravano un’AUC_ss più alta mediamente del 33% e una C_max più alta del 36%. Nella popolazione ispanica non sono state riscontrate differenze significative nell’esposizione a BH₄. Non sono emerse differenze tra donne e uomini.    

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Nel ratto, dopo somministrazione orale ripetuta sono state riscontrate degenerazione/rigenerazione dei tubuli renali associata alla sepiapterina, infiammazione interstiziale e fibrosi a seguito della formazione di depositi di cristalli nei dotti del Bellini.

Non è emerso alcun dato per esposizioni a BH₄ pari a 2 volte l’esposizione umana a BH₄ alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD). 

Genotossicità e cancerogenicità

In studi di mutagenicità nei batteri la sepiapterina si è dimostrata non mutagena ma ha mostrato un potenziale clastogenico in un test di aberrazione cromosomica in vitro senza attivazione metabolica. In un test del micronucleo in vivo e nel test della cometa nel ratto, la sepiapterina non è risultata genotossica.

Nello studio di cancerogenicità orale di 26 settimane su topi transgenici non è stato osservato alcun effetto cancerogeno a livelli di esposizione a BH₄ 11-15 volte superiori all’esposizione umana a BH₄ alla dose di 60 mg/kg/giorno.

Tossicità per la riproduzione

Per esposizioni a BH₄ pari a 7 volte le esposizioni umane a BH₄ alla MRHD non sono stati osservati effetti associati alla sepiapterina sulla fertilità, sullo sviluppo embrionale precoce o sullo sviluppo pre- e postnatale.

In femmine gravide di ratto e coniglio, per esposizioni a BH₄ pari rispettivamente a 9 e 6 volte le esposizioni a BH₄ alla MRHD non sono stati osservati effetti indesiderati sullo sviluppo embriofetale associati alla sepiapterina.

Negli studi di tossicologia in animali giovani, nel ratto non sono stati riscontrati effetti associati dalla sepiapterina a esposizioni a BH₄ pari a 4 volte l’esposizione umana a BH₄ alla MRHD per gli adulti.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo preparazione

La miscela liquida non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, ogni dose preparata deve essere somministrata preferibilmente subito dopo la preparazione. La dose preparata deve essere gettata, qualora non venga utilizzata entro 24 ore dalla preparazione se conservata in frigorifero (2-8 °C) o entro 6 ore se conservata a temperature inferiori a 25 °C. La miscela deve essere conservata al riparo dalla luce dal momento della preparazione fino al momento dell’assunzione.  

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini e non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall’umidità. 

Indicazioni per la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alle prescrizioni nazionali.

Per pazienti con peso pari o inferiore a 16 kg

Sephience deve essere miscelato con acqua o succo di mela (9 ml per bustina da 250 mg) e una parte di questa miscela corrispondente alla dose necessaria deve essere somministrata per via orale mediante una siringa per somministrazione orale (PE o PP per preparazioni orali). Se la miscela liquida non viene somministrata immediatamente, può essere somministrata rispettivamente entro 6 ore (se conservata a temperatura ambiente) o 24 ore (se conservata in frigorifero) (assunzione ogni giorno alla stessa ora). La preparazione deve essere mescolata bene per 30 secondi o più finché non risulta uniforme e non presenta più grumi, prima di essere aspirata nella siringa per somministrazione orale. La dose aspirata nella siringa per somministrazione orale deve essere somministrata immediatamente. Per assicurarsi che l’intera dose venga assunta, sciacquare la siringa con altra acqua o succo e somministrare immediatamente il contenuto.

Per pazienti con peso corporeo a partire da 16 kg

Le bustine di Sephience devono essere aperte solo al momento della preparazione della dose. L’intero contenuto di ogni bustina deve essere mescolato con acqua o succo di mela (10 ml per ogni bustina da 250 mg, 20 ml per ogni bustina da 1000 mg) o con cibi morbidi (2 cucchiai da tavola). La polvere deve essere mescolata bene con acqua o succo di mela per almeno 30 secondi e con cibi morbidi per almeno 60 secondi. La dose mescolata deve essere somministrata immediatamente.

Se non viene somministrata immediatamente, la miscela liquida può essere somministrata entro 6 ore (se conservata a temperatura ambiente) o 24 ore (se conservata in frigorifero) (assunzione ogni giorno alla stessa ora). Se non viene somministrata immediatamente, la miscela liquida o preparata con cibo morbido deve essere nuovamente mescolata per almeno 30 secondi o 60 secondi prima della somministrazione. Per assicurarsi che l’intera dose venga assunta, sciacquare il contenitore con altra acqua o succo e somministrare immediatamente il contenuto.

Somministrazione mediante sondino per nutrizione enterale

1) Prima della somministrazione, assicurarsi che il sondino per nutrizione enterale (calibro 6 Fr o 8 Fr) non sia ostruito.

2) Irrigare il sondino per nutrizione enterale con 10 ml di acqua.

3) Somministrare la dose necessaria di Sephience polvere orale entro 30 minuti dalla miscelazione (cfr. rubrica «Posologia/impiego).

4) Sciacquare il sondino per nutrizione enterale con almeno 5 ml (sondino da 6 Fr) o 15 ml (sondino da 8 Fr) di acqua e somministrare.

Questo medicamento è compatibile con sondini per nutrizione enterale in silicone e poliuretano.

Numero dell’omologazione

69810

Confezioni

Sephience 250 mg: Ogni scatola pieghevole contiene 30 bustine monodose [B].

Sephience 1000 mg: Ogni scatola pieghevole contiene 30 bustine monodose [B].

Titolare dell’omologazione

PTC Therapeutics Switzerland GmbH, Steinhausen

Stato dell’informazione

Giugno 2025