AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

BLENREP

GlaxoSmithKline AG

Composizione

Principi attivi

Belantamab mafodotin (prodotto con tecniche di ingegneria genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Sodio citrato diidrato, acido citrico, trealosio diidrato, disodio edetato (EDTA), polisorbato 80 (soluzione ricostituita 0,2 mg/ml).

70 mg: contenuto totale di sodio: 2,2 mg per flaconcino.

100 mg: contenuto totale di sodio: 3,15 mg per flaconcino.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Ogni flaconcino contiene 70 mg o 100 mg di belantamab mafodotin (polvere liofilizzata di colore da bianco a giallo).

Dopo la ricostituzione, la soluzione contiene 50 mg per ml di belantamab mafodotin.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Blenrep è indicato per il trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario negli adulti

·in associazione a bortezomib e desametasone, in pazienti che hanno ricevuto almeno una precedente linea di terapia e che durante l'ultima terapia hanno presentato una progressione della malattia (cfr. «Efficacia clinica»), e

·in associazione a pomalidomide e desametasone, in pazienti che hanno ricevuto almeno una precedente linea di terapia comprendente lenalidomide e che durante l'ultima terapia hanno presentato una progressione della malattia (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Blenrep deve essere avviato e supervisionato da medici con esperienza nel trattamento del mieloma multiplo.

Modo di somministrazione

Blenrep è un medicamento citotossico antineoplastico. Per la manipolazione occorre osservare le procedure appropriate. Per indicazioni sulla ricostituzione e sull'ulteriore diluizione, cfr. Impiego e Manipolazione.

Blenrep viene somministrato mediante infusione endovenosa nell'arco di circa 30 minuti.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Trattamento di supporto raccomandato

Prima di ogni ciclo si deve effettuare una visita oculistica. (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Boxed Warning»).

I medici devono chiedere ai pazienti di informarli di qualsiasi sintomo oculare. Inoltre, i medici devono raccomandare ai loro pazienti di utilizzare lacrime artificiali senza conservanti almeno 4 volte al giorno a partire dal primo giorno di infusione fino alla fine della terapia, perché ciò può ridurre i sintomi oculari (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con sintomi di secchezza oculare devono essere presi in considerazione trattamenti aggiuntivi, secondo quanto raccomandato dall'oftalmologo.

Posologia abituale

La posologia iniziale raccomandata per Blenrep in associazione ad altre terapie è riportata nella tabella 1.

Tabella 1. Posologia iniziale raccomandata in associazione ad altre terapie

^a Per le istruzioni posologiche dei medicamenti somministrati insieme a Blenrep, cfr. «Efficacia clinica» e le relative informazioni professionali.

^b Blenrep viene somministrato dal ciclo 1 fino alla fine del trattamento; il bortezomib e il desametasone vengono somministrati nei primi 8 cicli.

Il trattamento con Blenrep deve essere continuato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati

La posologia di Blenrep deve essere aggiustata per ciascun paziente.

Gli aggiustamenti della dose raccomandati sono riportati nelle tabelle 2 e 3 (Aggiustamenti della dose a causa di effetti indesiderati).

Gli eventi oculari sono stati classificati in base ai risultati della visita oculistica, che comprendono una combinazione di reperti dell'esame corneale e migliore acuità visiva corretta (BCVA).

Prima della somministrazione, il medico curante deve verificare i risultati della visita oftalmologica del paziente e determinare la dose di Blenrep sulla base del massimo grado di gravità del reperto per l'occhio più colpito, poiché i due occhi potrebbero non essere interessati in egual misura (tabella 3). Durante la visita oculistica, l'oftalmologo deve valutare quanto segue:

·Il/i risultato/i dell'esame corneale e la diminuzione della BCVA (Best Corrected Visual Acuity, migliore acuità visiva corretta).

·Se c'è una diminuzione della BCVA, va determinata la correlazione con Blenrep.

·La categoria dei risultati di questo esame e della BCVA deve essere comunicata al medico curante.

I risultati dell'esame corneale possono, ma non necessariamente, essere accompagnati da alterazioni della BCVA. Avvertenza: un occhio può essere più colpito dell'altro. È importante che i medici, nel decidere se differire o ridurre la dose, tengano conto non solo dei reperti dell'esame corneale, ma anche delle alterazioni dell'acuità visiva e dei sintomi riferiti.

Dopo una riduzione della dose dovuta a effetti indesiderati oculari, la dose di Blenrep non deve essere nuovamente aumentata.

Tabella 2. Schema di riduzione della dose di Blenrep

n.a. = non applicabile

^a Negli studi clinici sono stati osservati intervalli posologici prolungati (cfr. «Effetti indesiderati»).

Tabella 3. Aggiustamenti della dose in caso di effetti indesiderati

BCVA = Best Corrected Visual Acuity (migliore acuità visiva corretta).

^a La gravità degli effetti indesiderati non oculari è stata classificata in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) del National Cancer Institute.

^b La gravità degli effetti indesiderati oculari è definita sulla base dell'occhio più colpito, poiché i due occhi possono non essere interessati in egual misura.

^c Se prima della somministrazione di belantamab mafodotin con pomalidomide e desametasone nel ciclo 2 viene rilevata una tossicità, il trattamento viene somministrato alla posologia di 1,9 mg/kg ogni 4 settimane.

^d Un difetto corneale può causare un'ulcera corneale, che va trattata tempestivamente e come clinicamente indicato dall'oftalmologo.

^e Nel caso di belantamab mafodotin con bortezomib e desametasone, si può eventualmente prendere in considerazione il ritorno alla dose precedente non appena la trombocitopenia è migliorata al grado 2 o inferiore.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (bilirubina totale superiore all'ULN fino a ≤1,5 × ULN e aspartato transaminasi [AST] con qualsiasi valore o bilirubina totale ≤ULN con AST >ULN) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Sono disponibili dati limitati sui pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica. La posologia del belantamab mafodotin in questi pazienti deve quindi essere ponderata con cautela (cfr. «Farmacocinetica» – Gruppi di pazienti speciali). Non sono disponibili dati per una raccomandazione posologica nei pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione lieve, moderata o grave della funzionalità renale o insufficienza renale (eGFR <30 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica» – Gruppi di pazienti speciali).

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore a 65 anni non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica» – Gruppi di pazienti speciali).

Blenrep è stato utilizzato negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo in un ampio intervallo di età, compresi i pazienti di età inferiore a 65 anni e i pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze generali riguardanti la sicurezza o l'efficacia di Blenrep tra i pazienti di età inferiore ai 65 anni e quelli di età pari o superiore ai 65 anni.

Quando il belantamab mafodotin è stato somministrato in associazione al bortezomib e al desametasone, i pazienti anziani hanno presentato una maggiore incidenza di eventi avversi gravi e fatali. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti anziani con questo regime di associazione (cfr. «Effetti indesiderati» – Gruppi di pazienti speciali – Pazienti anziani).

Bambini e adolescenti

Il belantamab mafodotin non è omologato per l'uso nella popolazione pediatrica.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Effetti indesiderati oculari

Nel trattamento con Blenrep sono stati riportati effetti indesiderati oculari (ad es. visione annebbiata, occhi secchi, irritazione oculare e fotofobia).

I reperti più comuni degli esami corneali sono stati cheratite puntata superficiale, alterazioni epiteliali di tipo microcistico e opacità con o senza alterazioni dell'acuità visiva. Alterazioni clinicamente rilevanti dell'acuità visiva possono essere associate a difficoltà nella guida di veicoli o nell'uso di macchine.

Prima di ogni ciclo si deve effettuare una visita oculistica.

Occorre raccomandare ai pazienti l'uso di lacrime artificiali senza conservanti almeno 4 volte al giorno durante il trattamento (cfr. «Posologia/impiego»). I pazienti devono evitare l'uso di lenti a contatto fino alla fine del trattamento.

Nei pazienti con reperti all'esame corneale (cheratopatie come cheratite puntata superficiale o depositi di tipo microcistico), con o senza alterazioni dell'acuità visiva, può essere necessario un aggiustamento della dose (differimento e/o riduzione) o l'interruzione del trattamento, a seconda della gravità dei reperti (cfr. «Posologia/impiego»).

Sono stati riportati casi di ulcera corneale (cheratite ulcerativa e infettiva) (cfr. «Effetti indesiderati»), che vanno trattati tempestivamente e come clinicamente indicato dall'oftalmologo. Il trattamento con Blenrep deve essere interrotto fino alla guarigione dell'ulcera corneale (cfr. «Posologia/impiego»).

Trombocitopenia

Con Blenrep sono stati riportati eventi trombocitopenici (trombocitopenia e conta piastrinica ridotta). La trombocitopenia può causare gravi sanguinamenti, inclusi sanguinamenti gastrointestinali e intracranici.

L'emocromo completo deve essere effettuato all'inizio della terapia e i suoi valori monitorati durante il trattamento, come clinicamente indicato. I pazienti con trombocitopenia di grado 3 o 4 e i pazienti che ricevono una terapia concomitante con anticoagulanti possono richiedere uno stretto monitoraggio e intervalli di somministrazione più lunghi o dosi più basse (cfr. «Posologia/impiego»). Deve essere fornita una terapia di supporto (ad es. trasfusione di piastrine) in linea con la pratica medica consueta.

Reazioni a infusione

Con Blenrep sono state riportate reazioni correlate all'infusione (infusion-related reactions, IRR), che nella maggior parte dei casi sono state di grado 1 o 2 e si sono risolte nello stesso giorno (cfr. «Effetti indesiderati»). Se durante la somministrazione si verifica una IRR di grado 2 o superiore, a seconda della gravità dei sintomi si dovrà ridurre la velocità di infusione o interrompere l'infusione. Occorre avviare un trattamento medico appropriato e riprendere l'infusione a una velocità inferiore, se le condizioni del paziente sono stabili. Se compare una IRR di grado 2 o 3, a tutte le infusioni successive deve essere somministrata la premedicazione (cfr. «Posologia/impiego»). In caso di IRR di grado 4, Blenrep deve essere interrotto definitivamente.

Polmonite

Con l'uso di Blenrep sono stati osservati casi di polmonite, compresi casi con esito fatale. I pazienti che manifestano sintomi polmonari di nuova insorgenza o in via di peggioramento (ad es. tosse, dispnea), di natura non chiara, devono essere esaminati per l'insorgenza di polmonite. Se si sospetta una polmonite di grado 2 o superiore, Blenrep non deve essere usato. Se viene confermata una polmonite di grado 2 o superiore, si deve iniziare immediatamente un trattamento con corticosteroidi sistemici (ad es. ≥1 mg/kg al giorno di prednisolone o equivalente) e proseguirlo per almeno 14 giorni, quindi iniziare la riduzione a scalare nell'arco di almeno 4 settimane. Il trattamento con Blenrep deve essere ripreso solo dopo una valutazione del rapporto rischio-beneficio. In caso di polmonite di grado 3 o 4, Blenrep deve essere interrotto definitivamente.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione formali con il belantamab mafodotin.

Sulla base dei dati clinici e in vitro disponibili, il rischio di interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche per il belantamab mafodotin è basso.

Secondo i risultati degli studi in vitro, cys-mcMMAF non è un inibitore, un induttore o un substrato sensibile degli enzimi del citocromo P450, bensì un substrato del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3, della proteina di resistenza multifarmaco (MRP)1, di MRP2, di MRP3 e della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), ed è un potenziale substrato della glicoproteina P (P-gp).

Effetti di altri medicamenti sul belantamab mafodotin

Nell'ambito di un'analisi farmacocinetica di popolazione, sono stati valutati gli effetti della terapia combinata sulla farmacocinetica del belantamab mafodotin (ADC) e della cis-mcMMAF. Le terapie combinate con bortezomib, lenalidomide, pomalidomide e/o desametasone non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica dell'ADC e della cis-mcMMAF.

Effetti del belantamab mafodotin su altri medicamenti

Per le terapie combinate con lenalidomide, bortezomib e pomalidomide, i profili farmacocinetici sono stati valutati in studi clinici e confrontati con i dati storici. La farmacocinetica osservata con lenalidomide, bortezomib e pomalidomide indica che il belantamab mafodotin non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica delle rispettive terapie combinate.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile

Nelle donne in età fertile, prima di iniziare la terapia con Blenrep, occorre verificare lo stato di gravidanza. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Blenrep e per un periodo di 4 mesi dopo l'ultima dose.

Gli uomini con partner in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Blenrep e per un periodo di 6 mesi dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Blenrep in donne in gravidanza. Dato il meccanismo d'azione del componente citotossico monometil-auristatina F (MMAF), Blenrep può causare danni embrio-fetali quando somministrato a donne in gravidanza (cfr. «Dati preclinici»). È noto che l'immunoglobulina G (IgG) umana attraversa la placenta; pertanto, Blenrep può potenzialmente essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo.

Blenrep non deve essere usato in gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non rendano necessario il trattamento con Blenrep.

Le donne in gravidanza che necessitano del trattamento devono essere chiaramente informate del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se il belantamab mafodotin venga escreto nel latte materno. L'immunoglobulina G (IgG) è presente nel latte materno in piccole quantità. Dato il meccanismo d'azione del belantamab mafodotin e poiché si tratta di un anticorpo IgG monoclonale umanizzato, nei bambini allattati al seno il preparato può causare effetti indesiderati gravi. Occorre raccomandare alle donne di interrompere l'allattamento prima di iniziare il trattamento con Blenrep e di non riprenderlo prima che siano trascorsi 3 mesi dall'ultima dose.

Fertilità

Sulla base dei risultati negli animali e del meccanismo d'azione, Blenrep può compromettere la fertilità in donne e uomini potenzialmente fertili (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La maggior parte dei pazienti trattati con Blenrep ha presentato alterazioni della cornea, con conseguenze talvolta gravi come una netta riduzione della capacità visiva o ulcere corneali, e sintomi quali visione annebbiata e occhi secchi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Boxed Warning»). Blenrep ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Dati di studi clinici

La sicurezza del belantamab mafodotin è stata valutata in 516 pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto belantamab mafodotin in terapie combinate (studi DREAMM-6, DREAMM-7, DREAMM-8).

Le frequenze sono state calcolate sulla base dei dati aggregati di questi studi clinici. Quando la frequenza era diversa tra gli studi, in questa rubrica è stata indicata la categoria di frequenza più elevata. Le frequenze degli effetti indesiderati indicate possono non essere dovute esclusivamente al medicamento, ma possono anche essere influenzate dalla malattia di base o da altri medicamenti usati in associazione con Blenrep.

Gli effetti collaterali più comuni sono stati acuità visiva ridotta (91%), reperti all'esame corneale (89%), trombocitopenia (87%), visione annebbiata (79%), neutropenia (63%), occhi secchi (61%), sensazione di corpo estraneo negli occhi (61%), irritazione oculare (50%), fotosensibilità (47%), dolore oculare (33%), diarrea (32%), stanchezza (27%), infezione delle vie respiratorie superiori (27%), polmonite (24%), anemia (23%), alanina aminotransferasi aumentata (19%), febbre (19%), nausea (17%), aspartato aminotransferasi aumentata (15%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (15%), compromissione della visione (15%), linfopenia (12%) e leucopenia (10%).

Gli effetti collaterali gravi più comuni osservati in ≥2% dei pazienti sono stati polmonite (18%), neutropenia (6%), febbre (5%), neutropenia febbrile (3%), trombocitopenia (3%) e anemia (2%).

Gli effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione permanente di uno dei componenti della terapia si sono manifestati nel 31% dei pazienti, con il 9% attribuibile a eventi oculari, tra cui effetti indesiderati oculari, alterazioni dell'acuità visiva o reperti all'esame corneale.

Gli effetti indesiderati che hanno comportato il differimento della dose di uno qualsiasi dei componenti della terapia si sono manifestati nel 91% dei pazienti e nell'83% dei pazienti con eventi oculari.

Gli effetti indesiderati che hanno comportato una riduzione della dose di un qualsiasi componente della terapia si sono manifestati nel 69% dei pazienti e nel 59% dei pazienti con eventi oculari.

La tabella 4 riassume gli effetti indesiderati verificatisi nei pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di belantamab mafodotin per tutte le indicazioni, osservati durante gli studi clinici in pazienti in terapia combinata o derivanti dall'esperienza post-marketing con belantamab mafodotin in monoterapia.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati insorti sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 4. Effetti indesiderati riportati nei pazienti con mieloma multiplo in trattamento con belantamab mafodotin

^a Sulla base dei risultati della visita oculistica.

^b Comprende cheratite infettiva e cheratite ulcerativa.

^c Inclusi casi fatali.

^d Comprende albuminuria, albumina urinaria presente, rapporto albumina/creatinina nelle urine aumentato e microalbuminuria.

^e Contiene eventi classificati come correlati all'infusione. Le reazioni a infusione possono includere febbre, brividi, diarrea, nausea, astenia, ipertensione, letargia e tachicardia.

Gli effetti indesiderati sono stati tenuti sotto controllo per l'intera durata dello studio mediante gli aggiustamenti della dose raccomandati, consistenti nel differimento e nella riduzione della dose, in modo da consentire ai pazienti di continuare il trattamento.

La dose media per paziente in DREAMM-7 era 2,2 mg/kg (mediana 2,1 mg/kg). Il differimento nella somministrazione di Blenrep è stato effettuato nell'88% dei pazienti. Di questi pazienti, il 71% ha presentato ≥3 differimenti nella somministrazione con una durata media del differimento di 7,7 settimane (IQR 2,6, 12,6). Il tempo tra le dosi per paziente è aumentato a ogni intervallo di tempo, con una media di 4,8 settimane (mediana 3,6 settimane; IQR 3, 6) nei primi 6 mesi, 6,8 settimane (mediana 4,7 settimane; IQR 3, 8) nel periodo da 6 a 12 mesi e 10,9 settimane (mediana 9,5 settimane; IQR 5, 15) nel periodo superiore a 12 mesi.

La dose media per paziente in DREAMM-8 è stata di 2 mg/kg (mediana 2 mg/kg). Il differimento nella somministrazione di Blenrep è stato effettuato nel 93% dei pazienti. Di questi pazienti, il 66% ha presentato ≥3 differimenti nella somministrazione con una durata media del differimento di 7,6 settimane (IQR 3,6, 11,7). Il tempo tra le dosi per paziente è aumentato a ogni intervallo di tempo, con una media di 5,3 settimane (mediana 4,1 settimane; IQR 4, 5) nei primi 6 mesi, 11,9 settimane (mediana 11,8 settimane; IQR 5, 16) nel periodo da 6 a 12 mesi e 14,2 settimane (mediana 14,1 settimane; IQR 10, 18) nel periodo superiore a 12 mesi.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Effetti indesiderati oculari

Nei set di dati aggregati del belantamab mafodotin in terapie combinate (n = 516) si sono manifestati effetti collaterali oculari nell'83% dei pazienti (n = 430/516). Gli effetti collaterali oculari più comuni sono stati acuità visiva ridotta (90%; 59% di grado 3 e 4) e reperti all'esame corneale (89%; 71% di grado 3 e 4) sulla base dei risultati della visita oculistica, visione annebbiata (62%; 17% di grado 3 e 4), occhi secchi (44%; 6% di grado 3 e 4), sensazione di corpo estraneo negli occhi (40%; 3% di grado 3 e 4), fotosensibilità (37%; 2% di grado 3 e 4), irritazione oculare (35%; 4% di grado 3 e 4) e dolore oculare (27%; <1% di grado 3 e 4). Il tempo mediano alla comparsa del primo evento è stato di 30 giorni. Eventi di grado 3 e 4 si sono verificati nel 42% (217/516) dei pazienti; la visione annebbiata è stato l'evento più comune (17%). Gli effetti collaterali oculari hanno comportato il differimento della somministrazione nel 79% dei pazienti. È stato notificato un evento indesiderato oculare grave.

Reperti alla visita oculistica (reperti dell'esame corneale o variazioni della BCVA) sono stati osservati nel 91% (472/516) dei pazienti. Il tempo mediano alla comparsa del primo evento (grado 2 o peggiore) è stato di 43 giorni. Eventi di grado 3 e 4 si sono verificati in 394 pazienti. Reperti alla visita oculistica (reperti dell'esame corneale o variazioni della BCVA) hanno determinato il differimento della somministrazione in 383 pazienti (74%).

Una riduzione bilaterale dell'acuità visiva a 20/50 o peggiore (Snellen) alla stessa visita si è verificata in 161 pazienti che avevano un'acuità visiva al basale di 20/25 o migliore in almeno un occhio. Il tempo mediano alla comparsa del primo evento è stato di 85 giorni.

Reazioni correlate a infusione

Negli studi clinici aggregati sulla terapia combinata, l'incidenza delle reazioni correlate a infusione (IRR) è stata del 6% (n = 32/516). La maggior parte delle IRR è stata riportata come eventi di grado 1 (2%) e di grado 2 (4%). IRR di grado 3 sono state osservate in <1%. 1 paziente ha interrotto il trattamento a causa di IRR.

Trombocitopenia

Negli studi clinici aggregati sulla terapia combinata, nel 74% dei pazienti (n = 382/516) si sono verificati eventi trombocitopenici (trombocitopenia e conta piastrinica ridotta), nel 59% di grado 3 o 4. Sanguinamenti clinicamente significativi (≥grado 2) si sono verificati nel 5% dei pazienti con concomitante conta piastrinica ridotta (grado 3-4).

Infezioni

Negli studi clinici aggregati sulla terapia combinata è stata riferita polmonite nel 18% dei pazienti (n = 93/516), con il 12% segnalato come eventi di grado ≥3. 10 pazienti hanno avuto una polmonite con esito fatale.

Gruppi di pazienti speciali – Pazienti anziani

Negli studi DREAMM-6, DREAMM-7 e DREAMM-8 (n = 516), 226 pazienti avevano un'età <65 anni, 211 pazienti avevano un'età ≥65 e <75 anni e 79 pazienti avevano un'età ≥75 anni. Eventi avversi gravi si sono verificati nel 45% dei pazienti di età <65 anni, nel 60% dei pazienti di età ≥65 e <75 anni e nel 56% dei pazienti di età ≥75 anni. Eventi avversi fatali si sono verificati nel % dei pazienti di età <65 anni, nell'11% dei pazienti di età ≥65 e <75 anni e nel 9% dei pazienti di età ≥75 anni.

Nello studio DREAMM-7 (n = 242), 121 pazienti avevano un'età <65 anni, 84 pazienti avevano un'età ≥65 e <75 anni e 37 pazienti avevano un'età ≥75 anni. Eventi avversi gravi si sono verificati nel 40% dei pazienti di età <65 anni, nel 58% dei pazienti di età ≥65 e <75 anni e nel 62% dei pazienti di età ≥75 anni. Eventi avversi fatali si sono verificati nel 3% dei pazienti di età <65 anni, nel 17% dei pazienti di età ≥65 e <75 anni e nel 14% dei pazienti di età ≥75 anni.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Non vi sono esperienze di posologie eccessive di belantamab mafodotin negli studi clinici.

Trattamento

Non sono noti antidoti specifici per l'eventualità di un sovradosaggio di belantamab mafodotin. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni o sintomi di effetti indesiderati e occorre istituire immediatamente un trattamento di supporto appropriato.

Le ulteriori cure dipenderanno dalle esigenze cliniche.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FX15

Meccanismo d'azione

Il belantamab mafodotin è un anticorpo IgG1κ monoclonale umanizzato coniugato con il principio attivo citotossico maleimidocaproil-monometil-auristatina F (mcMMAF). Il belantamab mafodotin si lega al BCMA della superficie cellulare e viene rapidamente internalizzato. Una volta all'interno della cellula tumorale, il principio attivo citotossico (cis-mcMMAF) viene rilasciato e distrugge la rete microtubulare, portando all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi. L'anticorpo migliora il reclutamento e l'attivazione delle cellule immunitarie effettrici, che distruggono le cellule tumorali mediante citotossicità cellulare e fagocitosi anticorpo-dipendenti. L'apoptosi indotta dal belantamab mafodotin è associata al rilascio di marcatori di morte cellulare immunogenica, che possono contribuire a una risposta immunitaria adattativa alle cellule tumorali.

Farmacodinamica

Rapporto dose-effetto

Nelle terapie combinate BVd e BPd, una maggiore esposizione al belantamab mafodotin nel ciclo 1 è stata associata a una maggiore probabilità di risposta (ad es. remissione parziale molto buona [VGPR+]) e a una maggiore incidenza di determinati effetti indesiderati rilevanti per la sicurezza (ad es. risultati dell'esame corneale di grado ≥2). Per la maggior parte dell'intervallo di esposizione al belantamab mafodotin nel ciclo 1, la probabilità di VGPR o di una risposta migliore era superiore rispetto alla probabilità di effetti indesiderati oculari e di endpoint correlati alla BCVA.

Elettrofisiologia cardiaca

Né il belantamab mafodotin né il cis-mcMMAF ha prodotto un prolungamento rilevante del QTc (>10 ms) a dosi fino a 3,4 mg/kg una volta ogni 3 settimane.

Immunogenicità

L'incidenza degli anticorpi anti-belantamab mafodotin (ADA) è stata costantemente bassa nei pazienti trattati con belantamab mafodotin in terapie combinate, e non sono stati osservati effetti clinici su farmacocinetica, sicurezza ed efficacia.

Negli studi pivot sulla terapia combinata (DREAMM-7 e DREAMM-8) e nello studio di supporto sulla terapia combinata (DREAMM-6), il 3% dei pazienti (15/515) è risultato positivo agli ADA associati alla terapia. Due pazienti sono risultati positivi agli anticorpi neutralizzanti (NAb) contro il belantamab mafodotin.

Efficacia clinica

DREAMM-7: associazione con bortezomib e desametasone

DREAMM-7 è stato uno studio di fase III multicentrico e in aperto che ha confrontato il belantamab mafodotin in associazione a bortezomib e desametasone (BVd) con daratumumab, bortezomib e desametasone (DVd) in pazienti con mieloma multiplo (MM) recidivato o refrattario.

Idonei alla partecipazione erano i pazienti con diagnosi confermata di MM, secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG), che avevano ricevuto in precedenza almeno 1 linea di terapia contro il MM e per i quali era stata documentata una progressione della malattia durante o dopo l'ultima terapia somministrata.

Secondo il protocollo, non più del 50% dei pazienti inclusi poteva avere ≥2 precedenti linee di terapia. Inoltre, i pazienti dovevano essere stati precedentemente considerati non idonei per un ASCT (autologous stem cell transplant, trapianto autologo di cellule staminali) o aver ricevuto un ASCT almeno 100 giorni prima della prima dose di Blenrep. I pazienti con intolleranza o resistenza al bortezomib sono stati esclusi.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1. Nel braccio BVd (n = 243) i pazienti hanno ricevuto il belantamab mafodotin 2,5 mg/kg per infusione endovenosa (e.v.) ogni 3 settimane il giorno 1 di ogni ciclo, il bortezomib 1,3 mg/m² (per via sottocutanea) nei giorni 1, 4, 8 e 11 dei cicli da 1 a 8 (cicli di 21 giorni) e il desametasone 20 mg (per via endovenosa o orale) il giorno della somministrazione di bortezomib e il giorno successivo. Nel braccio DVd (n = 251) i pazienti hanno ricevuto il daratumumab 16 mg/kg (e.v.) in cicli di 21 giorni: settimanalmente nei cicli da 1 a 3 e ogni 3 settimane nei cicli da 4 a 8. Lo schema posologico per il desametasone e il bortezomib era identico in entrambi i bracci nei primi 8 cicli. Il trattamento è stato continuato in entrambi i bracci fino alla progressione della malattia, alla morte, alla comparsa di tossicità inaccettabile, alla revoca del consenso o alla fine dello studio.

Nello studio DREAMM-7 sono stati valutati, in termini di efficacia, complessivamente 494 pazienti. I dati demografici e le caratteristiche al basale erano simili in entrambi i bracci. Le caratteristiche al basale nel braccio BVd (n = 243) erano: età mediana: 65 anni (35% di età compresa tra 65 e 74 anni e 15% di età pari o superiore a 75 anni); 53% uomini, 47% donne; 85% bianchi, 12% asiatici, 3% neri; stadio R-ISS allo screening: I (42%), II (53%), III (4%); 28% citogenetica ad alto rischio, il 51% dei pazienti aveva ricevuto una precedente linea di terapia e il 49% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza due o più linee di terapia (numero mediano di 1 precedente linea di terapia); l'80% dei pazienti aveva presentato una recidiva più di 12 mesi dopo l'inizio del trattamento di prima linea; il 5% con malattia extramidollare (EMD); e nei pazienti trattati (n = 242) uno stato di performance secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0 (50%), 1 (46%) o 2 (4%). Nel braccio BVd il 90% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia con inibitori del proteasoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib), l'81% una terapia con immunomodulatori (lenalidomide, talidomide, pomalidomide) e l'1% un trattamento con daratumumab; il 67% dei pazienti era stato sottoposto in precedenza a un trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Il 9% dei pazienti era refrattario alla terapia con inibitori del proteasoma e il 39% alla terapia con immunomodulatori.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival), valutata da un comitato di revisione indipendente in cieco (IRC, independent review committee) sulla base dei criteri dell'IMWG per il mieloma multiplo.

I pazienti trattati con belantamab mafodotin in associazione con bortezomib e desametasone hanno presentato un miglioramento statisticamente significativo della PFS, della sopravvivenza globale (OS) e del tasso di negatività della malattia minima residua (MRD) nella popolazione complessiva rispetto ai pazienti trattati con daratumumab, bortezomib e desametasone.

I risultati di efficacia al momento della prima valutazione intermedia (IA1) (data della raccolta dei dati: 2 ottobre 2023, ad eccezione dei dati per la OS presentati sulla base dell'analisi intermedia della seconda raccolta dati del 7 ottobre 2024) sono riportati nella tabella 5.

Tabella 5. Risultati di efficacia del belantamab mafodotin in DREAMM-7

IC = intervallo di confidenza; n.r. = non raggiunto.

^a I dati di efficacia si basano sulla popolazione intent-to-treat (ITT).

^b Risposta secondo IRC in base ai criteri IMWG.

^c Secondo il metodo di Brookmeyer-Crowley.

^d In base al modello di regressione di Cox stratificato.

^e Valore p unilaterale basato sul log-rank test stratificato.

^f Secondo il metodo di Kaplan-Meier.

DREAMM-8: associazione con pomalidomide e desametasone

DREAMM-8 è stato uno studio di fase III multicentrico e in aperto che ha confrontato il belantamab mafodotin in associazione a pomalidomide e desametasone (BPd) con pomalidomide, bortezomib e desametasone (PVd) in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario.

Idonei alla partecipazione erano i pazienti con diagnosi confermata di mieloma multiplo (MM) secondo i criteri IMWG che avevano ricevuto in precedenza almeno 1 linea di terapia MM, lenalidomide inclusa, e per i quali era stata documentata una progressione della malattia durante o dopo l'ultima terapia somministrata.

Secondo il protocollo, non più del 50% dei pazienti inclusi poteva avere ≥2 precedenti linee di terapia. I pazienti inclusi dovevano essere stati precedentemente considerati non idonei per un ASCT (autologous stem cell transplant, trapianto autologo di cellule staminali) o l'ASCT doveva essere stato effettuato più di 100 giorni prima della prima dose di Blenrep perché fossero considerati idonei. I pazienti precedentemente trattati con pomalidomide o intolleranti alla pomalidomide sono stati esclusi. Sono stati inoltre esclusi i pazienti intolleranti al bortezomib o refrattari al bortezomib, e i pazienti precedentemente trattati con terapia anti-BCMA.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere BPd o PVd. La randomizzazione è stata stratificata per numero di precedenti linee di terapia, precedente esposizione al bortezomib, precedente trattamento anti-CD38 e stato ISS (International Staging System). I pazienti nel braccio BPd (N = 155) hanno ricevuto belantamab mafodotin 2,5 mg/kg (e.v.) una volta il giorno 1 del ciclo 1 (ciclo di 28 giorni), seguito da belantamab mafodotin 1,9 mg/kg (e.v.) ogni 4 settimane il giorno 1 del ciclo 2 e dei cicli successivi (cicli di 28 giorni); pomalidomide 4 mg (per via orale [p.o.]) nei giorni da 1 a 21 e desametasone 40 mg (p.o.) nei giorni 1, 8, 15 e 22 in tutti i cicli (cicli di 28 giorni). I pazienti nel braccio PVd (N = 147) hanno ricevuto pomalidomide 4 mg (p.o.) ogni 3 settimane nei giorni da 1 a 14 in tutti i cicli (cicli di 21 giorni); bortezomib 1,3 mg/m² per via sottocutanea nei giorni 1, 4, 8 e 11 nei cicli da 1 a 8 e nei giorni 1 e 8 nel ciclo 9+ (cicli di 21 giorni). Il desametasone 20 mg (p.o.) è stato assunto il giorno della somministrazione di bortezomib e il giorno successivo. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, la dose di desametasone è stata ridotta della metà in entrambi i bracci. Il trattamento è stato continuato in entrambi i bracci fino alla comparsa di progressione della malattia, tossicità inaccettabile, revoca del consenso, inizio di un'altra terapia antitumorale, fine dello studio o morte.

Nello studio DREAMM-8 sono stati valutati, in termini di efficacia, complessivamente 302 pazienti con MM. I dati demografici e le caratteristiche al basale erano simili in entrambi i bracci. Le caratteristiche al basale nel braccio BPd (n = 155) erano: età mediana: 67 anni (46% di età compresa tra 65 e 74 anni e 12% di età pari o superiore a 75 anni); 64% uomini, 36% donne; 86% bianchi, 13% asiatici, <1% indigeni hawaiani o altri isolani del Pacifico, <1% persone di appartenenza etnica mista; stadio ISS allo screening: I (60%), II (25%), III (14%); 34% citogenetica ad alto rischio, il 53% dei pazienti aveva ricevuto una precedente linea di terapia e il 47% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza due o più linee di terapia (numero mediano di 1 precedente linea di terapia); l'86% dei pazienti aveva presentato una recidiva più di 12 mesi dopo l'inizio del trattamento di prima linea; il 13% con EMD; e nei pazienti trattati (n = 150) un punteggio ECOG di 0 (53%), 1 (45%) o 2 (3%). Nel braccio BPd, il 100% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia con immunomodulatori (lenalidomide, talidomide), il 90% una terapia con inibitori del proteasoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib), il 25% una terapia anti-CD38 (daratumumab, isatuximab) e il 64% un ASCT. L'82% dei pazienti era refrattario alla terapia con immunomodulatori, il 26% alla terapia con inibitori del proteasoma e il 23% alla terapia anti-CD38.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival), valutata da un comitato di revisione indipendente in cieco (IRC, independent review committee) sulla base dei criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) per il mieloma multiplo.

I pazienti trattati con belantamab mafodotin in associazione con pomalidomide e desametasone hanno presentato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nella popolazione generale rispetto ai pazienti trattati con pomalidomide, bortezomib e desametasone.

I risultati di efficacia al momento della prima valutazione intermedia (data della raccolta dei dati: 29 gennaio 2024) sono riportati nella tabella 6.

Tabella 6. Risultati di efficacia del belantamab mafodotin in DREAMM-8

IC = intervallo di confidenza; n.r. = non raggiunto.

^a I dati di efficacia si basano sulla popolazione intent-to-treat (ITT).

^b Risposta secondo IRC in base ai criteri IMWG.

^c Secondo il metodo di Brookmeyer-Crowley.

^d Follow-up mediano di 21,8 mesi.

^e Alla data della raccolta dei dati (29 gennaio 2024).

^f In base al modello di regressione di Cox stratificato.

^g Valore p unilaterale basato sul log-rank test stratificato.

^h Secondo il metodo di Kaplan-Meier.

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione massima di belantamab mafodotin (ADC) è stata misurata alla fine o poco dopo la fine dell'infusione, mentre il picco di concentrazione di cis-mcMMAF è stato raggiunto all'incirca 24 ore dopo l'infusione.

Le tabelle 7 e 8 descrivono i parametri farmacocinetici del belantamab mafodotin per dosi da 2,5 mg/kg il giorno 1 del ciclo 1 alla fine del primo intervallo di 3 o 4 settimane.

Tabella 7. Farmacocinetica del belantamab mafodotin alla fine del primo intervallo di 3 settimane^a

ADC = antibody drug conjugate (coniugato anticorpo-farmaco); AUC = area under the curve (area sotto la curva); C_avg21 = concentrazione media di belantamab mafodotin nell'arco di 21 giorni; C_max = concentrazione massima nel plasma; C_tau = concentrazione alla fine dell'intervallo posologico.

^a I dati presentati sono medie geometriche (%CV) basate su modelli farmacocinetici di popolazione.

^b L'AUC per l'ADC corrisponde all'AUC₍₀-_{21 giorni),} e all'AUC₍₀-_{7 giorni)} per la cis-mcMMAF.

Tabella 8. Farmacocinetica del belantamab mafodotin alla fine del primo intervallo di 4 settimane^a

ADC = antibody drug conjugate (coniugato anticorpo-farmaco); AUC = area under the curve (area sotto la curva); C_avg28 = concentrazione media di belantamab mafodotin nell'arco di 28 giorni; C_max = concentrazione massima nel plasma; C_tau = concentrazione alla fine dell'intervallo posologico.

^a I dati presentati sono medie geometriche (%CV) basate su modelli farmacocinetici di popolazione.

^b L'AUC per l'ADC corrisponde all'AUC₍₀-_{28 giorni),} e all'AUC₍₀-_{7 giorni)} per la cis-mcMMAF.

Negli studi clinici con uno schema posologico di 3 settimane, è stato osservato un accumulo da minimo a moderato di belantamab mafodotin (ADC).

Distribuzione

In vitro, nel plasma umano la cis-mcMMAF ha mostrato un basso legame alle proteine concentrazione-dipendente (70% non legato a una concentrazione di 5 ng/ml).

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, la media geometrica (%CV geometrico) del volume di distribuzione del belantamab mafodotin allo stato stazionario era di 10,8 l (22%).

Metabolismo

I componenti dell'anticorpo monoclonale di belantamab mafodotin potrebbero essere degradati in piccoli peptidi e singoli aminoacidi da parte di enzimi proteolitici ubiquitari. In studi di incubazione con la frazione S9 epatica umana, la cis-mcMMAF ha presentato una clearance metabolica limitata.

Eliminazione

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, la media geometrica (%CV geometrico) della CL sistemica iniziale del belantamab mafodotin (ADC) era di 0,901 l/giorno (40%) e l'emivita di eliminazione era di 13 giorni (26%). Dopo il trattamento, la CL allo stato stazionario era di 0,605 l/die (43%) e circa il 33% inferiore alla CL sistemica iniziale, con un'emivita di eliminazione di 17 giorni (31%).

La frazione di cis-mcMMAF escreta nelle urine dopo la dose nel ciclo 1 era irrilevante (circa il 18% della dose) e non c'erano evidenze di altri metaboliti correlati alla MMAF.

Linearità/non linearità

Nell'intervallo di dose raccomandato, il belantamab mafodotin mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose con una riduzione della clearance nel tempo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali su pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione che hanno incluso pazienti con funzionalità epatica normale e con compromissione lieve (bilirubina totale superiore all'ULN fino a ≤1,5 × ULN e AST qualsiasi o bilirubina totale ≤ULN con AST >ULN) o moderata (bilirubina totale superiore a 1,5 × ULN fino a ≤3 × ULN e AST qualsiasi), la funzionalità epatica (secondo la classificazione dell'Organ Dysfunction Working Group del National Cancer Institute) non è stata una covariata significativa.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (eGFR: da 15 a 29 ml/min), la C_max del belantamab mafodotin era ridotta del 23% e l'AUC_(0-tau) del 16% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale o lievemente compromessa (eGFR ≥60 ml/min). La C_max e l'AUC_{(0-168 h)} della cis-mcMMAF erano ridotte rispettivamente del 56% e del 44% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale o lievemente compromessa. In analisi farmacocinetiche di popolazione che hanno incluso pazienti con funzionalità renale normale o lievemente, moderatamente o gravemente compromessa, o con insufficienza renale, la funzionalità renale (eGFR: da 12 a 150 ml/min) non ha rappresentato una covariata significativa.

Date le sue dimensioni molecolari, non si prevede che il belantamab mafodotin venga eliminato con la dialisi. Mentre la cis-mcMMAF libera può essere eliminata con la dialisi, l'esposizione sistemica alla cis-mcMMAF è molto bassa e non è stata associata a endpoint di efficacia o sicurezza sulla base di un'analisi dose-effetto.

Pazienti anziani

In analisi farmacocinetiche di popolazione con pazienti di età compresa tra 32 e 89 anni, l'età non è risultata essere una covariata significativa.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati farmacocinetici su bambini e adolescenti.

Peso corporeo

Il peso corporeo (da 37 a 170 kg) è risultato essere una covariata significativa nelle analisi farmacocinetiche di popolazione; ma, dato lo schema posologico proporzionale al peso corporeo, questo effetto non ha avuto rilevanza clinica.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi sperimentali sugli animali condotti su ratti e scimmie, a un'esposizione ≥1,1 volte la dose clinica di 2,5 mg/kg i principali effetti indesiderati (direttamente correlabili al belantamab mafodotin) sono stati i seguenti: enzimi epatici aumentati, in alcuni casi associato a necrosi epatocellulare (a dosi ≥10 mg/kg nei ratti e ≥3 mg/kg nelle scimmie) e aumento dei macrofagi alveolari associato a depositi eosinofili nei polmoni a dosi ≥3 mg/kg (solo nel ratto). La maggior parte dei reperti negli animali presentava un'associazione con il coniugato citotossico; le alterazioni istopatologiche osservate nei testicoli e nei polmoni non sono risultate reversibili nel ratto.

Nel ratto e nel coniglio sono state osservate necrosi a singola cellula nell'epitelio corneale e/o aumento del tasso di mitosi delle cellule epiteliali della cornea. Nei conigli è stata osservata infiammazione dello stroma corneale associata a opacità superficiale e vascolarizzazione. In tutto il corpo il belantamab mafodotin entra nelle cellule attraverso un meccanismo che non è correlato all'espressione del recettore BCMA sulla membrana cellulare.

Cancerogenicità/mutagenicità

In un test di screening in vitro con linfociti umani, il belantamab mafodotin si è dimostrato genotossico, in linea con l'effetto farmacologico dell'inibizione dei microtubuli mediata dalla cis-mcMMAF, che causa aneuploidia.

Non sono stati condotti studi per accertare in via definitiva la genotossicità né sono stati condotti studi sulla cancerogenicità del belantamab mafodotin.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi sugli animali per valutare i potenziali effetti del belantamab mafodotin sulla riproduzione o sullo sviluppo. Il meccanismo d'azione induce la distruzione delle cellule in rapida divisione, il che potrebbe pertanto avere effetti sullo sviluppo embrionale, dal momento che le cellule di un embrione vanno incontro a rapida divisione. Vi è inoltre un rischio potenziale di modificazioni ereditarie per aneuploidia nelle cellule germinali femminili.

Negli animali, a dosi ≥10 mg/kg, corrispondenti all'incirca a 4 volte l'esposizione a una dose clinica, sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili e femminili. Nelle ovaie dei ratti dopo 3 dosi somministrate a intervalli di una settimana sono stati osservati follicoli anovulatori luteinizzati. Gli effetti indesiderati sugli organi riproduttivi maschili dei ratti sono progrediti dopo somministrazione di dosi ripetute e hanno incluso marcata degenerazione/atrofia dei tubuli seminiferi, che generalmente non si è risolta con l'interruzione della somministrazione delle dosi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati effettuati studi di compatibilità, il concentrato ricostituito e la soluzione per infusione diluita non devono essere miscelati con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Soluzione ricostituita

La soluzione ricostituita può essere conservata a temperatura ambiente (20-25 °C) o in frigorifero (2-8 °C) per un massimo di 4 ore. Non congelare.

Soluzione diluita

Se non viene utilizzata immediatamente, la soluzione diluita può essere conservata in frigorifero (2-8 °C) prima dell'uso per un massimo di 24 ore. Non congelare. Se la soluzione diluita è stata conservata in frigorifero, attendere che raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.

La soluzione per infusione diluita può essere conservata a temperatura ambiente (20-25 °C) per un massimo di 6 ore (compreso il tempo di infusione).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare!

Conservare nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Blenrep è un medicamento citotossico antineoplastico. Per la manipolazione occorre osservare le procedure appropriate. La ricostituzione e la diluizione della soluzione pronta all'uso devono essere effettuate in condizioni asettiche.

Calcolare la dose necessaria (mg), il volume totale (ml) di soluzione necessario e il numero di flaconcini necessario sulla base del peso corporeo attuale del paziente (kg).

Ricostituzione

1.Prelevare il/i flaconcino/i di Blenrep dal frigorifero e attendere circa 10 minuti per portarli a temperatura ambiente.

2.Ricostituire il contenuto di ogni flaconcino da 70 mg con 1,4 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ottenere una soluzione con concentrazione di 50 mg/ml.

Ricostituire il contenuto di ogni flaconcino da 100 mg con 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ottenere una soluzione con concentrazione di 50 mg/ml.
Ruotare delicatamente il flaconcino per favorire la dissoluzione del prodotto. Non agitare.

3.Esaminare la soluzione ricostituita per verificare l'eventuale presenza di particelle in sospensione e alterazioni del colore. La soluzione ricostituita deve presentarsi come un liquido da limpido a opalescente e da incolore o giallo a marrone. Eliminare il flaconcino contenente la soluzione ricostituita se si osservano particelle estranee diverse da particelle proteinacee da traslucide a bianche.

Istruzioni per la diluizione per uso endovenoso

1.Prelevare da ciascun flaconcino il volume necessario per la dose calcolata.

2.Aggiungere il quantitativo necessario di Blenrep a una sacca per infusione contenente 250 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) per preparazioni iniettabili. Miscelare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 0,2 mg/ml e 2 mg/ml. NON AGITARE.

3.Eliminare l'eventuale soluzione ricostituita non utilizzata di Blenrep rimanente nel flaconcino.

Istruzioni per l'uso

1.Somministrare la soluzione diluita mediante infusione endovenosa della durata di circa 30 minuti usando un set per infusione in polivinilcloruro o poliolefina.

2.Non è necessario filtrare la soluzione diluita. Tuttavia, se la soluzione diluita viene filtrata, si raccomanda l'uso di un filtro in polietersulfone (PES).

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale.

Numero dell'omologazione

69910 (Swissmedic)

Confezioni

Blenrep flaconcini da 70 mg: 1 [A]

Blenrep flaconcini da 100 mg: 1 [A]

Titolare dell’omologazione

GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Settembre 2025