AIPS - Recherche individuelle

▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

JERAYGO comprimés pelliculés

Composition

Principes actifs

aprocitentan

Excipients

Noyau du comprimé : croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.

Pelliculage : alcool polyvinylique, hydroxypropylcellulose, citrate de triéthyle, talc, silice colloïdale hydratée, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

Chaque comprimé pelliculé de 12.5 mg contient 54 mg de lactose monohydraté et max. 0,4 mg de sodium.

Chaque comprimé pelliculé de 25 mg contient 45,7 mg de lactose monohydraté et max. 0,4 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

JERAYGO 12.5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 12.5 mg d’aprocitentan.

Comprimé jaune à orange, rond biconvexe (de 6 mm de diamètre), portant l’inscription « AN » gravée sur une face et lisse sur l’autre face.

JERAYGO 25 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d’aprocitentan.

Comprimé rose, rond biconvexe (de 6 mm de diamètre), portant l’inscription « AN » gravée sur une face et « 25 » gravée sur l’autre face.

Indications/Possibilités d’emploi

JERAYGO est indiqué chez les patients adultes, pour le traitement de l’hypertension résistante en association à au moins trois médicaments antihypertenseurs (voir « Propriétés/Effets »).

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée est de 12,5 mg par voie orale une fois par jour. La dose peut être augmentée à 25 mg une fois par jour chez les patients qui tolèrent la dose de 12,5 mg et qui ont besoin d’un contrôle plus strict de la pression artérielle (PA) (voir « Mises en garde et précautions »).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir « Pharmacocinétique »). L’expérience clinique est limitée chez les patients âgés de plus de 75 ans (voir « Mises en garde et précautions »).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients insuffisants rénaux (notamment ceux présentant une insuffisance sévère, avec un débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 15 et 29 ml/min) (voir « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).

L’aprocitentan n’a pas été étudié chez les patients dont le DFGe est inférieur à 15 ml/min, ni chez les patients dialysés ; JERAYGO n’est pas recommandé chez ces patients (voir « Mises en garde et précautions »).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère ou modérée (respectivement classe A ou B de Child-Pugh) (voir « Pharmacocinétique »).

L’aprocitentan n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ; JERAYGO ne doit pas être instauré chez ces patients (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).

Enfants et adolescents

La sécurité et l’efficacité de l’aprocitentan chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. JERAYGO n’est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.

Mode d’administration

Voie orale.

JERAYGO peut être pris avec ou sans nourriture (voir « Pharmacocinétique »).

Les comprimés pelliculés ne sont pas sécables et sont prévus pour être avalés entiers.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, il faut avertir le patient de reprendre le traitement le lendemain et de ne pas prendre deux doses le même jour.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés ci-dessus.

·Grossesse (voir « Grossesse, Allaitement »).

·Femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception fiable (voir « Mises en garde et précautions » et « Grossesse, Allaitement »).

·Allaitement (voir « Grossesse, Allaitement »).

·Patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh ; avec ou sans cirrhose) (voir « Mises en garde et précautions »).

Mises en garde et précautions

Femmes en âge de procréer, enceintes ou qui allaitent

L’utilisation de JERAYGO est contre-indiquée chez les femmes enceintes ou qui allaitent et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception fiable (voir « Contre-indications » et « Grossesse, Allaitement »).

Il est recommandé de réaliser des tests de grossesse avant l’instauration du traitement, chaque mois pendant le traitement et un mois après l’arrêt du traitement pour détecter une éventuelle grossesse (voir « Grossesse, Allaitement »).

Hépatotoxicité

Les élévations des aminotransférases et l’hépatotoxicité sont des effets connus d’autres antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE). Les élévations des transaminases n’ont été rapportées que peu fréquemment dans les études cliniques sur l’aprocitentan (voir « Effets indésirables »).

JERAYGO ne doit pas être instauré chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir « Contre-indications ») et n’est pas recommandé chez les patients présentant un taux d’ aminotransférases élevé (> 3 x la limite supérieure de la normale [LSN]). Des tests des enzymes hépatiques doivent être réalisés avant l’instauration de JERAYGO.

Pendant le traitement, il est recommandé de surveiller les enzymes hépatiques. En cas d’élévations durables, inexpliquées et cliniquement pertinentes du taux d’aminotransférases, ou si les élévations s’accompagnent d’une augmentation du taux de bilirubine > 2 x LSN ou de symptômes cliniques d’hépatotoxicité, il convient d’interrompre JERAYGO.

Rétention hydrique

L’œdème périphérique et la rétention hydrique sont des effets connus des ARE et ont été observés dans les études cliniques portant sur l’aprocitentan (voir « Effets indésirables »). Après l’instauration du traitement, les signes de rétention hydrique tels que l’œdème ou la prise de poids doivent être surveillés chez les patients. En cas d’apparition d’une rétention hydrique cliniquement significative, le patient doit être évalué pour déterminer la cause et la nécessité d’un traitement d’appoint supplémentaire, consistant en l’ajout de diurétiques ou en l’augmentation de la dose du diurétique actuellement prescrit (le cas échéant), avant d’envisager une réduction de la dose de JERAYGO ou son arrêt.

Chez les patients traités par diurétiques de l’anse avant l’instauration du traitement par JERAYGO, le diurétique de l’anse ne doit pas être remplacé par un diurétique moins efficace lors de l’instauration.

Les patients atteints d’une insuffisance rénale sous-jacente (DFGe < 60 ml/min/1,73 m²) ou d’une insuffisance cardiaque préexistante et traités par JERAYGO, de même que les patients âgés (> 65 ans), les patients diabétiques ou sévèrement obèses (indice de masse corporelle [IMC] ≥ 40 kg/m²) peuvent être exposés à un risque plus élevé d’apparition d’une rétention hydrique. Si la dose passe à 25 mg, le risque d’amplification de la rétention hydrique, qui pourrait aggraver l’insuffisance cardiaque ou les événements cardiovasculaires (CV), doit être pris en compte chez ces patients.

Évènements cardiovasculaires

L’aprocitentan n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une maladie cardiaque instable ou sévère, notamment une arythmie symptomatique non contrôlée (dont la fibrillation auriculaire), une insuffisance cardiaque de stade III ou IV selon la classification de la New York Heart Association ou de stade II accompagnée d’une valvulopathie significative, avec une concentration plasmatique en NT-proBNP ≥ 500 pg/ml, ou ayant présenté récemment (dans les 6 mois) un angor instable, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire (AIT) ou un accident vasculaire cérébral (AVC). JERAYGO n’est pas recommandé chez ces patients.

En raison du risque général d’évènements CV chez les patients présentant une hypertension résistante, et considérant que l’aprocitentan peut entraîner une rétention hydrique, les signes et les symptômes de rétention hydrique doivent être surveillés chez les patients avec un risque élevé de développer une insuffisance cardiaque congestive ou d’autres évènements CV.

Les bénéfices et les risques de la poursuite ou de l’arrêt de JERAYGO doivent être évalués au cas par cas si les patients présentent des évènements CV pendant leur traitement.

Diminution de l’hémoglobine

Des diminutions d’hématocrite ou de concentration d’hémoglobine se sont produites suite à l’administration d’ARE et ont été observées dans les études cliniques portant sur l’aprocitentan (voir « Effets indésirables »). Ces diminutions ont été attribuées à une expansion du volume plasmatique (hémodilution). Dans les études cliniques portant sur l’aprocitentan, ces diminutions se sont stabilisées après 4 semaines de traitement, sont restées stables pendant la période de traitement chronique et étaient réversibles dans les 4 semaines suivant l’arrêt.

L’instauration de JERAYGO n’est pas recommandée chez les patients présentant une anémie sévère (< 8 g/dl). En cas d’indication clinique, les concentrations d’hémoglobine doivent être mesurées avant l’instauration et pendant le traitement. En cas d’observation de signes et de symptômes cliniquement pertinents associés à une diminution de l’hémoglobine, l’arrêt de JERAYGO doit être envisagé.

Insuffisance rénale

Les patients avec un DFGe inférieur à 60 ml/min/1,73 m² peuvent présenter un risque plus élevé d’anémie et d’œdème/ rétention hydrique pendant le traitement par JERAYGO. Il est par conséquent recommandé de surveiller l’hémoglobine ainsi que les signes de rétention hydrique ou d’insuffisance cardiaque.

Il n’existe aucune expérience clinique d’utilisation de l’aprocitentan chez des patients présentant une hypertension résistante et un DFGe < 15 ml/min/1,73 m², ni chez les patients dialysés; JERAYGO n’est par conséquent pas recommandé chez ces patients.

Patients âgés de 75 ans ou plus

Les patients âgés de 75 ans ou plus peuvent présenter un risque plus élevé d’anémie, d’œdème ou de rétention hydrique, d’insuffisance cardiaque et d’évènements cérébrovasculaires. Il est recommandé de surveiller l’hémoglobine ainsi que les signes de rétention hydrique ou d’insuffisance cardiaque.

Excipients revêtant un intérêt particulier

Lactose monohydraté

JERAYGO contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

JERAYGO contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’aprocitentan

L’exposition à l’aprocitentan ne devrait pas être influencée par les autres médicaments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs d’enzymes CYP.

L'aprocitentan est un substrat de UGT1A1 et UGT2B7. Par conséquent, une administration concomitante de l’aprocitentan avec des inducteurs d’UGT peut diminuer l’exposition à l’aprocitentan.

L'aprocitentan est un substrat de P-gp et BCRP in vitro. Toutefois, on n'anticipe pas que des inhibiteurs de ces transporteurs influencent la pharmacocinétique de l’aprocitentan.

Effet de l’aprocitentan sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Enzymes CYP

In vitro, l’aprocitentan est un inducteur du CYP3A4, mais les études in vitro n’ont pas permis de conclure quant au potentiel inducteur de CYP2B6 et CYP1A2. In vitro, l’aprocitentan et un inhibiteur du CYP3A4 et de tous les membres de la famille du CYP2C. L'aprocitentan n’inhibe pas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, ni CYP2E1.

Dans une étude clinique menée chez des sujets sains, l’administration concomitante de 50 mg d’aprocitentan une fois par jour et de midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, n’a pas affecté la pharmacocinétique du midazolam (ratios ASC_0-∞ et C_max de 1,14 et 1,04, respectivement), ce qui conduit à la conclusion d’absence d’interaction avec les enzymes CYP, sauf avec les enzymes CYP2B6 et CYP1A2 pour lesquelles il existe un risque d’induction tel que décrit ci-dessus. Une induction ne peut donc être exclue in vivo. La prudence est de mise lorsque l’aprocitentan est administré en association avec des substrats de CYP1A2 à indice thérapeutique étroit (p.ex. tizanidine).

Enzymes UGT

In vitro, l’aprocitentan est un inhibiteur de UGT1A1 et UGT2B7.

Transporteurs médicamenteux

In vitro, l’aprocitentan est un inhibiteur de plusieurs transporteurs (BCRP, pompe d'exportation des sels biliaires [BSEP], et co-transporteur du sodium-taurocholate [NTCP]), mais n’inhibe pas P-gp, le transporteur de cation organique (OCT)1, OCT2, le transporteur d'extrusion de multiples médicaments et toxines humain (MATE)1, ou MATE2K. L’aprocitentan n’inhibe pas le transporteur d’anion organique (OAT)1, OATP1B1 ou OATP1B3 aux concentrations thérapeutiques.

Dans une étude clinique menée chez des sujets sains recevant 25 mg d’aprocitentan et de la rosuvastatine, un substrat de la protéine BCRP, l’administration une fois par jour d’aprocitentan a augmenté la C_max de la rosuvastatine de 1,4 fois; toutefois, l’exposition totale à la rosuvastatine exprimée sous forme d’ASC_0-∞ était inchangée (ratio d’ASC_0-∞ de 0,99). Par conséquent, les substrats de la protéine BCRP peuvent être administrés avec l’aprocitentan.

L’aprocitentan n’a pas d’impact sur la pharmacocinétique des médicaments lorsque celle-ci dépend d’un transport actif, à l’exception des substrats du transporteur OAT3 décrits ci-dessous.

Substrats du transporteur OAT3

In vitro, l’aprocitentan est un inhibiteur du transporteur OAT3. Par conséquent, l’aprocitentan peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l’excrétion dépend du transporteur OAT3. On ne peut exclure un effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique des substrats du transporteur OAT3 administrés de manière concomitante, car aucune étude d’interaction spécifique n’a été menée. Il convient par conséquent de faire preuve de prudence si des substrats du transporteur OAT3 avec un indice thérapeutique étroit (p. ex., méthotrexate) sont administrés de manière concomitante.

Contraceptifs hormonaux

L’interaction potentielle entre l’aprocitentan et les contraceptifs hormonaux n’a pas été étudiée. Par conséquent, les femmes prenant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de type barrière.

Grossesse, Allaitement

Utilisation chez les femmes en âge de procréer/Contraception féminine

L’utilisation de JERAYGO est contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception.

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser des méthodes fiables de contraception pendant le traitement et un mois après l’arrêt du traitement, car elles ne doivent pas débuter une grossesse pendant cette période. Étant donné que l’interaction potentielle entre l’aprocitentan et les contraceptifs hormonaux n’a pas été étudiée, les femmes prenant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de type barrière.

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer de réaliser un test de grossesse avant l’instauration du traitement, chaque mois pendant le traitement et un mois après l’arrêt du traitement pour détecter précocement une éventuelle grossesse. Si une grossesse est détectée, JERAYGO doit être arrêté (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).

Une carte adressée au patient est jointe dans l’emballage. Elle contient des informations sur le risque d’effets néfastes sur un enfant à naître, la nécessité d’utiliser des mesures contraceptives et la recommandation de réaliser des tests de grossesse.

Grossesse

JERAYGO est contre-indiqué pendant la grossesse, selon des études réalisées chez des animaux avec d'autres ARE (voir les données précliniques). Les données concernant l’emploi de JERAYGO chez la femme enceinte sont très limitées.

Allaitement

JERAYGO est contre-indiqué pendant l’allaitement. On ignore si l’aprocitentan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont démontrées que l’aprocitentan est excrété dans le lait. Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu.

Fertilité

Une diminution de la numération des spermatozoïdes a été observée chez les patients prenant d’autres ARE. On ignore si l’aprocitentan peut affecter négativement la spermatogenèse chez l’homme. Les études chez l’animal avec aprocitentan ont montré des effets négatifs chez les mâles et les femelles sans toutefois affecter la fertilité (voir « Données précliniques »).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L’aprocitentan a une influence négligeable sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, des réactions indésirables (p. ex., céphalée ou hypotension) peuvent parfois survenir et peuvent influencer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées avec l’aprocitentan étaient l’œdème ou la rétention hydrique (9,1 % [12,5 mg] et 18,4 % [25 mg]) et la diminution de l’hémoglobine (3,7 % [12,5 mg] et 1,2 % [25 mg]) (voir « Mises en garde et précautions »).

Liste des effets indésirables

La sécurité de l’aprocitentan a été évaluée au cours d’une étude clinique de phase 3 contrôlée contre placebo (voir « Propriétés/Effets »). Dans cette étude, 724 patients ont reçu de l’aprocitentan, parmi lesquels 633 patients ont été traités pendant au moins 26 semaines, 192 patients pendant au moins 47 semaines et 99 patients pendant au moins 48 semaines.

La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; occasionel (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Effets indésirables

^a Le terme « Infection des voies respiratoires supérieures » comprend la pharyngite et la rhinopharyngite.

^b Le terme « Diminution de l’hémoglobine » comprend l’anémie.

^c Le terme « Hypersensibilité » comprend l’éruption cutanée, l’érythème, l’œdème allergique et la dermatite allergique.

^d Le terme « Dyspnée » comprend la dyspnée à l’effort.

^e Le terme « Œdème ou rétention hydrique » comprend principalement l’œdème périphérique, la rétention de fluides et l’œdème du visage.

Description de réactions indésirables sélectionnées

Œdème ou rétention hydrique

Les évènements à type d’œdème ou de rétention hydrique semblent liés à la dose (9,1 % [12,5 mg] et 18,4 % [25 mg] pendant le traitement en double aveugle de 4 semaines).

Sur l’ensemble de l’étude, 0,8 % des patients ont arrêté le traitement par aprocitentan 25 mg en raison d’un œdème ou d’une rétention hydrique.

Les mesures à prendre en cas de survenue d’un œdème ou de rétention hydrique sont décrites dans la « Mises en garde et précautions ».

Une augmentation moyenne du poids corporel de respectivement +0,4 kg et +0,6 kg a été observée chez les patients sous aprocitentan 12,5 et 25 mg, par rapport à -0,2 kg chez les patients sous placebo pendant le traitement en double aveugle de 4 semaines (partie 1). Cette augmentation a disparu pendant le traitement en simple aveugle de 32 semaines (partie 2).

Élévation des transaminases

Des élévations des taux de l’alanine ou de l’aspartate aminotransférase (ALAT/ASAT) > 3 x LSN ont été rapportées chez respectivement 0 % et 0,4 % des patients recevant JERAYGO 12,5 mg et 25 mg par rapport à 0,9 % chez les patients sous placebo pendant le traitement initial en double aveugle de 4 semaines (partie 1). Une proportion de 1,5 % des patients ont rapporté ces événements pendant le traitement en simple aveugle de 32 semaines (partie 2) lorsque tous les sujets recevaient une dose de 25 mg. Une proportion de 1,3 % des patients traités par une dose de 25 mg ont rapporté ces évènements pendant le traitement de sevrage en double aveugle de 12 semaines (partie 3) par rapport à 1,0 % sous placebo. L’étude n’a rapporté aucun cas de patient présentant un taux d’ALAT et/ou d’ASAT > 3 x LSN et un taux de bilirubine totale > 2 x LSN.

Réactions d’hypersensibilité

Des cas de réactions d’hypersensibilité (c.-à-d., éruption cutanée, érythème, œdème allergique, dermatite allergique) sont survenus au cours des 2 premières semaines de traitement et étaient d’intensité légère à modérée. Deux patients ont arrêté le traitement, l’un d’entre eux a été hospitalisé.

Diminution de l’hémoglobine

La concentration moyenne en hémoglobine au début de l’étude (baseline) était respectivement de 13,9 ; 13,9 et 14,1 g/dl dans les bras aprocitentan 12,5 mg ; 25 mg et placebo. Pendant le traitement en double aveugle de 4 semaines (partie 1), une diminution moyenne de l’hémoglobine de respectivement 0,80 g/dl et 0,85 g/dl a été rapportée chez les patients recevant 12,5 mg et 25 mg d’aprocitentan, par rapport à une diminution de 0,4 g/dl chez les patients recevant le placebo. À la fin du traitement en simple aveugle de 32 semaines (partie 2), au cours duquel tous les patients recevaient 25 mg d’aprocitentan, la diminution moyenne de l’hémoglobine était restée inchangée à 0,87 g/dl par rapport au début de l’étude (baseline). La réversibilité de l’effet a été observée dans les 4 semaines suivant l’arrêt du traitement.

Une diminution de la concentration en hémoglobine par rapport au début de l’étude (baseline) à une valeur inférieure à 10 g/dl a été rapportée chez 6,4 % des patients pendant l’exposition de 48 semaines à 25 mg d’aprocitentan. Parmi ces patients, l’intervalle de concentration d’hémoglobine au début de l’étude (baseline) était de 10,3 à 15,4 g/dl.

Les mesures à prendre en cas de diminution de l’hémoglobine sont décrites dans la « Mises en garde et précautions ».

Diminution du débit de filtration glomérulaire

Le DFGe moyen au début de l’étude (baseline) était de respectivement 76,2 ; 76,7 et 76,2 ml/min/1,73 m² chez les patients traités par aprocitentan 12,5 mg ; 25 mg et placebo. Pendant le traitement en double aveugle de 4 semaines (partie 1), une diminution moyenne du DFGe de respectivement 1,2 et 2,4 ml/min/1,73 m² a été rapportée chez les patients recevant l’aprocitentan 12,5 mg et 25 mg, par rapport à une diminution de 0,6 ml/min/1,73 m² chez les patients recevant le placebo. À la fin du traitement en simple aveugle de 32 semaines (partie 2), la diminution moyenne du DFGe était de 2,3 ml/min/1,73 m² ; la valeur est restée stable jusqu’à la fin de l’étude.

Déclaration des effets indésirables suspectés

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L’aprocitentan a été administré à des sujets sains sous forme d’une dose unique jusqu’à 600 mg et sous forme de doses multiples jusqu’à 100 mg par jour (respectivement 24 et 4 fois la dose maximale approuvée).

Des effets indésirables de type céphalées, congestion nasale, nausées et infection des voies respiratoires supérieures ont été observées.

En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être mises en œuvre, si nécessaire. En raison de la possibilité d’un allongement de l’intervalle QT à des concentrations très élevées (c.-à-d. plus de 22 comprimés d’aprocitentan 12,5 mg), une surveillance par ECG doit être envisagée. Il est peu probable qu’une dialyse soit efficace car l’aprocitentan est fortement lié aux protéines (voir « Pharmacocinétique »).

Propriétés/Effets

Code ATC

Classe pharmacothérapeutique : antihypertenseurs, autres antihypertenseurs, code ATC : C02KN01

Mécanisme d’action

L’endothéline (ET)-1, par l’intermédiaire de ses récepteurs (ET_A et ET_B), assure la médiation de divers effets tels que la vasoconstriction, la fibrose, la prolifération cellulaire et l’inflammation ; cette médiation est régulée à la hausse dans l’hypertension artérielle. L’aprocitentan est un double ARE qui inhibe la liaison de l’ET-1 aux récepteurs ET_A et ET_B, et par conséquent les effets médiés par ces récepteurs.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude approfondie sur l’intervalle QT menée chez des sujets sains, l’administration de 25 mg d’aprocitentan une fois par jour (dose thérapeutique maximale), une fois à l’état d’équilibre n’a pas allongé l’intervalle QTc. En effet, la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % de la variation moyenne, par rapport à la référence (baseline), de l’intervalle QTc corrigé selon le placebo était inférieure à 10 ms.

La variation moyenne de l’intervalle QTc corrigé selon le placebo, par rapport au début de l’étude (baseline), a également été déterminée à une dose de quatre fois la dose thérapeutique maximale (100 mg). La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % était de 10,4 ms.

Efficacité clinique

L’efficacité de l’aprocitentan a été évaluée dans une étude multicentrique, de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo.

Les patients dont la pression artérielle était non contrôlée (pression artérielle systolique [PAS] ≥ 140 mmHg) malgré l’utilisation d’au moins trois médicaments antihypertenseurs, et après avoir exclu la présence d’une hypertension pseudo-résistante (p. ex., effet blouse blanche, mesure inappropriée de la pression artérielle, causes secondaires d’hypertension), étaient considérés comme présentant une hypertension artérielle résistante.

Le traitement antihypertenseur des patients était remplacé par un traitement antihypertenseur de fond standardisé, composé d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (valsartan 160 mg), d’un inhibiteur des canaux calciques (amlodipine 5 ou 10 mg) et d’un diurétique (hydrochlorothiazide 25 mg) pendant toute la durée de l’étude. Les patients utilisant des bêtabloquants avant l’entrée dans l’étude ont poursuivi ce traitement pendant toute la durée de l’étude, en complément du traitement antihypertenseur de fond standardisé et du traitement à l’étude.

Au total, 730 patients ont reçu de l’aprocitentan 12,5 mg, de l’aprocitentan 25 mg ou le placebo une fois par jour pendant le traitement initial en double aveugle de 4 semaines (partie 1). Par la suite, les patients ont reçu de l’aprocitentan 25 mg une fois par jour pendant le traitement en simple aveugle de 32 semaines (partie 2). À la fin des 32 semaines, les patients ont été de nouveau randomisés pour recevoir de l’aprocitentan 25 mg ou le placebo une fois par jour, pendant le traitement de sevrage en double aveugle de 12 semaines (partie 3) (Tableau 2).

Tableau 2. Conception de l’étude de phase 3

* ARA, ICC et un diurétique.

ARA = antagoniste des récepteurs de l’angiotensine ; ICC = inhibiteur des canaux calciques ; N = nombre de patients.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la variation de pression artérielle en position assise (PASass), entre la référence (baseline) et la Semaine 4 pendant le traitement en double aveugle (partie 1), mesurée juste avant la prise du comprimé suivant (pression artérielle « résiduelle »), par la mesure automatisée de la pression artérielle au cabinet médical (MAPAC) non assistée.

Le critère secondaire d’évaluation clé était la variation de PASass mesurée juste avant la prise du comprimé suivant (pression artérielle « résiduelle »), par la MAPAC non assistée entre la référence de la période de sevrage en double aveugle (Semaine 36) et la Semaine 40 (partie 3).

La moyenne d’âge des patients était de 61,7 ans (intervalle de 24 à 84 ans ; 34,1 % étaient âgés de ≥ 65 et < 75 ans ; 9,9 % étaient âgés de ≥ 75 ans) et 59,5 % étaient de sexe masculin. Les patients étaient blancs (82,9 %), afro-américains (11,2 %) ou asiatiques (5,2 %). Le poids corporel moyen était de 97,6 kg (intervalle de 46 à 196 kg) et l’IMC moyen était de 33,7 kg/m² (intervalle de 18 à 64 kg/m²).

Les patients avaient des antécédents médicaux de diabète de type 2 (54,1 %), de maladies cardiaques ischémiques (30,8 %), de troubles vasculaires du système nerveux central (23,0 %), de maladies rénales chroniques de stade 3 ou 4 (22,2 % ; 19,3 % des patients présentaient un DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m² et 2,9 % présentaient un DFGe de 15 à 29 ml/min/1,73 m²), d’insuffisance cardiaque congestive (19,6 %) ou de syndrome d’apnée du sommeil (14,1 %). Le traitement de 63,0 % des patients était composé d’au moins quatre médicaments antihypertenseurs.

Les populations non étudiées dans l’étude de phase 3 sont décrites dans les « Posologie/Mode d’emploi », « Contre-indications », et « Mises en garde et précautions ».

Les doses de 12,5 et 25 mg d’aprocitentan ont permis d’obtenir une réduction statistiquement significative de la PASass par rapport au placebo à la Semaine 4. L’effet du traitement sur la pression artérielle diastolique en position assise (PADass) était constant (Tableau 3).

Tableau 3. Réduction de la pression artérielle mesurée juste avant la prise du comprimé suivant (pression artérielle « résiduelle »), en position assise (mmHg) par la MAPAC non assistée à la Semaine 4 du traitement en double aveugle

La persistance de l’effet antihypertenseur de l’aprocitentan a été montrée dans le traitement de sevrage en double aveugle (partie 3). Après une nouvelle randomisation, chez les patients recevant le placebo, la PASass moyenne a augmenté, tandis que chez les patients recevant l’aprocitentan 25 mg, l’effet moyen sur la PASass était stable, avec comme résultat une différence statistiquement significative. L’effet du traitement sur la PADass était constant (Tableau 4).

Tableau 4. Réduction durable de la pression artérielle mesurée juste avant la prise du comprimé suivant (pression artérielle « résiduelle »), en position assise (mmHg), obtenue par la MAPAC non assistée à la Semaine 40 du traitement de sevrage en double aveugle

L’effet était également constant entre la PAS et la PAD obtenues par une mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) et évaluées pendant la journée, pendant la nuit et sur des périodes de 24 h à la Semaine 4 (Figure 1) et à la Semaine 40.

Figure 1. Variations corrigées selon le placebo des PA systolique et diastolique obtenues par MAPA entre la référence (baseline) et la Semaine 4

MAPA = mesure ambulatoire de la pression artérielle ; PA = pression artérielle ; LC = limites de confiance ; PAD = pression artérielle diastolique ; Diff. moy. MC = différence moyenne des moindres carrés par rapport au placebo ; PAS = pression artérielle systolique.

Une part considérable (c.-à-d., au moins 90 %) de l’effet antihypertenseur était observée dans les deux premières semaines de traitement par aprocitentan.

Figure 2. Valeur moyenne de la pression artérielle systolique en position assise obtenue par la MAPAC non assistée sur 48 semaines

L’effet de l’aprocitentan était homogène dans tous les sous-groupes d’âge (y compris chez les patients âgés de ≥ 75 ans), de sexe, d’origine ethnique (y compris les patients d’origine noire ou afro-américaine), d’IMC, de rapport albumine/créatinine urinaire (RACU) ou de DFGe à la référence (baseline) et d’antécédents médicaux de diabète, et il était cohérent avec l’effet dans la population globale.

Effets sur le RACU et le DFGe

À 4 semaines, une réduction du RACU de 30 % (limites de confiance à 95 % de 20 à 39 %) et 34 % (limites de confiance à 95 % de 25 à 42 %) a été observée avec respectivement 12,5 et 25 mg d’aprocitentan par rapport aux sujets randomisés sous placebo. Cet effet a disparu lors de l’arrêt du traitement. Pour le DFGe, une diminution moyenne de 1,2 ml/min/1,73 m² avec l’aprocitentan 12,5 mg et de 2,4 ml/min/1,73 m² avec l’aprocitentan 25 mg a été observée pendant les 4 premières semaines de traitement (par rapport à -0,6 ml/min/1,73 m² pour le placebo), suivie d’une stabilisation du DFGe, y compris chez les patients présentant des valeurs faibles à la référence (baseline) (< 60 ml/min), jusqu’à la fin de l’étude. L’effet de l’aprocitentan sur la protection des organes concernés n’a pas été étudié.

Effets sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire

Les effets de l’aprocitentan sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire n’ont pas été étudiés.

Enfants et adolescents

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’aprocitentan dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hypertension artérielle.

Pharmacocinétique

Absorption

La concentration plasmatique maximale (C_max) de l’aprocitentan était atteinte entre 4 et 5 heures après l’administration de 25 mg. Les concentrations plasmatiques augmentaient de manière proportionnelle à la dose après l’administration une fois par jour de 5 mg, 25 mg et 100 mg. La biodisponibilité absolue après une administration orale n’est pas connue.

Avec une administration quotidienne, l’état d’équilibre était atteint au Jour 8, et l’accumulation par rapport au Jour 1 était approximativement multipliée par 3.

Effet de l’alimentation

Lors d’une administration sous forme de gélule (formulation utilisée dans les premières études cliniques) avec un repas riche en graisses et en calories à des individus sains, le délai médian pour atteindre la C_max de l’aprocitentan (t_max) était avancé d’environ une heure, et la C_max était multipliée par environ 1,7 par rapport à celle obtenue à jeun. L’exposition totale exprimée sous forme d’ASC_0-∞ était environ 1,2 fois celle observée à jeun. L’effet des aliments n’a pas été étudié spécifiquement avec le comprimé pelliculé. Dans l’étude pivot de phase 3, les comprimés pelliculés d’aprocitentan étaient administrés sans tenir compte de la prise d’aliments. L’absorption de l’aprocitentan ne devrait pas être affectée par les aliments.

Distribution

Le volume de distribution apparent de l’aprocitentan était d’environ 20 litres, et le médicament était fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %). Le rapport sang/plasma était de 0,63.

Métabolisme

L’aprocitentan était détecté quasiment exclusivement sous forme inchangée dans le plasma.

Les principales voies métaboliques de l’aprocitentan étaient la N-glucosidation de la fraction sulfamide, catalysée par les glucuronyltransférases UGT1A1 et UGT2B7, et l’hydrolyse de la fraction sulfamide en l’aminopyrimidine correspondante. L’hydrolyse était principalement non enzymatique.

Élimination

Après l’administration d’une dose radiomarquée d’aprocitentan, environ 52 % du matériel radioactif lié au médicament était éliminé via l’urine et 25 % via les selles. Au total, respectivement 0,2 % et 6,8 % de la dose administrée était retrouvée sous forme d’aprocitentan inchangé dans l’urine et dans les selles.

La clairance corporelle orale apparente est de 0,30 l/h. La demi-vie plasmatique terminale de l’aprocitentan est d’environ 46 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucun effet cliniquement pertinent de l’âge (18 à 84 ans), du sexe, du poids corporel (44 – 196 kg) ou de l’origine ethnique n’a été observé sur la pharmacocinétique de l’aprocitentan.

Insuffisance rénale

L’exposition totale à l’aprocitentan (ASC) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à 29 ml/min) était augmentée d’une moyenne de 40 % par rapport à des sujets sains. Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement pertinente (voir « Posologie/Mode d’emploi »). La liaison de l’aprocitentan aux protéines plasmatiques n’était pas influencée par la fonction rénale.

Insuffisance hépatique

L’exposition totale à l’aprocitentan (ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) était augmentée d’une moyenne de 23 % par rapport à des sujets en bonne santé. Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement pertinente (voir « Posologie/Mode d’emploi »). La liaison de l’aprocitentan aux protéines plasmatiques n’était pas influencée par la fonction hépatique.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, cancérogénèse, et de phototoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Toxicité en cas d’administration répétée

Les observations histologiques dans le cadre d’études de toxicité à doses répétées [altérations hépatiques dégénératives (rat, chien), observations au niveau de la thyroïde (rat) et des fosses nasales (chien), et changements testiculaires (rat, chien)] ont été constatées à des expositions supérieures à l’exposition humaine maximale, ce qui indique une faible pertinence en usage clinique.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Une dégénérescence tubulaire testiculaire a été observée après des administrations répétées chez le rat et le chien avec des marges de sécurité de respectivement 8 (20,6) et 4,9 (16,6) fois l’exposition totale (libre) à la dose maximale recommandée chez l’homme. Toutefois, aucun effet n’a été observé sur la fertilité ou la spermatogenèse chez le rat mâle.

Chez la rate, une très légère augmentation des pertes préimplantatoires (réduction du nombre de corps jaunes, de sites d’implantation et d’embryons vivants) a été observée à 11 (29) fois l’exposition totale (libre) à la dose maximale recommandée chez l’homme. Aucun effet n’a été observé sur le comportement d’accouplement et la performance de reproduction.

L’aprocitentan n’a pas induit de tératogénicité dans des études menées chez la rate et la lapine gravides avec des marges de sécurité de respectivement 2 (6) et 14 (3) fois l’exposition totale (libre) à la dose maximale recommandée chez l’homme. Cependant, les ARE en tant que classe ont montré une tératogénicité chez le rat et le lapin, et les malformations observées indiquent des effets graves sur les processus de développement survenant précocement au cours de la gestation (migration des cellules de la crête neurale). Comme le potentiel tératogène de l’aprocitentan a été étudié uniquement à des expositions légèrement supérieures à l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’homme, les expositions qui pourraient entraîner des effets indésirables sur le développement embryo-fœtal ne sont pas connues.

Dans les études de développement pré- et postnatal menées sur des rates traitées de la fin de leur gestation à la période de lactation, la survie des petits était réduite et la capacité reproductive de la descendance était altérée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Durée de vie après l’ouverture : 3 mois.

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver dans l’emballage d’origine (flacon ou blisters) pour le protéger de l’humidité.

Conserver le récipient soigneusement fermé pour le protéger de l’humidité.

Numéro d’autorisation

70047 (Swissmedic)

Présentation

JERAYGO 12,5 mg comprimés pelliculés

Flacon PEHD opaque blanc, avec fermeture de sécurité enfant et opercule scellé par induction, contenant un dessicant en gel de silice et 30 comprimés pelliculés. [B]

Plaquette prédécoupée unitaire en film d’aluminium formée à froid, avec dessicant et film pour percule à enfoncer en aluminium, contenant 10 x 1 comprimés pelliculés. [B]

JERAYGO 25 mg comprimés pelliculés

Flacon PEHD opaque blanc, avec fermeture de sécurité enfant et opercule scellé par induction, contenant un dessicant en gel de silice et 30 comprimés pelliculés. [B]

Plaquette prédécoupée unitaire en film d’aluminium formée à froid, avec dessicant et film pour opercule à enfoncer en aluminium, contenant 10 x 1 comprimés pelliculés. [B]

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation

Idorsia Pharmaceuticals Ltd

Hegenheimermattweg 91

4123 Allschwil

Switzerland

Mise à jour de l’information

Mai 2025