AIPS - Einzelabfrage

ProQuad^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Masern-Mumps-Röteln-Varizellen-Lebendimpfstoff

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Masern-Virus (gezüchtet in Hühnerembryozellen), Stamm Enders' Edmonston (lebend, attenuiert).

Mumps-Virus (gezüchtet in Hühnerembryozellen), Stamm Jeryl Lynn (Level B) (lebend, attenuiert).

Röteln-Virus (gezüchtet in humanen, diploiden Lungenfibroblasten (WI-38)), Stamm Wistar RA 27/3 (lebend, attenuiert).

Varicella-Virus (gezüchtet in humanen, diploiden Zellen (MRC-5)), Stamm Oka/Merck (lebend, attenuiert).

Hilfsstoffe

Saccharose, hydrolisierte Gelatine, Harnstoff, Natriumchlorid, Sorbitol, Natriumhydrogenglutamat-Monohydrat, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliumchlorid, Medium 199 mit Hanks-Salzen, Minimum Essential Medium, Eagle (MEM), Neomycin, Phenolrot. Natriumhydroxid und Salzsäure zur pH-Einstellung.

Eine Dosis enthält 16 mg Sorbitol, 0,09 mg Kalium und bis zu 1,75 mg Natrium.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

ProQuad enthält 250 µg rekombinantes Humanalbumin (rHA), welches nicht als Hilfsstoff verwendet wird, jedoch als Rückstand aus der Herstellung stammt.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze.

Eine Dosis (ca. 0,5 ml) des rekonstituierten Impfstoffs enthält: mind. 3,00 log₁₀ ZKID₅₀* Masern-Virus (Stamm Enders' Edmonston), mind. 4,30 log₁₀ ZKID₅₀* Mumps-Virus (Stamm Jeryl Lynn (Level B)), mind. 3,00 log₁₀ ZKID₅₀* Röteln-Virus (Stamm Wistar RA 27/3), mind. 3,99 log₁₀ PBE** Varicella-Virus (Stamm Oka/Merck).

* Zellkulturinfektiöse Dosis 50%

** Plaque-bildende Einheiten

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ProQuad ist indiziert zur gleichzeitigen aktiven Immunisierung gegen Masern, Mumps, Röteln und Varizellen bei Personen ab 12 Monaten.

ProQuad kann unter besonderen Umständen ab einem Alter von 9 Monaten verabreicht werden (z.B. in Übereinstimmung mit nationalen Impfempfehlungen, in epidemischen Situationen oder bei Reisen in eine Region mit hoher Masern-Prävalenz). Kinder unter 12 Monaten, die während einer Masern-Epidemie oder aus einem anderen Grund einen Impfstoff mit einer Masern-Komponente erhalten, könnten aufgrund des Vorhandenseins von zirkulierenden Antikörpern mütterlichen Ursprungs und/oder der Unreife des Immunsystems nicht auf den Impfstoff ansprechen (siehe Abschnitte Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Eigenschaften/Wirkungen).

ProQuad sollte gemäss den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Personen ab einem Alter von 12 Monaten

Personen ab einem Alter von 12 Monaten sollten zwei Dosen ProQuad erhalten oder eine Dosis ProQuad, gefolgt von einer zweiten Dosis eines monovalenten Varizellen-Impfstoffs, um einen optimalen Schutz vor Varizellen zu gewährleisten (siehe Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen). Zwischen der ersten und zweiten Dosis von Virus-Lebendimpfstoffen muss ein Mindestabstand von einem Monat eingehalten werden. Die zweite Dosis sollte vorzugsweise innerhalb von drei Monaten nach der ersten Dosis verabreicht werden.

Kinder im Alter von 9 bis 12 Monaten

Daten zur Immunogenität und Sicherheit zeigen, dass ProQuad unter besonderen Umständen Personen im Alter von 9 bis 12 Monaten verabreicht werden kann (z.B. in Übereinstimmung mit offiziellen Empfehlungen oder wenn ein früher Impfschutz für notwendig gehalten wird). In diesen Fällen sollte diesen Personen zur Erzielung eines optimalen Impfschutzes gegen Masern und Varizellen im Abstand von mindestens drei Monaten eine zweite Dosis ProQuad verabreicht werden (siehe Abschnitte Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Eigenschaften/Wirkungen).

Kinder im Alter von weniger als 9 Monaten

ProQuad ist in dieser Untergruppe der pädiatrischen Population nicht indiziert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von ProQuad bei Kindern unter 9 Monaten wurde nicht nachgewiesen.

Hinweis: Es sind die offiziellen Impfempfehlungen hinsichtlich des zeitlichen Abstands zwischen den Impfdosen und der Zahl der erforderlichen Impfdosen von Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff und Varizellen-Impfstoff (zwei Dosen oder eine Dosis) zu beachten.

Wenn zuvor ein Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff und ein Varizellen-Impfstoff verabreicht wurden, kann ProQuad Personen ab 12 Monaten als 2. Dosis verabreicht werden.

Art der Anwendung

Der Impfstoff ist für die intramuskuläre (i.m.) oder subkutane (s.c.) Injektion bestimmt.

Bei jüngeren Kindern wird der Impfstoff vorzugsweise in den anterolateralen Bereich des Oberschenkels und bei älteren Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen vorzugsweise in den Bereich des M. deltoideus injiziert.

Bei Patienten mit Thrombozytopenie oder einer Gerinnungsstörung sollte der Impfstoff subkutan verabreicht werden.

Nicht intravenös verabreichen.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit nach früherer Verabreichung eines Varizellen-Impfstoffs oder eines Masern-Mumps- oder Röteln-Impfstoffs, gegen einen der sonstigen Bestandteile oder gegen Neomycin, das als Rückstand aus der Herstellung in Spuren enthalten sein kann (siehe Abschnitte Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Zusammensetzung).

·Pathologische Blutbildveränderungen, Leukämie, Lymphome jeglicher Art oder andere Malignome mit Auswirkung auf das hämatopoetische oder lymphatische System.

·Behandlung mit Immunsuppressiva (einschliesslich hoher Dosen von Kortikosteroiden). ProQuad ist nicht kontraindiziert bei Personen mit topischer oder niedrig dosierter parenteraler Kortikosteroidtherapie (z.B. zur Asthmaprophylaxe oder als Substitutionstherapie).

·Humorale oder zelluläre Immundefizienz (angeboren oder erworben) einschliesslich Hypo- und Dysgammaglobulinämie, AIDS, symptomatische HIV-Infektion, CDC Klasse 2 oder höher bzw. ein altersspezifischer CD4+-T-Lymphozyten-Anteil von <25% (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Bei stark immungeschwächten Patienten, die versehentlich einen Impfstoff mit Masern-Komponente erhielten, wurden Masern-Einschlusskörperchen-Enzephalitis, Pneumonitis und Todesfälle als direkte Folge einer durch das Impfvirus ausgelösten disseminierten Masern-Infektion berichtet.

·Kongenitale oder erbliche Immunschwäche in der Familienanamnese, es sei denn, die zu impfende Person hat ein nachgewiesenermassen intaktes Immunsystem.

·Aktive, unbehandelte Tuberkulose (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

·Bei Erkrankungen mit Fieber >38,5 °C sollte die Impfung verschoben werden.

·Schwangerschaft (siehe auch Abschnitte Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Schwangerschaft, Stillzeit)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Fieberkrämpfe

Nach der Verabreichung von ProQuad (1. Dosis) bei Kindern im Alter von 12 bis 23 Monaten, die zuvor nicht gegen Masern, Mumps (Stamm Jeryl Lynn), Röteln oder Varizellen (Stamm Oka/Merck) geimpft wurden, ist die Häufigkeit von Fieber und Fieberkrämpfen um 5 bis 12 Tage nach Impfung erhöht, im Vergleich zu Kindern, die mit Masern, Mumps und Rötelnimpfstoff und separat verabreichtem Varizellen-Lebendimpfstoff geimpft wurden (siehe Abschnitte Unerwünschte Wirkungen und Eigenschaften/Wirkungen). Aus diesem Grund ist bei der Verabreichung der ersten Dosis die getrennte Applikation eines MMR Impfstoffs und eines monovalenten Varizellen-Impfstoffs an verschiedenen Körperstellen zu bevorzugen.

Es sollten geeignete medizinische Behandlungs- und Überwachungsmöglichkeiten für den Fall einer seltenen anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktion nach Verabreichung des Impfstoffs unmittelbar zur Verfügung stehen, da es zu Überempfindlichkeitsreaktionen, nicht nur gegen den Wirkstoff, sondern auch gegen alle sonstigen Bestandteile des Impfstoffs sowie gegen Spuren von Rückständen aus der Herstellung im Impfstoff (z.B. Neomycin) kommen kann (siehe Abschnitte Kontraindikationen und Zusammensetzung).

Die Masern- und die Mumps-Komponente des Lebendimpfstoffs werden in Hühnerembryo-Zellkulturen gezüchtet. Bei Personen mit bekannten anaphylaktischen, anaphylaktoiden oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (wie Nesselsucht, Schwellungen im Mund- und Rachenraum, Atembeschwerden, Blutdruckabfall oder Schock) nach Verzehr von Hühnereiern besteht daher möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp. Wird eine Impfung für diese Personen in Erwägung gezogen, sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

ProQuad sollte bei Personen mit Krampfanfällen oder zerebralen Schädigungen in der Eigen- oder Familienanamnese mit Vorsicht angewendet werden. Der Arzt sollte aufmerksam auf eine mögliche Temperaturerhöhung nach Verabreichung des Impfstoffs achten (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).

Kinder unter 12 Monaten, die während einer Masern-Epidemie oder aus einem anderen Grund einen Impfstoff mit einer Masern-Komponente erhalten, könnten aufgrund des Vorhandenseins von zirkulierenden Antikörpern mütterlichen Ursprungs und/oder der Unreife des Immunsystems nicht auf den Impfstoff ansprechen (siehe Abschnitte Dosierung/Anwendung und Eigenschaften/Wirkungen).

Nach Impfung mit ProQuad sollten über einen Zeitraum von 6 Wochen keine salicylathaltigen Präparate angewendet werden, da nach Anwendung von salicylathaltigen Präparaten während einer Varizellen-Wildinfektion über das Auftreten des Reye-Syndroms berichtet wurde.

Wie bei anderen Impfstoffen auch sind nach Impfung mit ProQuad möglicherweise nicht alle Personen geschützt.

Schwangerschaft

Siehe Abschnitte Kontraindikationen und Schwangerschaft, Stillzeit.

Übertragung

7 bis 28 Tage nach Verabreichung des Impfstoffs kommt es bei der Mehrzahl der Geimpften zur Ausscheidung von kleinen Mengen des attenuierten Röteln-Impfvirus aus dem Nasen- oder Rachenraum. Es gibt keinen gesicherten Nachweis dafür, dass auf diesem Weg ausgeschiedene Impfviren auf empfängliche Personen, die Kontakt mit geimpften Personen haben, übertragen werden. Daher wird eine Übertragung durch engen körperlichen Kontakt zwar als theoretische Möglichkeit angesehen, jedoch nicht als signifikantes Risiko betrachtet.

Die Übertragung des Röteln-Impfvirus über die Muttermilch auf Säuglinge, allerdings ohne Anzeichen einer Erkrankung, ist dokumentiert (siehe Abschnitt Schwangerschaft, Stillzeit).

Es gibt keine Berichte über eine Übertragung des Enders' Edmonston-Stamms des Masern-Virus oder des Jeryl Lynn-Stamms des Mumps-Virus von Geimpften auf empfängliche Personen.

In einigen Fällen kann das OKA/Merck-Impfvirus sowohl bei ProQuad als auch bei Varivax (monovalenter OKA/Merck-Varizellen-Impfstoff) von gesunden geimpften Personen mit oder ohne varizellenartigen Ausschlag auf gesunde empfängliche, auf schwangere und auf immunsupprimierte Kontaktpersonen übertragen werden. Dabei wurden auch generalisierte Varizellen-Infektionen durch nachgewiesenes OKA/Merck-Impfvirus inkl. Meningitis bei immunkompetenten Kontaktpersonen beobachtet. Eine publizierte Studie zeigte eine Übertragung mit Nachweis des OKA/Merck-Impfvirus bei 4 von 88 Geschwistern, nachdem den geimpften Geschwistern (an Leukämie erkrankte Kinder) zuvor ein lebendattenuierter Varizellen-Impfstoff verabreicht worden war. Eine Serokonversion wurde in dieser Studie bei 15 gesunden Geschwistern gefunden, von denen 11 gesunde Geschwister einen varizellenartigen Ausschlag zeigten. In einem Fall wurde eine tertiäre Übertragung des OKA/Merck-Impfvirus beobachtet.

Zu den empfänglichen Hochrisiko-Personen gehören:

·Immunsupprimierte Personen (siehe Abschnitt Kontraindikationen)

·Schwangere ohne dokumentierte Varizellen-Anamnese oder ohne Laborbefunde, die eine frühere Infektion belegen (siehe Abschnitte Kontraindikationen sowie Schwangerschaft, Stillzeit)

·Neugeborene von Müttern ohne dokumentierte Varizellen-Anamnese oder ohne Laborbefunde, die eine frühere Infektion belegen (siehe Abschnitt Schwangerschaft, Stillzeit)

Geimpfte Personen sollten möglichst bis zu 6 Wochen nach der Impfung enge Kontakte mit für Varizellen empfänglichen Hochrisiko-Personen vermeiden. Wenn ein solcher Kontakt nicht vermieden werden kann, sollte das potentielle Risiko einer Übertragung des Impfvirus gegen das Risiko der Ansteckung und nachfolgenden Übertragung des Varicella-Wildvirus abgewogen werden.

Thrombozytopenie

Personen mit Thrombozytopenie oder mit Gerinnungsstörungen sollte der Impfstoff subkutan verabreicht werden, da bei einer intramuskulären Injektion eine Blutung auftreten könnte.

Es wurde über Fälle einer Verschlimmerung und das Wiederauftreten einer Thrombozytopenie nach Impfung mit Masern-, Mumps-, Röteln-, und Varizellen Lebendimpfstoffen inkl. ProQuad bei Personen berichtet, bei denen bereits nach der ersten Dosis eine Thrombozytopenie aufgetreten war. In diesen Fällen wird eine erneute Impfung mit ProQuad nicht empfohlen (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Die Notwendigkeit einer eventuellen zweiten Dosis Varizellen-Impfstoffs sollte vor Verabreichung mit serologischen Methoden überprüft werden.

Sonstiges

Klinische Daten über die Verabreichung von ProQuad an Personen mit nachgewiesener HIV-Infektion ohne Hinweis auf eine Immunsuppression liegen nicht vor. Bei diesen Personen sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe Abschnitt Kontraindikationen).

Bei Kindern unter tuberkulostatischer Therapie führte die Impfung mit einem Masern Lebendimpfstoff nicht zu einer Exazerbation der Tuberkulose. Es gibt derzeit jedoch keine Studien über die Auswirkungen von Masern-Impfstoffen bei Kindern mit unbehandelter Tuberkulose (siehe Abschnitt Kontraindikationen).

Dieses Arzneimittel enthält 16 mg Sorbitol pro Dosis. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. ist nahezu «natriumfrei». Es enthält weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosis, d.h. ist nahezu «kaliumfrei».

Postexpositionelle Prophylaxe

Klinische Daten über die Anwendung von ProQuad nach einer Masern-, Mumps-, Röteln- oder Varizellen-Exposition, liegen nicht vor. Die wirksame postexpositionelle Prophylaxe von Varizellen und Masern konnte jedoch für Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) beziehungsweise für Impfstoffe mit Masern-Komponente von Merck Sharp & Dohme LLC, Rahway, NJ, USA (nachstehend bezeichnet als MSD) nachgewiesen werden.

Interaktionen

Zwischen der Verabreichung eines Virus-Lebendimpfstoffs und ProQuad sollte ein Mindestabstand von einem Monat liegen.

Nach der Impfung mit ProQuad sollten über einen Zeitraum von 6 Wochen keine salicylathaltigen Präparate angewendet werden (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Immunglobulin (Ig) oder Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIg) dürfen nicht gleichzeitig mit ProQuad verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von Immunglobulinen und ProQuad kann die zu erwartende Immunantwort beeinträchtigen. Die Impfung sollte frühestens 3 Monate nach Blut- oder Plasmatransfusionen oder der Gabe von Immunglobulinen (Ig) erfolgen. Der zeitliche Abstand zwischen Transfusion bzw. Immunglobulin-Gabe und Impfung hängt jedoch von der Art der Transfusion sowie der Indikation bzw. der Dosierung des Immunglobulins ab (z.B. 5 Monate bei VZIg).

Die Verabreichung von Blutprodukten mit Varicella-Zoster-Virus-Antikörpern, einschliesslich VZIg oder anderen Immunglobulin-Präparaten, innerhalb eines Monats nach Impfung mit ProQuad kann die Immunantwort abschwächen und somit die protektive Wirksamkeit verringern. Die Verabreichung derartiger Produkte sollte daher nach der Impfung mit ProQuad einen Monat lang vermieden werden, es sei denn, die Verabreichung ist unumgänglich.

Nach Impfung mit Masern-Mumps-Röteln-Lebendimpfstoffen kann die Empfindlichkeit von Tuberkulin-Hauttestungen vorübergehend vermindert sein. Wenn ein Tuberkulintest durchgeführt werden soll, wird daher empfohlen, diesen Test entweder vor, gleichzeitig mit oder mindestens 4 bis 6 Wochen nach der Impfung mit ProQuad durchzuführen.

Zeitgleiche Verabreichung mit anderen Impfstoffen:

Klinische Studien haben gezeigt, dass ProQuad zeitgleich (jedoch an unterschiedlichen Injektionsstellen) mit folgenden Impfstoffen verabreicht werden kann: Prevenar und/oder Hepatitis A Impfstoff. Der dabei verwendete Hepatitis A-Impfstoff VAQTA^® ist in der Schweiz nicht zugelassen. In diesen klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Immunantworten unbeeinflusst blieben. Die Sicherheitsprofile der verabreichten Impfstoffe waren ähnlich (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).

Bezüglich der gleichzeitigen Verabreichung mit anderen Impfstoffen ist die Datenlage unzureichend.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Studien über die Anwendung von ProQuad bei Schwangeren wurden nicht durchgeführt. Es ist daher nicht bekannt, ob ProQuad schädliche Auswirkungen auf den Fetus hat oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigt. Daher dürfen Schwangere nicht mit ProQuad geimpft werden; des Weiteren muss nach der Impfung eine Schwangerschaft drei Monate lang verhindert werden (siehe Abschnitte Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Bei der Beratung von Frauen, die versehentlich während der Schwangerschaft geimpft wurden oder die in den ersten drei Monaten nach der Impfung schwanger wurden, sollte der Arzt folgendes beachten:

(1) Es gibt Belege dafür, dass eine Infektion mit dem Masern-Wildvirus während der Schwangerschaft zu einem erhöhten fetalen Risiko führt. Nach Masern-Wildinfektion in der Schwangerschaft erhöhte sich die Rate von spontanen Fehlgeburten, Totgeburten, angeborenen Missbildungen und Frühgeburten. Es gibt keine entsprechenden Studien bezüglich der Auswirkungen eines Kontakts mit attenuierten Masern-Impfvirus-Stämmen während einer Schwangerschaft. Vorsichtshalber sollte jedoch davon ausgegangen werden, dass auch der Impfvirus-Stamm zu fetalen Schädigungen führen könnte.

(2) Die Infektion mit dem Mumps-Wildvirus im ersten Trimenon kann zu einer erhöhten Rate von Spontanaborten führen. Obwohl Infektionen von Plazenta und Fetus mit dem Mumps-Impfvirus nachgewiesen wurden, gibt es keinen Nachweis kongenitaler Fehlbildungen beim Menschen durch diese Infektion.

(3) In einem Zeitraum von 15 Jahren wurden mehr als 1'100 schwangere Frauen beobachtet, denen bis zu drei Monate vor oder nach Konzeption ein Röteln-Impfstoff verabreicht worden war (635 dieser Frauen erhielten den Röteln-Impfstamm Wistar RA 27/3). Bei keinem der Neugeborenen wurden die für eine Röteln-Embryopathie typischen Schädigungen festgestellt.

(4) Eine Infektion mit Varicella-Wildvirus kann zum fetalen Varizellensyndrom führen; darüber hinaus besteht während des ersten Lebensjahres ein erhöhtes Risiko für eine Herpes Zoster-Erkrankung und für Neugeborene an schweren neonatalen Varizellen zu erkranken.

Stillzeit

Studien haben gezeigt, dass stillende Mütter, die postpartal mit einem attenuierten Röteln-Lebendimpfstoff geimpft wurden, das Virus mit der Muttermilch ausscheiden und so auf ihre Säuglinge übertragen können. Keiner der Säuglinge, bei denen eine Röteln-Infektion serologisch nachgewiesen wurde, zeigte Symptome einer Röteln-Erkrankung. Es gibt keinen Nachweis dafür, dass Varicella-Impfviren mit der Muttermilch ausgeschieden werden. Stillende Mütter, die postpartal mit dem OKA/Merck-Varizellen-Impfstoff geimpft werden, können das OKA/Merck-Impfvirus auf den Säugling auch unabhängig von der Muttermilch und auch ohne Vorhandensein eines varizellenartigen Hautauschlags nach der Impfung übertragen, da das OKA/Merck-Impfvirus sowohl über Hautkontakte als auch über Tröpfcheninfektion bzw. auf dem Luftweg übertragen werden kann. Es ist nicht bekannt, ob Masern- oder Mumps-Impfviren mit der Muttermilch ausgeschieden werden. Daher sollte sorgfältig abgewogen werden, ob ProQuad an stillende Mütter verabreicht wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

In 5 klinischen Studien wurden 6'038 Kinder von 12 bis einschliesslich 23 Monaten mit ProQuad ohne gleichzeitige Gabe anderer Impfstoffe subkutan geimpft. Kinder, die an diesen Studien teilnahmen, erhielten entweder die jetzige kühlschrankstabile Form oder eine frühere Formulierung von ProQuad. Die Kinder wurden über einen Zeitraum von 6 Wochen nach der Impfung beobachtet. Nach einer Dosis war das Nebenwirkungsprofil beider Impfstoff-Formulierungen vergleichbar. Die einzigen impfstoffbezogenen systemischen Nebenwirkungen, die in signifikant höherer Zahl beobachtet wurden bei Kindern, die mit der früheren Formulierung von ProQuad geimpft worden waren, als bei Kindern, die den Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff von MSD und den Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) erhalten hatten, waren Fieber (≥38,9 °C oral oder subjektiv erhöht) und ein masernartiger Ausschlag. Sowohl Fieber als auch der masernartige Ausschlag traten meist zwischen 5 und 12 Tagen nach der Impfung auf, waren nur von kurzer Dauer und klangen ohne weitere Folgen ab. Schmerz und Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle traten bei Kindern, die mit ProQuad geimpft wurden, signifikant weniger häufig auf.

Die einzige impfstoffbezogene Nebenwirkung, die häufiger bei mit ProQuad Geimpften auftrat als bei Personen, die mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD, geimpft wurden, war Ausschlag an der Injektionsstelle.

Nach zeitgleicher Verabreichung von ProQuad mit Prevenar und/oder Hepatitis A-Impfstoff (der dabei verwendete Hepatitis A-Impfstoff VAQTA^® ist in der Schweiz nicht zugelassen) war zwar der Anteil der gemeldeten Fieber-Fälle etwas höher (20,2% nach zeitgleicher Verabreichung der Impfstoffe verglichen mit 13,5% nach alleiniger Verabreichung von ProQuad), die allgemeinen Sicherheitsprofile der verabreichten Impfstoffe waren jedoch ähnlich.

Kinder, die eine zweite Dosis ProQuad erhielten

Mit der neuen Formulierung von ProQuad, die bei der Produktion rekombinantes Albumin verwendet, wurden zwei grössere Studien durchgeführt, bei denen lokale Reaktionen wie Erytheme, Schwellungen und Schmerzen an der Injektionsstelle nach der zweiten Dosis innerhalb von 4 Tagen nach der Impfung signifikant häufiger als nach der ersten Dosis beobachtet wurden. Dagegen wurde Fieber >39,4°C in einem Zeitraum von 0-28 Tagen nach der zweiten Impfung seltener beobachtet. In der Studie MRV01C (N=3388) stieg die Summe der Lokalreaktionen innerhalb von 4 Tagen nach der Impfung von 21,4% nach der ersten Dosis auf 33,7% nach der zweiten Dosis an. Fieber >39,4°C wurde nach der ersten Dosis bei 25,2% und nach der zweiten Dosis bei 12,1% der Probanden beobachtet. In der Studie MRV02C (N=470) stieg die Summe der Lokalreaktionen innerhalb von 4 Tagen nach der Impfung von 27,7% nach der ersten Dosis auf 44,2% nach der zweiten Dosis an. Fieber >39,4 °C wurde nach der ersten Dosis bei 14,8% und nach der zweiten Dosis bei 7,9% der Probanden beobachtet (siehe Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen bzgl. Studienbeschreibung).

Kinder, die ProQuad intramuskulär erhalten haben

In einer klinischen Studie erhielten 405 Kinder im Alter von 12 bis 18 Monaten ProQuad entweder intramuskulär (n=202) oder subkutan (n=203). Die allgemeinen Sicherheitsprofile bei intramuskulärer und subkutaner Verabreichung waren vergleichbar (siehe Studienbeschreibung in Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).

Kinder von 4 bis einschliesslich 6 Jahren, die ProQuad nach Erstimpfung mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD, erhielten

Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen in der ProQuad-Gruppe waren vergleichbar mit denen in den Gruppen, die Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD, erhielten (siehe Studienbeschreibung in Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).

Es wurden keine spezifischen Studien zur Impfung mit ProQuad an Personen ab 2 Jahren durchgeführt, die nicht mit Masern-, Mumps-, Röteln- und Varizellen-Impfstoffen vorgeimpft waren.

Von den Prüfärzten wurden folgende Nebenwirkungen nach Verabreichung einer Dosis ProQuad als impfstoffbezogen bewertet. Nebenwirkungen mit dem Symbol * wurden in den klinischen Studien aktiv abgefragt.

Weitere Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und nach Zulassung des Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs, hergestellt von MSD, der monovalenten Impfstoff-Komponenten des Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs, hergestellt von MSD, oder des Varizellen-Lebendimpfstoffs (Oka/Merck) berichtet. Diese unerwünschten Ereignisse sind ohne Berücksichtigung einer möglichen Kausalität oder der Häufigkeit ihres Auftretens im Folgenden aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse wurde als «nicht bekannt» qualifiziert, wenn sie aufgrund der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden kann.

[Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; <1/10); gelegentlich (≥1/1'000; <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)]

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege.

Gelegentlich: Infektionen des Ohrs, Gastroenteritis, Nasopharyngitis, Otitis media, Pharyngitis, Roseola, Virusinfektion, virale Hautausschläge.

Selten: Bronchiolitis, Candida-Windeldermatitis, Candidiasis, Cellulitis, infektiöser Krupp, virale Gastroenteritis, Hand-Fuss-Mund-Krankheit, Influenza, Pseudokrupp, Infektion der Atemwege, Hautinfektion, Tonsillitis, Varizellen (Nach Markteinführung von Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) wurden durch den Impfstoff verursachte Varizellen sowie Übertragung des Varizellen-Impfvirus (Oka/Merck) auf gesunde, nicht immunsupprimierte Personen beobachtet)*, virale Konjunktivitis.

Nicht bekannt: Aseptische Meningitis (siehe unten), atypische Masern, Epididymitis, Herpes Zoster^‡, Infektion, Influenza, Masern, Orchitis, Parotitis.

Über Fälle aseptischer Meningitis wurde nach Masern-Mumps-Röteln-Impfung berichtet. Ein Kausalzusammenhang zwischen anderen Stämmen des Mumps-Impfstoffs und aseptischer Meningitis konnte gezeigt werden, es gibt jedoch keinen Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen dem im Impfstoff enthaltenen Jeryl Lynn-Mumps-Impfstamm und aseptischer Meningitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukozytose, Lymphadenopathie.

Nicht bekannt: Lymphadenitis, regionale Lymphadenopathie, Thrombozytopenie, aplastische Anämie inkl. gleichzeitigem Auftreten einer PCR bestätigten systemischen Infektion mit dem Varizellen-Impfstamm Oka/Merck.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit.

Nicht bekannt: Anaphylaktoide Reaktionen, Anaphylaxie und damit zusammenhängende Symptome wie angioneurotisches Ödem, Gesichtsödem und periphere Ödeme, Anaphylaxie bei Personen mit und ohne Allergien in der Anamnese.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Appetitlosigkeit, verminderter Appetit.

Selten: Dehydratation.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Reizbarkeit.

Gelegentlich: Weinen, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen.

Selten: Erregung, Apathie, Anhänglichkeit, Gefühlsschwankungen, Nervosität, Unruhe.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Fieberkrämpfe, Schläfrigkeit.

Selten: Ataxie, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, schrilles Schreien, Hyperkinesie, Hypersomnie, Lethargie, Tremor.

Nicht bekannt: Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM), afebrile Krämpfe oder Anfälle, Fazialisparese, Apoplexie, Benommenheit, abnormes Traumverhalten, Enzephalitis^‡ (siehe unten), Enzephalopathie (siehe unten), Guillain-Barré-Syndrom, Masern-Einschlusskörperchen-Enzephalitis (MIBE) (siehe Abschnitt Kontraindikationen), Meningitis^‡, Augenmuskellähmungen, Parästhesien, Polyneuritis, Polyneuropathie, subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE) (siehe unten), Synkopen, transverse Myelitis, Tremor.

^‡ Mehr als die Hälfte der Fälle betraf PCR-nachgewiesene Infektionen mit dem Impfstamm Oka/Merck und wurden überwiegend bei anamnestisch immunkompetenten Personen beobachtet, die Jahre zuvor mit 1 oder 2 Dosen Varizellen-Lebendimpfstoff (Stamm Oka/Merck) geimpft worden waren (der gleiche Varizellen-Impfstamm wie in ProQuad). Die Infektionen mit dem Impfstamm Oka/Merck traten zwischen 20 Monaten bis zu 12 Jahren nach den Impfungen mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Stamm Oka/Merck) auf.

Nach Anwendung von ProQuad wurden Fieberkrämpfe berichtet. Übereinstimmend mit Ergebnissen aus klinischen Studien zum Zeitpunkt des Auftretens von Fieber und masernähnlichem Ausschlag ergab die Analyse einer Postmarketing-Beobachtung zur Sicherheit bei Kindern (n = 31'298, 99% davon im 2. Lebensjahr), nach der ersten Dosis ProQuad eine grössere Häufigkeit von Fieberkrämpfen zwischen Tag 5 und 12 nach Impfung (n = 22; 0,7 pro 1'000 Kinder) als bei 31'298 Kindern einer historischen, in Alter und Geschlecht vergleichbaren Kontrollgruppe, die vor Einführung von ProQuad gleichzeitig mit dem von MSD hergestellten Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff und dem Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) geimpft worden waren (n = 10; 0,3 pro 1'000 Kinder). Im Zeitraum von 30 Tagen nach Gabe von ProQuad war die Häufigkeit von Fieberkrämpfen (n = 44; 1,4 pro 1'000 Kinder) ähnlich wie in der Kontrollgruppe (n = 40; 1,3 pro 1'000 Kinder).

Diese Daten lassen darauf schliessen, dass pro 2'600 mit ProQuad geimpften Kindern ein zusätzlicher Fall eines Fieberkrampfes auftritt, verglichen mit der separaten Gabe des von MSD hergestellten Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs und des Varizellen-Lebendimpfstoffs (Oka/Merck). Diese Daten wurden durch eine Post-Marketing-Beobachtungsstudie bestätigt, die von den US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention durchgeführt wurde.

Pro 3 Millionen Dosen des in MMR II enthaltenen Masern-Mumps-Röteln-Kombinationsimpfstoffs wurde etwa ein Fall von Enzephalitis und Enzephalopathie, ausgenommen subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE), berichtet. Post-Marketing-Beobachtungen zu MMR II seit 1978 weisen darauf hin, dass schwere Nebenwirkungen wie Enzephalitis und Enzephalopathie auch weiterhin selten beschrieben werden. Das Risiko für solche schwerwiegenden neurologischen Erkrankungen ist nach einer Lebendimpfung mit Masernviren immer noch weitaus geringer als das Enzephalitis- und Enzephalopathie-Risiko durch den Masern-Wildtyp, das in der Literatur mit bis zu 1 Fall je 1000 angegeben wird.

Bei immungeschwächten Patienten, die versehentlich einen Impfstoff mit Masern-Komponente erhielten, wurden Masern-Einschlusskörperchen-Enzephalitis, Pneumonitis und Todesfälle als direkte Folge einer durch das Impfvirus ausgelösten disseminierten Masern-Infektion berichtet (siehe Abschnitt Kontraindikationen); durch das Impfvirus ausgelöste disseminierte Mumps- und Röteln-Infektion mit Nachweis der Impfviren in der Hirnbiopsie wurde ebenfalls berichtet.

Es gab Berichte über SSPE bei Kindern, die sich laut Anamnese nicht mit dem Masern-Wildvirus infiziert, jedoch einen Masern-Impfstoff erhalten hatten. Einige dieser Fälle könnten die Folge einer unerkannten Masern-Infektion während des ersten Lebensjahres oder auch auf die Masern-Impfung zurückzuführen sein. Eine retrospektive Fall-Kontrollstudie, die von den US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention durchgeführt wurde, schätzt die Inzidenz der Masern-Impfstoff bedingten subakuten sklerosierenden Panencephalitis (SSPE) auf 1:1'000'000. Die natürliche Inzidenz der SSPE wird auf 6-22 Fälle auf 1'000'000 Masern-Wildtyp-Infektionen geschätzt. Somit ist anzunehmen, dass die Masernimpfung insgesamt das Risiko einer SSPE durch Reduktion der Wildtyp-Maserninfektion vermindert.

Augenerkrankungen

Selten: Konjunktivitis, Augensekretion, Blepharitis, Irritationen, Schwellung und Rötung der Augen, Augentränen, Sehbeschwerden.

Nicht bekannt: Lidödem, Reizung, Nekrotisierende Retinitis (nur bei immunsupprimierten Patienten berichtet), Optikusneuritis, Retinitis, Retrobulbärneuritis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Ohrenschmerzen.

Nicht bekannt: retrocochleäre Taubheit.

Gefässerkrankungen

Selten: Erröten, Blässe.

Nicht bekannt: Extravasation.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Verstopfung der Nasen- und Atemwege, Rhinorrhoe.

Selten: Asthma, Lungenstauung, Nebenhöhlenaffektionen, Niesen, Giemen.

Nicht bekannt: Bronchospasmus, Bronchitis, Epistaxis, Pneumonitis (siehe Abschnitt Kontraindikationen), Pneumonie, Rhinitis, Sinusitis, Halsschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Durchfall, Erbrechen.

Selten: Schmerzen im Oberbauch, abnormaler Stuhl, Obstipation, Flatulenz, Übelkeit, vermehrter Speichelfluss, Stomatitis.

Nicht bekannt: Bauchschmerzen, Hämatochezie, Ulzera der Mundhöhle.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: masernartiger Ausschlag*, Ausschlag, varizellenartiger Ausschlag*.

Gelegentlich: Dermatitis (einschliesslich Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis und Windeldermatitis), Miliaria (Hitzepickel), rötelnartiger Ausschlag*, Urtikaria, virales Exanthem, Ekzem, Erythem.

Selten: Akne, akutes haemorrhagisches Ödem im Kindesalter, feucht-kalte Haut, exfoliative Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Exanthem, Livedo reticularis, papulöser Ausschlag, Pruritus, Hautverfärbung, Hautläsionen, zosterartiger Ausschlag.

Nicht bekannt: Erythema multiforme, Purpura Schoenlein-Henoch, Herpes simplex, Impetigo, Panniculitis, Purpura, Hautverhärtung, Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Schmerz im Arm, Steifheit.

Nicht bekannt: Arthritis und/oder Arthralgie (in der Regel vorübergehend und selten chronisch (siehe unten)), Schmerzen des Bewegungsapparates, Myalgien, Hüft-, Bein- oder Nackenschmerz, Schwellung.

Arthralgie und/oder Arthritis (in der Regel vorübergehend und selten chronisch) sowie Polyneuritis sind charakteristisch für eine Infektion mit Röteln-Wildvirus; Häufigkeit und Schwere variieren in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht, und sind am ausgeprägtesten bei erwachsenen Frauen, am wenigsten ausgeprägt bei Kindern vor der Pubertät. Bei Kindern sind Gelenkbeschwerden nach einer Impfung in der Regel weniger häufig (0 bis 3%) und von kurzer Dauer. Bei Frauen ist die Inzidenz von Arthritis und Arthralgien in der Regel höher als bei Kindern (12 bis 20%); die Symptome sind tendenziell ausgeprägter und länger anhaltend und können über mehrere Monate persistieren, in seltenen Fällen sogar über Jahre. Die Häufigkeit bei weiblichen Jugendlichen scheint zwischen der bei Kindern und erwachsenen Frauen beobachteten Häufigkeit zu liegen. Diese Nebenwirkungen werden in der Regel auch von Frauen zwischen 35 und 45 Jahren gut toleriert und beeinträchtigen den normalen Tagesablauf kaum.

Chronische Arthritis wurde mit Röteln-Wildvirus-Infektionen in Verbindung gebracht und auf persistierende Viren und/oder virale Antigene zurückgeführt, die aus Körpergewebe isoliert wurden. Bei geimpften Personen kam es nur selten zu chronischen Gelenkbeschwerden.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber ≥38,9 °C (oral gemessen oder subjektiv erhöht)*, Erythem* oder Schmerz/Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle.

Häufig: Ekchymose oder Schwellung* an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Asthenie/Müdigkeit, Einblutung an der Injektionsstelle, Verhärtung oder Erwärmung an der Injektionsstelle, Schwellung der Injektionsstelle, Unwohlsein.

Selten: grippeähnliche Erkrankungen; Schuppung an der Injektionsstelle, Verfärbung der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, unspezifischer Ausschlag an der Injektionsstelle, Reaktionen an der Injektionsstelle, Narbe an der Injektionsstelle, Überwärmung, Schmerz und Druckempfindlichkeit.

Nicht bekannt: Beschwerden an der Injektionsstelle (kurzzeitiges Brennen und/oder Stechen, Ekzem, Ödem/Schwellung, nesselsuchtartiger Ausschlag, Hämatom, Verhärtung, Knoten, Bläschen, Quaddeln und Rötungen), Entzündung, Papillitis, raue/trockene Haut, Steifheit, Trauma, varizellenartiger Ausschlag, lokale Blutung nach Gefässpunktion, Wärmegefühl, subjektive Erwärmung.

Untersuchungen

Selten: Gewichtsverlust.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Selten: Kontusion.

Soziale Umstände

Selten: Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens.

Fälle von Herpes Zoster in klinischen Studien

In einer klinischen Studie mit 2'108 gesunden Teilnehmern von 12 bis einschliesslich 23 Monaten, die nach der Impfung mit ProQuad über einen Zeitraum von einem Jahr beobachtet wurden, sind 2 Fälle von Herpes Zoster berichtet worden. Beide Fälle verliefen bland und heilten folgenlos ab.

Die systematische Beobachtung über einen Zeitraum von neun Jahren von gegen Varizellen geimpften Personen ergab keinen Hinweis auf ein erhöhtes Vorkommen von Herpes Zoster in dieser Population. Dennoch sind die langfristigen Auswirkungen der Varizellen-Impfung auf die Inzidenz von Herpes Zoster zurzeit nicht bekannt. Derzeit sind keine Langzeit-Daten für ProQuad vorhanden.

Übertragung

Mehr als 420 Fallberichte aus der Post-Marketing-Beobachtung (ProQuad und monovalenter OKA/Merck-Impfstoff Varivax zusammen, Stand September 2019), teilweise mit Nachweis des Impfstamms OKA/Merck mittels PCR-Methoden, sowie Daten einer publizierten Studie zeigen, dass das Impfvirus OKA/Merck in einigen Fällen von Geimpften (mit oder ohne varizellenartigen Ausschlag) auf Kontaktpersonen (Gesunde, Schwangere, immunsupprimierte Personen) übertragen werden kann. Generalisierte Varizellen-Infektionen durch nachgewiesenes OKA/Merck-Impfvirus inkl. Meningitis bei immunkompetenten Kontaktpersonen wurden ebenfalls beobachtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Verabreichung einer höheren als der empfohlenen Dosis von ProQuad wurde selten berichtet und das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit dem, das bei der empfohlenen Dosis von ProQuad beobachtet wurde. Es gab Berichte über Überdosierungen, die mit schwerwiegenden Ereignissen einhergingen. Die 3 häufigsten im Zusammenhang mit einer Überdosierung gemeldeten Ereignisse waren Pyrexie, Erregbarkeit und Varizellen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J07BD54

Wirkungsmechanismus

Entfällt.

Pharmakodynamik

Entfällt.

Klinische Wirksamkeit

Formale Effektivitätsstudien mit ProQuad wurden nicht durchgeführt. Die Effektivität des Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs, hergestellt von MSD, und des Varizellen-Lebendimpfstoffs (Oka/Merck) wurde jedoch in zahlreichen Studien belegt.

In zahlreichen kontrollierten Doppelblindstudien mit den von MSD hergestellten monovalenten Masern-, Mumps- und Röteln-Impfstoffen, deren Komponenten in ProQuad enthalten sind, wurde eine hohe protektive Wirksamkeit nachgewiesen. In diesen Studien korrelierte die postvakzinale Serokonversion gegen Masern, Mumps und Röteln mit dem Schutz vor diesen Krankheiten. Die von ProQuad induzierten Serokonversionsraten gegen Masern, Mumps und Röteln sind vergleichbar mit denen nach einer Impfung mit dem Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD. Weltweit wurden mehr als 518 Millionen Dosen des Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs, hergestellt von MSD, verkauft (1978 bis 2007). Die weit verbreitete Anwendung eines 2-Dosen-Impfschemas in den Vereinigten Staaten und in Ländern wie Finnland und Schweden führte zu einem Rückgang der Häufigkeit von mehr als 99% dieser drei Erkrankungen.

In kombinierten klinischen Studien mit einer Dosis Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) betrug die protektive Wirksamkeit des Impfstoffs gegen alle Formen von Varizellen bei gesunden Kindern 81% bis 100%. In einer grossen Fall-Kontrollstudie schützte der Impfstoff zu 85% vor allen Formen von Varizellen und zu 97% vor mittelschweren bis schweren Krankheitsverläufen.

In einer Studie, in der die protektive Wirksamkeit einer Dosis (n = 1'114) mit der zweier Dosen (n = 1'102) Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) verglichen wurde, betrug die protektive Wirksamkeit gegen alle Formen von Varizellen über einen Untersuchungszeitraum von 10 Jahren für eine Dosis 94% und für zwei Dosen 98% (p <0,001). Während des 10jährigen Untersuchungszeitraums betrug die kumulative Häufigkeit für Varizellen 7,5% nach einer Dosis und 2,2% nach zwei Dosen. Die meisten Fälle, die nach einer Dosis oder nach zwei Dosen des Impfstoffs berichtet wurden, waren leichte Verlaufsformen der Erkrankung.

Eine Varizellen-Antikörperkonzentration von ≥5 gpELISA-Einheiten/ml im Glykoprotein-Enzym-Immunoassay (gpELISA ist ein hochempfindlicher, nicht kommerziell erhältlicher Assay) korreliert nachgewiesenermassen mit einem Langzeitschutz. Klinische Studien haben gezeigt, dass nach Impfung mit ProQuad eine vergleichbare Seroprotektionsrate (≥5 gpELISA-Einheiten/ml) erreicht wird wie nach Impfung mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck).

Immunogenität

Die Immunogenität wurde in fünf randomisierten klinischen Studien mit Kindern von 12 bis einschliesslich 23 Monaten mit einer negativen Masern-, Mumps-, Röteln- und Varizellen-Anamnese untersucht. Die Immunogenität der jetzigen kühlschrankstabilen Formulierung war vergleichbar mit der Immunogenität der früheren Formulierung von ProQuad, gemessen 6 Wochen nach Verabreichung einer Einzeldosis. Die Immunogenität einer Einzeldosis einer früheren Formulierung von ProQuad war vergleichbar mit der Immunogenität einer Einzeldosis der einzelnen Impfstoff-Komponenten (Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD), die derzeit in einigen Ländern für Routine-Impfungen eingesetzt werden.

In klinischen Studien mit 6'987 Probanden konnte beim grössten Teil der mit ProQuad Geimpften eine Immunantwort gegen Masern, Mumps, Röteln und Varizellen nachgewiesen werden. Der Antikörpernachweis erfolgte mit einem entsprechend empfindlichen Enzym-Immuno-Assay (ELISA) für Masern, Mumps (Wildtyp- und Impfstämme) und Röteln, und mittels gpELISA für Varizellen. Nach einer Einzeldosis ProQuad lag die Serokonversionsrate der Geimpften gegen Masern bei 97,7%, gegen Mumps zwischen 96,3% und 98,8%, und gegen Röteln bei 98,8%. Für das Varicella-Virus waren die Serokonversionsraten durchweg hoch (97,9% bis 99,8% in allen Studien). Eine Serokonversion gegen das Varicella-Virus korreliert jedoch nicht gut mit der Schutzwirkung gegen Varizellen. Die Seroprotektionsrate für das Varicella-Virus (≥5 gpELISA-Einheiten/ml) lag bei 90,9% (zwischen 80,8% und 94,5%); (diese Antikörperkonzentration korreliert nachweislich mit einem Langzeitschutz vor Varizellen). Diese Ergebnisse waren vergleichbar mit der Immunantwort nach gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und einer Dosis Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD, an unterschiedlichen Injektionsstellen.

Für die neue Formulierung unter Verwendung von rekombinantem Albumin wurde die immunologische Gleichwertigkeit (non-inferiority) zum älteren MMR-Impfstoff mit humanem Albumin für die Masern, Mumps und Röteln Komponente nach 2 Dosen bestätigt. Die Seroprotektionsraten bezüglich Varizellen (gpELISA-Einheiten/mL) waren im historischen Vergleich bei ProQuad ebenfalls ähnlich.

Entsprechende Untersuchungen zur CMI (cell mediated immunity) nach Impfung mit ProQuad (MMRV) im Vergleich zur Impfung mit Masern-Mumps-Röteln Impfstoff (MMR) und einer Einzeldosis Varizellen-Impfstoff (V) mit mindestens 4-wöchigem Abstand liegen keine vor.

Untersuchungen der Immunogenität bei Kindern im Alter von 9 bis 12 Monaten zum Zeitpunkt der ersten Dosis

Es wurde eine klinische Studie mit ProQuad durchgeführt, in der 1'620 gesunden Probanden im Alter von 9 bis 12 Monaten zum Zeitpunkt der ersten Impfung der Impfstoff in einem 2-Dosen-Impfschema verabreicht wurde. Die Impfdosen wurden in einem Abstand von 3 Monaten gegeben. Das Sicherheitsprofil war nach der ersten und nach der zweiten Dosis im Allgemeinen vergleichbar für alle Altersgruppen.

Die Analyse des Full Analysis Set (geimpfte Probanden, unabhängig von deren Antikörpertiter zu Studienbeginn) zeigte, dass hohe Seroprotektionsraten von >99% für Mumps, Röteln und Varizellen nach der zweiten Dosis unabhängig vom Alter der Geimpften bei der ersten Impfung erzielt wurden. Nach zwei Impfdosen betrug die Seroprotektionsrate gegen Masern 98,1%, bei einer Verabreichung der ersten Dosis im Alter von 11 Monaten, verglichen mit 98,9% bei einer Verabreichung der ersten Dosis im Alter von 12 Monaten (das Studienziel für Non-inferiority wurde erreicht). Nach zwei Impfdosen betrug die Seroprotektionsrate gegen Masern 94,6% bei einer Verabreichung der ersten Dosis im Alter von 9 Monaten, verglichen mit 98,9% bei einer Verabreichung der ersten Dosis im Alter von 12 Monaten (das Studienziel für Non-inferiority wurde nicht erreicht).

Die Seroprotektionsraten von Masern, Mumps, Röteln und Varizellen 6 Wochen nach der ersten Dosis und 6 Wochen nach der zweiten Dosis für das Full Analysis Set sind in Tabelle 1 dargestellt. Das Full Analysis Set (FAS) unabhängig vom Baseline-Serostatus war eine supportive Analyse der Studie MRV02C und die Hauptanalyse in der Per Protokoll Population (PPP) der baseline-seronegativen Personen zeigte ähnliche Ergebnisse.

Tabelle 1

Die geometrischen Mittelwerte der Antikörpertiter (GMTs) gegen Mumps, Röteln und Varizellen waren nach der zweiten Dosis in allen Altersgruppen vergleichbar, während die GMTs gegen Masern bei Probanden, die die erste Dosis im Alter von 9 Monaten erhalten hatten, niedriger waren, im Vergleich zu Probanden, die die erste Dosis im Alter von 11 oder 12 Monaten erhalten hatten. Nach der ersten Dosis mit 9 Monaten war der Impfschutz vor allem bei Masern erheblich niedriger und nicht genügend (siehe Tabelle 1), was die Wichtigkeit der zweiten Dosis zeigt.

Kinder, die eine zweite Dosis ProQuad erhielten

In zwei klinischen Studien erhielten 1'035 Probanden eine zweite Dosis ProQuad subkutan etwa 3 Monate nach der ersten Dosis. Die Serokonversionsraten lagen für Masern bei 99,4%, für Mumps bei 99,9% und für Röteln bei 98,3%, die Seroprotektionsrate lag für Varizellen bei 99,4% (≥5 gpELISA-Einheiten/ml) der Geimpften. Die geometrischen Mittelwerte der Antikörpertiter (GMT) nach der zweiten Dosis ProQuad stiegen ungefähr auf das 2fache für Masern, Mumps und Röteln und um das 41fache für Varicella (bzgl. Unbedenklichkeit siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).

Kinder, die 2 Dosen ProQuad intramuskulär oder subkutan erhalten haben

In einer klinischen Studie erhielten 405 Kinder 2 Dosen ProQuad entweder intramuskulär oder subkutan. Zwei intramuskulär injizierte ProQuad-Dosen waren in der untersuchten Per Protokoll Population aus der Studie im Vergleich zur subkutanen Verabreichung gleichwertig immunogen, was die Antikörperantwort bezüglich Masern, Mumps, Röteln und Varizellen betraf. Tabelle 2 zeigt die gefundenen Ergebnisse.

Tabelle 2: Antikörperantwort bezüglich Masern, Mumps, Röteln und Varizellen 6 Wochen nach der zweiten Dosis ProQuad bei initial seronegativen Personen (antigenspezifische Daten der Per Protokoll Population nach Dosis 2)

Kinder von 4 bis einschliesslich 6 Jahren, die ProQuad erhielten und die bereits mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD, vorgeimpft worden waren

Die Immunogenität und Verträglichkeit von ProQuad wurden in einer klinischen Studie mit 799 Probanden von 4 bis einschliesslich 6 Jahren untersucht, die mindestens einen Monat vor Aufnahme in die Studie mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD, geimpft worden waren. Nach subkutaner Verabreichung von ProQuad waren die GMTs für Masern, Mumps, Röteln und Varicella vergleichbar mit den GMTs nach Verabreichung einer zweiten Dosis Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD; die Impfstoffe wurden gleichzeitig, jedoch an unterschiedlichen Körperstellen verabreicht. Darüber hinaus waren die GMTs für Masern, Mumps und Röteln vergleichbar mit den GMTs nach einer zweiten Dosis des Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs, hergestellt von MSD, die gleichzeitig mit einem Placebo verabreicht wurde (bzgl. Unbedenklichkeit siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).

Persistenz der Immunantwort

Die Persistenz von Antikörpern wurde ein Jahr nach der Impfung an einer Untergruppe von 2'108 Probanden untersucht. Bei Probanden, die eine Dosis ProQuad erhalten hatten, lagen die Raten für die Antikörperpersistenz ein Jahr nach der Impfung für Masern bei 98,9% (1'722 von 1'741), für Mumps bei 96,7% (1'676 von 1'733), für Röteln bei 99,6% (1'796 von 1'804) und für Varicella bei 97,5% (1'512 von 1'550), (≥5 gpELISA Einheiten/ml).

Erfahrungen mit dem Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD, zeigen, dass Antikörper gegen Masern, Mumps und Röteln bei den meisten Geimpften noch 11 bis 13 Jahre nach der ersten Impfung nachweisbar sind. In klinischen Studien mit gesunden Probanden, die eine Dosis Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) erhalten hatten, konnten Varicella-Antikörper bei den meisten Geimpften bis zu 10 Jahre nach Impfung nachgewiesen werden.

Pharmakokinetik

Absorption

–

Distribution

–

Metabolismus

–

Elimination

Pharmakokinetische Studien sind für Impfstoffe nicht erforderlich.

Präklinische Daten

Herkömmliche präklinische Studien wurden nicht durchgeführt, da keine präklinischen Effekte zu erwarten sind, die über die in anderen Abschnitten dieser Fachinformation beschriebenen Daten hinausgehen und die im Hinblick auf die klinische Sicherheit relevant sind.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieser Impfstoff nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden. Andere Arzneimittel müssen an unterschiedlichen Injektionsstellen verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Der Impfstoff sollte über die Dauer der Zubereitung und Anwendung insgesamt nicht länger als 30 Minuten bei +20 °C bis +25 °C aufbewahrt werden. Aufgelöster Impfstoff, der nicht innerhalb von 30 Minuten verwendet wurde, ist zu entsorgen.

Besondere Lagerungshinweise

ProQuad ist kühlkettenpflichtig und im Kühlschrank zwischen +2 °C und +8 °C aufzubewahren. Vor Licht geschützt lagern. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Kontakt mit Desinfektionsmitteln vermeiden.

Zur Rekonstitution des Impfstoffs darf nur das beigepackte Lösungsmittel verwendet werden, da es frei von Konservierungsmitteln oder anderen antiviralen Substanzen ist, die den Impfstoff möglicherweise inaktivieren könnten. Nach der Rekonstitution ist ProQuad eine klare, blassgelbe bis hellrosa Flüssigkeit.

Es ist unerlässlich, für jeden Geimpften jeweils eine separate sterile Spritze und Kanüle zu verwenden, um die Übertragung von Krankheitserregern von einem Geimpften auf den anderen zu verhindern.

ProQuad darf nicht mit anderen Impfstoffen in einer Spritze gemischt werden.

Der gesamte Inhalt der Spritze wird in das Fläschchen mit dem Pulver injiziert. Das Fläschchen wird vorsichtig geschwenkt, um den Inhalt vollständig aufzulösen. Die gesamte Menge des rekonstituierten Impfstoffs wird aus dem Fläschchen in dieselbe Spritze aufgezogen und das gesamte Volumen verimpft.

Es wird empfohlen, den Impfstoff unmittelbar nach der Rekonstitution anzuwenden, um einen Wirksamkeitsverlust zu vermeiden. Wird der rekonstituierte Impfstoff nicht innerhalb von 30 Minuten verabreicht, muss er entsorgt werden.

Der rekonstituierte Impfstoff darf nicht verwendet werden, wenn er Partikel enthält oder das Aussehen des Impfstoffs von dem oben beschriebenen abweicht.

Zulassungsnummer

00699 (Swissmedic).

Packungen

Packung mit 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Fertigspritze mit Lösungsmittel mit 2 separat beigelegten Nadeln (B).

Packung mit 10 Durchstechflaschen mit Pulver und 10 Fertigspritzen mit Lösungsmittel mit je 2 separat beigelegten Nadeln (B).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Luzern

Stand der Information

Februar 2024

WPC-V221-I-ref-042023/RCN000025846-CH