ZOSTAVAX®
MSD Merck Sharp & Dohme AG
Zusammensetzung
Wirkstoff:
Eine Dosis (0,65 ml) des rekonstituierten Impfstoffes enthält:
Varicella-Zoster-Virus1, Stamm Oka/Merck (lebend, attenuiert): mindestens 19'400 PBE2.
1 Gezüchtet in humanen, diploiden Zellen (MRC-5)
2 PBE = Plaquebildende Einheiten
Hilfsstoffe:
Pulver: Saccharose, Hydrolysierte Gelatine, Natriumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliumchlorid, Natrium-L-Glutamat-Monohydrat, Natriumhydrogenphosphat, Urea. Enthält Neomycin in Spuren.
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Suspension zur Injektion. Fertigspritze mit Lösungsmittel und Durchstechflasche mit Pulver.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
ZOSTAVAX ist indiziert zur Prävention von Herpes Zoster (Zoster oder Gürtelrose) und durch Herpes Zoster verursachter postherpetischer Neuralgie (PHN).
ZOSTAVAX ist indiziert zur Immunisierung von Personen ab 50 Jahren.
Dosierung/Anwendung
Dosierung
Alle Personen erhalten eine Dosis.
Derzeit ist nicht bekannt, ob eine weitere Dosis erforderlich ist (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»).
Pädiatrische Patienten
ZOSTAVAX ist nicht indiziert zur Prävention einer primären Varicelleninfektion (Windpocken) und darf Kindern und Jugendlichen nicht verabreicht werden.
Art der Anwendung
Der Impfstoff wird SUBCUTAN vorzugsweise im Bereich des Deltamuskels, injiziert. Zostavax darf unter keinen Umständen intravasal verabreicht werden.
Kontraindikationen
路Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile des Impfstoffes oder einen der in Spuren vorhandenen Rückstände aus der Herstellung (z.B. Neomycin), (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Zusammensetzung»).
路Angeborene und erworbene Immunschwäche als Folge einer akuten und chronischen Leukämie, Lymphom, andere Erkrankungen des Knochenmarks oder des lymphatischen Systems, Immundefizienz als Folge von HIV/AIDS, zelluläre Immundefizienz.
路Immunsuppressive Therapie (einschliesslich hoher Dosen von Kortikosteroiden, niedrig dosiertem Methotrexat bei rheumatoider Arthritis) (siehe Abschnitte «Unerwünschte Wirkungen»); ZOSTAVAX ist jedoch nicht kontraindiziert bei Personen unter topischer (einschliesslich Inhalation) oder niedrig dosierter systemischer Kortikosteroidtherapie (5-10 mg Prednison Tagesdosisäquivalent) oder bei Personen unter Kortikosteroid-Substitutionstherapie, z.B. bei Nebenniereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
路ZOSTAVAX ist ein attenuierter Varicella-Zoster-Lebendimpfstoff; die Verabreichung kann bei immunsupprimierten oder immundefizienten Personen zu einer disseminierten Erkrankung durch den VZV-Stamm Oka/Merck inkl. fatalem Ausgang führen trotz hochdosierter Therapie mit Aciclovir i.v. und IVIG (siehe Abschnitt «Post-Marketing-Beobachtung»).
路Kinder und Jugendliche.
路Aktive, unbehandelte Tuberkulose.
路Schwangerschaft. Darüber hinaus sollte nach der Impfung eine Schwangerschaft über einen Zeitraum von 3 Monaten verhindert werden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Es sollten geeignete medizinische Behandlungs- und Überwachungsmöglichkeiten für den Fall einer seltenen anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktion nach Verabreichung des Impfstoffes unmittelbar zur Verfügung stehen, da es zu Überempfindlichkeitsreaktionen, nicht nur gegen den Wirkstoff, sondern auch gegen alle sonstigen Bestandteile des Impfstoffes sowie gegen Spuren von Rückständen aus der Herstellung im Impfstoff (z.B. Neomycin) kommen kann (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Zusammensetzung»).
Eine Neomycin-Allergie manifestiert sich in der Regel als Kontaktdermatitis. Eine bekannte Neomycin-Kontaktdermatitis ist jedoch keine Gegenanzeige gegen die Gabe eines viralen Lebendimpfstoffes.
ZOSTAVAX ist nicht indiziert zur Behandlung von Zoster oder postherpetischer Neuralgie (PHN).
Bei Fieber sollte die Impfung verschoben werden.
ZOSTAVAX schützt möglicherweise nicht alle geimpften Personen (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»).
Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit (Verhinderung von Herpes zoster und postherpetischer Neuralgie) von ZOSTAVAX bei HIV-infizierten Erwachsenen mit oder ohne Immunsuppression vor (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Übertragung
Eine Übertragung des Impfvirus wurde in klinischen Studien mit ZOSTAVAX nicht berichtet. Post-Marketing-Erfahrungen mit Varizellen-Impfstoffen lassen jedoch vermuten, dass das Impfvirus in seltenen Fällen von geimpften Personen mit Varizellen-artigem Exanthem auf empfängliche Kontaktpersonen (z.B. Varicella-Zoster-Virus (VZV)-empfängliche Enkelkinder im Säuglingsalter) übertragen werden kann. Eine Übertragung des Impfvirus von Personen, die gegen Varizellen geimpft wurden, jedoch kein Varizellen-artiges Exanthem entwickeln, wurde ebenfalls berichtet. Die Übertragung nach Gabe von ZOSTAVAX ist ein theoretisches Risiko. Die Möglichkeit der Übertragung des abgeschwächten Impfvirus auf empfängliche Personen sollte daher gegen das Risiko einer natürlichen Herpes Zoster-Erkrankung, die möglicherweise ebenfalls auf empfängliche Personen übertragen werden kann, abgewogen werden.
Interaktionen
ZOSTAVAX darf nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln in der gleichen Spritze gemischt werden. Andere als Injektion verabreichte Impfstoffe oder Arzneimittel müssen in einer separaten Spritze und an unterschiedlichen Körperstellen verabreicht werden.
Gleichzeitige Gabe mit anderen Impfstoffen
ZOSTAVAX und 23-valenter Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff dürfen nicht zeitgleich verabreicht werden, da die gleichzeitige Verabreichung im Rahmen einer klinischen Studie zu einer geringeren Immunogenität von ZOSTAVAX führte (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Beachten Sie, dass zwischen der Verabreichung der beiden Impfungen mindestens 4 Wochen liegen sollten.
Wird ZOSTAVAX nicht gleichzeitig mit Masern-Mumps-Röteln- oder anderen Lebendimpfstoffen verabreicht, sollte zwischen der Verabreichung der beiden Lebendimpfstoffe ein Abstand von mindestens einem Monat liegen. Abstände zu Impfungen mit inaktivierten Impfstoffen (ausser dem 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff) sind nicht notwendig.
ZOSTAVAX kann gleichzeitig mit Grippeimpfstoff an unterschiedlichen Körperstellen verabreicht werden.
Bezüglich der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Impfstoffen liegen derzeit keine Daten vor.
Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Gabe von ZOSTAVAX und antiviralen Arzneimitteln gegen VZV vor.
Nach Blut- oder Plasmatransfusionen oder nach Verabreichung von Immunglobulin muss die Impfung um mindestens 5 Monate verschoben werden.
Die Verabreichung von Immunglobulin-Präparaten innerhalb eines Monats nach Gabe von ZOSTAVAX kann die Immunantwort auf den Impfstoff abschwächen und damit seine Schutzwirkung verringern. Die Verabreichung derartiger Produkte sollte daher während eines Monats nach der Impfung vermieden werden, es sei denn, die Gabe ist unbedingt erforderlich.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt keine Studien mit schwangeren Frauen. Es ist nicht bekannt, ob ZOSTAVAX bei der Anwendung in der Schwangerschaft den Fetus schädigen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Es ist jedoch bekannt, dass eine natürliche VZV-Infektion schädliche Auswirkungen auf den Fetus haben kann. Zostavax darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden. Da ZOSTAVAX bei Personen unter 50 Jahren nicht indiziert ist, ist nicht davon auszugehen, dass ZOSTAVAX schwangeren Frauen verabreicht wird. Falls irrtümlicherweise eine Frau im gebärfähigen Alter geimpft wird, muss nach der Impfung eine Schwangerschaft drei Monate lang verhindert werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob das VZV mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Da manche Viren mit der Muttermilch ausgeschieden werden, sollte daher sorgfältig abgewogen werden, ob ZOSTAVAX stillenden Müttern verabreicht wird.
Fertilität
Fertilitätsstudien mit Zostavax wurden nicht durchgeführt.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch ist ein Einfluss von ZOSTAVAX auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht oder nur in vernachlässigbarem Masse zu erwarten.
Unerwünschte Wirkungen
Die allgemeine Verträglichkeit von ZOSTAVAX wurde in klinischen Studien mit mehr als 32000 Erwachsenen, die mit Zostavax geimpft wurden, geprüft.
In der grössten Studie, der Shingles Prevention Study (SPS) erhielten 38'546 Probanden entweder eine Dosis ZOSTAVAX (n=19'270) oder Placebo (n=19'276). Das Nebenwirkungsprofil des Impfstoffes wurde während der gesamten Studiendauer überwacht. Im Verlauf der Studie wurde über zwei Impfstoff-bezogene schwerwiegende Nebenwirkungen nach Gabe von ZOSTAVAX (exazerbiertes Asthma und Polymyalgia rheumatica) und drei schwerwiegende Nebenwirkungen nach Gabe von Placebo (Goodpasture-Syndrom, anaphylaktische Reaktion und Polymyalgia rheumatica) berichtet.
Zur Ermittlung von Nebenwirkungen wurden an Probanden einer Untergruppe der SPS (n=3'345 erhielten ZOSTAVAX, n=3'271 erhielten Placebo) Dokumentationsbögen zur Erfassung von Nebenwirkungen ausgehändigt. Zusätzlich zur routinemässig während der gesamten Studiendauer durchgeführten Überwachung sollten auf diesen Bögen Nebenwirkungen erfasst werden, die zwischen Tag 1 und Tag 42 nach der Impfung auftraten.
Über folgende lokale und systemische Nebenwirkungen nach Gabe des Impfstoffes wurde von den Teilnehmern der ZOSTAVAX-Gruppe signifikant häufiger berichtet als von den Teilnehmern der Placebo-Gruppe. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leichter Natur. Einige dieser Nebenwirkungen wurden gezielt abgefragt (Innerhalb der ersten 5 Tage nach der Impfung); diese sind mit einem * gekennzeichnet.
[Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle]
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr selten: Varizellen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen in der Extremität.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Erythem an der Injektionsstelle* (35,7%), Schmerz/Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle* (34,5%), Schwellung an der Injektionsstelle* (26,2%), Pruritus* an der Injektionsstelle (10,3%).
Häufig: Injektionsstelle: Hämatom, Überwärmung, Verhärtung.
Insgesamt war die Inzidenz von gemeldeten Beschwerden an der Injektionsstelle bei Probanden, die mit ZOSTAVAX geimpft wurden, signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (ZOSTAVAX: 48%, Placebo: 17%).
Die übrigen Teilnehmer der SPS wurden routinemässig überwacht, erhielten aber keine zusätzlichen Dokumentationsbögen. Im Allgemeinen berichteten diese Probanden über ähnliche Beschwerden wie die Probanden der Untergruppen zur Erfassung von Nebenwirkungen.
Die Probanden der SPS wurden über einen Zeitraum von 42 Tagen nach der Impfung beobachtet; in dieser Zeit wurden wenige Fälle eines Zoster-artigen Exanthems berichtet (17 in der ZOSTAVAX-Gruppe, 36 in der Placebo-Gruppe, p=0,009). Von diesen insgesamt 53 Fällen mit Zoster-artigem Exanthem standen 41 für eine PCR-Untersuchung geeignete Proben zur Verfügung. VZV-Wildtyp konnte in 25 dieser Proben nachgewiesen werden (in 5 Proben aus der ZOSTAVAX-Gruppe, in 20 Proben aus der Placebo-Gruppe). Der VZV-Stamm Oka/Merck wurde in keiner der untersuchten Proben nachgewiesen.
Auch die Anzahl von Varizellen-artigem Ausschlag innerhalb von 42 Tagen nach Impfung war bei den Probanden der SPS gering (n=59). 10 für PCR-Untersuchungen geeignete Proben standen zur Verfügung. VZV wurde in keiner dieser Proben nachgewiesen.
Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von ZOSTAVAX bei Probanden im Alter von 50-59 Jahren (Protocol 022)
In der ZOSTAVAX Efficacy and Safety Studie (Protocol 022) erhielten Probanden im Alter von 50 bis 59 Jahren entweder ZOSTAVAX (n=11'184) oder Placebo (n=11'212). Das Nebenwirkungsprofil des Impfstoffes wurde während der gesamten Studiendauer überwacht. Im Verlauf der Studie wurde über eine Impfstoff-bezogene schwerwiegende Nebenwirkung nach Gabe von ZOSTAVAX (anaphylaktische Reaktion) berichtet.
Zur Ermittlung von Nebenwirkungen wurden an alle Probanden Dokumentationsbögen zur Erfassung von Nebenwirkungen ausgehändigt. Zusätzlich zur routinemässig während der gesamten Studiendauer durchgeführten Überwachung sollten auf diesen Bögen Nebenwirkungen erfasst werden, die zwischen Tag 1 und Tag 42 nach der Impfung auftraten.
Insgesamt war die Inzidenz von gemeldeten Beschwerden an der Injektionsstelle bei Probanden, die mit ZOSTAVAX geimpft wurden, signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (ZOSTAVAX: 63,9%, Placebo: 14,4%). Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leichter Natur. Nebenwirkungen, die gemäss Beurteilung durch die Prüfärzte kausal mit der Verabreichung im Zusammenhang standen, wurden bei 65,0% der Probanden nach Zostavax und bei 17,9% der Probanden nach Placebo erfasst.
Die Probanden der Studie (Protocol 022) wurden über einen Zeitraum von 42 Tagen nach der Impfung beobachtet; in dieser Zeit wurden 34 Fälle eines Zoster-artigen Exanthems berichtet (19 in der ZOSTAVAX-Gruppe, 15 in der Placebo-Gruppe). Von diesen 34 Fällen mit Zoster-artigen Exanthem standen 24 für eine PCR-Untersuchung geeignete Proben zur Verfügung. VZV-Wildtyp konnte in 10 dieser Proben nachgewiesen werden (in 3 Proben aus der ZOSTAVAX-Gruppe, in 7 Proben aus der Placebo-Gruppe). Der VZV-Stamm Oka/Merck wurde in keiner der untersuchten Proben nachgewiesen.
Varizellen-artiger Ausschlag innerhalb von 42 Tagen nach Impfung trat bei 124 Probanden der Studie (Protocol 022) auf (69 in der ZOSTAVAX-Gruppe, 55 in der Placebo-Gruppe). 23 für PCR-Untersuchungen geeignete Proben standen zur Verfügung. VZV wurde in einer Probe eines Probanden der ZOSTAVAX-Gruppe nachgewiesen. Es konnte nicht bestimmt werden, ob es sich dabei um den Wildtyp oder den Oka/Merck Stamm handelte. Der Nachweis von Herpes simplex Viren gelang bei 21 Probanden in der Zostavax Gruppe und bei 15 Probanden in der Placebo Gruppe.
Andere klinische Studien
In anderen klinischen Studien, die im Rahmen der Zulassung der ursprünglich tiefgekühlten Formulierung von Zostavax durchgeführt wurden, wurde innerhalb von 42 Tagen nach Impfung sowohl in der Zostavax als auch in der Placebogruppe nur über wenige Fälle eines zoster- und varizellen-artigen Exanthems, das nicht an der Injektionsstelle auftrat, berichtet. Insgesamt wurden 17 Fälle des zoster- und varizellen-artigen Exanthems, das nicht an der Injektionsstelle auftrat, berichtet.
10 für PCR-Untersuchungen geeignete Proben standen zur Verfügung. Der Stamm Oka/Merck wurde durch PCR-Untersuchung in nur zwei der aus den Läsionen von Probanden mit einem Varizellen-artigen Exanthem (Beginn an Tag 8 und 17) entnommenen Proben nachgewiesen.
In weiteren klinischen Studien, in denen ZOSTAVAX bei Probanden ab 50 Jahren untersucht wurde, sowie einer Studie mit gleichzeitiger Verabreichung von inaktiviertem saisonalen Influenza-Impfstoff, entsprach das Nebenwirkungsprofil generell dem Profil der Untergruppe der SP-Studie, in der gezielt Nebenwirkungen untersucht wurden. Jedoch wurde in diesen Studien häufiger über lokale Nebenwirkungen leichter bis mässiger Natur bei Probanden zwischen 50 und 59 Jahren im Vergleich zu Probanden ab 60 Jahren berichtet (siehe Abschnitt Pharmakodynamik).
Interaktionsstudie mit systemisch verabreichten Corticosteroiden (Protocol 017)
In einer randomisierten, doppel-blinden, Placebo kontrollierten klinischen Studie (Protocol 017) wurde ZOSTAVAX 206 Personen im Alter von 60 Jahren oder mehr verabreicht, die eine systemische Langzeit- /Erhaltungs- Corticosteroidbehandlung mit einer Tagesdosis äquivalent zu 5 bis 20 mg Prednison erhielten. 12,1% dieser Zostavax Probanden erhielten eine Dosis von 10-20 mg Prednisonäquivalent, während 87,9% der Probanden eine Dosis von 5-10 mg Prednisonäquivalent erhielten. Die Gruppe mit 10-20 mg Prednisonäquivalent ist für robuste Aussagen nicht genügend. Die Corticosteroidbehandlung musste mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss und 6 Wochen oder mehr nach der Impfung aufrechterhalten werden um das Immunogenitäts- und Sicherheitsprofil von ZOSTAVAX untersuchen zu können. Unerwünschte Ereignisse wurden bis zum Tag 42 nach der Impfung und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse über die gesamte Studiendauer (d.h. bis zum Tag 180) nachverfolgt. Diese klinische Studie zeigte ein mit der SPS-Studie vergleichbares Sicherheitsprofil, wobei dies nur für die Gruppe mit 5-10 mg Prednisonäquivalent als robust angesehen werden kann. In einem Fall nach Impfung mit Zostavax trat 16 Tage später ein Herpes zoster mit Nachweis des Varizella zoster Wildtyps auf, während in der Placebo Gruppe kein Herpes zoster beobachtet wurde (siehe Abschnitt Kontraindikationen bezüglich Corticosteroidbehandlung).
In einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studie wurde ZOSTAVAX 100 Probanden ab 50 Jahren mit Herpes zoster in der Anamnese verabreicht. Das Nebenwirkungsprofil war ähnlich wie bei den Probanden der Untergruppe der SP-Studie zur Erfassung der Nebenwirkungen.
Post-Marketing-Beobachtung
Folgende weitere Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Post-Marketing-Beobachtung spontan gemeldet:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Lymphadenopathie (zervikal, axillär).
Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktische Reaktionen.
Augenerkrankungen
Sehr selten: Nekrotisierende Retinitis (Personen unter Immuntherapie, inkl. niedrig dosierten Methotrexat bei rheumatoider Arthritis Behandlung).
Erkrankungen des Nervensystems: Guillain-Barré-Syndrom, Gesichtslähmung (Fazialisparese).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Übelkeit.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Exanthem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthralgien, Myalgien.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Exanthem an der Injektionsstelle, Quaddelbildung an der Injektionsstelle, Fieber.
Infektionen durch den VZV-Stamm Oka/Merck:
路Varizellenartige Infektionen
路Herpes Zoster (Impfstoff-Stamm)
路Disseminierter Herpes zoster durch den VZV-Stamm Oka/Merck bei Immunsuppression durch Prednison und Methotrexat (reversibel nach Aciclovir i.v., aber nicht nach Valaciclovir oral)
路Disseminierter fataler Herpes zoster durch den VZV-Stamm Oka/Merck 5 Monate nach Therapieende mit Fludarabin und Rituximab bei einem Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie, der Multiorganversagen hatte, trotz Therapie mit Aciclovir i.v. und IVIG, Plasma-PCR unter Therapie auf den VZV-Stamm Oka/Merck nach 13 Tagen erstmalig negativ; BAL-PCR unter Therapie auf den VZV-Stamm Oka/Merck nach 14 Tagen erstmalig negativ
路Disseminierter fataler Herpes zoster durch den VZV-Stamm Oka/Merck bei einem Patienten mit Wegenerscher Granulomatose unter Therapie mit 40 mg Prednison/Tag und 2× 500 mg Mycophenolat trotz Therapie mit Aciclovir i.v.
Überdosierung
In seltenen Fällen wurde berichtet, dass eine höhere Dosis von ZOSTAVAX verabreicht wurde als empfohlen. Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit dem Nebenwirkungsprofil nach Verabreichung der empfohlenen Dosis.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: J07BK02
Pharmakotherapeutische Gruppe: Viraler Impfstoff
Pharmakodynamik
Wirkungsmechanismus
Jeder, der eine VZV-Infektion durchgemacht hat, auch ohne klinische Varizellen-Anamnese, kann an Zoster erkranken. Dies hängt offensichtlich mit der Abnahme der VZV-spezifischen Immunität zusammen. ZOSTAVAX frischt nachweislich die VZV-spezifische Immunität auf, von der man annimmt, dass sie zu einem Schutz gegen Zoster und dessen Komplikationen führt (siehe auch Abschnitt Immunogenität).
Untersuchung der klinischen Wirksamkeit von ZOSTAVAX
Studie zur Prävention von Zoster (Shingles Prevention Study, SPS) bei Patienten im Alter von 60 Jahren oder mehr
Verglichen mit der Placebo-Gruppe reduzierte sich das Risiko für eine Zoster-Erkrankungen und postherpetischen Neuralgie (PHN) in der ZOSTAVAX-Gruppe signifikant. Darüber hinaus reduzierte ZOSTAVAX signifikant den Zoster-Schmerz gemessen mittels der Herpes Zoster (HZ)-Schmerz-Skala zur Ausprägung der Beschwerden (Burden of Illness (BOI), (Ergebnisse und Definition siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Wirksamkeit von ZOSTAVAX im Vergleich zu Placebo in der SPS Studie
Endpunkt | Wirksamkeit des Impfstoffes* | 95 % Konfidenzintervall |
Inzidenz von Zoster | 51% | 44 bis 58% |
Inzidenz von PHN** | 67% | 48 bis 79% |
HZ Schmerz BOI*** | 61% | 51 bis 69% |
* Wirksamkeit des Impfstoffes = relativer Rückgang des Endpunkts in der ZOSTAVAX-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe
** Klinisch signifikanter Zoster-Schmerz, der 90 Tage nach Ausbruch des Exanthems oder länger persistiert oder neu aufgetreten ist
*** Die HZ-Schmerz-BOI-Skala ist ein zusammengesetzter Score und umfasst Inzidenz, Schwere und Dauer von akutem und chronischem Zoster-Schmerz über einen Beobachtungszeitraum von 6 Monaten
In der Placebo-kontrollierten, doppelblinden klinischen Studie zur Prävention von Zoster (Shingles Prevention Study – SPS) mit ZOSTAVAX wurden 38'546 Probanden ab einem Alter von 60 Jahren in zwei Gruppen randomisiert: die eine Gruppe erhielt eine Dosis ZOSTAVAX (n=19'270), die andere Gruppe Placebo (n=19'276).
ZOSTAVAX verringerte im Vergleich zu Placebo die Inzidenz des Zoster signifikant (315 Fälle [5,4/1'000 Personen-Jahre] versus 642 Fälle [11,1/1'000 Personen-Jahre], p<0.001). Die Schutzwirkung von ZOSTAVAX gegen Zoster betrug 51% (95% KI: [44 bis 58%]). ZOSTAVAX reduzierte die Inzidenz des Zoster um 64% (95% KI: [56 bis 71%]) bei Probanden zwischen 60 und 69 Jahren und um 38% (95% KI: [25 bis 48%]) bei Probanden ≥70 Jahren.
In der SPS nahm Zoster in allen Dermatomen ab. Zoster ophthalmicus trat bei 35 Probanden der ZOSTAVAX-Gruppe und bei 69 Probanden der Placebo-Gruppe auf. Sehstörungen traten in der ZOSTAVAX-Gruppe bei 2 Probanden und bei 9 Probanden der Placebo-Gruppe auf.
ZOSTAVAX verringerte im Vergleich zu Placebo die Inzidenz der PHN 27 Fälle ([0,5/1'000 Personen-Jahre] versus 80 Fälle [1,4/1'000 Personen-Jahre], p <0,001). In dieser Studie wurde PHN definiert als klinisch signifikanter Zoster-Schmerz, der 90 Tage nach Ausbruch des Exanthems oder länger persistiert oder neu aufgetreten ist. Die Schutzwirkung von ZOSTAVAX gegen PHN betrug 67% (95% KI: [48 bis 79%]). Bezogen nur auf Probanden, die an Zoster erkrankten, war das Risiko, anschliessend eine PHN zu entwickeln, geringer. In der Impfstoff-Gruppe betrug das Risiko, eine PHN nach Zoster zu entwickeln, 9% (27/315), in der Placebo-Gruppe 13% (80/642). Dieser Effekt war noch ausgeprägter in der Gruppe der älteren Probanden (≥70 Jahre). Hier reduzierte sich das Risiko einer PHN nach Zoster auf 10% in der Impfstoff-Gruppe gegenüber 19% in der Placebo-Gruppe. ZOSTAVAX verringerte im Vergleich zu Placebo den HZ-Schmerz-BOI-Score um etwa 61% (95% KI: [51 bis 69%]). In der Gruppe der jüngeren Probanden (60 bis 69 Jahre) zeigte ZOSTAVAX einen ausgeprägteren Effekt mit einer Wirksamkeit bezüglich des HZ-Schmerz-BOI-Score von 66% im Vergleich zu 55% bei Patienten ≥70 Jahren. Allerdings war dieser Unterschied statistisch nicht signifikant (p = 0,266).
Prävention von Herpes Zoster mit schwerem Schmerz in der gesamten Studienpopulation
ZOSTAVAX verringerte im Vergleich zu Placebo die Inzidenz von Zoster mit schwerem und lang anhaltendem Schmerz (kombinierter Schmerz-Score (definiert als Produkt aus Schwere und Dauer) >600) um 73% (95% KI: [46 bis 87%]), (11 bzw. 40 Fälle).
Verringerung von Zoster-Schmerz (gemessen mittels kombiniertem Schmerz-Score) bei Probanden der ZOSTAVAX-Gruppe, die Zoster entwickelten
Hinsichtlich des akuten Schmerzes (Schmerzdauer zwischen 0 und 30 Tagen) gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Impfstoff-Gruppe und der Placebo-Gruppe. Der HZ kombinierte Schmerz-Score (definiert als Produkt aus Schwere und Dauer) betrug 89% (95% KI: [82 bis 97%]) in der Impfstoff-Gruppe gegenüber 92% (95% KI: [87 bis 97%]) in der Placebo-Gruppe. Die Anwendung von Analgetika war in beiden Studien-Gruppen ähnlich.
Bei mit ZOSTAVAX Geimpften, die eine PHN entwickelten, verringerte ZOSTAVAX im Vergleich zu Placebo den (chronischen) PHN-Schmerz signifikant. Im Zeitraum von 90 Tagen nach Ausbruch des Exanthems bis zum Ende des Beobachtungszeitraums verringerte sich der kombinierte Schmerz-Score um 57% (durchschnittlicher Score für ZOSTAVAX: 347; durchschnittlicher Score für Placebo: 805; p=0,016).
Bei mit ZOSTAVAX Geimpften, die an Zoster erkrankten, reduzierte ZOSTAVAX im Vergleich zu Placebo insgesamt den akuten und chronischen Zoster-Schmerz signifikant. Im Beobachtungszeitraum von 6 Monaten (für den akuten und chronischen Schmerz) verringerte sich der kombinierte Schmerz-Score um 22% (p = 0,008) und das Risiko, an Herpes Zoster mit schwerem und lang anhaltendem Schmerz zu erkranken, um 52% (95% KI: [7 bis 74%]), (von 6,2% auf 3,5%), (kombinierter Schmerz-Score >600).
Kurzzeit Persistenz Sub-Studie (Short-term Persistence Substudy, STPS)
Im Rahmen der SPS (>60 Jahre) wurde eine Kurzzeit Persistenz Sub-Studie (STPS) initiiert, um zusätzliche Informationen zur Persistenz der Wirksamkeit der Impfung, und um eine Untergruppe für die Langzeit Persistenz Substudie (LTPS) zu gewinnen. 7'320 Teilnehmer der ZOSTAVAX Gruppe und 6'950 der Placebo Gruppe wurden in die STPS eingeschlossen. Das Durchschnittsalter bei Einschluss in die STPS betrug 73.3 Jahre. Teilnehmer der Placebo Gruppe hatten die Möglichkeit, während der STPS ZOSTAVAX zu erhalten. Zu diesem Zeitpunkt galt ihre Teilnahme an der STPS als beendet.
Die Analysen zur Wirksamkeit in der STPS basieren aus telefonisch erhobenen Daten, die hauptsächlich die 4 bis 7 Jahre nach der Impfung im Rahmen der SPS Studie gesammelt wurden. Der Median der Follow Up Dauer in der STPS betrug 1.2 Jahre (die Dauer bewegte sich zwischen 1 Tag und 2.2 Jahren). Während der STPS wurden 84 evaluierbare HZ Fälle [8,4/1000 Personenjahre] in der ZOSTAVAX Gruppe und 95 evaluierbare HZ Fälle [14,0/1000 Personenjahre] in der Placebo Gruppe registriert. Von diesen 84 Personen mit Herpes zoster nach Impfung mit Zostavax entwickelten 7 Personen [0,7/1000 Personenjahre] eine postzosterische Neuralgie. Von den 95 Personen mit Herpes zoster in der Placebo Gruppe entwickelten 12 Personen eine postzosterische Neuralgie. Die geschätzte Impfwirksamkeit während der STPS Follow Up Periode betrug 39,6% (95% KI: [18,2 bis 55,5%]) für die HZ Inzidenz, 60,1% (95% KI: [-9,8 bis 86,7%]) für die PHN Inzidenz und 50,1% (95% KI: [14,1 bis 71,0%]) für HZ BOI.
Langzeit Persistenz Sub-studie (Long-term Persitence Substudy, LTPS)
Nach Abschluss der STPS wurde in der Langzeit Persistenz Sub-studie (LTPS) mit der gleichen telefonbasierten Methode die Dauer des Impfschutzes gegen HZ, PHN und HZ BOI bei insgesamt 6'867 mit ZOSTAVAX geimpften Teilnehmern untersucht. Das Durchschnittsalter bei Einschluss in die LTPS betrug 74.5 Jahre. Im Rahmen der LTPS gab es keine Placebo Kontrollgruppe, da die Teilnehmer der Placebo Gruppe nach Abschluss der STPS mit ZOSTAVAX geimpft werden konnten. Um die Wirksamkeit abzuschätzen, wurden Daten von vorhergehenden Placebo Empfängern als Vergleich verwendet.
Die Analysen zur Wirksamkeit in der LTPS basieren hauptsächlich auf Daten, die 7 bis 10 Jahre nach der Impfung im Rahmen der SP Studie gesammelt wurden. Der Median der Follow Up Dauer in der LTPS betrug 3,9 Jahre (die Dauer bewegte sich zwischen 1 Woche und 4,75 Jahren). Während der LTPS wurden 263 evaluierbare HZ Fälle bei 261 Patienten [10,3/1000 Personenjahre] registriert. Von diesen 261 Patienten mit Herpes zoster entwickelten 32 Patienten eine postzosterische Neuralgie. Die geschätzte Impfwirksamkeit während der LTPS Follow Up Periode betrug 21,1% (95% KI: [10,9 bis 30,4%]) für die HZ Inzidenz, 35,4% (95% KI: [8,8 bis 55,8%]) für die PHN Inzidenz und 37,3% (95% KI: [26,7 bis 46,4%]) für HZ BOI.
Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von ZOSTAVAX bei Probanden im Alter von 50-59 Jahren (Protocol 022)
In die Studie Protocol 022 wurden 22396 Personen im Alter zwischen 50 und 59 Jahren eingeschlossen. Es handelte sich um eine randomisierte, doppel-blinde, Placebo kontrollierte Studie, in der die Teilnehmer eine einmalige Dosis ZOSTAVAX (n=11184) oder Placebo (n=11212) erhielten und während einer Dauer von 0 bis 2 Jahren (Median 1,3 Jahre) auf die Entwicklung eines Zosters untersucht wurden. Alle vermuteten Zoster Fälle wurden von einem klinischen Evaluationskomitee beurteilt. Die abschliessende Bestätigung der Zoster Fälle wurde mittels PCR [86%] vorgenommen, oder, bei fehlender Virusdetektion, durch das klinische Evaluationskomitee [14%].
ZOSTAVAX erniedrigte die Inzidenz von Zoster gegenüber Placebo signifikant (30 Fälle [2,0/1000 Personenjahre] vs. 99 Fälle [6,6/1000 Personenjahre]; p<0,001). Die Schutzwirkung von ZOSTAVAX gegen Zoster betrug 69,8% (95% KI: [54,1 bis 80,6%]). Kein Proband in der Studie Protocol 022 entwickelte eine postzosterische Neuralgie (weder nach Zostavax noch nach Placebo).
Immunogenität von ZOSTAVAX
In der Shingles Prevention Study (SPS) wurde die Immunantwort auf die Impfung in einer Untergruppe der eingeschlossenen Probanden untersucht (n=1'395). ZOSTAVAX induzierte im Vergleich zu Placebo eine höhere VZV-spezifische Immunantwort 6 Wochen nach Impfung. Sowohl der VZV-Antikörper-Titer als auch die T-Zell-Aktivität nahmen zu. Die VZV-Antikörper-Titer wurden mit dem gpElisa gemessen (glycoproteinenzyme-linked immunosorbent assay; 1,7-facher Anstieg, Geometric Mean Titers [GMT] von 479 im Vergleich zu 288 gpELISA Einheiten/ml, p<0,001). Die T-Zell-Aktivität wurde mit dem VZV-IFN-γ-ELISPOT gemessen (Interferon-gamma enzyme-linked immunospot assay; 2,2-facher Anstieg (nach 36 Monaten), Geometric Mean Count [GMC] von 70 vs. 32 Spot-bildende Zellen pro Million peripherer Monozyten [SFC/106PBMCs], p <0,001).
Eine integrierte Analyse von zwei klinischen Studien, mit welcher die Immunantwort von ZOSTAVAX vier Wochen nach Impfung ausgewertet wurde, ergab eine vergleichbare Immunantwort bei Studienteilnehmern zwischen 50 und 59 Jahren (n=389) bei Gegenüberstellung der Werte der Studienteilnehmer im Alter von mindestens 60 Jahren (n=731) (Geometric Mean Titers [GMT] von 668 im Vergleich zu 614 gpELISA Einheiten/ml).
Die mittels gpELISA gemessene Immunantwort (Geometric mean Foldrise) nach Impfung war 2,6-fach (95% KI: [2,4 – 2,9]) höher bei Studienteilnehmern zwischen 50 und 59 Jahren und 2,3-fach (95% KI: [2,1 - 2,4]) höher bei Studienteilnehmern im Alter von mindestens 60 Jahren.
Im Rahmen von der Studie Protocol 022 wurde in einer zufälligen Subkohortegruppe (10% aller Teilnehmer) die Immunantwort untersucht (n=1'136 für ZOSTAVAX und n=1'133 für Placebo). 6 Wochen nach der Impfung rief ZOSTAVAX eine höhere VZV-spezifische Immunantwort hervor verglichen mit Placebo. Ein Anstieg der VZV Antikörper konnte mittels gpELISA (glycoprotein enzyme-linked immunosorbent assay) gezeigt werden (2,3-facher Unterschied (95% KI [2,2, 2,4], Geometrischer Durchschnittstiter von 664 gegen 288 gpELISA Einheiten/ml, p <0,001). In der Studie Protocol 022 wurden auch gpELISA Messungen bei Probanden gemacht, die trotz Impfung mit Zostavax einen Herpes zoster entwickelt hatten. Die Probanden mit Herpes zoster nach Impfung mit Zostavax zeigten mit 454,1 GMT niedrigere Werte als Probanden ohne Herpes zoster nach Impfung mit Zostavax mit 659,3 GMT. Eine klinische vor der Herpes zoster Infektion schützende Schwelle konnte für die gpELISA Antikörpermessung nicht ermittelt werden.
Immunogenität nach gleichzeitiger Gabe von Impfstoffen gegen Influenza oder Pneumokokken
In einer doppelblinden kontrollierten klinischen Studie unter Einschluss von 762 Erwachsenen im Alter von mindestens 50 Jahren wurde nach Randomisierung die eine Gruppe mit ZOSTAVAX und inaktivierten saisonalen Grippeimpfstoff gleichzeitig geimpft (n=382) bzw. erhielt in der anderen Gruppe ausschliesslich ZOSTAVAX (n=380). Die Immunantwort auf beide Impfstoffe war 4 Wochen nach Impfung in beiden Gruppen vergleichbar.
In einer doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie erhielten 473 Erwachsene ab 60 Jahren randomisiert eine Dosis ZOSTAVAX, entweder gleichzeitig (N = 237) oder nicht gleichzeitig mit einem 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (N = 236). Die VZV-Antikörperkonzentration nach gleichzeitiger Verabreichung, gemessen 4 Wochen nach der Impfung, entsprach nicht der VZV-Antikörperkonzentration nach nicht gleichzeitiger Verabreichung (GMTs von 338 im Vergleich zu 484 gpELISA Einheiten/ml; GMT-Quotient = 0,70 (95% KI: [0,61; 0,80])). Die VZV-Antikörperkonzentration, gemessen 4 Wochen nach der Impfung, stieg um das 1,9-Fache nach gleichzeitiger Verabreichung (95% KI: [1,7; 2,1]; sie entsprach somit dem vordefinierten Akzeptanzkriterium) und im Vergleich um das 3,1-Fache nach nicht gleichzeitiger Verabreichung (95% KI: [2,8; 3,5]). Die GMTs für die Antigene des 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffs waren in beiden Gruppen ähnlich. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Sicherheitsprofilen nach gleichzeitiger und nach nicht gleichzeitiger Verabreichung von ZOSTAVAX und dem 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff. Allerdings traten Kopfschmerzen und durch den Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff bedingtes Erythem und Schwellung an der Injektionsstelle nach gleichzeitiger Verabreichung häufiger auf. Wegen der negativen Interferenz auf die VZV Immunantwort sollte zwischen der Verabreichung von ZOSTAVAX und dem 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff eine mindestens vierwöchige Pause eingehalten werden.
Immunogenität bei Personen mit Herpes zoster in der Anamnese
In einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studie zur Immunogenität und Sicherheit von ZOSTAVAX (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») wurde ZOSTAVAX 100 Probanden ab 50 Jahren mit Herpes zoster in der Anamnese verabreicht. ZOSTAVAX induzierte, im Vergleich zu Placebo, eine signifikant höhere VZV-spezifische Immunantwort, gemessen durch gpELISA 4 Wochen nach der Impfung (2,1-fache Differenz (95% KI: [1,5 bis 2,9]), p <0,001), mit GMTs von 812 gpELISA Einheiten/ml in der ZOSTAVAX-Gruppe und 393 gpELISA Einheiten/ml in der Placebo-Gruppe. Die VZV-Antikörperantworten waren bei Probanden zwischen 50 und 59 Jahren ähnlich wie bei Probanden ≥60 Jahre.
Immunogenität bei Personen mit niedrig dosierter Langzeit-/Erhaltungs- systemischer Corticosteroidbehandlung (5-10 mg Prednisonäquivalent)
In einer randomisierten, doppel-blinden, Placebo kontrollierten klinischen Studie (Protocol 017) wurde ZOSTAVAX 206 Personen im Alter von 60 Jahren oder mehr verabreicht, die eine systemische Langzeit-/Erhaltungs- Corticosteroidbehandlung mit einer Tagesdosis äquivalent zu 5 bis 20 mg Prednison erhielten. 12,1% dieser Zostavax Probanden erhielten eine Dosis von 10-20 mg Prednisonäquivalent während 87,9% der Probanden eine Dosis von 5-10 mg Prednisonäquivalent erhielten. Die Gruppe mit 10-20 mg Prednisonäquivalent ist für robuste Aussagen nicht genügend. Die Corticosteroidbehandlung musste mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss und 6 Wochen oder mehr nach der Impfung aufrechterhalten werden um das Immunogenitäts- und Sicherheitsprofil von ZOSTAVAX untersuchen zu können. Verglichen mit Placebo induzierte ZOSTAVAX 6 Wochen nach der Impfung einen höheren VZV-spezifischen geometrischen Antikörper Durchschnittstiter (531,1 vs. 224,3 gpELISA Einheiten/ml). Das geometrischen Mittel der Immunantwort nach der Impfung in der ZOSTAVAX Gruppe war um das 2,3-Fache erhöht (95% KI: [2,0 bis 2,7]), in der Placebogruppe um das 1,1-Fache (95% KI: [1,0 bis 1,2]), gemessen mit gpELISA.
Wiederimpfung
Ob und wann eine Wiederimpfung mit ZOSTAVAX erforderlich ist, ist derzeit noch nicht bekannt. In einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erhielten 98 Erwachsene ab einem Alter von 60 Jahren 42 Tage nach der ersten Dosis eine zweite Dosis ZOSTAVAX; der Impfstoff wurde generell gut vertragen. Nach Gabe der zweiten Dosis ZOSTAVAX war die Häufigkeit von impfstoffbezogenen Nebenwirkungen generell ähnlich wie nach Gabe der ersten Dosis.
Patienten mit Immundefizienz
Patienten mit Immundefizienz wurden in die Studien nicht eingeschlossen.
Pharmakokinetik
Entfällt.
Präklinische Daten
Herkömmliche präklinische Studien wurden nicht durchgeführt, da keine präklinischen Effekte zu erwarten sind, die über die in anderen Abschnitten dieser Fachinformation beschriebenen Daten hinausgehen und die im Hinblick auf die klinische Sicherheit relevant sind.
Sonstige Hinweise
Kontakt mit Desinfektionsmitteln vermeiden.
Zur Rekonstitution des Impfstoffes darf nur das beigepackte Lösungsmittel verwendet werden. Nach der Rekonstitution ist ZOSTAVAX eine leicht trübe bis durchscheinende cremefarbene bis blassgelbe Flüssigkeit.
Für jeden Impfling ist unbedingt eine separate sterile Spritze und Kanüle zu verwenden, um die Übertragung von Krankheitserregern von einem Impfling auf den anderen zu verhindern.
Zur Rekonstitution des Impfstoffes wird der gesamte Inhalt der Fertigspritze in die Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Impfstoff injiziert und vorsichtig geschwenkt, um den Inhalt gründlich zu mischen. Die gesamte Menge des rekonstituierten Impfstoffes wird dann wieder in die gleiche Injektionsspritze aufgezogen. Die Impfung kann injiziert werden.
Wird das Lösungsmittel in einer Fertigspritze ohne montierte Nadel geliefert, sind im Blister zwei separate Nadeln beigepackt. Die Nadel wird mit einer Viertelumdrehung (90°) fest auf die Spitze der Fertigspritze aufgesetzt.
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieser Impfstoff nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden. Andere Arzneimittel müssen an unterschiedlichen Injektionsorten verabreicht werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Der Impfstoff sollte über die Dauer der Zubereitung und Anwendung insgesamt nicht länger als 30 Minuten bei +20 °C bis +25 °C aufbewahrt werden. Aufgelöster Impfstoff, der nicht innerhalb von 30 Minuten verwendet wurde, ist zu entsorgen.
Besondere Lagerungshinweise
ZOSTAVAX ist kühlkettenpflichtig. Im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt lagern. ZOSTAVAX darf nicht eingefroren werden.
Der rekonstituierte Impfstoff darf nicht verwendet werden, wenn er Partikel enthält oder das Aussehen des Impfstoffes von dem oben beschriebenen abweicht.
Zulassungsnummer
00709 (Swissmedic).
Packungen
Packung mit einer Durchstechflasche mit Pulver und einer Fertigspritze mit 0,65 ml Lösungsmittel und zwei separat eingeblisterten Nadeln. [B]
Packung mit 10 Durchstechflaschen mit Pulver und 10 Fertigspritzen mit je 0,65 ml Lösungsmittel und 20 separat eingeblisterten Nadeln. [B]
Zulassungsinhaberin
MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
Stand der Information
Januar 2019.
S-WPC-V211-R-I-052018/V211-CHE-2019-019171