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Mysoline® 250 mg Tabletten

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Primidonum.

Hilfsstoffe

Povidonum, Gelatina, Carmellosum calcicum, Magnesii stearas, Acidum stearicum.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten (teilbar) zu 250 mg Primidon.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Grand Mal, psychomotorische Epilepsie, fokale Anfälle, Petit Mal, myoklonische und akinetische Anfälle.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss individuell angepasst werden. Bei gewissen Patienten genügt eine Monotherapie und bei anderen führt nur eine Kombinationsbehandlung zum Ziel.

Aufgrund des Risikos von schweren unerwünschten Wirkungen zu Behandlungsbeginn, wird empfohlen die Initialtherapie mit der niedrigst möglichen Dosis, welche abends verabreicht werden soll, zu beginnen und dann schrittweise anzupassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

 

Initialdosis

Die Behandlung soll mit einer halben Tablette (125 mg) am Abend begonnen werden. In einem Intervall von 3 Tagen soll die Dosis um jeweils ½ Tablette bis auf 2 Tabletten (500 mg) pro Tag erhöht werden.

Abhängig von der individuellen Verträglichkeit und Wirksamkeit, kann die Dosis anschliessend, ebenfalls in Dreitagesintervallen, bei Erwachsenen um 1 Tablette und bei Kindern um ½ Tablette erhöht werden, bis Anfallsfreiheit oder die empfohlenen täglichen Maximaldosen erreicht sind (maximale Tagesdosierungen für Erwachsene und Kinder siehe unten).

Tabelle 1 Durchschnittliche Initialdosen

 

 

 

Kinder bis 9 Jahre

 

Erwachsene

Tag 1 - 3

Tabletten

½

½

Dosis (mg)

125 mg

125 mg

Tag 4 - 6

Tabletten

1

1

Dosis (mg)

250 mg

250 mg

Tag 7 - 9

Tabletten

1 ½

1 ½

Dosis (mg)

375 mg

375 mg

Tag 10 - 12

Tabletten

2

2

Dosis (mg)

500 mg

500 mg

Tag 13 und folgende

Tabletten

+ ½ Tablette alle 3 Tage bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis

+ 1 Tablette alle 3 Tage bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis

Dosis (mg)

+ 125 mg alle 3 Tage bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis

+ 250 mg alle 3 Tage bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis

 

Erhaltungsdosis

Die durchschnittlichen Tagesdosen betragen:

 

Erwachsene und Kinder ab 10 Jahren

3-6 Tabletten (750 1500 mg), verteilt auf zwei Dosen

 

Kinder

Bis 2 Jahre: 5-20 mg Primidon pro kg Körpergewicht, die maximale Tagesdosis soll nicht höher als 500 mg sein;

2–5 Jahre: 2–3 Tabletten (total 500–max. 750 mg);

6–9 Jahre: 3–4 Tabletten (total 750–max. 1000 mg).

Die Tagesdosis ist in der Regel in zwei gleich grossen Einzeldosen (morgens und abends) zu verabreichen.

 

Tabelle 2

Maximaldosierungen

 

Maximale Tagesdosis (Tabletten)

 

Maximale Tagesdosis (mg)

Kinder unter 2 Jahren

1 – 2

250 – 500 mg

Kinder von 2 - 5 Jahren

2 – 3

500 – 750 mg

Kinder von 6 - 10 Jahren

3 – 4

750 – 1 000 mg

Kinder älter als 10 Jahre

3 – 6

750 – 1 500 mg

Erwachsene

3 – 6

750 – 1 500 mg

 

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Patienten mit erhöhter Anfallshäufigkeit zu bestimmten Tageszeiten oder in bestimmten Situationen, kann die Dosierung entsprechend angepasst werden; zum Beispiel kann bei nächtlichen Anfällen, ein grösserer Teil oder die ganze Tagesdosis am Abend verabreicht werden oder, wenn gehäufte Anfälle an gewisse Ereignisse, wie Menstruation, gebunden sind, kann es von Vorteil sein, die Tagesdosis vorübergehend leicht zu erhöhen.

 

Bei mit anderen Präparaten vorbehandelten Patienten

Bei Patienten deren Behandlung mit einem anderen Antiepileptikum wegen Nebenwirkungen oder ungenügender Wirkung geändert oder ergänzt werden muss, soll Mysoline wie zu Therapiebeginn dosiert werden, bis zum gewünschten Effekt oder mindestens bis zur halben, durchschnittlich empfohlenen Tagesdosis. Im Falle einer Medikamentenumstellung ist die vorbestehende Behandlung vorerst beizubehalten. Anschliessend kann über einen Zeitraum von etwa zwei Wochen die alte Therapie schrittweise abgebaut und Mysoline bis zur durchschnittlichen Tagesdosis aufgebaut werden. Falls mit Phenobarbital vorbehandelt wurde, sollte ein Wechsel schneller erfolgen, um übermässiger Schläfrigkeit vorzubeugen, die die Beurteilung der optimalen Mysoline-Dosis erschwert.

Bei Schwierigkeiten der optimalen Dosisfestlegung kann die Blutspiegelbestimmung zu Hilfe genommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

 

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Lebererkrankungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann es zu Veränderungen in der Metabolisierung von Mysoline kommen und die Elimination aktiver Metaboliten kann sich verringern. Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, während der Dosisanpassung die Serumspiegel von Mysoline zu bestimmen.

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist Primidon kontraindiziert.

 

Patienten mit Nierenerkrankungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer Akkumulation von Mysoline und seinen Metaboliten kommen. Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, während der Dosisanpassung die Serumspiegel von Mysoline zu bestimmen.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist Primidon kontraindiziert.

 

Kontraindikationen

Bei akuter hepatischer Porphyrie, bei schweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen, bei Herzmuskelschäden sowie bei Überempfindlichkeit oder allergischen Reaktionen gegenüber Primidon, einem anderen Bestandteil des Präparates oder Phenobarbital ist Mysoline kontraindiziert.

Die gleichzeitige Einnahme/Verabreichung von folgenden Substanzen ist kontraindiziert: Cholic acid, Johanniskraut, Voriconazol, Cobicistat, Daclatasvir, Dasabuvir, Delamanid, Isavuconazol, Ledipasvir, Lurasidon, Nelfinavir, Ombtasvir und Paritaprevir, Rilpivirin, Telaprevir, Sofosbuvir (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3

Gleichzeitige Verabreichung von folgender Substanz

 

Grund für Kontraindikation

Cholsäure

Antagonistische Wirkung mit Barbituraten

Johanniskraut

Risiko von Plasmakonzentrationsabnahme und Wirkungsabnahme der Antikonvulsiva.

Voriconazol, Isavuconazol

Risiko der Wirkungsabnahme von Voriconazol durch Erhöhung seines hepatischen Metabolismus durch Primidon.

Delamanid

Abnahme der Plasmakonzentration von Delamanid wegen Erhöhung seines Metabolismus durch Primidon.

Lurasidon

Abnahme der Plasmakonzentration von Lurasidon wegen Erhöhung seines hepatischen Metabolismus durch Primidon.

Virustatika: Cobicistat, Daclatasvir, Dasabuvir, Ledipasvir, Ombtasvir, Paritaprevir, Rilpivirin, Nelfinavir, Telaprevir, Sofosbuvir.

Risiko der Wirkungsverminderung von Virustatika wegen Erhöhung ihres Metabolismus durch Primidon.

 

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Behandlungsbeginn

Zu Behandlungsbeginn kann es zu schweren unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Unwohlsein, Benommenheit, Schwindel, Vertigo und Ataxie kommen. Die Initialtherapie soll deshalb mit der niedrigst möglichen Dosis, welche spätabends verabreicht wird, beginnen und im Anschluss schrittweise angepasst werden.

 

Allgemeiner Hinweis zum Behandlungsbeginn

Der Beginn einer Behandlung mit Antiepileptika kann selten begleitet sein von Aufflackern von Krisen oder gelegentlich Auftreten von neuen Formen von Krisen unabhängig von beobachteten Schwankungen in einigen Epilepsieformen.

Für Primidon können folgende Gründe für solche Verschärfungen sein:

-eine nicht adäquate Behandlungswahl für die Krisen oder für das epileptische Syndrom vom entsprechenden Patienten,

-ein Wechsel von einem gleichzeitig verabreichten Antiepileptika,

-pharmakokinetische Interaktion, Toxizität oder Überdosierung

Es ist davon auszugehen, dass es sich um eine paradoxe Reaktion handelt.

 

Absetzen der Medikation

Bei abruptem Absetzen können Entzugssymptome und zerebrale Krampfanfälle auftreten. Falls Primidon abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen.

 

Risikopopulationen

Ältere Patienten, Kinder, geschwächte Patienten sowie solche mit verminderter Leber- oder Nierenfunktion, ZNS-Schädigungen oder Atemfunktionsstörungen sollten gut überwacht werden. Gegebenenfalls ist die erforderliche Dosis zu reduzieren. Wie bei Phenobarbital soll Primidon an Patienten mit akuten und chronischen Schmerzen nur mit Vorsicht abgegeben werden, da paradoxe Erregungszustände auftreten oder wichtige Symptome maskiert werden können.

Bislang gibt es keine klinischen Daten über die Anwendung von Mysoline Tabletten in Neugeborenen und Säuglingen. Aufgrund einer ausgeprägten interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik muss eine Anwendung von Mysoline Tabletten bei Neugeborenen und Säuglingen unter engmaschiger Kontrolle der Plasmakonzentrationen erfolgen.

 

Toleranzentwicklung und Abhängigkeit

Bei regelmässiger Verabreichung von Mysoline besteht das Risiko einer Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung.

Primidon wird zum Teil zu Phenobarbital metabolisiert. Bei längerer Anwendung kommt es zu einer Induktion mikrosomaler Leberenzyme (Enzyminduktion), d.h. die Biotransformation von Phenobarbital – aber auch anderer Arzneistoffe, die Substrate dieser Leberenzyme sind – kann um den Faktor 2–3 beschleunigt werden (weiteres siehe Abschnitt «Interaktionen»).

 

Störungen im Vitamin-D-Stoffwechsel

Primidon kann den Vitamin-D-Metabolismus beeinflussen und somit zu einer Entwicklung von Knochenerkrankungen führen. Eine prophylaktische Gabe von Vitamin D kann erforderlich sein.

 

Megaloblastische Anämie

Es wird angenommen, dass eine durch Mysoline verursachte Enzyminduktion (CYP 450) den Folsäuremetabolismus verstärkt und sich dadurch in seltenen Fällen eine megaloblastische Anämie entwickeln kann, welche einen Therapieabbruch mit Primidon erfordert.

 

Folsäuremangel bei Langzeitbehandlung

Eine Langzeitbehandlung mit Antikonvulsiva kann zu verminderten Folsäurespiegeln führen. Risikopatienten sollten regelmässig kontrolliert werden und eine Behandlung mit Folsäure und Vitamin K1 in Betracht gezogen werden (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).

 

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen

Über suizidale Gedanken und Verhaltensweisen wurde bei Patienten berichtet, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden. Eine Metaanalyse randomisierter Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein leicht erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt und die vorhandenen Daten können die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Primidon nicht ausschliessen.

Patienten sollten deshalb auf Anzeichen für Suizidgedanken und suizidales Verhalten überwacht werden und eine entsprechende Behandlung sollte erwogen werden. Patienten und deren Betreuungspersonen sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen.

 

Lebensbedrohliche Hautreaktionen (Steven Johnson Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse)

Über lebensbedrohende Hautreaktionen wie Stevens-Johnson Syndrome (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurde berichtet unter Anwendung von Primidon. Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome aufmerksam gemacht werden, damit sie ihre Haut engmaschig überwachen. Das grösste Risiko für das Auftreten von SJS und TEN ist in den ersten Wochen der Behandlung. Wenn Symptome oder Anzeichen von SJS oder TEN auftreten (z.B. zunehmende Hautrötung oft mit Blasen oder Schleimhautläsionen), muss die Primidon-Behandlung abgesetzt werden. Die beste Diagnose für eine Behandlung von SJS und TEN ist gegeben durch eine frühe Diagnose und ein sofortiges Absetzen der verursachenden Arzneimittel. Ein frühes Absetzen ist mit einer besseren Prognose verbunden. Wenn ein Patient SJS oder TEN unter der Einnahme von Primidon (oder Phenobarbital) entwickelt hat, darf Primidon zu keiner Zeit diesem Patienten wieder verabreicht werden.

 

Alkoholkonsum

Während der Behandlung mit Mysoline sollte grundsätzlich auf die Einnahme alkoholhaltiger Getränke verzichtet werden.

 

Kombination mit anderen Antiepileptika und Therapiewechsel

Bei Ausbleiben der Wirkung von anderen antiepiletischen Behandlungen oder bei auftretenden unerwünschter Wirkungen durch diese anderen Antiepiletika kann Primidon eingesetzt werden um die Wirkung von der zugrundeliegenden Therapie zu steigern oder die bisherige Behandlung zu ersetzen. Dabei sollte Primidon zuerst zur bisherigen Therapie dazu gefügt werden mit einer dosissteigernden Zunahme wie unter „Dosierung/Anwendung“ beschrieben. Sobald eine akzeptable Wirkung erreicht ist und die Primidon-Dosierung mindestens die halbe der vorherigen Dosis erreicht hat kann das Zurückfahren der vorherigen Therapie versucht werden. Diese absetzende Dosisanpassung muss während einer Periode von 2 Wochen erfolgen während welcher die Primidon-Dosierung eventuell erhöht werden muss um den guten Wirkungslevel zu halten.

 

Interaktionen

Siehe auch unter Kontraindikationen.

Primidon, wie auch der Hauptmetabolit Phenobarbital, steigert die Aktivität von Leberenzymen, insbesondere CYP450 Isoenzymen (CYP1A2, CYP2C9, CYP2019, CYP3A4) und kann dadurch die Metabolisierung zahlreicher Arzneimittel beschleunigen. Substanzen die CYP3A4 hemmen, können zu erhöhten Serumspiegeln von Primidon und seinem Hauptmetaboliten Phenobarbital führen; einige Substanzen sind deshalb kontraindiziert (siehe Tabelle 3 und 4).

Tabelle 4

Gleichzeitige Medikation

 

Beobachtete Auswirkung

 

Massnahmen

 

ANDERE ANTIEPILEPTIKA

Carbamazepin

Progressive Senkung der Plasmalevel von Carbamazepin und seinen aktiven Metaboliten ohne offensichtliche Änderung bzgl. anti-epileptischer Wirkung.

Vorsicht ist geboten bei der Interpretation von Plasmakonzentrationen.

Felbamat

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen und Ausbleiben der Wirkung von Felbamat wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Risiko von erhöhter Plasmakonzentration von Primidon.

Eine klinische und biologische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung von Primidon.

Lamotrigin

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische und biologische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

Oxcarbazepin

1)Risiko von erniedrigter Plasmakonzentration von Primidon (wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Oxcarbazepin).

2)Risiko von erniedrigter Plasmakonzentration von Oxcarbazepin (wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon).

Eine klinische und biologische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung von Oxcarbazepin/Primidon.

Perampanel

Risiko von erniedrigter Plasmakonzentration von Perampanel.

Vorsicht ist geboten.

Phenytoin

1)Im Fall von vorausgehender Behandlung mit Primidon und Beifügen von Phenytoin: Risiko von erhöhter Plasmakonzentration von Primidon und Risiko einer Überdosierung (durch erniedrigten Metabolismus bewirkt durch Phenytoin).

2)Im Fall von vorausgehender Behandlung mit Phenytoin und Beifügen von Primidon unberechenbare Interaktion:

i)Erniedrigte Plasmakonzentration von Phenytoin (durch erhöhten Metabolismus bewirkt durch Primidon). Risiko einer Überdosierung mit Phenytoin im Fall von Primidon Therapieeinstellung.

ii)Risiko von erhöhter Plasmakonzentration von Phenytoin (durch erniedrigten Metabolismus).

Eine klinische und biologische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon/Phenytoin-Therapieeinstellung.

 

Stiripentol

Risiko von erhöhter Plasmakonzentration von Primidon wegen vermindertem Metabolismus bewirkt durch Stiripentol.

Eine klinische und biologische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung von Primidon.

Tiagabin

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung von Tiagabin.

Valproinsäure

1)Risiko von erhöhten Plasmakonzentrationen von Primidon und Risiko einer Überdosierung von Primidon (wegen erniedrigtem Metabolismus bewirkt durch Valproinsäure).

2)Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen von Valproinsäure wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

3)Risiko von Hyperammonämie, mit erhöhtem Risiko einer Enzephalopathie.

Eine klinische und biologische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung von Primidon und Valproinsäure.

Zonisamid

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

PSYCHOPHARMAKA UND ANDERE ZNS WIRKSAME SUBSTANZEN (ausser Antiepileptika)

Mianserin

Risiko von Ausbleiben der Wirkung von Mianserin.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Oxycodon

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Quetiapin

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen und Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Sertralin

Risiko von Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Prirmidon.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Benzodiazepine

Erhöhtes Risiko von Nervensystem- und Atemwegsdepression, welche tödlich sein können bei Überdosierung.

Vorsicht ist geboten.

Methadon

Risiko von Ausbleiben der Wirkung und Auftreten von Entzugserscheinungen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

Morphin-ähnliche Substanzen (inklusive Fentanyl)

Erhöhtes Risiko einer Atemwegsdepression, welche tödlich sein kann bei Überdosierung.

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Vorsicht ist geboten.

Neuroleptika (Clozapin)

Erhöhtes Risiko für Nervensystemdepression.

Vorsicht ist geboten.

ANTIINFEKTIVA

Telithromycin

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen und Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Bedaquilin

Risiko von Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Doxycyclin

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination.

Metronidazol

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

Quinin

Risiko von Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

ANTINEOPLASTISCHE SUBSTANZEN

Tyrosin-Kinase Inhibitoren
(Axitinib, Bosutinib, Cabozantinib, Ceritinib, Crizotinib, Dabrafenib, Dasatinib, Erlotinib, Gefitinib, Ibrutinib, Imatinib, lapatinib, Nilotinib, Pazopanib, Olaparib, Ponatinib, Regorafenib, Ruxolitinib, Sorafenib, Sunitinib, Vandetanib, Vemurafenib, Vismodegib)

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen und Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

 

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

 

Eribulin

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Ifosfamid

Risiko von erhöhter Neurotoxizität wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Carbazitaxel Docetaxel

Risiko von Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Vorsicht ist geboten.

Irinotecan

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen und Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Vorsicht ist geboten.

Procarbazin

Risiko von erhöhter Hypersensitivitätsreaktion (Hypereosinophilie, Rash) wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Vorsicht ist geboten.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen und Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine biologische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

VIROSTATIKA

Boceprevir Simeprevir

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Eine klinische Überwachung ist angezeigt bei Initiierung der gleichzeitigen Verabreichung.

Dolutegravir

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

Maraviroc

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische und biologische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

Protease-Inhibitoren in Kombination mit Ritonavir (Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, lopinavir, Saquinavir, Tipranavir)

Risiko von Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische und biologische Überwachung ist angezeigt besonders bei Initiierung der gleichzeitigen Verabreichung.

ANTIMYKOTIKA

Itraconazol

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen oder Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Posaconazol

Risiko von Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

ANTHELMINTHIKA

Praziquantel

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen oder Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Albendazol

Risiko von Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

ANTIKOAGULANTIEN

Apixaban
Dabigatran
Rivaroxaban
Ticagrelor

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen und Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Antivitamin K (Acenocoumarol, Fluindion, Phenindion, Warfarin)

Risiko von Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine INR-Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und 8 Tage nach Primidon-Therapieeinstellung.

Eisen-Chelators (Deferasirox)

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

KARDIOVASKULÄRE SUBSTANZEN

Bosentan

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Calcium- Antagonisten

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung mit Nimodipin wird nicht empfohlen.

Mit anderen Calciumantagonisten ist eine klinische und biologische Überwachung angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

Dronedaron
Macitentan

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Ranolazin

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen und Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Beta-Blocker (Metoprolol, Propranolol)

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen und Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Vorsicht ist geboten.

Class IA Antiarrhythmika
Digitoxin

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen und Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische und biologische Überwachung (EKG) ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

Ivabradin

Risiko von Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

Propafenon

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische Überwachung (EKG) ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

HORMONE

Abirateron
Ulipristal

Risiko von Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Androgene

Risiko von erniedrigten Androgen Plasmakonzentrationen und Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische und biologische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und 1-2 Wochen nach Primidon-Therapieeinstellung.

Glucokortikosteroide und Mineralkortikosteroide

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen und Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische und biologische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

Östro-progestative Kontrazeptiva

Risiko von Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Eine andere kontrazeptive Methode ist während der gleichzeitigen Einnahme und im darauffolgenden Zyklus zu verwenden.

Östro-progestative non-Kontrazeptiva

Risiko von Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Eine klinische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

Thyroid Hormone

Risiko von Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus von T3 und T4, bewirkt durch Primidon.

Eine biologische Überwachung (T3 und T4 Plasmaspiegel) ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Primidon-Therapieeinstellung.

ARZNEIMITTEL MIT CTFR-PROTEIN

Ivacaftor

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen und Ausbleiben der Wirkung wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

ANTAGONIST DER LEUKOTRIEN-REZEPTOREN

Montelukast

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

 

BRONCHODILATATOR

Theophyllin

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen wegen erhöhtem Metabolismus bewirkt durch Primidon.

 

FOLATE

Folate

Risiko von erniedrigten Plasmakonzentrationen von Primidon wegen erhöhtem Metabolismus der Folate (Folate sind Co-Faktoren).

Eine klinische und biologische Überwachung ist angezeigt und eine Dosisanpassung während Kombination und nach Folat-Therapieeinstellung.

ANDERE

Alkohol

Erhöhtes Risiko von sedativer Wirkung durch Primidon und Alkohol.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

 

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es ist bekannt, dass bei Kindern von Müttern, die während der Schwangerschaft ein Antiepileptikum eingenommen haben, das Risiko von schweren Fehlbildungen im Vergleich zu Kindern, die von nicht an Epilepsie erkrankten Frauen geboren wurden, um den Faktor 2-3 erhöht ist (siehe Schwangerschaft). Primidon soll nicht angewendet werden bei Frauen im gebärfähigen Alter, vor allem wenn weniger teratogene Alternativtherapien gegeben sind. Bei Initiierung einer Primidon-Therapie sollte auf folgendes geachtet werden:

-Sicherstellen, dass keine Schwangerschaft vorliegt.

-Aufklärung der Patientin über die Risiken einer Schwangerschaft während der Primidon-Behandlung.

-Eine zuverlässig wirksame Kontrazeption muss während der Behandlung mit Primidon und bis 45 Tage nach Therapieende erfolgen. Auf Grund seiner Eigenschaften kann Primidon das Ausbleiben der Wirkung von oralen Kontrazeptiva - welche Östrogen und/oder Progestogen und/oder Progesteron enthalten – bewirken. Deshalb sind andere wirksame Verhütungsmethoden zu verwenden.

-Wenn eine Schwangerschaft gewünscht wird, soll eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden.

 

Schwangerschaft

Bei Nachkommen von Müttern, die mit Primidon oder anderen Antiepileptika behandelt wurden, ist das Risiko schwerer Fehlbildungen um den Faktor 2-3 erhöht. Die am häufigsten beobachteten Missbildungen sind Lippen-Gaumen-Spalten, Hypospadie, Gesichtsdysmorphien, Fehlbildungen im Herzkreislaufsystem, Mikroenzephalie, Neuralrohrdefekte, Nagelhypoplasien sowie Wachstumsretardierungen und Störungen in der kognitiven Entwicklung. Primidon soll nicht angewendet werden bei schwangeren Frauen, vor allem wenn weniger teratogene Alternativtherapien gegeben sind. Wenn eine Schwangerschaft gewünscht wird, soll ebenfalls eine Alternativtherapie in Betracht gezogen werden. Eine Schwangerschaft sollte bei Epileptikerinnen daher sorgfältig geplant und die Art bzw. Notwendigkeit der Behandlung neu beurteilt werden.

Die hohen Risiken für den menschlichen Fötus wurden in tierexperimentellen Studien und klinischen Untersuchungen gezeigt. Publizierte Daten vermuten eine dosisabhängige Beziehung, welche bisher jedoch nicht eindeutig nachgewiesen ist.

Da die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Antiepileptika (Polytherapie) während der Schwangerschaft zu einer weiteren Erhöhung des Risikos für angeborene Fehlbildungen führen kann, sollte eine erforderliche Behandlung mit Antiepileptika bei Frauen im gebährfähigen Alter und besonders während der Schwangerschaft, möglichst als Monotherapie erfolgen. Das Risiko von Kombinationen mit anderen Antiepileptika kann variieren und z.B. in Kombination mit Valproinsäure besonders erhöht sein.

Während der gesamten Schwangerschaft, insbesondere zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag, sollte die niedrigste anfallskontrollierende Dosis verordnet werden.

In keinem Fall sollte eine erforderliche Behandlung mit einem Antiepileptikum ohne ärztlichen Rat abgebrochen werden, weil unkontrollierte Anfälle sowohl für die Mutter als auch das ungeborene Kind schwere Konsequenzen haben können.

Im Verlauf der gesamten Gravidität, aber auch postpartal, muss die Therapie sorgfältig überwacht werden (Kontrollen von Serumspiegel und EEG). Unter einer Therapie mit Primidon kann ein Folsäuremangel eintreten, der auch an möglichen Fehlbildungen beteiligt sein kann. Deshalb sollte Folsäure vor und während der Schwangerschaft generell supplementiert werden. Vitamin-D-Gaben zur Vermeidung von Osteomalazie können erforderlich sein.

Insbesondere nach Einnahme von Phenobarbital (aktiver Metabolit von Primidon) in der zweiten Schwangerschaftshälfte wurden Gerinnungsstörungen sowie hämorrhagische Komplikationen beim Neugeborenen in den ersten 24 Lebensstunden beschrieben. Zur Vermeidung von Blutungskomplikationen ist die prophylaktische Gabe von Vitamin K (10-20 mg/24 Std. während 1 Monat vor der Geburt) an die Mutter bzw. post partum an das Neugeborene (1-10 mg in einer iv Injektion) nötig.

Die Verabreichung von Barbituraten kurz vor oder während der Geburt kann insbesondere zu Atemdepression, Sedierung, Hypotonie, schlechtes Saugen beim Neugeborenen führen. Eine regelmässige Phenobarbital-Medikation der Mutter kann Entzugserscheinungen (abnormale Bewegungen, ungenügendes Saugen) beim Neugeborenen zur Folge haben.

Da Primidon die Plazenta passiert, muss mit postpartalen Entzugserscheinungen gerechnet werden.

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Primidon durchgeführt.

 

Stillzeit

Primidon und Phenobarbital gehen in die Muttermilch über und erreichen dort etwa 40% bzw. 75% der Konzentration im mütterlichen Plasma. Bei der höheren Sensibilität des kindlichen Organismus können die mit der Muttermilch aufgenommenen Mengen zu Somnolenz beim Säugling führen und dadurch kann es zu einer unzureichenden Gewichtszunahme in der neonatalen Zeit kommen. Deshalb wird das Stillen nicht empfohlen. Chronische Medikation der Mutter mit Primidon kann zu Abhängigkeit des Neugeborenen führen. Im Fall eines raschen Abstillens bedarf der Säugling einer besonderen Überwachung. Es können Entzugserscheinungen auftreten.

 

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie Phenobarbital und die meisten anderen Antikonvulsiva kann Mysoline das Reaktionsvermögen so weit beeinträchtigen, dass z.B. die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, eingeschränkt sind.

 

Unerwünschte Wirkungen

Folgende Häufigkeitsangaben nach Markteinführung werden verwendet:

Sehr häufig (≥10 %), häufig (≥1 % und <10 %), gelegentlich (≥0,1 % und <1 %), selten (≥0,01 % und <0,1 %), sehr selten (<0,01 %), nicht bekannt (kann anhand der Datenlage nicht eingestuft werden).

 

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Therapiebeginn sind Schläfrigkeit, Schwindel und Ataxie und verschwinden während der fortführenden Therapie oder durch Dosisreduktion.

Gelegentlich können idiosynkratische Reaktionen auftreten welche sich in

Sehstörungen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Erbrechen, Nystagmus und Ataxie äussern. Diese Symptome sind in der Regel vorübergehend. Treten diese in einer akuten und schweren Form auf ist ein Behandlungsabbruch empfohlen.

 

Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Es sind einzelne Berichte über Störungen des Blutbildes (aplastische und megaloblastische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphadénopathie, Agranulozytose und Hämorrhagien) erschienen, weshalb Veränderungen des Blutbildes, die während einer Mysoline-Behandlung auftreten, auf einen entsprechenden Zusammenhang hin abgeklärt werden müssen.

Eine Langzeitbehandlung mit Antikonvulsiva kann mit erniedrigten Folsäurekonzentrationen im Blut einhergehen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

 

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Hypersensitives Syndrom: multisystemische Reaktionen oft mit Fieber, Rash, Hypereosinophilie und Leberverletzung.

 

Psychiatrische Erkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Psychotische Reaktionen, Libidostörungen.

 

Erkrankungen des Nervensystems

Häufigkeit nicht bekannt: Apathie, Ataxie, Sehstörungen, Nystagmus, Kopfweh, Schwindel.

 

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Die atemdepressive Wirkung kann bei Atemwegsobstruktion und Hirnschädigung verstärkt auftreten.

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufigkeit nicht bekannt: Übelkeit, Erbrechen.

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Allergische Reaktionen, die insbesondere die Haut betreffen, können makulopapulöse, morbilliforme oder skarlatinöse Ausschläge, exfoliative Dermatitis, Lupus erythematodes einschliessen.

Sehr selten: Schwere Reaktionen: Steven-Johnson Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN).

 

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Arthralgien, Osteomalazie. Wie bei Phenobarbital wurde über Dupuytren-Kontraktur berichtet.

Verminderung der Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen können bei Langzeitbehandlung auftreten.

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufigkeit nicht bekannt: Anorexie, Müdigkeit.

 

Untersuchungen

Erhöhungen der Leberenzymwerte insbesondere Gamma-Glutamyl Transferase (γ-GT) und alkaline Phosphatase.

 

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

 

Überdosierung

Symptome der Barbituratintoxikation

Da Phenobarbital der Hauptmetabolit von Primidon ist, wird das Vergiftungsbild auch von ihm bestimmt.

ZNS: Somnolenz, Dysarthrie, Ataxie, Nystagmus, Schwindel, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sopor, Koma (mit progressiv abnehmenden Schmerzreaktionen), EEG-Veränderungen bis Nullinie, Hypothermie. Die Pupillen sind im Frühstadium eng, dann mydriatisch, in der Regel auf Licht reagierend.

Atmung: potentiell lebensgefährliche Atemdepressionen schon in frühen Komastadien.

Kreislauf: arterielle Hypotonie, Schock (kardiogen durch Verminderung der myokardialen Kontraktilität, hypovolämisch, neurogen).

Haut: charakteristische bullöse Hautläsionen (in 4–7% der Fälle) und Drucknekrosen bei komatösen Patienten (meist innerhalb von 24 Stunden).

Muskuloskelettal: Rhabdomyolyse.

Kristallurie kann bei Überdosierung auftreten und könnte bei Verdacht auf Primidon Überdosierung als hilfreiches diagnostisches Mittel verwendet werden.

 

Therapie der Intoxikation

In leichten Fällen während der Frühphase der Intoxikation (1–2 Stunden nach Einnahme) primäre Dekontamination durch einmalige Verabreichung von Aktivkohle (oral; Erwachsene 70 g, Kinder 1-2 g/kg als wässrige Suspension) und reichlich Flüssigkeitssubstitution. In schweren Fällen primäre Dekontamination mit Magenspülung innert 1 Stunde nach Ingestion. Bei Bewusstlosigkeit vorher Intubation. Anschliessend primäre Dekontamination mit Aktivkohle wie vorher beschrieben. Zusätzlich sekundäre Dekontamination durch repetitive Gabe von Aktivkohle (Erwachsene 35–50 g alle 4 Stunden, Kinder 0,5–1,0 g/kg) während 3 Tagen sowie forcierte Diurese. Die Kontraindikationen von Aktivkohle (Ileus usw.) und vermehrter Flüssigkeitssubstitution (kardiale Insuffizienz usw.) sowie Aspirationsschutz sind zu beachten. Eine alkalische Diurese mit Natriumbicarbonat (cave Hypokaliämie) beschleunigt die Ausscheidung des Hauptmetaboliten Phenobarbital (angestrebter pHUrin 7,5–8,0) durch Verminderung der tubulären Resorption. Ebenfalls kann die Ausscheidung von Phenobarbital mittels Hämodialyse und Peritonealdialyse beschleunigt werden.

 

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N03AA03

Wirkungsmechanismus

Mysoline besitzt eine antiepileptische Wirksamkeit sowohl per se wie durch seine 2 Hauptmetaboliten Phenobarbital und Phenylaethylmalonamid.

Obwohl der genaue Wirkungsmechanismus von Primidon unbekannt ist, spielen wahrscheinlich, wie bei Barbituraten und Derivaten, Effekte an der neuronalen Membran insbesondere hinsichtlich der Änderung von Ionenströmen eine fundamentale Rolle.

-Verlängerung und Potenzierung von der Wirkung von Gamma-Aminobuttersäure (GABA), dem Hauptinhibitor-Neurotransmitter im ZNS: Barbiturate agieren als positive allosterische Modulatoren und in höheren Dosen als Agonist von GABAA Rezeptoren.

-Inhibition der Wirkung von Glutamat, dem wichtigsten erregenden Neurotransmitter im ZNS: Barbiturate blockieren AMPA- und Kainat-Rezeptoren, welches Subtypen von Glutamat-Rezeptoren sind.

Die Kombination von diesen verschiedenen Mechanismen führt wahrscheinlich zu der antikonvulsiven Aktivität, wahrscheinlich aber auch zu den Nebenwirkungen.

Pharmakodynamik

Siehe unter Wirkungsmechanismus

Klinische Wirksamkeit

Siehe unter Wirkungsmechanismus

 

Pharmakokinetik

Absorption

Primidon wird zu etwa 70% aus dem Magen-Darmtrakt resorbiert.

Klinisch wirksame Blutspiegel von Primidon liegen zwischen 5 und 12 µg/ml (23–55 µmol/l). Die maximale Serumkonzentration ist nach ca. 3 Std. erreicht, die Plasmahalbwertszeit von Primidon beträgt ca. 10–12 Std.

Distribution

Verteilungsvolumen ca. 0,6 l/kg; nur ca. 35% an Eiweiss gebunden. Gute Verteilung in alle Organe und Gewebe: Primidon durchdringt die Blut/Hirnschranke und die Plazentarschranke und geht in die Muttermilch über.

Metabolismus

Zwei Metaboliten von Primidon sind bekannt, beide mit unterschiedlicher antikonvulsiver Aktivität:

a)ca. 50–70% als Phenylaethylmalonamid (PEMA) mit einer Plasmahalbwertszeit von ca. 36 Std.

b)Phenobarbital (ca. 15–25% von Mysoline) mit einer Plasmahalbwertszeit von ca. 80 Std.

Elimination

Primidon hat eine Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 10 Stunden. Diese ist kürzer als jene der Hauptmetaboliten (16 Stunden bei Phenylaethylmalonamid (PEMA) und 70 Stunden bei Phenobarbital).

Ungefähr 40% der Substanz werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leber- und Nierenfunktionsstörungen können die Kinetik verändern, so dass die erforderliche Dosis niedriger ist als üblich. Mysoline kann, wie andere Antikonvulsiva, zu einer Induktion von Leberenzymen führen.

 

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

In Studien über 14 Tage sowie 14 Wochen zeigten sich nephrotoxische Effekte bei der Ratte und hepatotoxische Effekte bei Ratte und Maus. Die nephrotoxischen Effekte dürften auf die Akkumulation nephrotoxischer Metaboliten, wie schon aus Tierstudien von Phenobarbital bekannt, beruhen. Das morphologische Erscheinungsbild der hepatozellulären Hypertrophie ist typisch für das Erscheinungsbild, das auch bei Tieren festgestellt wurde, die Phenobarbital erhalten hatten.

 

Mutagenes und kanzerogenes Potential

Bei 600, 1300 und 2500 ppm konnten für Primidon keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential in weiblichen Ratten gefunden werden. Hingegen zeigte Primidon bei männlichen und weiblichen Mäusen deutliche Hinweise auf ein kanzerogenes Potential. Diese Hinweise basieren auf einer erhöhten Anzahl hepatozellulärer Neoplasmen und einer erhöhten Anzahl von Follikeladenomen der Schilddrüse bei männlichen Mäusen. Umfangreiches Datenmaterial zur Anwendung von Primidon und Phenobarbital bei Menschen weist nicht auf ein kanzerogenes Potential beim Menschen hin. Die oben genannten Daten zur Kanzerogenität beim Tier werden daher als spezifisch für die betroffene Spezies betrachtet. Diese Schlussfolgerung wird durch in-vitro- und in-vivo-Tests zum mutagenen Potential gestützt.

Aus der Gesamtheit der vorliegenden Tests zur genetischen Toxikologie ergeben sich keine relevanten Hinweise, dass Primidon unter den Bedingungen der klinischen Anwendung ein genotoxisches Potential aufweist.

 

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Embryotoxizität an Mäusen wurden teratogene Effekte beobachtet. Die Veränderungen (wie Fehlbildungen des Gaumens, vergrößerte cerebrale Ventrikel, subarachnoidale Blutungen) beruhen möglicherweise auf einer Störung des Folsäuremetabolismus.

Studien zur Reproduktionstoxikologie an Mäusen zeigten bis zu 1500 ppm nur minimale Effekte, wie eine signifikante Verlängerung des Zyklus und ein vermindertes Gewicht der Bläschendrüsen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Mysoline darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

17885 (Swissmedic)

Packungen

Mysoline Tabletten (teilbar) 100 (B)

Zulassungsinhaberin

Curatis AG, 4410 Liestal

Stand der Information

Mai 2020