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Prostin® VR

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Alprostadilum.

Hilfsstoffe

Ethanolum anhydricum 789 mg ad solutionem pro 1 ml corresp. ethanolum 99% V/V.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Zur intravenösen Anwendung.

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (klar, farblos) enthält 0.5 mg Alprostadil.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prostin VR ist indiziert, um den Ductus arteriosus bei Neugeborenen mit angeborenem Herzfehler temporär offenzuhalten, bis ein korrigierender oder palliativer chirurgischer Eingriff durchgeführt werden kann. Solche angeborenen Herzfehler umfassen: Pulmonalatresie, Pulmonalstenose, Trikuspidalatresie, Fallot'sche Tetralogie, Unterbruch des Aortenbogens, Coarctatio aortae, Mitralatresie oder Transposition der grossen Arterien mit oder ohne andere Anomalien.

Dosierung/Anwendung

Prostin VR soll nur durch medizinisch geschultes Personal in Kliniken mit pädiatrischen Intensivpflegestationen verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Übliche Dosierung

Die Infusion wird mit 0.05-0.1 μg Alprostadil pro kg Körpergewicht pro Minute (μg/kg/min) eingeleitet. Basierend auf den Resultaten klinischer Studien beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0.1 μg/kg/min; es liegen jedoch Berichte vor, dass auch mit 0.05 μg/kg/min ein genügendes Ansprechen erreicht wird.

Nachdem ein therapeutisches Ansprechen erreicht wird (erhöhter partieller Sauerstoffdruck (pO2) bei Neugeborenen mit reduziertem pulmonalem Blutfluss oder erhöhter systemischer Blutdruck und Blut-pH bei Neugeborenen mit reduziertem systemischen Blutfluss), soll die Infusionsrate so weit herabgesetzt werden, dass die gewünschte Wirkung gerade noch erhalten bleibt. Dies kann durch Reduktion der Dosis von 0.1 zu 0.05 bzw. 0.025 oder sogar 0.01 μg/kg/min erreicht werden.

Falls der therapeutische Effekt mit 0.1 μg/kg/min nicht ausreichend ist, kann die Dosis vorsichtig bis auf 0.4 μg/kg/min erhöht werden. Allerdings wird bei höheren Infusionsraten im Allgemeinen keine ausgeprägtere Wirkung erreicht.

Bei Neugeborenen mit reduziertem pulmonalem Blutfluss verhält sich die Erhöhung des Blutsauerstoffgehaltes umgekehrt proportional zum pO2-Wert vor der Behandlung. Das bedeutet, dass Patienten mit einem tiefen pO2 am besten und diejenigen mit einem pO2 von über 40 Torr im Allgemeinen weniger ansprechen.

Art der Anwendung

Prostin VR wird vorzugsweise mittels kontinuierlicher intravenöser Infusion in eine grosse Vene verabreicht. Es kann aber auch durch einen Nabelarterienkatheter an der Ductusöffnung installiert werden. Die Erhöhung des partiellen Sauerstoffdruckes (pO2) ist bei beiden Verabreichungen gleich.

Zur Herstellung der Infusionslösung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Keine.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Prostin VR soll nur durch medizinisch geschultes Personal in Kliniken mit pädiatrischen Intensivpflegestationen verabreicht werden.

Prostin VR muss vor der Verabreichung verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).

Prostin VR sollte während einer für die gewünschte Wirkung möglichst kurzen Zeit und in kleinstmöglicher Dosis infundiert werden. Das Risiko einer Langzeitinfusion mit Prostin VR muss dabei gegen die möglichen Vorteile für das kritisch erkrankte Kind abgewogen werden.

Bei ungefähr 10-12% der Neugeborenen mit angeborenem Herzfehler, die mit Prostin VR behandelt werden, tritt eine Apnoe auf. Sie wird am ehesten bei Neugeborenen mit einem Geburtsgewicht von weniger als 2 kg beobachtet und tritt normalerweise während der ersten Stunde der Arzneimittel-Infusion auf. Deshalb sollte Prostin VR nur dann verwendet werden, wenn eine assistierte Beatmung sofort verfügbar ist.

In Einzelfällen kann es bei Neugeborenen unter einer Behandlung mit Alprostadil zu einer Obstruktion des Magenausgangs infolge antraler Hyperplasie kommen. Dieser Effekt scheint von der Behandlungsdauer und der kumulativen Dosis abhängig zu sein. Deshalb sollten Neugeborene, die Prostin VR in den angegebenen Dosierungen während mehr als 5 Tagen erhalten, auf antrale Hyperplasie und Magenausgangsobstruktion überwacht werden.

Da Alprostadil ein potenter Thrombozyten-Aggregationshemmer ist, soll Prostin VR bei Neugeborenen mit Blutungsneigungen mit Vorsicht verwendet werden.

Prostin VR sollte bei Neugeborenen mit dem Respiratory-Distress-Syndrom (Hyalin-Membran-Krankheit), das differentialdiagnostisch von zyanotischen Herzerkrankungen abgegrenzt werden muss, nicht verwendet werden. Wenn keine sofortige Möglichkeit zur vollständigen Diagnostik zur Verfügung steht, sollte die Diagnose auf dem Nachweis einer Zyanose (pO2 kleiner als 40 Torr) und auf radiologischen Anhaltspunkten für einen reduzierten pulmonalen Blutfluss beruhen.

Pathologische Untersuchungen des Ductus arteriosus und der pulmonalen Arterien von Kleinkindern, die mit Alprostadil behandelt wurden, zeigten histologische Veränderungen, die einer Schwächung der Gefässwandstruktur entsprechen können. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist unbekannt.

Langzeit-Infusionen von Alprostadil hatten bei Neugeborenen und Hunden eine kortikale Proliferation der langen Knochen zur Folge. Die Proliferation bildete sich bei Kindern nach Absetzen des Arzneimittels wieder zurück.

Monitoring

Bei allen Neugeborenen ist in Intervallen der arterielle Druck zu überwachen, entweder mittels Nabelarterienkatheter, Auskultation oder mit einem Doppler-Schallkopf. Sollte der arterielle Druck wesentlich abfallen, ist die Infusionsrate sofort zu senken. Bei allen Kindern mit eingeschränktem pulmonalem Blutfluss wird die Wirksamkeit von Alprostadil mittels Bestimmung des Blutsauerstoffgehalts kontrolliert. Bei Kindern mit limitiertem systemischem Blutfluss wird das Ansprechen mittels Messung des systemischen Blutdrucks und des pH-Wertes des Blutes überprüft.

Dieses Arzneimittel enthält 789 mg Alkohol (Ethanol) pro 1 ml Konzentrat (1 Ampulle) (99% v/v bzw. 98,7%w/v).

Eine Dosis von 0.4 μg/kg/min dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Neugeborenen mit einem Körpergewicht von 3.5 kg würde einer Exposition von 908.93 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 151.5 mg/100 ml führen kann. Zum Vergleich: Bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.

Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z.B. Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen Kindern mit niedriger oder unreifer Stoffwechselkapazität.

Da dieses Arzneimittel im Allgemeinen langsam über 24 Stunden gegeben wird, können die Wirkungen von Ethanol weniger stark ausgeprägt sein.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionen von Alprostadil mit den Standardtherapeutika Neugeborener mit kongenitalen Herzfehlern beobachtet. Die Standardtherapie beinhaltete Antibiotika, wie Penicillin oder Gentamycin, Vasopressoren, wie Dopamin oder Isoproterenol, Herzglykoside und Diuretika, wie Furosemid.

Schwangerschaft, Stillzeit

Nicht zutreffend.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sepsis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Disseminierte intravaskuläre Koagulation.

Gelegentlich: Anämie, Blutungen, Thrombozytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie.

Gelegentlich: Hypoglykämie, Hyperkaliämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Apnoe (12%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Fieber (14%).

Häufig: Krampfanfälle.

Gelegentlich: Cerebrale Blutungen, Hyperextension des Nackens, Hyperirritabilität, Hypothermie, Nervosität (Jitteriness), Lethargie, Steifheit.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie, Tachykardie, Herzstillstand, Oedeme.

Gelegentlich: Stauungsherzinsuffizienz, Hyperämie, Herzblock 2. Grades, Schock, Spasmen des Infundibulums des rechten Ventrikels, supraventikuläre Tachykardie, Kammerflimmern.

Gefässerkrankungen

Häufig: Flushing (ca. 10%), Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Bradypnoe, bronchiales «wheezing», Hyperkapnie, respiratorische Depression, Atemnot, Tachypnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhöe.

Gelegentlich: Regurgitation, Hyperbilirubinämie, Peritonitis.

Skelettmuskel-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: Kortikale Proliferation der Röhrenknochen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Anurie, Nierenversagen, Hämaturie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Apnoe, Bradykardie, Pyrexie, Hypotonie und Flushing sind möglicherweise Anzeichen einer Arzneimittel-Überdosierung.

Behandlung

Tritt Apnoe oder Bradykardie auf, ist die Infusion abzubrechen und die entsprechende medikamentöse Behandlung einzuleiten. Eine Wiederaufnahme der Infusion hat mit Vorsicht zu geschehen. Beim Auftreten von Pyrexie oder Hypotonie sollte die Infusionsrate so weit reduziert werden, bis die Symptome abflauen. Flushing ist normalerweise auf einen unsachgemäss angebrachten intraarteriellen Katheter zurückzuführen und kann durch Neuplatzierung der Katheterspitze reduziert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C01EA01

Wirkungsmechanismus

Der Wirkstoff von Prostin VR ist Alprostadil (Prostaglandin E1, PGE1). Alprostadil gehört zu der Familie der natürlich vorkommenden Prostensäuren mit verschiedenen pharmakologischen Eigenschaften. Diese Verbindungen wirken hauptsächlich vasodilatatorisch, stimulieren die intestinale und uterine glatte Muskulatur und hemmen die Thrombozytenaggregation.

Die glatte Muskulatur des Ductus arteriosus ist speziell empfindlich auf Alprostadil. Durch die Erschlaffung dieser Muskulatur wird der Ductus arteriosus bei Neugeborenen offengehalten.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Prostin VR muss als Dauerinfusion verabreicht werden, weil Alprostadil sehr rasch metabolisiert wird.

Absorption

Intravenös verabreichtes Alprostadil wird schnell verteilt und metabolisiert.

Distribution

Alprostadil wird an Serumalbumin und andere Protein-Fraktionen gebunden. Es wird schnell in verschiedene Gewebe verteilt. Hohe Konzentrationen werden in den Nieren und der Leber gemessen; in den Lungen, der Hypophyse, den Nebennieren, den Ovarien, dem Uterus und dem Herz werden ebenfalls signifikante Mengen nachgewiesen.

Metabolismus

Alprostadil wird hauptsächlich in den Lungen metabolisiert, vor allem durch beta- und omega-Oxydierung. Bei einer Lungenpassage werden bis zu 80% aus dem Blut entfernt. Die beiden wichtigsten Plasmametaboliten sind weniger aktiv als PGE1.

Elimination

Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit aus dem Plasma beträgt 5-10 min. Die Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden. Innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung ist Alprostadil vollständig ausgeschieden.

Präklinische Daten

Es wurden keine Langzeitstudien zur Karzinogenität und keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Weder Ames-Test noch alkalischer Elutionstest zeigen ein Potential für Mutagenität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die gebrauchsfertigen Infusionslösungen sind bei 2-8 °C während 24 Stunden haltbar; über 24 Stunden alte Lösungen sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-°C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zur Herstellung der Infusionslösung wird Prostin VR direkt in den Infusionsbehälter, der mit der benötigten Menge steriler Kochsalzlösung oder steriler Glukoselösung gefüllt ist, eingebracht. Dabei soll der Kontakt der konzentrierten Wirkstofflösung mit dem Kunststoffbehälter vermieden werden, weil Weichmacher aus dem Plastik gelöst werden können. Dies kann zu einer Trübung der Lösung und des Kunststoffes führen. In diesem Falle sind die Lösung und das Behältnis zu verwerfen.

Das Volumen der Verdünnung wird dem verwendeten Infusionssystem angepasst und die Infusionsrate entsprechend gewählt.

Verdünnungen und Infusionsraten für eine Dosierung von 0.1 μg/kg/min:

1.0 ml (500 μg Alprostadil)

verdünnt in (ml)

Konzentration der resultierenden Lösung

(μg/ml)

Infusionsrate

(ml/kg/min)

250

100

50

25

2.0

5.0

10.0

20.0

0.05

0.02

0.01

0.005

 

Beispiel:

Für eine Infusion von 0.1 μg/kg/min für ein Neugeborenes von 2.8 kg wird 1 Ampulle Prostin VR in 100 ml Kochsalz- oder Dextroselösung aufgenommen. Infusionsrate = 0.02 ml/kg/min x 2.8 kg = 0.056 ml/min oder 3.36 ml/h.

Zulassungsnummer

45333 (Swissmedic).

Packungen

Prostin VR 0.5 mg/ml: 5 Ampullen zu 1 ml. [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

März 2022.

LLD V004